DE69127342T2

DE69127342T2 - Behandlungssystem durch Iontophorese

Info

Publication number: DE69127342T2
Application number: DE69127342T
Authority: DE
Inventors: Robert Los Angeles Calif. Tapper
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1990-11-01
Filing date: 1991-11-04
Publication date: 1998-03-05
Anticipated expiration: 2011-11-05
Also published as: EP0776676B1; HK1001913A1; CA2054545C; ATE157016T1; EP0776676A3; MX9101871A; DE69132943D1; DE69132943T2; ES2169823T3; BR9104777A; EP0776676A2; EP0483883A1; KR940006527B1; IL119166A0; KR920009425A; DK0483883T3; JPH06178815A; IL119167A0; MY107878A; ES2106045T3

Description

Allgemeiner Stand der Technik

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Verbesserungen einer Vorrichtung zur elektrotherapeutischen Behandlung eines biologischen Subjekts (dazu gehören Lebewesen und Pflanzen), wie etwa bei der iontophoretischen Arzneimittelverabreichung, und im besonderen betrifft die vorliegende Erfindung ein neues und verbessertes System für die topische Applikation einer iontophoretischen Behandlung der Haut eines menschlichen Körpers.
Um die Jahrhundertwende wurde ein Ubermaß von Elektrodenarten für die Anwendung "elektrischer Behandlungen" am menschlichen Körper offenbart. Die Elektroden wurden in der Regel im Verhältnis zu dem zu behandelnden Organ auf dem Körper plaziert. Diese "elektrischen Behandlungen" umfaßten einen weiten Bereich von Applikationen. Zum Beispiel erfreuten sich in der Vergangenheit galvanische (Gleichstrom) Behandlungen großer Beliebtheit hinsichtlich ihrer polaren Effekte auf ionisierte Moleküle, wodurch bewirkt wird, daß ionisierte Moleküle, normalerweise oberflächlich, durch die Haut geführt werden. Dieses pHänomen ist als lontophorese bekannt, und es wird für die Einführung von Arzneimitteln oder einfach nur von Feuchtigkeit in die Haut eines Patienten eingesetzt.
Zum Beispiel können speziell einige Jone aus Zink und Kupfer bei der Behandlung verschiedener Hautinfektionen eingesetzt werden, und wobei Chlorione zur Freimachung oberflächlicher Narben eingesetzt werden. Ferner können gefäßerweiternde Arzneimittel bei rheumatischen und peripheren Gefäßerkrankungen angewandt werden, und durch lontophorese von Lokalanästhetika können Hautanästhesien erzeugt werden. Des weiteren werden bei der iontophoretischen Arzneimittelverabreichung kennzeichnenderweise die gastromtestinalen Nebenwirkungen vermieden, die manchmal bei der unmittelbaren Einnahme derartiger Arzneimittel auftreten.
Die vorstehend genannten iontophoretischen Behandlungen haben sich zwar als wirksam erwiesen, jedoch ist es auch bekannt, daß sie von einer Anzahl unerwünschter Nebenwirkungen begleitet werden, wie zum Beispiel den Auftreten von Hautverletzungen in Form iontophoretischer Verbrennungen und Reizungen in dem behandelten Bereich sowie der Bildung unerwünschter Bläschen und Blasen auf der Haut in den behandelten Bereich. Entwickelt wurden verschiedene komplizierte und mit Kompromissen realisierte Verfahren zur Verhinderung derartiger iontophoretischer Verbrennungen. Es hat sich jedoch herausgestellt, daß derartige Verfahren und Vorrichtungen allgemein keine ausreichende Wirkung aufweisen, um Reizerscheinungen und die Bildung von Bläschen und Blasen auf der Haut in dem behandelten Bereich zu verhindern. Folglich waren die iontophoretischen Behandlungen für gewöhnlich auf verhältnismäßig niedrige Stromwerte sowie verhältnismäßig kurze Verabreichungszeiträume von kennzeichnenderweise zwanzig Minuten und weniger begrenzt.
In der Europäischen Patentanmeldung EP-A-50452 wird eine iontophoretische Vorrichtung zur Einführung ionischer Substanzen in Körpergewebe beschrieben, und zwar unter Verwendung von Elektroden, die durch elektrischen Strom angetrieben werden.
Den Stand der Technik entsprechende iontophoretische Systeme für die Zufuhr eines Arzneinittels waren ferner hauptsächlich auf die Zufuhr eines Arzneimittels mit nur einer Polarität zu einem bestimmten Zeitpunkt in einen bestimmten Bereich beschränkt, wobei sich die Systeme nicht zur gleichzeitigen Verabreichung mehrerer Arzneimittel eigneten. Ferner gibt es so gut wie keine zufriedenstellende iontophoretische Vorrichtungen, die verhältnismäßig einfach, wirtschaftlich, kompakt und portabel sind, und die nach der Applikation an dem Patienten und nach der Inbetriebnahme eine sichere langfristige, über mehrere Tage andauernde Verabreichung ermöglichen. Versuche, diesen Anforderungen zu entsprechen, umfaßten ziemlich komplexe Puffervorgänge, elektrische oder andere ausgleichende Systeme, die sich allesamt als nicht hundertprozentig praktisch oder zufriedenstellend erwiesen.
Zusätzlich zu den vorstehenden Schwierigkeiten erwiesen sich die iontophoretischen Systeme der Vergangenheit als unzureichend bezüglich der Verabreichung von Arzneimitteln mit verhältnismäßig großen und/oder schweren Molekularstrukturen. Ferner benötigten Arzneimittelzusammensetzungen für die iontophoreti sche therapeutische Arzneimittelverabreichung häufig Puffermittel für die pH-Regelung. Die pH-Regelung an der Verabreichungsstelle des Therapeutikas war so gut wie unbekannt. Ferner sind bei iontophoretischen Systemen Schwierigkeiten hinsichtlich der Erzielung ausreichend hoher Infusionsgeschwindigkeiten aufgetreten, die auf verhältnismäßig hohe elektrische Widerstände und/oder eine schlechte Permeabilität an der Verabreichungsstelle zurückzuführen waren.
Die vorstehend genannten Schwierigkeiten und unerwünschten Nebenwirkungen einer iontophoretischen Behandlung haben dazu geführt, daß die Medizinwelt iontophoretische Techniken trotz der durch deren Einsatz und Entwicklung möglichen potentiell großen und vielfältigen Vorteilen nicht unbedingt mit größtem Enthusiasmus begrüßt.
Folglich haben die Menschen, die sich mit der Entwicklung und dem Einsatz iontophoretischer Systeme auf dem Gebiet der Medizin beschäftigen, seit langen die Notwendigkeit einer praktischen und wirksamen Vorrichtung sowie eines entsprechenden Verfahrens zur Vermeidung von Verbrennungen, Reizungen und der Bildung von Bläschen und Blasen auf der Haut in einem über längere Zeiträume fortlaufend durch Iontophorese behandelten Bereich erkannt, sowie die Notwendigkeit von Systemen, physikalisch in einer relativ einfachen, ökonomischen und kompakten Konfiguration verpackt werden können, und die Therapeutika mit verhältnismäßig hoher Geschwindigkeit und mit hohen Konzentrationen zuführen können, ohne daß dafür Puffermittel und dergleichen erforderlich sind. Diese Systeme müßten ferner Substanzen mit großer Molekularstruktur verabreichen können, wie zum Beispiel Insulin und dergleichen. Sie sollten gleichzeitig eine Mehrzahl von Arzneimitteln auf verhältnismäßig einfache Weise und ohne Angleichung bzw. Abstimmung der Arzneimittelpolarität zuführen können, und sie sollten mit geringerem Widerstand einsetzbar sein und die Permeabilität erhöhen. Ferner sollten diese Systeme eine zuverlässige pH-Regelung an der Verabreichungsstelle des Arzneimittels ermöglichen. Wie dies aus der folgenden Beschreibung hervorgehen wird, erfüllt die vorliegende Erfindung deutlich all diese Anforderungen und mehr.

