JP2007516012A - 角質化組織中の伝染病を治療する方法および装置 - Google Patents

Abstract

本発明は病原菌に感染した角質化組織を治療する方法を提供する。本発明は上記角質化組織から病原菌の量を減少させたりこの病原菌を除去するための治療手段として電磁エネルギー、特にマイクロ波エネルギーを利用する。
【選択図】なし

Description

関連出願
この出願は、その全体が参照文献で統合されている２００３年５月１６日付で出願された米国仮出願第６０／４７１，２３０号の利益を請求する。
本発明は、医薬分野、特に伝染病の治療に関する。より具体的には、本発明は、真菌および／またはバクテリアに感染された角質化組織の治療に関する。

角質化組織（keratinized tissue）の伝染病は、治療に難しい問題がある。ケラチン（keratin）は、髪、ウール、爪（nail）、歯のエナメルの有機基質、角、蹄（hoof）および鳥類の羽柄に対する主要タンパク質成分の役割をする硬タンパク質の種類である。一般的に、これらタンパク質は、多量の硫黄含有アミノ酸、特にシステインを含有する。ケラチンは、発見された組織に堅固な繊維質の基質を提供する。これらタンパク質は、極めて不水溶性であることに特徴がある。ケラチンは、極性アミノ酸をほとんど含有しないため、ケラチンが形成する組織中に水分含有量がほとんどないか、全くない。これらは、薬物が上記形態の組織に容易に伝達されないため、感染した角質化組織の薬物治療を困難にする。

例えば、爪甲真菌症（onychomycosis）は、臨床的に皮膚糸状菌、非皮膚糸状菌および酵母菌を含む各種真菌により引起こされた爪甲（nail plate）への感染として定義される。この疾病は、全ての爪甲疾病の５０％まで占め、全世界人口の２乃至１８％以上に影響を与える。爪甲真菌症には四つの臨床形態がある：（１）遠位部爪甲下爪真菌症（distal subungual onychomycosis）、（２）近位部爪甲下爪真菌症（proximal subungual onychomycosis）、（３）白色表在性爪甲真菌症（white superficial onychomycosis）および（４）カンジダ性爪甲真菌症（candidal onychomycosis）。爪甲真菌症治療の標的部位は、爪甲、爪床（nail bed）および爪基質に存在する。特徴として、感染した爪は正常な外見の爪と共存する。

マイクロ波の照射は、殺菌の有効な手段である。例えば、米国特許第４，０９２，８００号にはマイクロ波照射による土壌殺菌が記載されている。Ｂａｋｅｒ Ｋ.Ｆ.等［Ｐｈｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ５９（２）：１９３-１９７（１９６９）］は、マイクロ波照射による生ごみ（garbage）の殺菌を開示した。Ｌａｇｕｎａｓ-Ｓｏｌａｒ Ｍ.Ｃ.等は、マイクロ波照射による食品（food）の殺菌を開示した［Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｕｌｓｅｄ Ｐｏｗｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ ｔｏ Ｍｅｔｈｙｌ Ｂｒｏｍｉｄｅ, ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ １９９４ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｍｅｔｈｙｌ Ｂｒｏｍｉｄｅ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ ａｎｄ Ｅｍｉｓｓｉｏｎｓ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ. Ｎｏｖ. １３-１６（１９９４）］。Ｋｉｓｓｉｍｍｅ, ＦｌｏｒｉｄａおよびＴａｎａｋａ Ｙ.等［Ｙｏｎａｇａ Ａｃｔａ ｍｅｄｉｃａ ４１：８３-８８（１９９８）］は、マイクロ波照射によるタオル（towel）の殺菌を開示した。

Ｌａｎｔｉｓ Ｊ.Ｃ.等［Ｓｕｒｇ. Ｅｎｄｏｓｃ. １２：１７０-１７６（１９９８）］は、１９６０年代に信頼性の高いマグネトロンの開発以後、多数の臨床応用の医薬にマイクロ波エネルギーが用いられてきたということを発表した。マイクロ波エネルギー治療は、悪性および良性腫瘍の治療に使われてきた。それは、感染した傷の治療を向上させるモダリティとして調査されている。それは、十二指腸潰瘍疾患、前立腺肥大症および心臓病の治療法として研究されている。また、マイクロ波エネルギーは、連続的な外来の腹膜透析用ジアシレート流体を保温するのに用いられ、ドッキング（docking）コネクタを殺菌するための方法として用いられている。Ｆｅｒｒｅｉｒａ, Ａ.Ｖ.Ｂ.およびＧｌａｓｓ, Ｎ.Ｌ.［Ｆｕｎｇａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ Ｎｏ. ４３：２５-２６（１９９６）］および Ｊｏｎｅｓ, Ｃ.Ｌ.等［４ｔｈ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｒｉｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ, Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ, Ａｕｓｔｒａｌｉａ, Ｆｅｂ.（１９９５）］は、マイクロ波エネルギーが各種真核生物からのＤＮＡ抽出プロトコルに有用であるということを証明した。また、米国特許第４，８８１，５４３号には、マイクロ波エネルギー治療法が人間の目の近視を矯正するのに使用できるということが記載されている。

