DE69229972T2

DE69229972T2 - Temperaturaktivierte Vorrichtung mit geregelter Freigabe

Info

Publication number: DE69229972T2
Application number: DE69229972T
Authority: DE
Inventors: Stefanie C. Decker; Agis Kydonieus; Kishore R. Shah
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Convatec Technologies Inc
Priority date: 1991-02-01
Filing date: 1992-01-31
Publication date: 2000-04-27
Anticipated expiration: 2012-02-01
Also published as: DE69229972D1; EP0497626B1; ATE184481T1; JPH0542226A; EP0497626A1; CA2060113A1

Description

1. Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur geregelten Freisetzung biologisch aktiver Substanzen und anderer chemischer Materialien. Diese Erfindung betrifft insbesondere ein geregeltes Abgabesystem für biologisch aktive Substanzen und andere chemische Materialien. Wie nachstehend beschrieben stellt diese Erfindung ein polymeres System zur geregelten Freisetzung bereit, in dem durch die Einstellung der Temperatur oberhalb oder unterhalb der Glasübergangstemperatur des polymeren Materials die Freisetzung der Stoffe an- oder abgeschaltet werden kann.

2. Beschreibung des Standes der Technik

R. F. Stewart (U. S.-Patent 4,830,855 und zugehöriges EP-A-317180) wendete die kristalline Schmelzübergangstemperatur (Tm) in einem kristallisierbaren Seitenkettenpolymer an, um die temperaturaktivierte geregelte Freisetzung von Wirkstoffen durchzuführen. Bei Temperaturen unterhalb der Tm des Polymers ist das Polymer effektiv undurchlässig und fungiert als Membranschranke mit extrem niedrigen Diffusionsraten für die meisten Wirkstoffe. In diesem undurchlässigen Zustand hat das Polymer die Fähigkeit, den gewünschten Wirkstoff zu schützen und zurückzuhalten. Oberhalb der Tm ist das Polymer sehr stark durchlässig mit entsprechend hohen Diffusionsraten. Die temperaturaktivierte Freisetzung geschieht dann, wenn die polymere Vorrichtung über ihre Tm erhitzt wird.
T. Okano und Mitarbeiter [J. of Contr. Rel. 11 (1990) S. 255] haben an- und abschaltbare Polymere beschrieben, bei denen die Arzneimittelpermeation und -freisetzung von Temperaturveränderungen gesteuert wird. In diesem System wird ein in Wasser gequollenes vernetztes ineinandergreifendes Netz von Poly-(N-isopropylacrylamid) und Polyurethan als Arzneimittel matrix verwendet. Eine Temperaturabsenkung des Gels bewirkt höhere Arzneimittelfreisetzungsraten aufgrund eines "Gel-Ausquetscheffektes".
R. P. Sweet et al. (U. S.-Patent 4,840,796) beschreiben ein Copolymer-Arzneimittelabgabesystem, das weiche und harte Segmente aufweist. Das weiche Segment ist Polydiorganosiloxan, das eine niedrige Glasübergangstemperatur (Tg) von ungefähr -125ºC besitzt, während das harte Segment eine hohe Tg hat. Die Copolymer-Matrix ist deshalb bei allen praktisch angewendeten Temperaturen, d. h. über -125ºC, arzneimitteldurchlässig.
Das U. S.-Patent 4,840,796 und das zugehörige EP-A-338732 beschreiben eine Vorrichtung zur geregelten Freisetzung, in der ein Wirkstoff in die polymere Vorrichtung geladen wird, in dem das Copolymer auf eine Temperatur über seiner Tg (45 bis 160ºC) erhitzt und mit dem Wirkstoff vermischt wird. Die Freisetzung des Wirkstoffes geschieht unterhalb der Tg. EP-A-338822 beschreibt ein transdermales Abgabesystem, das ein Copolymer mit einer Tg zwischen 50ºC und 200ºC umfasst.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es wurde festgestellt, dass eine der wichtigen Eigenschaften, die die Diffusionsfähigkeit einer gelösten Substanz durch ein polymeres Material beeinflussen, die Glasübergangstemperatur des Materials (Tg) ist. Der Glasübergang eines Polymers findet in einem Temperaturbereich statt, in dem amorphe (nichtkristalline) Kettensegmente sich von einem weichen Material in einen harten, brüchigen Feststoff umwandeln. Ein Polymer liegt oberhalb seiner Tg in einem gummiartigen Zustand vor. Der Glasübergangsbereich kennzeichnet den Beginn koordinierter Bewegung in einer Polymerkette. Bei niedriger Temperatur sind nur Vibrationsbewegungen möglich, und das Polymer ist hart und glasartig. Oberhalb der Tg erhalten die Kettensegmente genügend thermische Energie, um sich koordiniert bewegen zu können. Wir haben unerwarteterweise herausgefunden, dass sich die Diffusion durch das Polymer um Größenordnungen von z. B. einer 100-fachen Steigerung erhöht, wenn sich die Kettensegmente in einer koordinierten Weise bewegen. Wir haben ebenso unerwarteterweise entdeckt, dass unterhalb der Tg, wenn es keine koordinierte Bewegung der Kettensegmente gibt, die Diffusion gleich Null oder nicht nachweisbar ist. Die vorliegende Erfindung betrifft Vorrichtungen zur temperaturaktivierten Freisetzung von biologisch aktiven Stoffen. Genauer geschieht die Freisetzung des Wirkstoffes, wenn die Temperatur der polymeren Vorrichtung gerade über ihre Tg erhöht wird.
Das polymere Material, das für diese Vorrichtung verwendet wird, wird so ausgewählt, dass seine Tg in dem Temperaturbereich liegt, in dem die Freisetzung des Wirkstoffes gewünscht ist. Die Umgebungs- oder die normale Aufbewahrungstemperatur für die Vorrichtung liegt unter ihrer Tg, unter diesen Bedingungen ist die Freisetzung des Wirkstoffes nicht signifikant, weil die Diffusionsfähigkeit durch die polymere Matrix sehr gering ist. Nach dem Erhitzen der Vorrichtung über ihre Tg steigt die Freisetzung des Wirkstoffes stark an, weil die Diffusionsfähigkeit des Wirkstoffs durch die polymere Matrix sich plötzlich entsprechend stark erhöht. Deshalb kann man die Freisetzung des Wirkstoffes "nach Bedarf" durch Temperaturaktivierung beeinflussen, indem man das Phänomen des Glasüberganges bei Polymeren ausnutzt.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird eine polymere Vorrichtung nach Anspruch 1 bereitgestellt.
Bei einer alternativen Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung eines Polymers nach Anspruch 6 bereitgestellt.

KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN

Fig. 1 stellt eine Querschnittsansicht einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung dar, in der der Wirkstoff durchgehend in der Matrix des geschwindigkeitsregulierenden Polymeres dispergiert ist.
Fig. 2 zeigt eine Querschnittsansicht einer anderen erfindungsgemäßen Vorrichtung, in der der Wirkstoff vom geschwindigkeitsregulierenden Polymer eingekapselt wird.
Fig. 3 zeigt eine Querschnittsansicht einer anderen erfindungsgemäßen Vorrichtung, in der der Wirkstoff im Polymer dispergiert ist und die den Wirkstoff enthaltende polymere Matrix vom geschwindigkeitsregulierenden Polymer eingekapselt ist.
Fig. 4 stellt ein Diagramm dar, das die Auswirkung der Membran auf den Fluss von Salicylsäure in mehreren geschwindigkeitsregulierenden Polymeren zeigt, die in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen verwendet werden.

BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN

Eine erfindungsgemäße Ausführungsform stellt eine polymere Vorrichtung zur temperaturaktivierten Freisetzung von biologischen Wirkstoffen bereit, so dass die Glasübergangstemperatur (Tg) des Polymers höher als die gewöhnlichen Aufbewahrungstemperaturen der Vorrichtung ist, wobei die Tg in einem Bereich von 25 bis weniger als 45ºC liegt. Die Freisetzungsraten des Wirkstoffes aus der Vorrichtung sind unter Aufbewahrungsbedingungen sehr niedrig und vernachlässigbar. Wenn die Vorrichtung der gewünschten Verwendungsumgebung ausgesetzt wird, erfolgt eine plötzliche Freisetzung des Wirkstoffes mit Raten, die beträchtlich höher sind als diejenigen unter Aufbewahrungsbedingungen. Die effektive Freisetzungsrate unter den Anwendungsbedingungen wird von der Löslichkeit und der Konzentration des Wirkstoffes im Polymer sowie vom Aufbau der Vorrichtung gesteuert.
In der alternativen Ausführungsform der Erfindung, in der das Polymer zur Herstellung einer temperaturaktivierten geregelten Freisetzungsvorrichtung verwendet wird, wird das Polymer so gewählt, dass seine Tg unterhalb der vorgeschlagenen Umgebungsverwendungstemperatur liegt.
Die Form der erfindungsgemäßen polymeren Vorrichtungen kann entweder als monolithisch (Matrix) (Fig. 1), Reservoir (Fig. 2) oder kombiniert als monolithisches Reservoir (Fig. 3) klassifiziert werden. Im monolithischen System ist der Wirkstoff im Polymer, das die Freisetzungsrate reguliert, gleichmäßig dispergiert und/oder gelöst. Im Reservoir-System bildet das geschwindigkeitsregulierende Polymer die Wände oder die Membran einer Kapsel, in der der Wirkstoff enthalten ist. Im kombinierten monolithischen Reservoir-System wird der Wirkstoff im Polymer, dessen Tg deutlich unter der Anwendungstemperatur liegt, dispergiert und/oder gelöst. Das geschwindigkeitsregulierende Polymer verkapselt diese polymere Matrix, die den Wirkstoff enthält. In allen diesen Ausführungsformen der Vorrichtung besitzt das geschwindigkeitsregulierende Polymer eine Tg, wie vorstehend angegeben, wobei der genaue Wert von der Umgebungsverwendungstemperatur für die gewünschte Anwendung abhängt. Die genaue Gestalt (Scheibe, Kugel oder andere) der Vorrichtung wird ebenfalls von den Erfordernissen bestimmt, die sich aus der Anwendung ergeben.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind zur temperaturaktivierten, geregelten Freisetzung von Wirkstoffen, die biologische Wirkstoffe, wie therapeutische Arzneimittel, Mikrobizide, empfängnisverhütende Mittel, Pestizide, Fungizide, Geschmacksstoffe, Duftstoffe oder dgl., umfassen, "nach Bedarf" geeignet. Diese Vorrichtungen eignen sich besonders zur transdermalen Arzneimittelabgabe und zur topischen Anwendung dermatologisch wirkender Stoffe. Zudem sind diese Vorrichtungen zur geregelten Abgabe von Arzneistoffen an Wunden nützlich. Eine weitere mögliche Anwendung liegt in subdermal implantierbaren Vorrichtungen, die durch äußerlich zugeführte Wärmeenergie aktiviert werden können. Sie können auch innerlich angewendet werden. Im U. S.