Zusammenfassung der Erfindung

Kurz und allgemein ausgedrückt sieht die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur topischen bzw. lokalen Applikation elektrischer Energie auf eine geeignete Oberfläche eines biologischen Subjektes vor, wie etwa auf die Haut eines Menschenkörpers, wobei die Vorrichtung besonders zur langfristigen Verabreichung von Arzneimitteln und dergleichen sowie für andere elektrotherapeutische Behandlungen dient, und wodurch die obengenannten Unzulänglichkeiten und unerwünschten Nebenwirkungen stark verringert werden und auch ganz vermieden werden können. Des weiteren ist das erfindungsgemäße System verhältnismäßig kostengünstig in der Herstellung, es kann - physisch in einer vollständig unabhängigen, relativ einfachen und kompakten Konfiguration verpackt werden. Ferner ist das erfindungsgemäße System im Einsatz problemlos und zuverlässig. Es ermöglicht höhere Arzneimittelverabreichungsgeschwindigkeiten und Arzneimittelkonzentrationen, wobei mehrere Arzneimittel auf einfache Weise gleichzeitig zugeführt werden können. Ferner ist eine pH-Regelung an der Verabreichungsstelle möglich sowie die Verabreichung von Arzneimitteln mit großer und/oder schwerer Molekularstruktur. Außerdem ist das System ein effektiveres Bakterizid und derart angeordnet, daß es sicher, einfach und zuverlässig von einer normalen Person in der normalen Hausumgebung zur Eigenbehandlung eingesetzt werden kann, und zwar auch über längere Zeiträume von mehreren Tagen. In bezug auf die Praxisanwendung der vorliegenden Erfindung wird ferner erwogen, daß die elektrische Impedanz an der Verabreichungsstelle an dem Patienten deutlich verringert werden kann, um die Permeabilität und die Penetration deutlich zu verbessern, um dadurch wiederum die Arzneimittelzufuhr zu fördern.
Im wesentlichen betrifft die vorliegende Erfindung ein neuartiges und verbessertes System zur iontophoretischen Arzneimittelverabreichung, wobei elektrischer Gleichstrom durch die Haut eines Körpers geleitet wird, und wobei der elektrische Strom periodisch umgekehrt und in die andere Richtung durch die Haut geleitet wird, um einen Wechselstrom mit sehr niedriger Frequenz, die im wesentlichen im kritischen Bereich von ungefähr 0,0027 Hz bis 10 Hz liegt, wirksam zuzuführen. Es konnte festgestellt werden, daß innerhalb dieses im wesentlichen kritischen Freguenzfenster zwischen ungefähr sechs Minuten je vollen Zyklus und ungefähr zehn Zyklen je Sekunde, eine dramatische Unterdrückung die Haut verletzender lone auftritt. Bei Frequenzen über ungefähr 10 Hz erfolgt im wesentlichen keine effektive Zufuhr. Bei Frequenzen unter ungefähr 0,0027 Hz erhöht sich das Hautverletzungsrisiko deutlich.
Es ist allgemein bekannt, daß die positive iontophoretische Elektrode neben ihrer Hauptfunktion des Führens ionischer Substanzen mit gleicher Polarität in die Haut eines Subjekts, leider auch die Haut verletzende Salzsäure erzeugt. Ebenso nachteilig ist es, daß die negative iontophoretische Elektrode neben ihrer Hauptfunktion des Führens ionischer Substanzen mit gleicher Polarität in die Haut, zusätzlich die Haut verletzendes Natriumhydroxid erzeugt. Innerhalb des obengenannten erfindungsgemäßen Frequenzbereichs werden bei beiden Zufuhrpolaritäten jedoch die gewünschten ionischen Behandlungssubstanzen verabreicht und dabei auch die unerwünschten, die Haut verletzenden, Ione durch den Umkehrabschnitt des elektrischen Zykluses ausgesondert. Der Grund für die Neutralisierung der beißendem, Verletzungen erzeugenden Chemikalien, d.h. von Salzsäure und Natriumhydroxid, ist dadurch gegeben, daß diese beiden Chemikalien einen endlichen Zeitraum auf der Haut benötigen, um Verletzungen zu verursachen. Folglich werden diese verletzenden Chemikalien so vorgesehen, daß sie sich vor der Verursachung einer Verletzung gegenseitig neutralisieren, wobei dies gemäß der vorliegenden Erfindung durch kritische Frequenzauswahl des Wechselstromsteuersignals geschieht. Somit konnte eine Optimierung einer seit langem benötigten Behandlungsvorrichtung mit verringerten Nebenwirkungen realisiert werden.
Die elektronische Schaltkreisanordnung ist gemäß der vorliegenden Erfindung vorgesehen, um in sich gleichmäßig wiederholenden Zeitintervallen die Umkehr des elektrischen Stroms gemäß einem obengenannten, im wesentlichen kritischen Frequenzbereich zu bewirken, und wobei das System so angepaßt werden kann, daß die iontophoretische Behandlung bei jedem gewünschten Wert des elektrischen Stroms durchgeführt werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft genauer ein neuartiges Konzept zur Überwindung bzw. Vermeidung der unerwünschten Ione, die an den negativen und positiven Elektroden eines iontophoretischen Arzneimittel-Verabreichungssystems erzeugt werden, welche neben anderen unerwünschten Effekten während der Iontophorese zu Hautverletzungen führen. Frühere iontophoretische Vorrichtungen haben sich bei Versuchen, die Arzneimittelverabreichungseigenschaften einer intravenösen Vorrichtung, die ohne Unterbrechung über Tage hinweg eingesetzt wird, zu erreichen, als nicht zufriedenstellend herausgestellt, und zwar aufgrund ihrer Unzweckmäßigkeit, ihrer Komplexität und/oder beträchtlichen Hautverletzungen, die sie verursachten. Wenn ein tagelanger Einsatz verlangt wird, muß die erfindungsgemäße neue, vereinfachte und verbesserte Technologie die hautverletzende Säure und Alkali vermeiden, die an den Elektroden erzeugt werden. Diese neue Technologie, die dazu führt, daß sich die Salzsäure und das Natriumhydroxid gegenseitig neutralisieren, wurde unter Verwendung des obengenannten elektrischen Wechselstroms mit einer außerordentlich niedrigen Frequenz realisiert, der die Arzneimittelzufuhr bzw. -verabreichung eines Gleichstromsystems aufgrund dessen langsamen Geschwindigkeit nachahmt, wobei jedoch ansonsten schädliche lone auf der gleichen Hautfläche abgelagert werden, um sich gegenseitig zu neutralisieren, bevor eine Hautverletzung eintreten kann.
Gemäß der vorliegenden Erfindung führt ein normaler Wechselstromgenerator ein Arzneimittel in die Haut eines Patienten ein und neutralisiert entgegengerichtete schädliche Chemikalien, die inhärent an den Ausgangselektroden erzeugt werden, wenn sie sich während elektrischer Strom fließt in einer wäßrigen Lösung oder in Gelform in Kontakt mit der Haut befinden. Bei einer Umkehr des elektrischen Stroms mit langsamer Geschwindigkeit von ungefähr 0,0027 Hz auf 10 Hz konnte festgestellt werden, daß das Arzneimittelverhalten derart gegeben ist, als würde es sich um ein Gleichstromsignal handeln, wobei die zu einem bestimmten Zeitpunkt gegebene Polarität eine Arzneimittelkomponente mit der gleichen Polarität in die Haut einführt. Bei dem dabei erzielten Vorteil handelt es sich darum, daß die an der Elektrode erzeugte ungewollte Chemikahe bei der Umkehr der Signalpolarität neutralisiert wurde, und wobei eine entgegengerichtete Chemikahe erzeugt wurde, so daß sich die beiden Substanzen auf der Hautgrenzfläche gegenseitig neutralisieren.
Dieses nicht invasive erfindungsgemäße System mit minimalen Nebenwirkungen dient zur systematischen, lokalen oder systematischen und lokalen Verabreichung bzw. Zufuhr von Arzneimitteln, wobei sich das System auch für andere iontophoretische Behandlungen eignet, wie zum Beispiel für die Schweißhemmung und dergleichen. Es kann in zwei oder mehr Formen vorgesehen werden, d.h. als langanhaltendes iontophoretisches Pflaster mit unabhängiger Elektronik, oder als größere Einheit, die elektronische Einrichtungen zur Stromversorgung und Regelung aufweist, die mit Ausgangsbuchsen abschließen. Der Anwender steckt dann ein elektrisches Verlängerungskabel in diese Buchsen und führt das andere Ende des Kabels, das in einem entfernten Applikatorgehäuse endet, das sich für iontophoretische Elektroden und Arzneimittelbehälter eignet, dem Patienten zu. Diese größere, leistungsstärkere Einheit wird allgemein für kürzere Einsätze verwendet. Größere Einheiten, die den erfindungsgemäßen Frequenzbereich verwenden, können auch für die Behandlungen von Bereichen eingesetzt werden, die in eine flüssige oberflächenaktive Substanz in Verbindung mit einem Pilzbekämpfungsmittel oder dergleichen eingetaucht werden, wie zum Beispiel Füße.
Bei früheren iontophoretischen Gleichstromvorrichtungen war notwendigerweise eine "inaktive" oder Erdrückleitungselektrode zur elektrischen Vervollständigung des Schaltkreises erforderlich. Häufig war diese Elektrode entfernt verbunden ("distale" Elektrode), was eine unhandliche, platzraubende Komponente zur Folge hatte. Auch wenn sich die inaktive Elektrode neben der aktiven, Arzneimittel zuführenden Elektrode befand, nahm sie normalerweise mindestens fünfzig Prozent des Raums der Vorrichtung für ihren einfachen, eindimensionalen Zweck ein - der Vervollständigung eines elektrischen Schaltkreises. Bei dem erfindungsgemäßen Wechselstromsystem wird die sogenannte "inaktive" Elektrode aktiviert, so daß sie dazu beiträgt, das Arzneimittel in die Haut einzuführen, wenn die wechselnde Polarität mit der Polarität der therapeutischen Behandlung übereinstimmt. Somit werden beide Elektroden für die Infusion therapeutischer Arzneimittel in den Patienten verwendet. Aus Sicht des praktizierenden Mediziners hat dies einen weiteren Vorteil. Die Polarität des Arzneimittels muß nicht mehr bekannt sein, um es in dem Arzneimittelbehälter mit der entsprechenden Polarität zu positionieren, da sich die Polarität jedes Behälters regelmäßig umkehrt. Ansonsten könnten Fehler auftreten. Des weiteren muß der Praktiker keine Applikatoren mit zwei verschiedenen Einsatzbereichen mehr lagern, einen für positiv und einen für negativ. Folglich verdoppelt sich die Applikatorgröße aufgrund des Vorhandenseins des erfindungsgemäßen Wechselstromsignals.
Bei dem erfindungsgemäßen System werden ferner verhältnismäßig kostengünstige Silikon-Kohlenstoff-Elektroden verwendet. Bei TENS-Vorrichtungen (Transkutane elektrische Nervenstimulatoren) ist der Einsatz dieses Materials bereits üblich, wohingegen das Material bisher nicht für die beiden Elektroden herkömmlicher iontophoretischer Gleichstromvorrichtungen verwendet wird. Dies ist darauf zurückzuführen, daß diese nichtmetallischen Elektroden nach kurzer Einsatzdauer kennzeichnenderweise einen hohen Widerstand aufweisen, was in der Konsequenz zu einem deutlichen Abfall des Laststroms führt (speziell bei der positiven Elektrode). Es konnte festgestellt werden, daß dieser Widerstandsaufbau beim Einsatz eines langsamen Wechselstromsignals nicht auftritt, und daß beide Elektroden den gewünschten geringen elektrischen Widerstand beibehalten. Bei der Alternative zu diesen kostengünstigen Elektroden handelt es sich um reine und außerordentlich teuere Elektroden aus Palladium, Platin oder Rhodium, welche die Korrosion verringern, wobei dabei jedoch in der Folge die Möglichkeit gegeben ist, daß Metallionen in die Haut eingeführt werden und zusätzlich zu der "Überhäufung" beitragen.