爪甲真菌症治療の最も一般的な形態は、テルビナフィン（Terbinafine）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡＧ, Ｂａｓｅｌ, Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはイトラコナゾール（Itraconazole）（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ, Ｌ.Ｐ., Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ, ＮＪ）の経口投与である。上記薬品は、爪甲真菌症治療の現在の市場を支配していて、データモニタ社（Ｄａｔａｍｏｎｉｔｏｒ）によると、２０００年度には１４億ドルの市場と推定される。

しかし、他の形態の治療開発に対する要求がある。Ｈａｙ Ｒ.Ｊ.（Ｂｒｉｔｈｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １４５（Ｓ６０）：３-１１（２００１））は、これら薬品が約２５〜４０％の臨床失敗率を有すると発表した。また、２薬品は、潜在的な臓器毒性に対するラベル警告、および通常の処方薬品と非処方薬品との相互作用を明示している。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（２００３）には、テルビナフィンおよびイトラコナゾールによる経口治療に伴う肝不全（死亡含む）のまれな事例が報告されてきたということが記載されている。また、死亡を含む深刻な心臓血管系事象のまれな事例は、イトラコナゾール（Ｉｄ.）と関連している。治療期間が長く（数ヶ月）、費用が多くかかる。Ｈａｙ, Ｒ.Ｊ.（ｓｕｐｒａ）は、完全に治療されても爪の表面の５乃至１０％が相変らず非正常的に残っていると発表した（否定的再培養として定義される）。Ｍａｎｄｅｌｌ等（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ, Ｃｈａｐｔｅｒ２５７ ｂｙ Ｈａｙ Ｒ.Ｊ., ｐａｇｅ ２７６５）は、 寛解率（remission-rate）が６０％を上回ると発表した。局所薬を用いた治療の選択は、通例利益がほとんどなく、感染した爪の化学的な、または外科的な除去は、これら治療が爪床の収縮とこの爪床の背面転位を招き得るため、治療に適切でない。

従って、本技術分野においては、多量のケラチンを含有した感染組織の治療に対する改善方法を開発することが必要である。

本発明は、病原菌に感染した角質化組織を治療する方法および装置を提供する。本発明による方法は、副作用がほとんどないか全くない、効果的で非侵襲性治療を可能にする。本発明者達は、驚くべきことに、角質化組織に関する真菌およびバクテリアの高い水分含有量により、それらが電磁波エネルギー、特にマイクロ波エネルギーに対し敏感になるということを発見した。これは、上記バクテリアおよび／または真菌細胞を過熱させ、破裂させる。また、バクテリアおよび／または真菌に対する電磁波エネルギー、例えば、マイクロ波エネルギーの追加的で、治療学的に有利な比熱的効果があり得る。

第１の態様において、本発明は、病原菌に感染した角質化組織を治療する方法を提供する。上記方法は、上記組織を電磁波エネルギーに露出させることによって、角質化組織を感染させた病原菌を死滅させる段階を含む。一部の実施形態において、上記病原菌は、真菌である。一部の実施形態において、上記病原菌はバクテリアである。

ある実施形態において、上記電磁波エネルギーは、マイクロ波エネルギーである。一部の実施形態において、上記マイクロ波エネルギーは、赤外線エネルギーまたはミリメートル波である。一部の実施形態において、上記マイクロ波エネルギーは、約１０ＭＨｚ乃至約３０ＧＨｚの電波周波数を有する。

一部の実施形態において、上記感染した角質化組織は、爪組織、表皮の角質層、髪組織、蹄組織、角質組織、または歯牙である。ある実施形態において、上記感染した角質化組織は、例えば人間、ウシ亜科の動物（bovine）またはウマ組織等の哺乳類組職である。特に望ましい実施形態において、上記角質化組織は、病原菌に感染した人間の角質化組織である。一つの具体的な実施形態において、上記爪組織は、人間の爪組織である。

一部の実施形態において、上記方法は、治療される組織上に、またはこの組織と接触してアダプターを位置させる段階を含む。上記アダプターの機能は、治療された組織の加熱分布を滑らかにするものである。そのようなアダプターは、プラスチック、例えば、Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ, Ｉｎｃ., Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅｓ, ＦＬ；ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ Ｃｏｍｐａｎｙ, Ｄａｙｔｏｎ, ＮＪ； または ＭＳＣ Ｃｏｍｐａｎｙ, Ｍｅｌｖｉｌｌｅ, ＮＹ.製造のテフロン（登録商標）、ナイロン、デルリン（delrin）からなり得るが、これらに限定されない。

第２の態様において、本発明は、病原菌に感染した角質化組織に電磁エネルギーを伝達するアプリケータを提供する。上記アプリケータは、半波長より更に短い距離まで分離された一つ以上の金属導体および曲面に適合するようにフレキシブル基板を含む。

ある実施形態において、上記アプリケータは、表面に接着するように接着剤を更に含む。そのような接着剤は、本技術分野でよく公知されている。一部の実施形態において、上記金属導体および基板は、十分に薄く、剪断機などの機具により平面で任意の形状にトリミングできる。

