DE10103158A1 - Vorrichtung zur elektrisch unterstützen Abgabe von Wirkstoffen aus flächenförmigen therapeutischen Systemen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur elektrisch unterstützten Abgabe von Wirkstoffen aus flächenförmigen therapeutischen Systemen in die Haut von Säugetieren, insbesondere von Menschen, umfassend ein Wirkstoffreservoir, eine Energieversorgung, eine Steuerelektronik und mindestens zwei Elektroden sowie gegebenenfalls eine weitere Schicht, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden mittels des Wirkstoffreservoirs miteinander galvanisch leitend verbunden sind. Die Vorrichtung erfüllt die Aufgabe einer elektrisch unterstützten Abgabe von Wirkstoffen aus einem Wirkstoffreservoir an die Haut, bei gleichzeitiger Vermeidung der bei iontophoretischer Applikation von Wirkstoffen bekannten Nebenwirkungen.

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur elektrisch unterstützen Abgabe von Wirkstoffen aus flächenförmigen therapeutischen Systemen, in die Haut von Säugetieren, insbesondere von Menschen, umfassend ein Wirkstoffreservoir, eine Energieversorgung, eine Steuerelektronik und mindestens zwei Elektroden sowie gegebenenfalls eine weitere Schicht, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden mittels des Wirkstoffreservoirs miteinander galvanisch leitend verbunden sind. Die Vorrichtung erfüllt die Aufgabe einer elektrisch unterstützen Abgabe von Wirkstoffen aus einem Wirkstoffreservoir an die Haut, bei gleichzeitiger Vermeidung der bei iontophoretischer Applikation von Wirkstoffen bekannten Nebenwirkungen.

Aufgrund der begrenzten Permeabilität der Haut werden bevorzugt hochwirksame Substanzen, die in einer niedrigen Dosierung gegeben werden (Tagesdosen bis 10 mg), transdermal verabreicht. Daneben ist die transdermale Applikation dann sinnvoll, wenn bei oraler Verabreichung ein großer Wirkstoffanteil während der ersten Passage durch die Schleimhäute des Magen-Darm-Kanals metabolisiert sowie durch die Leber zurückgehalten wird (First-Pass-Effekt), wenn der Wirkstoff empfindlich gegenüber von pH-Wert-Änderungen oder Enzymen ist und/oder wenn der Wirkstoff eine niedrige Plasmahalbwertszeit besitzt. Ferner lässt sich eine Irritation der Magen- bzw. Darmschleimhaut vermeiden. Demgegenüber sind Stoffe mit hoher Allergisierungsrate sowie solche, die lokal irritierend wirken ungeeignet für die transdermale Verabreichung. Werden jedoch die Grundvoraussetzungen erfüllt, dann stellt die transdermale Applikation für einige Substanzen eine gute Alternative zur oralen Gabe dar.

Neben der transdermalen Applikation kann auch die dermale Wirkstoffabgabe angestrebt sein. Ein Beispiel hierfür ist die lokale Behandlung von Wunden oder Hauterkrankungen sowie die lokale Anästhesie.

Die Erfindung betrifft eine wirkstoffhaltige Vorrichtung, die einen oder mehrere Arzneistoffe in einer vorausbestimmter Rate kontinuierlich oder diskontinuierlich über einen festgelegten Zeitraum an einen festgelegten Ort freigibt. Ein derartige Vorrichtung ist durch ein exaktes Behandlungsprogramm (Dosierungsprogramm) charakterisiert und wird als therapeutisches System (TS) bezeichnet. Da das erfindungsgemäße System als Pflaster auf die Haut geklebt wird, um einen systemischen Effekt zu erzielen, spricht man in diesem Zusammenhang von einem transdermalen therapeutischen System (TTS). Wird die lokale Applikation angestrebt, wird von einem dermalen therapeutischen System (DTS) gesprochen.