Das Vorhandensein von Salzsäure und Natriumhydroxid hat den Vorteil, daß diese chemischen Substanzen eine bakterientötende Wirkung aufweisen. Jede dieser chemischen Substanzen tötet andere Bakteriengruppen ab. Bei einer herkömmlichen Gleichstromvorrichtung ist jeweils nur eine chemische Substanz an einer Elektrode vorhanden, und somit wird nur eine bestimmte Mikrobengruppe angegriffen. Bei einem erfindungsgemäßen Wechselstromsignal wirkt der antibakterielle Effekt gegen die Mikrobengruppen, die durch beide Polaritäten betroffen sind, und wobei innerhalb des kritischen Frequenzbereichs der Erfindung ferner auch eine Hautverletzung vermieden wird.
Bisher wurde allgemein angenommen, daß die durch iontophoretische Systeme zugeführten bzw. verabreichten Arzneimittel auf Konzentrationen von ungefähr ein bis zwei Prozent beschränkt sein mußten. Eine Erhöhung der Arzneimittelkonzentration würde nicht nur eine Erhöhung der Arzneimittelkonzentration in der Haut vorsehen, sondern sie könnte aufgrund der "Überhäufung" und gegenseitiger Behinderungen beim Eintreten in einen sehr kleinen Kanal (den Ekkrinkanal) tatsächlich zu einer Verringerung der zugeführten Arzneimittelmenge fuhren. Durch das erfindungsgemäße langsame Wechselstromsignal ist es nun möglich, die Arzneimittelkonzentration deutlich über zwei Prozent zu erhöhen, was sehr bedeutende Vorteile mit sich bringt, wie zum Beispiel verbesserte therapeutische Werte und kürzere Behandlungs zeiten.
Die Begründung dafür, daß das langsame Wechselstromsignal eine erhöhte Arzneimitteldosierung bzw. -konzentration ermöglicht, lautet wie folgt: Wenn sich zum Beispiel ein positiv geladenes Arzneimittel in dem Arzneimittelbehälter befindet, wenn die positive Hälfte des Wechselstromsignals den gleichen Behälter steuert, so wird die positive Komponente des Arzneimittels vertrieben und in die Haut eingeführt. Da alle Arzneimittel auch eine negative Komponente aufweisen, die in diesem Fall als eine unproduktive"Überhäufung" in dem Behälter (bei einer Gleichstromvorrichtung) bleiben würde, wenn das Wechselstromsignal auf der anderen Hälfte des Signals negativ wird, wird die negative Komponente ebenfalls zu der Haut geführt, wodurch die obengenannte "Überhäufung" des Behälters beseitigt wird. Diese "reinigung" des Bereichs durch die Entfernung einer Überhäufung, welche die Verabreichung behindern würde, ermöglicht erhöhte Arzneimittelkonzentrationen.
Bei einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung handelt es sich um die Fähigkeit zur Verabreichung von Arzneimitteln, die große und/oder schwere Molekularstrukturen aufweisen, wie zum Beispiel Insulin, da die Betriebsfrequenz des erfindungsgemäßen Systems sowohl "Überhäufungen" als eine Behinderung der Arzneimittelübertragung beseitigt und zweckmäßige Molekularübertragungszeiten vorsieht.
In einem zur Zeit bevorzugten Ausführungsbeispiel ist das von dem erfindungsgemäßen System erzeugte Steuersignal für gewöhnlich in jeder Hinsicht gleich und entgegengesetzt, so daß sich entgegengesetzte ungewollte Chemikalien gegenseitig aufheben und einen neutralen pH-Wert von ungefähr 7 aufrechterhalten. Die elektrische Schaltkreisanordnung kann ferner so modifiziert werden, daß der positive Abschnitt des elektrischen Kreises bevorzugt wird und nicht genau die gleiche Amplitude wie der negative Abschnitt des Kreises aufweist. Da die Haut einen natürlichen Säurewert von ungefähr 5,6 pH aufweist, würde die Amplitude des positiven Signals nach oben berichtigt werden, um einen mit der Haut kompatibleren pH-Wert vorzusehen. Selbstverständlich kann der entgegengesetzte Effekt auf Wunsch dadurch erzielt werden, daß die Amplitude des negativen Abschnitts des elektrischen Zykluses im Verhältnis zu dem positiven Abschnitt erhöht wird.
Unter anderem aus Gründen der Arzneimittelstabilität, Permeabilität und Reizungsregelung kann es wünschenswert sein, den neutralen pH-Wert eines Arzneimittels aufrecht zu erhalten. Bei einpoligen iontophoretischen Vorrichtungen, bei denen Säure- und Alkali-Extreme an den Elektroden erzeugt werden, würde das Arzneimittel schnell eines der Extreme erreichen. Der Einsatz eines erfindungsgemäßen Wechselstromsignals mit im wesentlichen gleichen und entgegengesetzten Halbzyklen sowohl bezüglich der Amplitude und der Dauer würde den pH-Wert an der Arzneimittelverabreichungsstelle im wesentlichen neutralisieren, wie dies bereits vorstehend im Text beschrieben worden ist. Es gibt jedoch auch Bedingungen, bei denen es wünschenswert ist, den pH-Wert geregelt von einem neutralen Wert zu verändern. Durch Verstellung der Nullbezugslinie oder der elektrischen Vorspannung des vorstehend beschriebenen symmetrischen Wechselstromsignals nach oben oder unten (durch einen Schalter), kann die Amplitude des positiven Signals im Verhältnis zu dem negativen Signal erhöht oder verringert werden und vice versa. Dadurch kann der pH-Wert im Verhältnis zu dem neutralen Wert erhöht oder verringert werden. Um eine etwaige Überhäufung weiter zu verringern, sollten in den iontophoretischen Arzneimittelzusammensetzungen keine chemischen Hilfssubstanzen vorhanden sein, die normalerweise in Arzneimittelzusammensetzungen vorhanden sind, wie zum Beispiel Puffer und isotonische Arzneimittel.
Ferner konnte festgestellt werden, daß es Fälle gibt, in denen höhere Arzneimittelkonzentrationen durch Schwankungen des pH Wertes von dem neutralen Wert verabreicht werden können und das Ausmaß der Verabreichung der geladenen Form des Arzneimittels erhöhen.
Moderne Behandlungen erfordern häufig die gleichzeitige Infusion verschiedener Arzneimittel. Dies ist als Mehrfachtherapie bekannt und wird kennzeichnenderweise durch die Einführung von zwei Kathetern aus zwei verschiedenen Infusionsvorrichtungen erreicht, die verschiedene Medikationen zur Behandlung mehrerer Symptome in einem Patienten aufweisen. Bei einem nicht invasiven (ohne Katheter) iontophoretischen Pflaster wird dies auf einfache Weise in Verbindung mit einem Doppelbehältersystem verwirklicht, das von der vereinfachten, ökonomischeren und zuverlässigen erfindungsgemäßen Konstruktion sowie dem entsprechenden Verfahren eingesetzt wird, wobei in jeden Behälter ein anderes Arzneimittel gegeben wird. Die Arzneimittel können die gleiche Polarität oder entgegengesetzte Polaritäten aufweisen. Die Wirtschaftlichkeit einer Einheit, die zwei unterschiedliche Behandlungen ermöglicht, ist selbsterklärend.
Da beide Elektroden bei der erfindungsgemäßen Anordnung "aktiv" sind, kann das System ferner im Vergleich zu einer entsprechenden iontophoretischen Gleichstromvorrichtung die doppelte Arzneimittelmenge verabreichen bzw. zuführen. Wenn das verabreichte Arzneimittel etwa positiv ist und das Signal in einem Arzneimittelbehälter zu einem bestimmten Zeitpunkt ebenfalls positiv ist, so führt dieser Behälter der Haut das Arzneimittel zu. Gleichzeitig ist der andere Behälter negativ, so daß das gleiche Arzneimittel normalerweise nicht fließt.
Wenn jedoch ein negatives "Trägerarzneimittel" Teil der Zusammensetzung ist, so würde dieses Trägerarzneimittel auf der negativen Hälfte des elektrischen Zykluses fließen, wobei es däs gewünschte positiv geladene aktive Arzneimittel mitzieht. Das erfindungsgemäße System verdoppelt somit die Menge des verabreichten Arzneimittels, obwohl das gewünschte Arzneimittel polaritätsempfindlich ist. Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel, bei dem das gleiche Konzept angewandt wird, wird als Teil der Arzneimittelzusammensetzung eine amphotere (Dipol) oberflächenaktive Substanz verwendet. Dabei fließt nicht nur das Arzneimittel kontinuierlich, vielmehr wird die Fließgeschwindigkeitseffizienz durch die Permeabilitätseigenschaften der oberflächenaktiven Substanz deutlich verbessert.
Zusätzlich zu den vorstehenden Merkmalen kann die Ausführung der vorliegenden Erfindung auch den vorbereitenden Prozeß der amphoteren oder kationischen Infusion einer ionischen oberflächenaktiven Substanz an der Arzneimittelverabreichungsstelle zur Verringerung des Lastwiderstands umfassen, und zwar durch Erhöhung der Permeabilität und der Penetration, und wodurch höhere Werte des elektrischen Stroms und eine Arzneimittelverabreichung mit einer im Verhältnis geringeren Antriebsspannung möglich werden. Dieser Prozeß erhöht die Permeabilität der Haut, und zwar speziell der Handflächen und der Fußsohlen. Die elektrische Steuerung in der oberflächenaktiven Substanz an der Verabreichungsstelle ist wesentlich effektiver als ein etwaiges vorheriges Einweichen oder ein Abstrich.
Somit haben die Fachleute auf dem Gebiet der Entwicklung und des Einsatzes iontophoretischer Systeme in der Medizin seit langem die Notwendigkeit eines praktischen und effektiven Verfahrens und einer entsprechenden Vorrichtung zur Vermeidung von Hautverletzungen und der Bildung von Bläschen und Blasen auf der Haut in einem durch Iontophorese über einen längeren Zeitraum kontinuierlich behandelten Bereich erkannt, wobei die Systeme physisch in einer kompakten und wirtschaftlichen Konfiguration verpackt werden können, wobei die Systeme therapeutische Arzneimittel in größerem Ausmaß und mit höheren Konzentrationen tiefer eindringend zuführen können, ohne daß Puffermittel erforderlich sind, wobei diese Systeme Substanzen mit großen und/oder schweren Molekularstrukturen verabreichen können. Ferner können die Systeme gleichzeitig eine Mehrzahl von Arzneimitteln der gleichen Polarität oder mit verschiedenen Polaritäten zuführen bzw. verabreichen, und wobei die Systeme auch zur Regelung des pH-Wertes an der Arzneimittelverabreichungsstelle eingesetzt werden können.
Diese und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden genaueren Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen veranschaulichender Ausführungsbeispiele besser erkennbar.