ある実施形態において、上記アプリケータは、約２乃至約４０個の金属導体を有する。一部の実施形態において、上記アプリケータの金属導体は、約５乃至約４０ｍｍの距離と約０．２５ｍｍ乃至約２ｍｍの幅を有する。一部の実施形態において、上記アプリケータは、インターディジテイティッド・ジオメトリー（interdigitated geometry）を有する。これら実施形態のうち、いくつかの実施形態において、上記金属導体は、約０．２５ｍｍ乃至約２ｍｍの間隔をおいている。一部の実施形態において、上記アプリケータは、加熱する組織の表面により限定された平面で曲折された約０．２５乃至２ｍｍのスペイシング（spacing）を有する二つの導体を有する。一部の実施形態において、上記アプリケータは、約２ｍｍ乃至４０ｍｍ直径の角型である一つの導体を有する。

上記第２の態様の一部の実施形態において、一つ以上の導体は、螺旋形状を有する。一部の実施形態において、導体の対は、ダイポール形状を有する。一部の実施形態において、上記アプリケータの各導体は、導波管形状を有する。一部の実施形態において、一つ以上の導体は、曲折形状を有する。ある実施形態において、導体の一対または一対以上は、伝送線路形状を有する。

一部の実施形態において、上記アプリケータは、ケーブル、例えば同軸ケーブルを更に含む。一部の実施形態において、上記アプリケータは、ケーブル、例えば同軸ケーブルおよび電磁エネルギー源を更に含む。ある実施形態において、上記電磁エネルギー源は、マグネトロンおよび固体発進機で構成されたグループから選択される。一部の実施形態において、上記アプリケータは、ケーブルの代りに導波管を含む。

本発明は、病原菌に感染した角質化組織を治療する方法に関する。本発明者は、驚いたことに、電磁エネルギー、特にマイクロ波エネルギーが病原菌に感染した角質化組織に対する治療上の処置であるということを発見した。また、本発明は、病源体に感染した角質化組織に電磁エネルギーを伝達するためのアプリケータを提供する。本願に引用された交付済み特許、特許出願、および参照文献は、各々が参照文献に統合されるのであれば、同一の範囲まで参照文献に統合される。本願に引用されたある参照文献のある指針と、本明細書間が不一致の場合、後者は本発明の目的を優先するものである。

電磁エネルギー、例えば、マイクロ波エネルギーを利用する長所は、速度、効率、局部的な効果、手術のない浸透能力、および中毒性、危険または汚染残留物の不在である。真菌およびバクテリアは、抗真菌性の、または抗菌性の薬物治療を行うことができるため、この種類の治療に対する耐性を有さないと思われる。真菌やバクテリアが、例えば、マイクロ波エネルギーに対して耐性を有することは報告されていない。

第１の様態において、本発明は、病原菌に感染した角質化組織を治療する方法を提供する。この方法は、上記組織を電磁エネルギーに接触させることによって、角質化組織を感染させた病原菌を死滅させる段階を含む。一部の実施形態において、病原菌は、真菌である。一部の実施形態において、病原菌は、バクテリアである。

本願に用いられたように、「角質化組織」という用語は、表皮、髪、爪、角質組織および歯牙のエナメルの有機基質等の主要成分としての硬タンパク質を有する組織を意味する。

一部の実施形態において、電磁エネルギーは、マイクロ波エネルギーである。一部の実施形態において、電磁エネルギーは、赤外線エネルギーまたはミリメートル波である。マイクロ波の周波数バンドは、エンジニアリング方式で単に漠然と定義される。ここで、それは約１０ＭＨｚ乃至約１０ＧＨｚの範囲を意味すると定義される。しかし、この範囲外の他の周波数は排除されない。従って、ある実施形態において、約１０ＭＨｚ乃至約３０ＧＨｚの電波周波数を有する。本願に用いられたように、ミリメートル波は、３０乃至３，０００ＧＨｚの周波数を有すると定義される。本願に用いられたように、赤外線エネルギーは、０．１乃至０．０００７２ミリメートルの波長を有するエネルギーとして定義される。

ここに用いられた「約」という用語は、下限および上限の値に対する２０％の差異を指示する。例えば、数値範囲が約１０乃至約２０として与えられるならば、下限値は８乃至１２の範囲を有し得、上限値は１６乃至２４の範囲を有し得ると理解されるであろう。

限定されていない例として、マイクロ波エネルギーは、金属導体を接近させたり、接触させることによって角質化組織にカップリングできる。組織へのマイクロ波エネルギーの浸透深さは、金属導体を組織と接触するようにスペーシングにより調節され得る。このような方法で、浸透深さは解剖学上の治療位置に適切な値で設定され得る。

最も深い浸透深さは、マイクロ波エネルギーの平面波により得られ、ここで実際値は放射周波数と組織の含水量により決定され得る。例えば、Ｒａｍｏ Ｓ.等［Ｆｉｅｌｄｓ ａｎｄ Ｗａｖｅｓ ｉｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ, ３ｒｄ Ｅｄ.{Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４）}］は９１５ＭＨｚ放射の平面波の浸透深さが、脂肪以外の軟組織で約２０ミリメールになるということを開示した。従って、マイクロ波エネルギーの平面波は、厚い角質化組織、例えば、蹄の治療に有用できる。