-Patent 4,830,855 kann man andere Beispiele für biologische Wirkstoffe finden, die sich für die erfindungsgemäße Anwendung eignen. Die vorliegende Erfindung kann entsprechend auch zur geregelten Freisetzung von nicht biologisch aktiven Chemikalien oder anderen Substanzen bei einer nicht-biologischen und/oder industriellen Anwendung genutzt werden. Eine solche Anwendung stellt die geregelte Freisetzung eines katalytischen Agens in einem chemischen Reaktionsgemisch dar.
Geeignete Polymere, die in einer der beiden erfindungsgemäßen Ausführungsformen einsetzbar sind, können aus den meisten im Handel erhältlichen polymeren Materialien, wie Poly(vinylacetat), Polystyrol, Poly(alkylacrylaten), Poly(alkylmethacrylaten), modifizierten Cellulosen, Poly-(vinylpyrrolidon), aliphatischen Polyestern sowie Vinylchloridpolymeren und deren Copolymeren ausgewählt werden. Die Tg einiger bekannter Polymere sind in Tabelle 1 dargestellt, man sollte jedoch zur Kenntnis nehmen, dass die Tg der Polymere für die Verwendung gemäß der erfindungsgemäßen Vorrichtung im Bereich von 25 bis weniger als 45ºC liegen sollte. In dieser Hinsicht kann z. B. die Tg jedes und aller dieser polymeren Materialien durch eine geeignete Plastifizierung in den gewünschten Bereich abgeändert werden. Im Polymer Handbook, Dritte Auflage (1989), J. Wiley & Son, J. Brandrup und E. H. Immergut, sind beginnend auf Seite 213 weitere verwendbare polymere Materialien mit ihrer Tg beschrieben. Die Copolymerisation eines Alkylacrylates oder eines Alkylmethacrylates mit anderen Mitgliedern der homologen Reihen von Acrylaten und Methacrylaten und/oder mit anderen copolymerisierbaren ethylenisch ungesättigten Monomeren ist ein besonders brauchbares Verfahren zur Herstellung von Materialien, die die gewünschte Tg besitzen. Solche Copolymere können durch eine herkömmliche Lösungs-, Emulsions- oder Suspensionspolymerisierung, die durch freie Radikale gestartet wird, hergestellt werden. Außerdem lassen sich Copolymere herstellen, die nicht vollständig kompatibel sind. In diesem Fall sind zwei getrennte Tg und deshalb zwei Temperaturen vorhanden, bei denen sich die Diffusion "nach Bedarf" steigern lässt, die aber beide über der Aufbewahrungs- oder Nichtanwendungstemperatur liegen.
Das nicht geschwindigkeitsregulierende Polymer, das den Wirkstoff für die Anwendung in den kombinierten monolithischen Reservoir-Vorrichtungen enthält, ist gewöhnlich ein Polymer mit einer niedrigen Tg. Beispiele solcher Polymere sind u. a., aber nicht beschränkt auf, C&sub2;- C&sub8;-Alkylacrylatpolymere und deren Copolymere, Poly(vinylalkylether), Poly(isobutylen) und Polysiloxane.
Die Molekulargewichte der polymeren Komponenten der Vorrichtung sind gewöhnlich sehr hoch, um die notwendige Dimensionsstabilität zu gewährleisten.
Eine Lösung oder Dispersion des Wirkstoffes entweder in dem geschwindigkeitsregulierenden oder in dem nicht geschwindigkeitsregulierenden Polymer kann hergestellt werden, indem der Wirkstoff zusammen mit der polymeren Komponente in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und dieses dann durch Verdampfung entfernt wird. Dieses Gemisch kann auch in einer herkömmlichen Verfahrensausrüstung, wie einem Banbury- oder einem Sigma-Schaufelmischer, unter Wärmeeinfluss hergestellt werden.
Die Vorrichtung kann durch herkömmliche Verfahren zur Herstellung von Kunststoffen hergestellt werden.
Die nachstehenden Untersuchungen sollen die Salicylsäure-Permeation durch drei verschiedene polymere Membranen und die geregelte Freisetzung von Timolol aus Poly(n- propylmethacrylat) veranschaulichen.