Beschreibung der Zeichnungen

Es zeigen:
Figur 1 eine erfindungsgemäß gestaltete Auftragevorrichtung für ein iontophoretisches Pflaster, die auf dem Arm eines Menschen angebracht dargestellt ist;
Figur 2 eine vergrößerte Perspektivansicht eines zur Zeit bevorzugten Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäß gestalteten iontophoretischen Pflasters, wobei Teilstücke zur Veranschaulichung der inneren Struktur im Aufbruch dargestellt sind;
Figur 3 eine Schnittansicht im wesentlichen entlang der Linie 3-3 aus Figur 2;
Figur 4 ein Flußdiagramm eines Prozesses, der erfindungsgemäße Merkmale aufweist;
Figur 5 ein Flußdiagramm eines umfassenderen erfindungsgemäßen Prozesses; und
Figur 6 eine Kombination aus einem umfassenden Blockdiagramm und einem elektrischen Schema einschließlich Kurvenformen eines zur Zeit bevorzugten erfindungsgemäßen iontophoretischen Verabreichungssystems, das Merkmale der vorliegenden Erfindung aufweist.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele

In bezug auf die Zeichnungen und in besonderem bezug auf die Abbildung aus Figur 1 ist eine Verabreichungsvorrichtung 10 für ein iontophoretisches Pflaster einer verhältnismäßig einfachen, ökonomischen, zuverlässigen und kompakten Konstruktion dargestellt, welche die Merkmale der vorliegenden Erfindung aufweist, und wobei die Vorrichtung in der Abbildung an dem Arm 11 eines geeigneten biologischen Subjekts angebracht ist, und zwar zur entsprechenden Anwendung der therapeutischen Behandlung durch die iontophoretische Verabreichung von Arzneimitteln oder dergleichen.
Die Vorrichtung 10 ist in dem zur Zeit bevorzugten Ausführungsbeispiel zwar als kompaktes Pflaster dargestellt, jedoch wird der Fachmann erkennen, daß eine größere strukturelle und/oder physische Verpackungseinheit (nicht abgebildet) eingesetzt werden kann, die einen Anschlußelektrodenapplikator zum Kontakt mit der Haut umfaßt, und die die erfindungsgemäßen Merkmale aufweist.
Wie dies aus den Figuren 2 und 3 der Zeichnungen am besten deutlich wird, ist das iontophoretische Pflaster 10 eine sehr kompakte, runder zylindrische Vorrichtung, die im wesentlichen aus einem äußeren Kunststoffgehäuse mit inneren, vorzugsweise integral geformten Resonanzwänden hergestellt wird. Das Kunststoffgehäuse und die Resonanzwände werden kennzeichnenderweise aus einem elektrisch leitfähigen, elastischen Vinylwerkstoff oder dergleichen geformt.
Die inneren Resonanzwände unterteilen das Innere des iontophoretischen Pflasters 10 (das unter dem Warenzeichen LECTRO PATCH von der General Medical Company, Los Angeles, Kalifornien, vertrieben wird) in obere und untere hohle Innenkammern 12 und 13, und zwar speziell durch ein inneres Resonanzwandelement 14. Die obere Kammer 12 umfaßt eine kompakte Elektronik 15, die einen geeigneten Mikrochip und eine Batterie-Stromversorgungseinheit umfaßt. Diese obere Kammer 12 ist durch das Kunststoff-Resonanzwandelement 14 elektrisch von der unteren Kammer 13 getrennt.
Die untere Kammer 13 umfaßt ein Paar iontophoretischer Elektroden 16a und 16b, die kennzeichnenderweise aus einem elektrisch leitfähigen Silikon-Kohlenstoffmaterial bestehen, und die voneinander durch eine elektrisch nicht leitfähige Kunststoff-Trennresonanzwand 17 getrennt sind, die eine Trennwand bildet, welche die untere Kammer 13 in ein Paar halbkreisförmiger Elektrodenkammern und die Behälter 18a und 18b unterteilt. Die Kammern 18a und 18b umfassen die Elektroden 16a, 16b, und sie enthalten die therapeutischen Substanzen, die schließliöh durch Infusion in das biologische Subjekt eingeführt werden, wobei der Arzneimittel-Infusionsweg in der Abbildung aus Figur 3 allgemein durch die Pfeile 20 angezeigt wird.
Die iontophoretischen Elektroden 16a, 16b sind entsprechend elektrisch über elektrisch leitfähige Streifen 21a und 21b, die sich durch entsprechend mit Schlitzen versehene Öffnungen in dem die Kammer teilenden Resonanzwandelement 14 erstrecken, in der Elektronik 15 verbunden. Die Silikon-Kohlenstoff-Elektroden 16a, 16b werden kennzeichnenderweise aus einem leitfähigen Kunststoff mit einem Widerstand von 1-2 Ohm je Quadratzentimeter hergestellt. In einem zur Zeit bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung bestehen die Elektroden 16a, 16b zwar vorzugsweise aus Silikon-Kohlenstoff, jedoch können sie auch aus anderen elektrisch leitfähigen, korrosionsfreien Werkstoffen hergestellt werden. In Verbindung mit dem in dem erfindungsgemäßen System verwendeten Wechselstromsignal tritt so gut wie gar kein Widerstandsaufbau in den Silikon- Kohlenstoff-Elektroden auf.
Die Arzneimittelbehälter 18a und 18b werden entweder mit einem Gel gefüllt, das die zu verabreichenden therapeutischen Substanzen aufweist, oder mit einem Paar von Dämpfungspolstern 22a und 22b, die entsprechend mit den abzugebenden Substanzen gesättigt worden sind. Wenn iontophoretische Arzneimittel zugeführt werden sollen, die lokale Reizungen oder Uberempfindlichkeiten verursachen können, oder die eine entsprechend hohe Permeabilität aufweisen, die ein Überdosierungsrisiko mit sich bringt, so muß zwischen der Haut und dem Gel bzw. den Dämpfungspolstern 22a, 22b eine Schutzmembran hinzugefügt werden. Derartige Schutzmembrane sind im Fach allgemein bekannt, wie zum Beispiel ionenempfindliche Membrane oder Membrane mit unterschiedlicher Porosität.
Außerdem steht ein elektrischer Schiebeschalter 24 vor, der eine Auswahl der Dosierung, des Ablaufs und der Behandlungsdauer ermöglicht, wobei dieser Schalter für eine Bedienungsperson durch eine obere Abdeckplatte 26 aus Kunststoff zugänglich ist, die an der Oberseite des äußeren Gehäuses der iontophoretischen Vorrichtung 10 haftet. Der Schalter 24 ist in der Kammer 12 elektrisch mit der Elektronik 15 verbunden. Der Schalter 24 kann wahlweise zwischen einer Position "0" (Aus) und den Schalterstellungen "LO" (niedriger Strom bzw. niedrige Arzneimittelverabreichungsgeschwindigkeit) und "H1" (hoher Strom bzw. hohe Arzneimittelverabreichungsgeschwindigkeit) bewegt werden, um die Vorrichtung 10 entweder "auszuschalten", um den elektrischen Betrieb einzustellen, oder um die Vorrichtung auf einen Betrieb mit hoher oder niedriger elektrischen Stromgeschwindigkeit einzustellen, wobei die Vorrichtung in diesem Zustand normalerweise 7 bis 10 Tage, nach Wunsch ohne Unterbrechung, an dem Patienten verbleiben kann.
Die Funktion des Schalters 24 aus Figur 1 mit den Markierungen "0" (steht für ausgeschaltet), "LO" und "HI" ist wie folgt gegeben:
1) An der Stellung "0" ist die Vorrichtung nicht funktionsbereit. Die Stellung kann auch für die zeitliche Planung eines "ausgeschalteten" Intervalls nach dem Verlassen einer der anderen Arzneimittelverabreichungsstellungen verwendet werden.
2) An der Behandlungsstellung "LO" wird das Arzneimitüei mit der niedrigsten Stromhöhe mit kontinuierlicher und geregelter Geschwindigkeit zugeführt. Diese Stellung kann für Arzneimittel mit einer schmalen therapeutischen Breite für langsame Infusionen verwendet werden. Diese Stellung kann auch für ein Arzneimittel mit einer langen Halbwertzeit mit einer Dosierung absatzweiser "0"-Stellungen verwendet werden, die eine Ansammlung verhindern sollen, die zu einer Toxizität führen könnte.
3) An der Behandlungsstellung "HI" des Schalters 24 wird das Arzneimittel mit einer Stromhöhe zugeführt, die kennzeichnenderweise doppelt so hoch ist wie bei der Einstellung "LO". Diese Stellung kann zur Aufrechterhaltung der Wirksamkeit von Arzneimitteln mit einer kurzen Halbwertzeit verwendet werden, wie etwa von Peptiden. Die Stellung "HI" kann von der "LO"-Stellung kommend ferner auch für eine Bolusdosis verwendet werden, wenn dies therapeutisch indiziert worden ist.