そのような深さで組織を加熱するのが望ましくないならば、金属導体は、平面波が生成されないように配列され得る。Ｓｗｉｃｏｒｄ, Ｍ.Ｌ.およびＤａｖｉｓ, Ｃ.Ｃ.［ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ. Ｏｎ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｔｈｅｏｒｙ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２９（１１）：１２０２-１２０８（１９８１）］は、組織に近接して近く間隔をおいた金属導体が、より短い距離を貫通するマイクロ波フィールドの周辺（fringing）パターンを生成して、全体の距離が金属導体のスペーシングにより決定されるということを開示した。ここに用いられたように、「近く間隔をおいた（ｃｌｏｓｅｌｙ−ｓｐａｃｅｄ）」という用語は、半波長より更に小さいことを意味する。上記方法は、例えば、角膜の後面上の内皮細胞を過熱せず、目の角膜を加熱するのに成功的に適用された。Ｔｒｅｍｂｌｙ Ｂ.Ｓ.およびＫｅａｔｅｓ Ｒ.Ｈ.［ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ３８（１）：８５-９１（１９９１）］は、この場合にマイクロ波９１５ＭＨｚエネルギーが、解剖学に適合するよう１０分の数ミリメートルに制限されるということを開示した。

同一の技術は、表面に接触したり近接した位置から狭い寸法を横切って爪等の角質化組織の薄層を加熱するのに適合するであろう。

ここに記載された方法は、組織と接触する金属導体から組織を通じて流れる伝導電流に依存しない（抵抗加熱）。その代わりに、ここに記載された方法は、組織に調節された距離を貫通するよう近く間隔をおいた金属導体から電磁エネルギー、例えば、マイクロ波エネルギーの平面波、または電磁エネルギー、例えばマイクロ波エネルギーの周辺電界のうち、一つを用いる。急激な振動磁場は、真菌又はバクテリア細胞での水分などの極性分子を適切に回転させることによって、局部的摩擦熱を生成する。このメカニズムは、低含水量の組織を通じてエネルギーを伝達し、それは効果的な電気絶縁体である。

例えば、爪床の皮膚は、相当な加熱量（thermal dose）を受けてはならないため、爪を加熱する場合に、電界の浸透深さを制御することは重要である。爪床の皮膚は、高含水量を有し、相当な磁場がその深さまで貫通されれば、電磁エネルギー、例えば、マイクロ波エネルギーを吸収するであろう。近く間隔をおいた金属導体（ここに記載）は、浸透深さを制限することで、基礎的な皮膚組織を保護する。

一部の実施形態において、感染した角質化組織は、爪組織、表皮の角質層、髪組織、蹄組織、角質組織、又は歯牙である。ある実施形態において、感染した角質化組織は、例えば、人間、ウシ亜科の動物、又はウマ組織の哺乳類組織である。特に望ましい実施形態において、角質化組織は、病原菌に感染した人間の角質化組織である。具体的な実施形態において、角質化組織は、人間の爪組織である。

体温での局部的毛細血管床（capillary bed）への血液の連続的な移送が、効果的な冷却メカニズムであるため、皮膚組織の特徴的な高血液還流は、熱的損傷から、それ以上の保護を提供する。更に、Ｇｕｙｔｏｎ, Ａ.Ｃ.およびＨａｌｌ, Ｊ.Ｅ.［Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｐｇ.９１９（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：１９９６）」は、皮膚の還流が、温度の増加によって、増加する温度関数であることを開示した。

一部の実施形態において、本発明の方法は、反作用的な充血を誘導する段階を含み、ここで低還流を施行する期間後の血液還流は、インターベンション（intervention）前より高いレベルに増加する（Ｉｄ. ａｔ ｐｇ.２０２）。実際に、圧力が、足の指に印加されて熱処理前に血液還流を制限できる。圧力の軽減後に、結果的に増加された還流は、マイクロ波の加熱期間の間、増大した冷却を提供する。

治療が進行する間、組織の温度を測定することが望ましい。表面の測定に加え、それはマイクロ波の放射分析の現象を用いることに有利であり得る。Ｌｕｄｅｋｅ Ｋ.Ｍ.およびＫｏｈｌｅｒ Ｊ.［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｐｏｗｅｒ １８（３）：２７７-２８３（１９８３）］は、物体の自然的電磁気放射が、その温度に関連し得るということを開示した。上記方法は、身体の表面下に、例えば、爪床の皮膚で温度を感知するのに用いられることができる。組織温度の信号は、上述した熱処理の安全性と効能を保障できるフィードバックループの部分を形成できる。

第２の態様において、本発明は、病原菌に感染した角質化組織に電磁エネルギーを伝達するアプリケータを提供する。このアプリケータは、半波長より更に短い距離だけ分離された、一つ以上の金属導体および曲面に適合にするようにする柔軟な基板を含む。