TTS sind durch eine definierte Wirkstoffbeladung gekennzeichnet. Da der Wirkstoff bei den meisten Systemen (ausgenommen sind beispielsweise auf elektrophoretische Vorgänge basierende Systeme) durch passive Diffusion in die darunterliegenden Hautareale gelangt, muss die Wirkstoffbeladung des TTS hoch genug sein, um ein deutliches Diffusionsgefälle zu erzeugen. Die definierte Wirkstoffabgabe wird auf die Tragedauer bezogen und ist unter anderem von der Größe der diffusionsaktiven Auflagefläche auf der Haut abhängig.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat einen hohen Wirkungsgrad. Das heißt, die Vorrichtung führt zu einer hohen Bioverfügbarkeit (bioavailability) von Arzneistoffen. Dies ist dadurch bedingt, dass die präsystemische Elimination durch Umgehen des Verdauungstraktes stark reduziert wird. Die Wirksamkeit der Arzneistoffe ist unabhängig von der Magenentleerungsrate und der intestinalen Motilität. Die Wirkung kann durch einfaches Entfernung der Zubereitung jederzeit abgebrochen werden. Die Plasmakonzentration kann ohne Spitzen und Täler im therapeutischen Bereich eingestellt werden, das heißt pulsierende Blutspiegel werden vermieden. Infolgedessen zeichnet sich die Vorrichtung durch eine Steuerbarkeit des Absorptionsgeschehens aus.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung zeigt eine hohe Zuverlässigkeit in Hinblick auf die Befolgung des Therapieplans durch den Patienten (Patientenakzeptanz, sog. compliance), da die Applikationsfrequenz im Vergleich zu konventionellen oralen Arzneiformen stark reduziert ist und Nebenwirkungen (wie lokale Irritation des Verdauungstraktes) seltener in Erscheinung treten. Ferner kann die applizierte Wirkstoffmenge in der Regel vermindert werden. Somit sind dosisabhängige Nebenwirkungen ebenfalls reduziert oder werden gar vermieden. Daraus resultiert eine erhöhte Therapiesicherheit.

Die transdermale Applikation kann auch bei Erkrankungen angewendet werden, bei denen eine orale Zufuhr nicht möglich ist, z. B. Tumoren im Bereich des GI- Traktes. Auch bei häufigem Erbrechen und Schluckbeschwerden bietet sich die Pflastertherapie an.

Es ist zu beachten, das die Stelle der Haut, auf die das therapeutische System aufgebracht wird, wichtig ist, da die Listologie, Dicke und Gefäßversorgung der Haut von Individuum zu Individuum sowie von Körperstelle zu Körperstelle bei einem bestimmten Individuum variieren und eine solche Variation die Wirksamkeit, mit der die Wirkstoffe an das Plasma abgegeben wird, beeinflusst. Es hat sich gezeigt, dass der Einfluss dieser Variation im wesentlichen auf zwei Arten eliminiert werden kann:

• - Die eine Möglichkeit besteht darin, das System an einer Stelle, nämlich dem Mastoidalbereich, aufzubringen, wo das Eindringen der Wirkstoffe nicht stark von einem Individuum zu einem anderen variiert und so die an das Plasma abgegebene Wirkstoffmenge oder die Geschwindigkeit mit der diese abgegeben wird bei einzelnen Individuen nicht stark differiert.
• - Die zweite Möglichkeit besteht darin, die Hornhautschicht als mengenbestimmende und geschwindigkeitsbestimmende Schicht auszuschalten durch Behandlung der Haut an der Stelle der Verabreichung mit einem die Durchdringung der Haut erleichternden Mittel ("Permeationsenhancer").

Die zuletzt genannte Vorgehensweise empfiehlt sich auch dann, wenn die Hautgängigkeit des wirksamen Prinzips durch dessen alleinigen Einsatz nicht ausreichend ist, um die für den therapeutischen Erfolg notwendige transdermale Wirkstoffaufnahme zu gewährleisten. Als geeignete Maßnahmen können unter anderen genannt werden

• - der Einsatz chemischer Substanzen, die zu einer partiellen, reversiblen und temporären Veränderung der Hauteigenschaften (wie beispielsweise "Auflockerung" des Gewebes durch die Interaktion mit lipoide "Bestandteile" der Haut oder durch Aufhebung von intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen der Corneopeptide; Erhöhung der Feuchtigkeit der Haut durch Hydratisierung polarer Bezirke auf molekularer Ebene; etc.) führen, welche die Hautpermeation erleichtern;
• - der Einsatz von Mitteln, welche die Haut im begrenzten Ausmaß temporär und reversibel perforieren. Hier sind vorrangig Mikronadeln, die wahlweise hohl sein können und eine Länge von etwa 50-150 µm haben, zu nennen,
• - das Anlegen einer elektrischen Spannung zur Induktion eines elektrischen Feldes, welches die Permeation geladener Moleküle erleichtert (Iontophorese).

Die Penetration großer bzw. ionisierter Moleküle durch eine rein passive Diffusion ist durch den lipophilen Charakter der oberen Hautschichten sehr stark eingeschränkt. Wirkstoffe, die mittels passiver Diffusion transdermal appliziert werden, haben in der Regel ein geringes Molekulargewicht und einen eher lipophilen Charakter. Daher müssen in ionisierter Form vorliegende Wirkstoffe für den Gebrauch einer transdermalen Applikation zunächst versalzt werden, was einerseits einen zusätzlichen Entwicklungsaufwand bedeutet, andererseits zum Teil zu Instabilitäten der therapeutischen Systeme führen kann.