Nach Wunsch kann auch ein zweiter Schalter (nicht abgebildet) vorgesehen werden, der dem Schiebeschalter 24 entspricht, und der ebenfalls derart angeordnet ist, daß er durch die Abdeckplatte 26 des äußeren Gehäuses der iontophoretischen Vorrichtung 10 vorsteht, wobei er ebenfalls mit der inneren Elektrßnik 15 verbunden werden kann, um die Frequenz des Niederfrequenz-Arbeitszykluses des iontophoretischen Pflasters 10 wahlweise zu verändern, wenn etwa Moleküle mit verschiedenen Größen durch Infusion dem Patienten zugeführt werden. Eine Anderung der Frequenz wird diesbezüglich zur Trennung schwererer Moleküle verwendet, wie etwa von Insulin und dergleichen, um während dem Abschnitt des elektrischen Arbeitszykluses erhöhte Arzneimitteltransportzeiten zu ermöglichen, wenn das bestimmte Molekül aus den Arzneimittelbehältern 18a, 18b in die Haut des zu behandelnden Subjekts verabreicht wird. Das elektrische System kann nach Wunsch auch aüf eine dem Fachmann mit durchschnittlichen Kenntnissen bekannte Art und Weise modifiziert werden, um die Signalfrequenz automatisch periodisch zu verändern.
Des weiteren kann auch ein dritter Schalter (ebenfalls nicht abgebildet), der dem Schalter 24 entspricht, so verwendet werden, wie dies in Verbindung mit der genauen Beschreibung des iontophoretischen Steuersystems und der Schaltkreisanordnung beschrieben worden ist, um das Verhältnis der Amplitude zu den Vorwärts-Rückwärts-Abschnitten der ganzen elektrischen Wechselstrom-Niederfrequenz-Arbeitszykluses zu verändern, um den effektiven pH-Wert auf der Oberfläche des Patienten aus einer Mehrzahl von medizinischen Gründen zu regeln, wie zum Beispiel auf der Haut.
Ein LED-Meßindikator 28 erstreckt sich von der Elektronikkammer 13 unter der Abdeckplatte 26 durch eine entsprechende Öffnung in der Abdeckplatte, wobei der Indikator von der Oberseite des iontophoretischen Pflasters 10 aus beobachtet werden kann, um dem Anwender den zweckmäßigen elektrischen Betrieb des Systems zu bestätigen. Ferner kann ein zusätzlicher Schalter vorgesehen werden, wie zum Beispiel ein Membranschalter, der sich innerhalb des Pflasters 10 unter der Abdeckplatte 26 befindet, und der durch Druck auf die flexible Abdeckplatte (nicht abgebildet) betätigt werden kann, wobei dieser Schalter dazu dient, den Indikator 28 wahlweise mit dem elektrischen Schaltkreis zu verbinden oder von diesem zu trennen, um den Leistungsverbrauch so gering wie möglich zu halten, wenn der Indikator nicht benötigt wird.
Wie dies bereits vorstehend im Text beschrieben worden ist, ist die Erfindung nicht auf die physische Verpackung als Pflaster 10 eingeschränkt. Eine größere Elektronik kann sich in einem entfernten Instrument befinden, das die Elektronik aufweist, und wobei entweder eine Batterieleistung oder elektrische Leistung durch Steckverbindung verwendet werden kann. Ein lokaler Appukator würde dabei über ein Kabel elektrisch mit dem entfernten Instrument verbunden werden. Der Applikator würde die geeigneten iontophoretischen Elektroden und Arzneimittelbehälter ähnlich wie die Kammer 13 des Pflasters 10 aus den Figuren 1 bis 3 umfassen.
In bezug auf die Abbildung aus Figur 4 der Zeichnungen wird der ganze Prozeß, der die zahlreichen Vorteile der vorliegenden erfindung erleichtert, umfassend veranschaulicht und definiert. Diesbezüglich umfaßt der Prozeß den Schritt 30 der Zufuhr elektrischen Stroms zu einem Paar iontophoretischer Elektroden, wie etwa der Elektroden 16a und 16b in dem iontophoretischen Pflaster 10 aus den Figuren 1 bis 3. Die elektrische Polarität und somit die Richtung des elektrischen Stroms, der von den Elektroden und durch den Patienten fließt, wird danach in dem Schritt 31 periodisch (zweimal je Wechselstromzyklus) auf niedrigen Frequenzen in dem im wesentlichen kritischen Bereich von ungefähr 10 Hz bis zu einmal alle drei Minuten umgekehrt, oder mit einer Niederfrequenzgrenze von ungefähr 0,0027 Hz, um die Fülle von Vorteilen zu erreichen, die vorstehend im Text beschrieben worden sind, und die später im Text in Verbindung mit der Ausführung der Erfindung beschrieben werden. Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von Lidocain arbeitet das System optimal zwischen einem Zyklus je Minute und einem Zyklus alle sechs Minuten, wobei ein Zyklus alle zwei Minuten kennzeichnend ist.
Die Abbildung aus Figur 5 zeigt ein grundlegendes Blockdiagramm zur Veranschaulichung der Erfindung, wobei eine elektrische Quelle 32 auf eine entsprechende Kurvenformung und Taktung des Schaltkreises 33 ausgerichtet ist, um den vorstehend im Text beschriebenen Wechselstrom-Niederfrequenz-Arbeits zyklus zu erzeugen, der als elektrischer Strom daraufhin iontophoretischen Elektroden 34 zugeführt wird, um dem Patienten 11 Arzneimittel zu verabreichen, wobei es sich dabei um den elektrischen Verbraucher in dem System handelt. Das in der Figur 5 dargestellte System kann in einem zur Zeit bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung durch das genauere System realisiert werden, das in Figur 6 der Zeichnungen dargestellt ist.
Nachstehend wird genauer bezug auf Figur 6 der Zeichnungen genommen. Darin ist ein zur Zeit bevorzugtes Ausführungsbeispiel eines kompletten Systems zur Zuführung eines geregelten und periodisch umkehrbaren elektrischen Stroms in einen Stellwiderstand (den Patienten) dargestellt, wobei der elektrische Strom die Polarität und die Strömungsrichtung periodisch mit sehr niedriger Frequenz umkehrt. In dem Ausführungsbeispiel aus Figur 6 erfolgt ein ruckfreier Übergang zwischen den Polaritäten ohne eine Unterbrechung der Kurve, wodurch das Eintreten eines Schockempfindens beim Patienten verhindert wird. Die Höhe und der Arbeitszyklus der positiven und negativen Ströme sind im wesentlichen gleich. Bei dem System aus Figur 6 wird eine herkömmliche Gleichstrom- Stromversorgungseinheit verwendet.
In der Abbildung aus Figur 6 wird die Taktung der Stromumkehrungen durch einen Oszillator 40 bestimmt, der an dessen Ausgang 41 scharfe Übergänge zwischen zwei Stufen erzeugt, wie dies durch die Kurvenform 42 dargestellt ist. Die elektrische Leistung 41 wird einem Kurvenformungsnetz 43 zugeführt, um allmähliche elektrische Übergänge zu erzeugen, wie dies durch die auf der Leitung 45 verfügbare Ausgangskurvenform 44 angezeigt wird. Die elektrische Leistung bzw. Ausgabe des Oszillators 40 und somit die Richtung der geglätteten Kurvenform wird umgekehrt, wenn die Kurvenform einen vorbestimmten Grenz- bzw. Schwellenwert 47 überschreitet, der an der Verbindungsstelle 46 unter der Steuerung eines Grenzwert-Erfassungssystems 50 bestimmt wird. Die Spannungskurvenform 44, die geringer ist als der Grenzwert 47, wird uher die Leitung 48 einem geeigneten Spannungs-Strom- Umsetzer-Teilsystem 49 zugeführt.
Die Polarität des elektrischen Stroms durch einen freien Verbraucher 51 (z.B. den Patienten) kehrt sich zum Überschreitungszeitpunkt des Grenzwertes um, wenn der momentane elektrische Laststrom Null ist, wie dies in Figur 6 durch die Kurvenform 52 dargestellt ist. Ein Verriegelungs-Teilsystem 53 steuert eine Mehrzahl von Schaltern 54a-54d, wie dies durch die Kurvenform 55 dargestellt ist, so daß diese ihre Polarität bis zur nächsten Überschreitung des Grenzwertes beibehalten, wodurch ruckfreie Übergänge zwischen elektrischen Stromstufen erzeugt werden, die im wesentlichen die gleiche Größe jedoch andere Vorzeichen aufweisen. Der verhältnismäßig langsame Anstieg und Abfall, der aus den Anstiegsflanken und Abfallflanken der Kurvenform 52 deutlich wird, sieht den wünschenswerten Anstieg bzw. Abfall jedes Halbzykluses vor, um die Schockempfindungen so gering wie möglich zu halten.
Ein Beispiel für eine spezielle elektrische Schaltkreisanordnung, die sich zur Ausführung des Systems aus Figur 6 eignet, ist in dem beigefügten Anhang A ausgeführt, der hierin durch Verweis enthalten ist.
In Verbindung mit dem in dem erfindungsgemäßen System verwendeten langsamen Wechselstromsignal kann die Arzneimittelkonzentration nun deutlich über zwei Prozent erhöht werden, wobei dies sehr bedeutsame Vorteile mit sich bringt, zu denen ein verbesserter Behandlungswert und eine kürzere Behandlungszeit gehören. Wenn sich in dem Arzneimittelbehälter zum Beispiel ein positiv geladenes Arzneimittel befindet, wenn die positive Hälfte des Wechselstromsignals den gleichen Behälter steuert, liegt der Grund dafür darin, daß die positive Komponente des Arzneimittels dann abgestoßen und in die Haut eingeführt wird. Da alle Arzneimittelmoleküle auch eine negative Komponente aufweisen, würde diese negative Komponente normalerweise als unproduktive "Überhäufung" in dem Behälter verbleiben. Wenn das Wechselstromsignal jedoch auf der anderen Hälfte des Signals negativ wird, wird die negative Komponente ebenfalls in die Haut eingeführt, wodurch die "Überhäufung" in dem Behälter vermieden wird. Diese "Säuberung" des Bereichs durch die Entfernung einer ansonsten behindernden "Überhäufung" ermöglicht deutlich höhere Arzneimittelkonzentrationen.