ここに用いられたように、「半分より更に短い」という用語は、波長の０．２５倍より小さいか、またはこれと同じものを言及する。

ある実施形態において、アプリケータは、表面に接着するようにする接着剤を更に含む。上記接着剤は、この技術分野でよく公知されている。一部の実施形態において、金属導体および基板は十分に薄く、剪断機などの道具により、平面で任意の形状にトリミングできるようにする。

本願に用いられたように、「金属導体」という用語は、電流を容易に流れるようにする材料又は物体を言及する。具体的な実施形態において、金属導体は、銅、黄銅、銀、金、アルミニウム、またはステンレススチールからなっている。

ある実施例では、アプリケータは、約２乃至約４０個の金属導体を有する。一部の実施形態において、このアプリケータの金属導体は、約５乃至約４０ｍｍの長さと、約０．２５ｍｍ乃至約２ｍｍの幅を有する。一部の実施形態において、アプリケータは、約０．２５ｍｍ乃至約２ｍｍの金属導体の間に、スペーシングを有するインターディジテイティッド・ジオメトリーを有する。一部の実施形態において、アプリケータは、加熱する組織の表面により限定された平面で曲折された約０．２５ｍｍ乃至２ｍｍのスペーシングを有する２個の導体を有する。一部の実施形態において、アプリケータは、約２ｍｍ乃至４０ｍｍ直径の角型である一つの導体を有する。金属導体は、例えば、Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ, Ｉｎｃ., Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅｓ, Ｆｌｏｒｉｄａから得ることができる。

第２の態様の一部の実施形態において、一つ以上の導体は、螺旋形状を有する。一部の実施形態において、導体の対は、ダイポール形状を有する。一部の実施形態において、アプリケータの各導体は、導波管形状を有する。一部の実施形態において、一つ以上の導体は、曲折形状を有する。ある実施形態において、導体の一対または一対以上は、伝送線路形状を有する。

一部の実施形態において、アプリケータは、同軸ケーブルを更に含む。一部の実施形態において、アプリケータは、同軸ケーブルと電磁エネルギー源を更に含む。ある実施形態において、電磁エネルギー源は、マグネトロンおよび固体発振器で構成されたグループから選ばれる。ケーブルは、例えば、Ｂｅｌｄｅｎ Ｗｉｒｅ ａｎｄ Ｃａｂｌｅ, Ｒｉｃｈｍｏｎｄ, Ｉｎｄｉａｎａから得ることができる。エネルギー源は、例えば、Ｒａｄｉｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ., Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ, Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔから得ることができる。

一部の実施形態において、アプリケータは、治療される組織上に位置されたり、この組織と接触するアダプターを含む。アダプターの機能は、治療された組織の加熱分布を滑らかにするものである。上記アダプターは、プラスチック、例えば、Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ, Ｉｎｃ., Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅｓ, ＦＬ； ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｃａｒｒ Ｃｏｍｐａｎｙ, Ｄａｙｔｏｎ, ＮＪ； または ＭＳＣ Ｃｏｍｐａｎｙ, Ｍｅｌｖｉｌｌｅ, ＮＹ.製造のテフロン、ナイロン、デルリンからなり得るが、これらに限定されない。

限定されていない例として、近く間隔をおいた金属導体の実施例は、爪の表面をカバーするように設計されたインターディジテイティッド・ジオメトリーである（図１参照）。この具体的な実施形態において、金属導体は、ケーブルを通じてまたは他の手段を通してマグネトロンまたは固体発進器等の電磁エネルギー源に接続される。

代替の実施形態において、金属導体は、組織、例えば蹄を囲む、部分的にまたは完全に密閉されたチェンバーを形成することができ、それはマイクロ波オーブンの構成である。例えば、図２に図示されたアプリケータにおいて、電磁エネルギーは、左側からケーブルまたは導波管を通じて中央の空洞に入っていく。次に、蹄は右側からアプリケータに挿入され、電磁エネルギーは、治療のために供給される。

下記の実施例は、本発明のある望ましい実施例を更に説明するよう意図され、本発明の範囲を限定するよう意図されない。

〔実施例１：予備実験〕
２つの実施例が行われた：１）紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）は、爪組織から分離され、エマーソン病院菌類学研究室（Ｅｍｅｒｓｏｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｙｃｏｌｏｇｙ Ｌａｂ）で従来の方法により確認された。真菌は、ＢＢＬ Ｓａｄ Ｄｅｘ Ｅｍｍｏｎｓ ｄｉｓｈ（ＣＭ４１, Ｏｘｏｉｄ Ｉｎｃ., Ｏｇｄｅｎｓｂｕｒｇ, ＮＹ）に平板培養され、時間の長さを変化させるために１１００ワット、２４５０ＭＨｚに露出された（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ Ｈｏｕｓｅｈｏｌｄ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｏｖｅｎ ＮＮ-Ｓ６６８ＢＡ）。いかなる成長も１０秒より大きい露出で発見されなかった。２）真菌を含む過ヨウ素酸シッフ染色（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ ｓｃｈｉｆｆ ｓｔａｉｎ（ＰＡＳ））により、以前示した切り取った足爪は、時間の長さを変化させるためにマイクロ波の１１００ワット、２４５０ＭＨｚに露出された。真菌分離は、クロラムフェニコール（０．０５ｇ／Ｌ）とシクロヘキシミド（５ｇ／Ｌ）を有した状態または有していない状態とで、ＢＢＬ Ｓａｄ Ｄｅｘ Ｅｍｍｏｎｓ ｄｉｓｈ（ＣＭ４１, Ｏｘｏｉｄ Ｉｎｃ., Ｏｇｄｅｎｓｂｕｒｇ, ＮＹ）上で室温で行われた。２１日間の培養後、いかなる成長も１分より大きい露出で見られなかった。