BEISPIELE

1. Die Permeation von Salicylsäure durch drei verschiedene polymere Membranen [Poly(n-propylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat) und Poly(ethylmethacrylat)] bei verschiedenen Temperaturen wurde, wie nachstehend beschrieben, unter Verwendung von Diffusionszellen des Franz-Typs untersucht.
A) Materialien: Poly(n-propylmethacrylat), Poly(isobutylmethacrylat) und Poly(ethylmethacrylat) wurden von Scientific Polymer Products, Inc. erhalten, Salicylsäure von Fisher Scientific wurde als Permeationsmittel eingesetzt.
B) Verfahren:
DSC Analyse: Die Tg jedes Polymers wurde unter Verwendung eines Perkin Elmer DSC-4 Differential-Scanning-Kalorimeters gemessen. Die Polymerproben wurden der Flasche direkt entnommen und in einen Probenträger gegeben. Es wurde ein Bereich von 20-120ºC untersucht und die Temperatur mit einer Rate von 10 Grad/min erhöht. Die Tg wurde über die Anwendung des TADS-Datenanalyse-Programms graphisch bestimmt.
Diffusionsexperimente: Die Filme für die Diffusionsexperimente wurden hergestellt, indem jedes Polymer bei einem Feststoffgehalt von 30% in Toluol gelöst wurde und die Lösungen dann auf Trennunterlagen zur Herstellung von 2,5 Mil-Filmen gegossen wurden.
Die Diffusionsexperimente wurden unter Verwendung von Franz-Diffusionszellen durchgeführt. Pro Polymer wurden drei Zellen in Aluminiumblöcke in Pierce-Reacti-Therm Heiz-/Rührmodulen gestellt, die zur Temperaturregulierung eingesetzt wurden. Die Temperaturen wurden mittels der im Aluminiumblock angebrachten Thermometer überwacht, und jeder Satz von Zellen wurde mit Isoliermaterial umwickelt.
Ungefähr ein cm³ gesättigter wässriger Salicylsäure-Lösung wurde in die Donorabteilungen der Diffusionszellen eingebracht. Die Rezeptorabteilung enthielt 7,5 cm³ deionisiertes Wasser. Die Experimente dauerten etwa vier Tage, wobei während dieses Zeitraums aus den Zellen bei vollständiger Entfernung und Austausch der Rezeptorlösung einige Male am Tag Proben entnommen wurden und zu diesen Zeitpunkten jeweils die Blocktemperatur erhöht wurde. Die Proben wurden mit einem Perkin-Ehner-Lambda 3B- UV/VIS-Spektralphotometer bei einer Wellenlänge von 296 nm analysiert.
Für die Permeation der Salicylsäure durch die Membranen wurde jeweils die Freisetzungskinetik bei verschiedenen Temperaturen untersucht. Das System folgte in jedem Fall einer Kinetik der nullten Ordnung. Die Permeationsrate wurde bei jeder Temperatur aus der Steigung einer Auftragung der permeierten Gesamtmenge gegen die Zeit ermittelt. Fig. 4 zeigt jeweils die Auswirkung der Membrantemperatur für Poly(ethylmethacrylat), Poly(n- propylmethacrylat) und Poly(isobutylmethacrylat) auf den Fluss der Salicylsäure. Das Maximum des Flusses von Salicylsäure stimmte sehr gut mit der beobachteten Tg der einzelnen polymeren Membranen überein (Tabelle 2), und die Anfangstemperaturen des Glasüberganges entsprachenden den Anfangstemperaturen der Permeation.
2. Die monolithischen Vorrichtungen zur geregelten Freisetzung wurden ebenfalls hergestellt und untersucht. Es wurden dreißig Gramm Poly(n-propylmethacrylat) und 0,3 Gramm Timolol-Base in 100 Gramm Ethylacetat aufgelöst.
Die Lösung wurde auf eine Trennunterlage gegossen und das Lösungsmittel eingedampft. Der entstandene Film enthielt 1 Prozent Timolol und war 2,5 Mil dick. Die Diffusionsversuche wurden unter Verwendung von Franz-Diffusionszellen wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Der Film wurde zwischen die Donor- und Rezeptorabteilungen der Diffusionszelle angebracht, wobei die Rezeptorabteilung war mit 7,5 cm³ einer Phosphatpufferlösung, pH-Wert 4,0, gefüllt war. Die Donorabteilung blieb leer. Bei Temperaturen unter 50ºC wurde in der Rezeptorphase kein Timolol nachgewiesen. Bei einer Temperatur von 70ºC betrug die Freisetzungsrate von Timolol 4 mg/cm²/Std.