Unter anderem aus Gründen der Arzneimittelstabilität, der Permeabilität und der Kontrolle von Reizungen, kann es wünschenswert sein, einen neutralen pH-Wert eines Arzneimittels aufrecht zu erhalten. Bei einpoligen iontophoretischen Gleichstromvorrichtungen, bei denen an den Elektroden Extremwerte von Säure und Alkali erzeugt werden, würde das Arzneimittel die jeweiligen Extreme schnell erreichen. Unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Wechselstromsignals mit im wesentlichen gleichen und entgegengesetzten Halbzyklen sowohl in der Amplitude als auch in der Dauer, würde der pH-Wert an der Arzneimittelverabreichungsstelle im wesentlichen neutral werden. Wie dies bereits vorstehend im Text beschrieben worden ist, kann es unter Umständen vorkommen, daß eine Veränderung des pH-Wertes von einem neutralen Wert wünschenswert ist. Durch Verstellung der Nullbezugslinie oder der elektrischen Vorspannung des vorstehend beschriebenen symmetrischen Wechselstromsignals nach oben oder nach unten (durch einen Schalter) kann die Amplitude des positiven Signals im Verhältnis zu dem negativen Signal und vice versa erhöht bzw. verringert werden, und dadurch kann der pH-Wert im Verhältnis zu dem neutralen Wert erhöht bzw. verringert werden. Bei den chemischen Hilfsstoffen, die normalerweise in Arzneimittelzusammensetzungen vorhanden sind, die jedoch nicht Teil einer Zusammensetzung eines iontophoretischen Arzneimittels sein sollten, handelt es sich um Puffer und isotonische Arzneimittel.
Die Einführung einer positiven oder negativen Vorspannung in die Kurvenform 52 aus Figur 6 umfaßt die Hinzufügung eines separaten Gleichstroms mit der entsprechenden Polarität durch den Verbraucher 51. Dieser Vormagnetisierungsstrom kann dem Wechselstrom, dessen Kurvenform 52 in der Abbildung aus Figur 6 dargestellt ist, nicht direkt zugeführt werden, da sich auch dieser Strom umkehren würde. Ein Beispiel für eine spezifische elektrische Schaltkreisanordnung, die sich zur Modifikation des elektrischen Systems aus Figur 6 eignet und durch die elektrische Schaltkreisanordnung des Anhangs A realisiert wird, ist in dem ebenfalls beigefügten und hierin durch Verweis als Teil der vorliegenden Beschreibung enthaltenen Anhang B dargestellt. Durch Verschiebung der Amplitude des elektrischen Stroms während einem Abschnitt des Arbeitszykluses im Verhältnis zu dem anderen Abschnitt des Arbeitszykluses wird auch das pH-Gleichgewicht verschoben, wobei dadurch ein wirksames Verfahren zur Regelung des pH-Wertes an der Arzneimittelverabreichungsstelle in dem Patienten vorgesehen wird.
Da bei der vereinfachten Anordnung der vorliegenden Erfindung beide Elektroden "aktiv" sind, kann das System ferner im Vergleich zu einer vergleichbaren iontophoretischen Gleichstromvorrichtung die doppelte Arzneimittelmenge zuführen. Wenn das zu verabreichende Arzneimittel zum Beispiel negativ ist und das Signal in einem Arzneimittelbehälter zu einem bestimmten Zeitpunkt negativ ist, so führt dieser Behälter der Haut das Arzneimittel zu. Gleichzeitig ist der andere Behälter positiv, wobei das gleiche Arzneimittel normalerweise nicht fließen würde. Wenn als Teil der Arzneimittelzusammensetzung jedoch ein positives "trägerarzneimittel" vorhanden ist, so fließt dieses Trägerarzneimittel auf der positiven Hälfte des Zykluses, wobei es das gewünschte negativ geladene aktive Arzneimittel ebenfalls mitzieht. Bei einem kennzeichnenden "trägerarzneimittel" handelt es sich um 4% Lidocainhydrochlorid. Somit verdoppelt die vorstehend beschriebene Anordnung die verabreichte Arzneimittelmenge trotz der Polaritätsempfindlichkeit des verlangten Arzneimittels. Wie dies später im Text beschrieben wird, kann es sich bei dem "Trägermedium" auch um ein ionogenes Tensid und vorzugsweise um eine amphotere oberflächenwirksame Substanz handeln.
Das erfindungsgemäße iontophoretische Pflaster 10 kann einen umfassenden Bereich von Arzneimitteln per Infusion zuführen, bis hin zu einigen Peptiden mit großer Molekularstruktur. Dieses nicht invasive System ermöglicht im Vergleich zu herkömmlichen Verabreichungsverfahren eine verbesserte Wirksamkeit in Verbindung mit wenigen oder gar keinen Nebenwirkungen. Im allgemeinen sollten für eine iontophoretische Verabreichung zusammengesetzte Arzneimittel entweder negativ oder positiv ionisiert sein, keine lokalen Reizungen hervorrufen oder ein hohes Maß an Überempfindlichkeit verursachen. Ferner sollten sie keine isotonischen und Puffer- Arzneimittel aufweisen. Bei richtiger Anwendung erzeugt das erfindungsgemäße iontophoretische Pflaster 10 oder dessen größere Ausführung mit einem getrennten Applikator ein systemisches Ergebnis sowie einen lokalisierten Effekt an der Anwendungsstelle.
Das Vorhandensein von Salzsäure und Natriumhydroxid hat auch den Vorteil, daß diese chemischen Substanzen einen bakterientötenden Effekt aufweisen. Jede dieser chemischen Substanzen tötet eine andere Bakteriengruppe. Bei einer herkömmlichen Gleichstromvorrichtung ist nur eine chemische Substanz an einer Elektrode vorhanden, so daß nur eine bestimmte Gruppe von Mikroben angegriffen wird. Bei einem Wechselstromsignal, das sich innerhalb des erfindungsgemäßen kritischen Niederfrequenzbereichs bewegt, wirkt der antibakterielle Effekt gegen die Mikrobengruppen, die durch beide Polaritäten beeinträchtigt werden, ohne dabei die Haut zu verletzen oder Beschädigungen bzw. Verletzungen an der Arzneimittelverabreichungsstelle hervorzurufen.
Bei einer weiteren sterilisierenden Anwendung des Wechselstromsignals wird das Signal entlang leitfähiger Katheterleitungen geleitet. Bei Dialysepatienten, Infusionspatienten etc. ist eine Infektion der Wunde, in welche der Katheter eingeführt wird, ein Hauptproblem.
Wie dies bereits vorstehend im Text erwähnt worden ist, lauten die einzigartigen Merkmale des erfindungsgemäßen iontophoretischen Pflasters 10 wie folgt: keine Gewebeverletzung; schnelles Einsetzen der Wirkung; eine langfristige Dosierung in ausgewählten Dosen; eine Kompatibilität mit Arzneimitteln jeder Polarität; die Möglichkeit der gleichzeitigen Verabreichung von zwei getrennten Arzneimitteln (Multitherapie); und die Fähigkeit zur Verabreichung höherer Arzneimittelkonzentrationen. Diese und andere Merkmale des iontophoretischen Pflasters 10 führen zu einer deutlichen Verbesserung der Arzneimittelbehandlung. Die Funktionsweise wird durch den Auswahlschalter bzw. den Selektionsschalter 24 erleichtert, der eine programmierte Eingabe ermöglicht. Die Auswahl ermöglicht innerhalb der allgemeinen Population eine konsistente Dosierung, wodurch effektive Plasma konzentrationen aufrechterhalten werden.