〔実施例２：アプリケータ実験〕
電磁エネルギーアプリケータ、例えばマイクロ波エネルギーアプリケータは、角質化組織内の真菌細胞を加熱して、組織等価材料のターゲット（target）を加熱することによって評価される。この材料は、二つの層で構成されるが、上部層は爪をシミュレーションし、下部層は足の指の軟組織をシミュレーションする。電磁エネルギー、例えば、マイクロ波エネルギーの加熱対象である組織をシミュレーションするために、同一の誘電定数と導電率を有する材料またはこれら材料の混合物を組織として使用することが必要であり；軟組織をシミュレーションするための混合物［組織ファントム（phantom）］は、文献［Ｈａｒｔｅｓｇｒｏｖｅ, Ｇ.,ｅｔ ａｌ., ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃｓ ８：２９-３６（１９８７）］に記載されている。爪をシミュレーションする材料が文献から発見されなければ、取り出された爪が使われるであろう。組織等価材料は、例えば、人間組織の生体構造に近接するためアセンブリーされる。

シミュレーションされた爪と、基礎皮膚間の界面で温度が、測定される。例えば、熱電対のような金属センサーは、マイクロ波フィールドを撹乱させ、自己発熱するために、マイクロ波に影響を受けない光ファイバーの温度センサー（Ｌｕｘｔｒｏｎ, Ｃｏｒｐ., Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ, ＣＡ）はこの目的に用いられる。代案として、液晶層はこの界面に用いられ、温度上昇を測定できる。液晶は温度に従ってカラーを変化させ、カラーは水槽での目盛りと商用ソフトウェア（例えば、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ）により記憶されたデジタル画像でのカラーの分析を通じて温度と関連する。液晶層は実験の間、半透明の軟組織ファントムを通じて視角化される。液晶は、マイラー・バッキング（mylar backing）上にあったり、爪やシミュレーションされた爪の下部表面に拡散されたペイントの形態であり得る（Ｅｄｍｕｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ, Ｉｎｃ., Ｔｏｎａｗａｎｄａ, ＮＹ）。シミュレーションされた組織集合の下部は、温度制御の水槽に沈積され、それを体温に上昇させる。

電磁エネルギーアプリケータ、例えば、マイクロ波エネルギーアプリケータは、マイクロ波エネルギーの浸透深さを制限するよう意図された、近く間隔をおいた金属導体で構成される。これは、爪またはシミュレーションされた爪と対向して位置し、アプリケータは反射されたパワーを最小化するために、従来のダブルスタブ同調器（double stub tuner）でチューニングされるであろう。パワーの反射は、マイクロ波システム、特に近く間隔をおいた金属導体を備えたアプリケータを含むシステムに特徴がある。反射されたパワーを最小化することによって、より多くのエネルギーが、標的組織へ移動される。

電磁エネルギー、例えばマイクロ波エネルギーの常数値が適用された後、温度データは、シミュレーションされた軟組織と爪の間の界面で、経時的に獲得される。これは、温度センサーの形態により決定されるように、獲得システムまたはビデオカメラにより行なわれるであろう。この実験は、印加されたエネルギーと時間の多様な値に対して、皮膚-爪の界面で体温より高い温度上昇のチャートを生成するために、電磁エネルギー、例えばマイクロ波エネルギーの様々な値に対して反復される。この一連の実験は、この時、金属導体間のスペーシングの他の値を除き、初めと同一である二つの他の電磁エネルギーを用いて反復される。

これら実験の目的は、次の生体内で実験を支持して一群の電磁エネルギー、例えばマイクロ波エネルギーのアプリケータの性能を測定するものである。具体的に、この実験は、安定した加熱量を爪下の皮膚に伝達するために、アプリケータの選択を可能にし、電磁エネルギー、例えばマイクロ波エネルギーを設定し、ここで加熱量は、温度と露出時間の経験的関数により定義される。この経験的関数と皮膚組織に対する最大加熱量は、文献［Ｓｏｎｇ, Ｃ.Ｗ., Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４４（１０）：４７２１-４７３０（１９８４）；Ｆａｊａｒｄｏ Ｌ.Ｆ., Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４４（１０）：４８２６-４８３５（１９８４）］からさがすことができる。