Da viele potente und zukunftsträchtige Wirkstoffe ein recht hohes Molekulargewicht aufweisen und zudem meist als ein- bis mehrwertige Ionen vorliegen, scheidet für die Wirkstoffe eine Applikation in Form eines TTS, basierend auf passiver Diffusion, aus. Hierbei sind insbesondere Peptide und Proteine zu nennen, welche in Zukunft eine starke Gruppe neuer Wirkstoffe darstellen werden. Da die Penetration solcher Wirkstoffe auch bei passiver Diffusion nicht mittels chemischer Enhancer zu verbessern ist, spielt hier die iontophoretische Penetrationsbeschleunigung eine entscheidende Rolle.

Auf dem Prinzip der Iontophorese arbeitende Systeme sind seit einiger Zeit entwickelt und untersucht worden.

Ein typisches iontophoretisches System gemäß dem Stand der Technik umfasst zwei Elektroden, ein Wirkstoffreservoir, eine interne bzw. externe Spannungsversorgung und gegebenenfalls eine Steuerelektronik. Die Elektrode, welche das Wirkstoffreservoir beinhaltet, wird dabei als "aktive Elektrode", die andere Elektrode als "Referenzelektrode" bezeichnet. Der in ionischer Form vorliegende Wirkstoff befindet sich dabei unter der Elektrode, welche die gleiche Ladung besitzt wie die Wirkstoffionen. Die Elektroden befinden sich in leitendem Kontakt mit der Haut, so dass unter Betriebsbedingungen der Wirkstoff unter dem Einfluss des elektrischen Feldes durch die gleiche Ladung der Elektrode durch die Haut "gedrückt" und systemisch verfügbar wird. Kennzeichnend für diese Systeme ist, dass sie aus mindestens zwei Elektroden bestehen, welche voneinander galvanisch getrennt angewendet werden. Der elektrische Schluss erfolgt dann über die Haut bzw. andere Gewebsarten.

Trotz der offensichtlichen Vorteile der iontophoretischen Applikation von Wirkstoffen, treten wegen der Komplexität des Verfahrens eine Menge unerwünschter Nebeneffekte auf. Gerade die Verwendung einfacher Elektroden ruft auf Grund von Redoxvorgängen erhebliche Probleme hervor. Da iontophoretische Systeme in der Regel sehr viel Wasser enthalten, muß an den Elektroden mit der Elektrolyse von Wasser gerechnet werden. Hierdurch verschiebt sich der pH-Wert in den Systemen, was neben Hautreizungen auch eine Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen der ionisierten und der neutralen Form des Wirkstoffes bewirkt. Dies vermindert den iontophoretisch verfügbaren Wirkstoffanteil, was sich in einer Verminderung des Wirkstofffluxes bemerkbar macht. Darüber hinaus konkurrieren die Wasserionen mit den Wirkstoffionen mit dem gleichen Ergebnis. Einige der hier angesprochenen Problem können mit einer gezielten Auswahl des Elektrodenmaterials bzw. durch Zugabe von Puffern minimiert werden.

Ein weiterer Nachteil der gängigen iontophoretischen Systeme ist die geringe Raumausnutzung. Durch die zweite (Referenz-)Elektrode kann nur ein Teil der Fläche des Gesamtsystems als aktive Fläche genutzt werden. Dementsprechend sind derartige Systeme recht groß und unhandlich. Die Kompensation dieses Nachteiles durch eine Steigerung des Wirkstofffluxes hat insofern Grenzen, als bei zu hohem Wirkstoffdurchtritt durch die Haut mit entsprechenden Hautreizungen zu rechnen ist.

Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, ein therapeutisches System bereitzustellen, welches eine iontophoretische Applikation von Wirkstoffen ermöglicht und die obengenannten Nachteile vermeidet. Hierbei sollte das System 100% seiner Applikationsfläche zur Wirkstoffabgabe zur Verfügung stellen, das Verhältnis zwischen ionisierter und neutraler Form des Wirkstoffes weitestgehend unverändert lassen und Hautreizungen vermeiden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Vorrichtung, welche keine galvanische Trennung der Elektroden vorsieht. Die Elektroden eines solchen Systems sind in dem elektrisch leitenden Wirkstoffreservoir lokalisiert. Ein solches System kann nach gängiger Meinung nicht als penetrationsfördernde Vorrichtung funktionieren, da das die ionisierten Wirkstoffmoleküle "treibende" Potential nicht in Permeationsrichtung ausgebildet wird. Die penetrationsfördernde "Abstoßung" der Moleküle erfolgt also nicht in die vorgegebene Richtung. Insbesondere ist mit einem "Kurzschluss" im System zu rechnen, so dass sich der Strom im Pflaster parallel zur Hautoberfläche ausbilden wird.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß mit der oben beschriebenen Vorrichtung bei Verwendung von einer zeitlich wechselnden Polarität der Elektroden, z. B. Verwendung von Wechselstrom, eine erhebliche Permeation der Wirkstoffmoleküle erzielt wird. Dieser Effekt beruht offenbar in erster Linie auf einer Unterstützung der passiven Diffusion der Wirkstoffmoleküle, und zwar durch die Erhöhung der Ionenbeweglichkeit aufgrund des angelegten Wechselstromfeldes, wobei das Wechselstromfeld mit unterschiedlich großen Frequenzen und/oder Amplituden betrieben werden kann.