Das erfindungsgemäße iontophoretische Pflaster 10 kann Arzneimittel ununterbrochen und geregelt zuführen. Dies ermöglicht es dem Arzt/Pharmaziehersteller, die Arzneimitteldosierung auf die effektivste Konzentration mit minimalen oder keinen Nebenwirkungen zu titrieren. Nach dem Behandlungsbeginn können innerhalb von 60 Minuten oder weniger deutlich höhere Konzentrationen realisiert werden. Während dem Dosierungsintervall kann somit eine Dauerzustandskonzentration des Arzneimittels aufrechterhalten werden. Der Arzt spezifiziert die Dauer der Anwendung und kann aus einer Vielzahl von Behandlungsbereichen auswählen.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Behandlungsbereichen können zu anderen möglichen Bereichen beispielsweise und ohne Einschränkung folgende gehören: Ein geplanter Schaltbereich zwischen den Stellungen "LO" und "HI" des Schalters 24 für ein Arzneimittel mit einer umfassenden therapeutischen Breite, um den Aufbau einer Toleranz auf eine feste, statische Höhe zu verhindern. Eine weitere Behandlungsmöglichkeit kann die indizierte Multitherapie bzw. Mehrfachtherapie mit Arzneimitteln mit ähnlichen Halbwertzeiten sein. Diese Anwendung ermöglicht eine vollständige Arzneimitteltrennung (ein Arzneimittel in jedem Behälter 18a, 18b des Pflasters 10) zur Infusion von Arzneimitteln der gleichen Polarität (wechselweise Zufuhr) oder mit entgegengesetzter Polarität (gleichzeitige Verabreichung). Bei einer weiteren therapeutischen Variation könnte es sich um eine Halbierung der infusierten Dosis (absatzweise Dosierung) an der Stellung "LO" des Schalters 24 handeln, wobei nur ein Behälter mit dem ausgewählten Arzneimittel gefüllt wird, während der andere Behälter mit normalem Leitungswasser gefüllt wird. Im Gegensatz dazu kann die Arzneimittelverabreichung verdoppelt werden, wenn ein kompatibles "trägerarzneimittel" mit zu dem aktiven Arzneimittel entgegengesetzter Polarität in den Behältern vorhanden ist. Wenn sich das Signal umkehrt, um den Transport des aktiven Arzneimittels zu blockieren, so fließt das entgegengesetzt geladene Trägerarzneimittel mit dem mitgezogenen aktiven Arzneimittel.
Das erfindungsgemäße iontophoretische Pflaster 10 ist so gestaltet, daß es entweder positiv oder negativ geladene _ Arzneimittel mit konstanter Geschwindigkeit per Infusion abgibt, und zwar zum Beispiel in Verbindung mit einem zur Zeit bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung bis zu sieben Tagen an der Stellung "HI" des Schalters 24 und bis zu zehn Tagen an der Stellung "LO". Der Mediziner füllt eine Injektionsspritze mit ungefähr 6 cc des entsprechenden Arzneimittels und sättigt daraufhin beide Dämpfungspolster 22a, 22b in jedem entsprechenden Arzneimittelbehälter 18a, 18b. Dabei muß darauf geachtet werden, den Boden der die Behälter 18a, 18b trennenden Wand 17 nicht naß zu machen, und wobei die Polster 22a, 22b etwas über dieser Trennwand angeordnet (siehe Figur 3) und in dem Gehäuse vor dem Auftragen auf die Haut eines Patienten vertieft sein müssen. Die Polsterfasern dürfen die Trennwand 17 nicht kreuzen, da dies zu einer Fehlfunktion der Vorrichtung führen könnte.
Auf dem Gebiet der lontophorese ist es wünschenswert, daß das zur Verabreichung ausgewählte Arzneimittel keine lokalen Reizungen oder einen hohen Grad der Überempfindlichkeit verursacht, und mit einem uneingeschränkten Fluß bestimmter Arzneimittel mit hoher Permeabilität in die Haut. Arzneimittel, die auf der Haut derartige Probleme erzeugen, werden im allgemeinen vorzugsweise vermieden. Wenn jedoch Arzneimittel mit diesen potentiell nachteiligen Eigenschaften verabreicht werden müssen, so ist es wünschenswert, eine poröse Membran an das Dämpfungspolster zu kleben, das das Arzneimittel trägt. Die poröse Membran dient zwischen der Haut und dem arzneimittelhaltigen Polster als Schutzeinrichtung. Auf diese Weise wird ein direkter Kontakt zwischen dem Arzneimittel und der Haut vermieden. Danach wird das Arzneimittel durch die Membran transportiert, wenn das entsprechende elektrische Signal von der Vorrichtung auf den Behälter übertragen wird, der das mit dem Arzneimittel gefüllte Polster aufweist, und wobei das entgegengesetzt geladene elektrische Signal der Haut zugeführt wird. Zu diesem Schutzzweck können verschiedene Membranarten verwendet werden. Zu den verschiedenen verfügbaren Arten gehören ionenempfindliche Membrane, die wahlweise den Durchgang bestimmter lone verhindern. Ebenso möglich sind poröse Membrane mit unterschiedlicher Porosität.
Die Haut muß vor der Oberflächenadhäsion in geeigneter Weise vorbereitet werden. Bei einer möglichen Vorbereitung der Applikationsbereiche handelt es sich um das Betupfen der Bereiche mit ungefähr fünfzigprozentigem Isopropylalkohol. Bei höheren Konzentrationen wird die Permeabilität aufgrund der Ausfällung von Gewebeeiweiß verringert.
Vor der iontophoretischen Behandlung erfolgt vorzugsweise ein Hautvorbereitungsprozeß, der die Permeabilität deutlich erhöht. Seit langem ist es ein Anliegen auf dem Gebiet der iontophoretischen Arzneimittelverabreichung, die Arzneimittel überall an dem Körper zuführen zu können. Eine Penetration der Handflächen oder der Fußsohlen ist nahezu unmöglich, da die Haut in diesen Bereichen etwa vierzigmal dicker ist als in anderen Bereichen des Körpers. Die möglichen Infusionsstellen werden häufig zusätzlich durch andere Körperbereiche sowie Unterschiede der Hautwiderstände bei verschiedenen Personen eingeschränkt. Dies ist inbesondere beim Einsatz der schwachen Leistung eines iontophoretischen Pflasters 10 im Vergleich zu der entsprechenden Hochleistung eines Großinstruments der Fall, bei dem für die Überwindung eines hohen Hautwiderstands die fünffache oder eine noch höhere Spannung zur Verfügung steht.
In der Vergangenheit war eine Vorbereitung der Haut mit Alkohol, Azeton oder oberflächenwirksamen Substanzen durch Betupfen des zu behandelnden Bereichs mit diesen chemischen Substanzen üblich, um Öle bzw. Fette und andere Rückstände zu entfernen, um den elektrischen Kontakt des iontophoretischen Applikators zu verbessern. Diese traditionellen Verfahren der Hautvorbereitung lieferten selbstverständlich keine zufriedenstellenden Ergebnisse hinsichtlich der Überwindung der eingeschränkten Arzneimittelverabreichbarkeit an vielen Teilen des Körpers. Ferner gab es Bemühüngen, die Verabreichunqvon Metallionen durch eine anionische oberflächenwirksame Substanz zu verbessern, sowie Laborversuche zur Verabreichung bestimmter Arzneimittel unter Verwendung einer anionischen oberflächenwirks amen Substanz.
Gemäß der vorliegenden Erfindung konnte festgestellt werden, daß der Einsatz einer geeigneten ionischen oberflächenwirksamen Substanz sowie die Einführung der oberflächenwirksamen Substanz in die Haut unter Verwendung der iontophoretischen Vorrichtung (oder einer äquivalenten Stromquelle) vor der Arzneimittelzufuhr den Hautwiderstand deutlich verringert und die Hautpermeabilität erhöht, wodurch die Behandlung an jeder Stelle des menschlichen Körpers durchgeführt werden kann. Eine alternative Anordnung kann den Einschluß der ionischen oberflächenwirksamen Substanz in der Zusammensetzung des Arzneimittels der Behandlung bei entsprechender Kompatibilität ermöglichen. Die ionische oberflächenwirksame Substanz kann in flüssiger Form, in Gelform oder in einer äquivalenten Form vorgesehen werden. Zu den geeigneten ionischen Klassifizierungen dieser oberflächenwirksamen Substanzen gehören kationische und amphotere Gruppen. Amphotere oberflächenwirksame Substanzen funktionieren anscheinend nur in Verbindung mit einem Wechselstromsignal am besten, wie etwa in Verbindung mit dem Wechselstromsignal, das in dem erfindungsgemäßen System verwendet wird. Bei kationischen, monopolarisierten oberflächenwirksamen Substanzen funktionieren sowohl Gleichstrom- als auch Wechselstromsignale. Diesbezüglich kann die amphotere oberflächenwirksame Substanz das "Trägermedium" für ein anderes zuzuführendes Arzneimittel darstellen.
Der Einsatz amphoterer und kationischer oberflächenwirksamer Substanzen, die der Behandlungsstelle zur Verbesserung der Permeabilität und der Penetration an dieser Stelle elektrisch zugeführt werden, kann wirksam als eine Hautpenetrationstechnik sowohl für eine iontophoretische als auch für eine nichtiontophoretische Arzneimittelverabreichung an dieser Stelle verwendet werden.
Bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung konnte festgestellt werden, daß amphotere oberflächenwirksame Substanzen effizienter waren als kationische oberflächenwirksame Substanzen, während die kationischen oberflächenwirksamen Substanzen wiederum deutlich wirksamer waren als anionische oberflächenwirksame Substanzen, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat. Nachstehend folgen Beispiele für derartige oberflächenwirksame Substanzen, die mit Erfolg bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden konnten:

TENSID-VORBEREITUNGS LÖSUNGEN

(1)AMPHOTER
Produktbezeichnung: AMPHOTERIC-L
Chemische Bezeichnung: COCOAMIDOPROPYLBETAIN
Physisches Erscheinungsbild: Klar Flüssig
Hersteller: Exxon Chemical Company Performance Products Group Tomah Products 1012 Terra Drive (P.O.Box 388) Milton, Wisconsin 53563

(2) KATIONISCH

Produktbezeichnung: DEHYQUART A
Chemische Bezeichnung: CETYLTRIMETHYLAMMONIUMCHLORID
Physisches Erscheinungsbild: Klar Flüssig
Hersteller: Henkel Corporation Chemical Specialties Division 300 Brookside Avenue Ambler, Pennsylvania 19002
Die oberflächenwirksamen Substanzen können geeignete Funktionsstoffe aufweisen, wie zum Beispiel Haftmittel, Konservierungsmittel, Chelatoren und dergleichen.
-Hiermit wird festgestellt, daß die vorstehend aufgeführten ionischen oberflächenwirksamen Substanzen nur Beispiele darstellen, wobei der Fachmann ersatzweise andere zur Zeitbekannte oder unbekannte amphotere oder kationische oberflächenaktive Substanzen verwenden kann, ohne dabei vom Umfang der Erfindung abzuweichen.
Die stark verbesserte Permeabilität und Penetrationsfähigkeit an der Behandlungsstelle, die durch den Einsatz einer geeigneten ionischen oberflächenwirksamen Substanz, insbesondere einer amphoteren oberflächenwirksamen Substanz, ermöglicht wird, führt zu einem weiteren Ausführungsbeispiel der Erfindung, daß sich auf die Schweißregelung durch lontophorese bezieht. In diesem Zusammenhang können die Silikon-Kohlenstoff-Elektroden 16a, 16b durch Opferelektroden aus Aluminium ersetzt werden, um lone zur Schweißregelung in den Ekkrinkanal zu leiten. Die Aluminiumione fällen das Hautprotein, wodurch ein Pfropf erzeugt wird, der über Wochen anhält (schweißfreier Zeitraum). Die Behandlungsstelle kann unter Verwendung einer geeigneten oberflächenwirksamen Substanz zuerst vorbereitet werden, wie dies bereits vorstehend im Text beschrieben worden ist. Danach wird Leitungswasser in die Behälter 18a, 18b gefüllt. Alternativ dazu wird eine geeignete ionische und vorzugsweise amphotere oberflächenwirksame Substanz für die Zufuhr an die Behandlungsstelle neben den Aluminiumelektroden in die Behälter 18a, 18b gegeben.
Wie dies bereits vorstehend im Text beschrieben worden ist, war es für die Maximierung des elektrischen Stromflusses in iontophoretischen Vorrichtungen gemäß dem Stand der Technik allgemein üblich, die elektrische Leistungsabgabe der Vorrichtung zu erhöhen und die Arzneimittelkonzentration auf etwa 2% zu beschränken, da angenommen worden war, daß größere Konzentrationen die zuführbare Arzneimittelmenge eigentlich einschränken. Zusätzlich zu den vorstehenden Ausführungen zur Realisierung höherer Arzneimittelkonzentrationen gemäß der vorliegenden Erfindung können höhere Arzneimittelkonzentrationen durch zwei zusätzliche zu berücksichtigende Punkte optimiert und noch effektiver gestaltet werden. Dabei handelt es sich um den pH-Wert und um das Ausmaß der geladenen Form des zu verabreichenden Arzneimittels. Lidocain mit einem pH-Wert von 7,0 bei einer bestimmten Arzneimittelkonzentration kann zum Beispiel nur einen zufriedenstellenden Stromfluß aufweisen. Die Ladung von Lidocain bei einem pH-Wert von 7,0 ist niedriger als 50%. Bei weiteren Experimenten wurde der pH-Wert von Lidocain auf herkömmliche Art und Weise auf ungefähr 6,8 eingestellt, wobei sich mindestens 90% des Arzneimittels in geladener Form befanden, wobei ungefähr ein Anstieg von 30 bis 40% des Stroms bei der gleichen Arzneimittelkonzentration beobachtet werden konnte. Somit sollte der pH-Wert nahe dem neutralen Wert liegen, und die exakte Auswahl des pH-Wertes sollte von dem spezifischen Arzneimittel in dessen maximalen geladenen Form abhängen. Der starke Anstieg des Flusses bei dieser optimierten Ausführung ermöglichte noch höhere Arzneimittelkonzentrationen, die Hautschranken beinahe unmittelbar nach der Anwendung durchbrechen konnten. Dadurch wurde der Widerstand deutlich verringert, und Penetrationsfördermittel als Hautvorbereitungsvorläufer einer Arzneimittelbehandlung waren nicht mehr erforderlich.
Bei der Plazierung für die systemische Infusion handelt es sich im allgemeinen um die Volarfläche des Unterarms nahe dem Ellbogen. Wenn es sich bei dem Verwendungszweck um die Behandlung einer Läsion oder einer anderen spezifischen Stelle handelt, muß das Pflaster 10 für eine zielgenaue Verabreichung über dieser Stelle positioniert werden. Wenn die Applikationsstelle profiliert ist, kann das iontophoretische Pflaster 10 gebogen werden, um es an die ungleichmäßige Oberfläche anzupassen. Die Biegung sollte in Ausrichtung mit der Trennwand 17 erfolgen, die entlang der Mitte des Pflasters 10 verläuft.
Beim normalen Betrieb wird der Schalter 24 aus der Stellung "0" gemäß der vorstehenden Beschreibung an die Stellung "LO" oder an die Stellung "HI" bewegt. Der Anwender kann nur etwa über die ersten dreißig Sekunden bis zu einer Stunde (Aufladeperiode) ein leichtes Jucken bzw. Brennen fühlen, was in gewissem Maße von der Permeabilität an der Verabreichungsstelle abhängig ist. Die Behandlung wird danach über den vorgeschriebenen Zeitraum fortgeführt. Das Pflaster 10 wird auf die Stellung "0" geschaltet, wenn es sich nicht im Einsatz befindet.
Nach Beendigung der Behandlung wird das iontophoretische Pflaster 10 normalerweise entsorgt. Die Hände und die Arzneimittelverabreichungsstelle sollten mit Wasser und Seife gewaschen und danach abgetrocknet werden, um Arzneimittelreste zu entfernen.
Nachdem das Pflaster 10 aufgetragen worden und etwa eine Stunde im Einsatz gewesen ist, können im normalen Betrieb die folgenden Prozeduren während der Behandlung von sieben Tagen ("H1") oder zehn Tagen ("LO") eingesetzt werden, um die Funktionsfähigkeit zu bestätigen. Wenn der grüne Indikator 28 beim Einschalten in der elektrischen Schaltkreisanordnung (gemäß der Schaltkreisanordnung aus dem Anhang A) leuchtet, so bedeutet dies, daß die Batterien voll sind, und daß das Arzneimittel verabreicht wird. Wenn der Indikator 28 nicht leuchtet, so bedeutet dies, daß die Batterien leer sind und die Vorrichtung ersetzt werden muß. Wenn der grüne Indikator 28 kontinuierlich blinkt, so kann dies für eine der folgenden Fehlfunktionen stehen: a) das Arzneimittel tritt aus einer Seite der Trennwand 17 zu der anderen aus (Übersättigung der Polster); b) die Arzneimittelmenge ist zu gering, und dem Dämpfungspolster 18a bzw. 18b muß mehr Arzneimittel hinzugefügt werden, oder das Pflaster 10 haftet nicht fest an der Hautoberfläche (insbesondere bei einer profilierten Oberfläche); und c) (für Forscher) eine ungeprüfte Zusammensetzung ist nicht ionisch oder weist eine derartig schlechte Leitfähigkeit auf, daß die minimalen Stromanforderungen für die Stellung "LO" (z.B. ungefähr 0,5 A) oder die Stellung "HI" (z.B. ungefähr 1,0 A) nicht erfüllt werden können. Unter diesen Bedingungen kann der Forscher den Zusatz eines weiteren Arzneimittels als "Träger" für das praktisch nicht ionische Arzneimittel in Betracht ziehen. Der elektroosmetische Transport von Wasser oder Lösemittel verbessert ferner die Penetration von Nichtelektrolyten.
Es ist offensichtlich, daß die verschiedenen elektrischen Teilsysteme, die in den Figuren 5 und 6 der Zeichnungen dargestellt sind, durch Fachleute umgesetzt werden können, ohne dabei die erfinderische Tätigkeit auszuüben.
Somit haben die Fachleute auf dem Gebiet der Entwicklung und dem Einsatz iontophoretischer Systeme auf dem Gebiet der Medizin seit langem die Notwendigkeit einer praktischen und effektiven Vorrichtung sowie eines Verfahrens zur Vermeidung iontophoretischer Verbrennungen und Reizungen sowie der Bildung von Blasen und Bläschen auf der Haut in einem Bereich erkannt, der über längere Zeiträume ununterbrochen durch Iontophorese behandelt wird, wobei die Vorrichtung physisch in einer einfachen, zuverlässigen, verhältnismäßig kostengünstigen und kompakten Konfiguration verpackt werden kann. Ferner kann eine derartige Vorrichtung die Permeabilität und die Penetration an der Behandlungsstelle erhöhen, sie kann therapeutische Arzneimittel mit hoher Geschwindigkeit und mit höheren Konzentrationen verabreichen, ohne daß dafür Puffermittel erforderlich sind. Die Vorrichtung kann ferner Substanzen mit großer Molekularstruktur verabreichen, und sie kann eine Mehrzahl von Arzneimitteln mit gleicher oder unterschiedlicher Polarität gleichzeitig zuführen, und sie kann zur Regelung des pH-Wertes an der Arzneimittelverabreichungsstelle eingesetzt werden.
Aus der vorstehenden Beschreibung wird somit deutlich, daß vorstehend zwar bestimmte Ausführungen der Erfindung veranschaulicht und beschrieben worden sind, jedoch können verchiedene Modifikationen vorgenommen werden, ohne dabei vom Umfang der Erfindung abzuweichen. Die Erfindung ist folglich nur durch die anhängigen Ansprüche beschränkt.

Claims

1. Vorrichtung (10) zur iontophoretischen Behandlung eines biologischen Subjekts (11), wobei die genannte Vorrichtung eine Einrichtung (15) umfaßt, die dazu dient, einen elektrischen Strom (52 von einer ersten Elektrode (16a) ) in eine erste Richtung zu einer zweiten Elektrode (16b) an dem Subjekt durch eine Oberfläche des genannten Subjekts zu leiten, und mit einer Einrichtung (33) zur Umkehr der Polarität der genannten Elektroden, wobei die genannte Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß: die Umkehreinrichtung (33) absatzweise zwischen etwa 20 Mal je Sekunde und einmal alle fünf Minuten wechselt, wobei die Polarität der genannten Elektroden bewirkt, daß der genannte elektrische Strom in eine zu der genannten ersten Richtung entgegengesetzte zweite Richtung fließt, wobei ein Wechseltrom mit einer Fre4uenz zwischen 0,0027 Hz und 10 Hz zugeführt wird, der eine Verletzung der Haut verhindert, wodurch die iontophoretische Behandlung über einen längeren Zeitraum ununterbrochen durchgeführt werden kann.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, ferner gekennzeichnet durch eine Amplitudenänderungseinrichtung zur selektiven Veränderung der Amplitude des elektrischen Stroms in eine Richtung relativ zu der Amplitude des elektrischen Stroms in die entgegengesetzte Richtung, um dadurch den pH-Wert auf der Oberfläche des genannten Subjekts zu regeln.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, ferner gekennzeichnet durch eine Frequenzänderungseinrichtung zur selektiven Veränderung der Frequenz des elektrischen Stroms, um eine Anpassung an die Transportzeiten unterschiedlich großer Moleküle vorzusehen.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eine Mehrzahl von Arzneimitteln zugeführt wird.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 4, wobei Arzneimittel mit entgegengesetzter Polarität gleichzeitig zugeführt werden.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 4, wobei Arzneimittel mit der gleichen Polarität wechselweise von verschiedenen Elektroden zugeführt werden.

7. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei einem Arzneimittel, das von mindestens einer der genannten Elektroden zugeführt wird, ein Träger hinzugefügt wird.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1, mit einer Zufuhreinrichtung, die dazu dient, eine oberflächenwirksame Substanz durch lontophorese in die genannte Oberfläche einzuführen, um den elektrischen Widerstand zu verringern und das Eindringen des Arzneimittels zu beschleunigen.

9. Vorrichtung nach Anspruch 1, mit einer Zufuhreinrichtung, die dazu dient, eine amphotere oberflächenwirksame Substanz durch lontophorese in die genannte Oberfläche einzuführen,um den elektrischen Widerstand zu verringern und das Eindringen des Arzneimittels zu beschleunigen.

10. Vorrichtung nach Anspruch 1, mit einer Zufuhreinrichtung, die dazu dient, eine kationenaktive Substanz durch lontophorese in die genannte Oberfläche einzuführen, um den elektrischen Widerstand zu verringern und das Eindringen des Arzneimittels zu beschleunigen.