これら実験で測定された温度は、血液還流の作用によって生きている組織でよりも更に高い。血液還流は特に、皮膚組織で効果的な冷却メカニズムである。大部分の熱伝達がおきる５ミクロン直径の毛細管を複製するのが困難であるため、血液還流による冷却効果をシミュレーションする方法は、公知されていない。結果的に、以下の生体内実験における加熱実験計画は、治療の間生きている皮膚の温度が、これら実験で測定されたものより更に低いという意味で保全的である。これと共に確立された実験計画により、生体内で真菌細胞が破壊され得ると明らかになれば、生体内の組織は、血液還流が相当な温度上昇から爪下の皮膚組織を保護する傾向があることより、経験上漸進的に更に大きなマイクロ波エネルギーを用いて再治療される。これは、局部温度が増加することによって、皮膚還流自体が増加するので、特に正確である。それにも拘わらず、電磁エネルギー、例えばマイクロ波エネルギーは略１０％程度の少ない増加量で増加され、それ以上の増加は、実験計画の安全性がフォローアップ（follow up）周期の間、客体の検査を通じて確立される時まで成されない。

〔実施例３：マイクロ波エネルギー殺菌量レベルの決定〕
典型的なマイクロ波アプリケータは、真菌感染の取り出された人間の爪に用いられ、電磁エネルギー、例えばマイクロ波エネルギーの殺菌量を確立する。殺菌量は、真菌を死滅させるのに必要なマイクロ波エネルギーとして定義され、それ以上成長または複製することができない。電磁エネルギー、例えばマイクロ波エネルギーのパラメーターであるアプリケータは、実施例２で行われた実験により定義されたように、安全な加熱量と同じか、この加熱量より更に小さい。殺菌量は最大の量である。未来の生体内実験は、電磁エネルギー、例えば、マイクロ波エネルギーに対する制限された露出のみでも爪甲真菌症治療に充分であるということを見せることができる。

以下の方法が用いられる：皮膚糸状菌は、臨床的に診断された爪甲真菌症を持つ患者の切り取った足爪のサンプルから得られた。真菌はＰＡＳステインで、顕微鏡検査によりサンプルから確認され、真菌を白癬菌ｓｐｐ.として識別しつつ、４週間クロラムフェニコールとシクロヘキシミドを有し／有さない状態で、Ｓａｂｏｕｒａｕｄのデキストロース寒天上で培養された。

殺菌技術を用いる場合、爪サンプルは、感染した爪から白色の角質の破片を削りだすために、＃１１の外科用メスを用いて準備された。４ｍｍ長さの爪の破片は、この時殺菌された２ｍｍ直径のポリウレタン管に積載され、フェノール性の栓で密閉された。計５１のサンプルが作られた。

処理される瓶（vial）は、爪サンプルをスロットライン（slotted line）の最大電界内部の位置のうち、一つで位置するように設計されたプレキシグラス（plexiglass）の瓶運搬装置内に配置された（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ８０５Ｃ）。この装置は、外部導体を共に形成する二つの垂直プレート間で中心として固定された１１ｍｍ直径の円筒形の内部導体で構成される。電界は、４．５ｍｍギャップの内部と外部導体の間の最も近い接近点で最も大きい。スロットラインは、開放回路と終結され、このスロットラインの長軸に沿って定常波パターンを生成する。最大電界の軸位置は、スロットラインと一体になった電界プローブにより測定される。最大値は、伝送線路理論により予見された通り、開放回路の終結地点から半波長（１６４ｍｍ）と同一の長さで発見された。

スロットラインは、６フィートのＲＧ-２１４Ｕケーブルを通して、９１５ＭＨｚ発生器（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｍｏｄｅｌ １１２０）により駆動された。上記発生器は、パワーのセットポイントと、両方向カプラー（Ｎａｒｄａ Ｍｏｄｅｌ ３０２０Ａ）およびパワーメートル（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ４３５Ｂ）により測定された実際値を比較する専用の比例-積分制御機により、交代で制御された。上記発生器は、ロード（Ｎａｒｄａ Ｍｏｄｅｌ ３６９ ＢＮＦ, １７５ ｗａｔｔ ｒａｔｉｎｇ）に終結されるサーキュレーター（circulator）（Ｐａｍｔｅｃｈ Ｍｏｄｅｌ １１４６）により、反射されたパワーから保護された。瓶に含まれたサンプル１乃至２５は、６８ワットのフォワード・パワー（ｆｏｒｗａｒｄ ｐｏｗｅｒ）により、５分の加熱に露出された。瓶内のサンプル２６乃至５１は、制御された。

上記サンプルは、この時皮膚糸状菌の試験用培地（Ａｃｕ-ＤＴＭ, Ａｃｕｄｅｒｍ, Ｉｎｃ.,Ｆｔ. Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ,Ｆｌ.）に個別的に接種された。これらは、室温で培養された。上記試験用培地は、２週間毎日カラーの変化とコロニー増殖（ｃｏｌｏｎｙ ｇｒｏｗｔｈ）に対して検査された。肯定的な結果は、上記試験用培地が同時コロニー増殖の有無によって、赤色から黄色へ変化される時宣言された。否定的な結果は、カラー変化がない時宣言された。

１４日後、治療されたサンプルのうち、１／２５は、生存可能な皮膚糸状菌の存在を示した。１４日後、制御サンプルのうち、１３／２５は、生存可能な皮膚糸状菌の存在を示した。ＤＴＭの培地上にカラーの変化なく指示されたコロニー増殖はなかった。コロニー増殖なくカラーの変化はなかった。