TABELLE 1

GLASÜBERGANGSTEMPERATUREN EINIGER ÜBLICHER POLYMERER MATERIALIEN

Polymer Tg, ºC
Polyvinylacetat 31
Polystyrol 100
Poly(methylmethacrylat) 105
Poly(methylacrylat) 10
Poly(n-butylacrylat) -54
Poly(n-butylmethacrylat) 20
Polyvinylchlorid 98
Polyphenylacrylat 57
Polycyclohexylmethacrylat 83
Poly(3,3-dimethylbutylmethacrylat) 45 TABELLE 2 WIRKUNG DES POLYMER-GLASÜBERGANGS AUF DIE ANFANGSTEMPERATUR UND DIE TEMPERATUR DER MAXIMALEN RATE FÜR DIE PERMEATION VON SALICYLSÄURE

Claims

1. Polymere Vorrichtung zur temperaturaktivierten Freisetzung eines Wirkstoffes, umfassend ein Polymer und einen Wirkstoff, wobei das Polymer eine Glasübergangstemperatur im Bereich von 25 bis weniger als 45ºC aufweist und die Vorrichtung den Wirkstoff freisetzt, wenn sie einer Umgebungsverwendungstemperatur ausgesetzt wird, die über der Glasübergangstemperatur des Polymers liegt.

2. Polymere Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die Vorrichtung, ein Reservoir, das den freizusetzenden Wirkstoff enthält, und eine polymere Membran, die das Reservoir umgibt, umfaßt.

3. Polymere Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei die Vorrichtung ein Polymer umfaßt, in dem der freizusetzende Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist.

4. Polymere Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der freizusetzende Wirkstoff ein biologischer Wirkstoff ist.

5. Polymere Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der freizusetzende Wirkstoff ein Arzneimittel, Pestizid, Fungizid oder Duftstoff ist.

6. Verwendung eines Polymers für die Herstellung einer temperaturaktivierten Vorrichtung zur geregelten Freisetzung, umfassend ein Polymer und einen Wirkstoff zur Freisetzung des Wirkstoffs wenn die Vorrichtung einer Umgebungsverwendungstemperatur ausgesetzt wird, die über der Glasübergangstemperatur des Polymers liegt.

7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die Vorrichtung ein Reservoir, das den Wirkstoff enthält, und eine polymere Membran, die das Reservoir umgibt, umfaßt.

8. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die Vorrichtung ein Polymer umfaßt, in dem der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei der freizusetzende Wirkstoff ein biologischer Wirkstoff ist.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei der freizusetzende Wirkstoff ein Arzneimittel, Pestizid, Fungizid oder Duftstoff ist.