Das mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verfügbare Verfahren, im Folgenden als Iontodiffusion bezeichnet, fördert den passiven Durchtritt von Ionen durch eine Grenzfläche bei gleichzeitiger Verringerung der bei der herkömmlichen Iontophorese auftretenden negativen Nebeneffekte. Durch das angelegte Wechselfeld und die Platzierung der Elektroden auf einem Substratabschnitt ist nicht mit einer pH-Wert-Veränderung im System oder der Haut zu rechnen. Daher werden die hierdurch hervorgerufenen Effekte, wie Hautreizung und das verringerte Vorliegen des ionischen Zustandes, vermieden. Darüber hinaus sind derartige Systeme unter Fertigungsgesichtspunkten und hinsichtlich des Tragekomforts gegenüber herkömmlichen Systemen erheblich verbessert.

Fig. 1 zeigt ein erfindungsgemäßes System in der Aufsicht: 1 Wirkstoffreservoir, 2 Elektroden, 3 Spannungsversorgung, 4 Steuerelektronik. Fig. 2 zeigt das System in der Seitenansicht. Fig. 3 zeigt verschiedene Elektroden-Formen bzw. Anordnungen.

Je nach Molekül können unterschiedliche Elektroden-Formen bzw. Anordnungen als auch unterschiedliche Frequenzen und Profile der Wechselspannung von Vorteil sein. Hierbei kann an einen sinusförmigen Spannungsverlauf bzw. an eine Rechteckspannung als auch an eine Sägezahnspannung gedacht werden. Je nach Aufgabe und Eigenschaft der Ionen bzw. Substrate kann eine Wechselfrequenz von 1 Hz bis 1 MHz von Vorteil sein. Besonders vorteilhaft sind dabei Frequenzen von 100 Hz bis 100 kHz. Die verwendeten Spannungen hängen dabei von der gewählten Frequenz und der Impedanz des Systems ab. Hier sind Wechselstrom-Spannungen von 1 mV bis zu 100 V denkbar, vorteilhaft werden Spannungen von 3 bis 50 V eingesetzt.

Der Einsatz eines solchen Systems mit einer bestimmten Spannung bzw. Frequenz hat darüber hinaus den Vorteil einer verbesserten Durchblutung der oberen Hautschichten, wodurch ein weiterer vorteilhafter Effekt auf die Wirkstoffdiffusion zu erwarten ist. Dies kann einerseits durch das Ausstrahlen des elektrischen Wechselfeldes in das obere Gewebe, andererseits durch die, durch den Wechselstrom im System hervorgerufene Wärme resultieren.

Claims (9)

1. Vorrichtung zur elektrisch unterstützen Abgabe von Wirkstoffen aus flächenförmigen therapeutischen Systemen in die Haut von Säugetieren, insbesondere von Menschen, umfassend ein Wirkstoffreservoir, eine Stromversorgung, eine Steuerelektronik und mindestens zwei Elektroden sowie gegebenenfalls eine weitere Schicht, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden mittels des Wirkstoffreservoirs miteinander galvanisch leitend verbunden sind.

2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass an die Elektroden eine nicht konstante Spannung angelegt wird.

3. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Spannung eine Wechselspannung ist.

4. Vorrichtung gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die nicht konstante Spannung einen sinusförmigen Verlauf aufweist oder eine Rechteckspannung oder Sägezahnspannung darstellt.

5. Vorrichtung gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die angelegte Wechselspannung in einem Bereich von 1 mV bis 100 V und die Frequenz in einem Bereich von 100 Hz bis 100 kHz liegt.

6. Vorrichtung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wechselspannung in einem Bereich von 3 bis 50 V und die Frequenz in einem Bereich von 100 Hz bis 100 kHz liegt.

7. Vorrichtung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das System mehr als zwei Elektroden aufweist.

8. Vorrichtung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden ringförmig angeordnet sind.

9. Vorrichtung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei mehreren paarig angeordneten Elektroden der Spannungsverlauf benachbarter Elektrodenpaare mit gleichem Frequenz- und Spannungsverlauf oder nicht gleichem Frequenz- und Spannungsverlauf und gleicher oder unterschiedlicher Phase angesteuert werden