データのカイ二乗分析が行われた。０．０５のアルファレベルを用いることによって、上記２つの治療条件にわたって、増殖比において相当な差があった。その上、エフェクト・サイズ（effect size）（Ｃｒａｍｅｒ’ｓ Ｖ）は大きい。

３０日目にサンプルが再調査された。治療されたサンプルの中で、新たな増殖はなく、制御サンプルの中で二つの追加サンプルは、成長を示した。

この実験は、上述したスロットライン装置で５分間、６８ワットのマイクロ波放射が角質組織で皮膚糸状菌、白癬菌ｓｐｐ.に対する殺菌量という強い証拠があるということを提案している。

皮膚糸状菌の試験用培地のカラーの解釈は、偽陽性の可能性によって問題となり、２％未満の培養はカラーの変化を示すために２週を要求するため、実験の主要部分は１４日後停止した。３０日の評価は、殺菌量を供給することよりは、むしろ放射が成長を遅延させているのかに対する問題に答えるのに用いられた。

その増殖率は、以前説明された３０％のポジティブの顕微鏡検査と感染した爪からのサンプリングエラーによる培養結果と一致した。これは恐らく２ｍｍ直径のポリウレタン配管により必要になった、特に小さなサンプルサイズのため、我々の実験で更に高かった。

〔均等物〕
上述の発明は、明確さと理解の目的で多少詳細に記載されたが、当業者は本発明および添付されたクレームの正確な範囲から外れず、形態および詳細における多様な変化がおき得るということを、この明細書の解釈から理解するであろう。

本発明のアプリケータの一例を示す概略図である。 本発明のアプリケータの一例を示す概略図である。

Claims (32)

1. 病原菌に感染した角質化組織を治療する方法において：
   前記組織を電磁エネルギーに露出させることによって、前記角質化組織を感染させた前記病原菌を死滅させる段階を含むことを特徴とする病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
2. 前記病原菌は真菌であることを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
3. 前記病原菌はバクテリアであることを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
4. 前記電磁エネルギーはマイクロ波エネルギーであることを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
5. 前記電磁エネルギーは赤外線エネルギーであることを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
6. 前記電磁エネルギーはミリメートルエネルギーであることを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
7. 前記マイクロ波エネルギーは約１０ＭＨｚ乃至約３０ＧＨｚの電波周波数を有することを特徴とする請求項４に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
8. 前記感染した角質化組織は爪組織であることを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
9. 前記爪組織は人間の爪組織であることを特徴とする請求項８に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
10. 前記病原菌は真菌であることを特徴とする請求項８に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
11. 前記角質化組織は表皮組織の角質層であることを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
12. 前記角質化組織はヘアであることを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
13. 前記角質化組織は角質組織であることを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
14. 反応性充血により下部組織の冷却を増進させる段階を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
15. マイクロ波の放射分析により組織温度を測定する段階を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の病原菌に感染した角質化組織を治療する方法。
16. 病原菌に感染した角質化組織に電磁エネルギーを伝達するアプリケータにおいて：
    波長より更に短く離隔された一つ以上の金属導体；および
    曲面に適合するようにするフレキシブル基板を含むことを特徴とするアプリケータ。
    前記アプリケータは約２ないし約４０個の金属導体を有する。
17. 前記金属導体は約５ｍｍ乃至約４０ｍｍの長さと約０．２５ｍｍ乃至約２ｍｍの幅を有することを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。
18. 前記導体はインターディジテイティッド・ジオメトリーを有することを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。
19. 同軸ケーブルまたは導波管を更に含むことを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。
20. 前記基板は表面に接着するようにする接着剤を有することを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。
21. 前記金属導体および基板は十分に薄く、剪断機などの機具により平面で任意の形状にトリミングできるようにすることを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。
22. 一つ以上の導体は螺旋形状を有することを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。
23. 導体の対それぞれはダイポール形状を有することを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。
24. 各導体は導波管形状を有することを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。
25. 一つ以上の導体は曲折形状を有することを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。
26. 導体の一対または一対以上は加熱する組織を横切る平行した導体等のように伝送線路形状を有することを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。
27. 前記インターディジテイティッド・ジオメトリーは約０．２５ｍｍ乃至２ｍｍの金属導体の間にスペーシング（spacing）を有することを特徴とする請求項１９に記載のアプリケータ。
28. 加熱する組織の表面により限定された平面で曲折された約０．２５ｍｍ乃至２ｍｍのスペーシングを有する２個の導体を有することを特徴とする請求項１９に記載のアプリケータ。
29. 約２ｍｍ乃至４０ｍｍ直径の角型である一つの導体を有することを特徴とする請求項１９に記載のアプリケータ。
30. 電磁エネルギー源を更に含むことを特徴とする請求項２０に記載のアプリケータ。
31. 前記電磁エネルギー源はマグネトロンおよび固体発振器で構成されたグループから選択されることを特徴とする請求項３１に記載のアプリケータ。
32. 一対の導体は外部導体の一部が除かれた同軸ケーブルのように、修正された伝送線路形状を有することを特徴とする請求項１６に記載のアプリケータ。

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