DE69124983T2

DE69124983T2 - Formteile aus einer thermoplastischen stärkeschmelze

Info

Publication number: DE69124983T2
Application number: DE69124983T
Authority: DE
Inventors: Ewart Thomas Dr. Ch-4144 Hofstetten Cole; Markus Dr. Ch-5222 Umiken Egli
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1990-08-30
Filing date: 1991-08-19
Publication date: 1997-10-16
Anticipated expiration: 2011-08-20
Also published as: NO921687L; KR920702388A; ES2103003T3; GR3023469T3; AU648109B2; CA2072116C; AU8526191A; CN1059346A; DE69124983D1; NZ239477A; WO1992004408A1; IE912954A1; NO309574B1; DK0500885T3; JP3201609B2; PT98770A; JPH05502267A; ATE149545T1; EP0500885A1; CA2072116A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine thermoplastische Schmelze aus einem Dispersionsmedium, bestehend aus einer aufgeschmolzene Stärke umfassenden Schmelze, und einer mindestens ein hydrophiles, vorzugsweise hygroskopisches, Material umfassenden dispergierten Phase. Die Ausdrücke "aufgeschmolzene Stärke", "dispergierte Phase", "Dispersionsmedium", "hydrophiles Material" und "hygroskopisches Material" werden später noch definiert werden.
Es ist bekannt, daß in pflanzlichen Produkten enthaltene natürliche Stärke bei erhöhten Temperaturen in eine Schmelze überführt werden kann. Vermutlich bildet sich eine solche Schmelze als Folge eines Erwärmens des Stärkematerials über die Einfrier- und Schmelztemperaturen seiner Komponenten hinaus. Vorzugsweise enthält das Stärkematerial eine gegebene Menge Wasser und erfolgt die Schmelzebildung bei erhöhter Temperatur in einem geschlossenen Volumen und folglich bei erhöhtem Druck. Es ist jedoch bekannt, eine Stärkeschmelze in einem offenen Volumen im wesentlichen in Abwesenheit von Wasser, jedoch in Anwesenheit einer Flüssigkeit mit einem Kochpunkt oberhalb der Stärkeeinfrier- und Schmelztemperatur zu bilden.
Die Schmelzebildung von Stärke ist bekannt. Die europäische Patentanmeldung 84300940.8 (Veröffentlichungsnr. 118 240) und die PCT-Patentanmeldung PCT/CH89/00185 (Veröffentlichungsnr. WO 90/05161) beschreiben Verfahren zur Herstellung von Stärkeschmelzen. Hingewiesen wird ferner auf die europäischen Patentanmeldungen 88810455.1 (Veröffentlichungsnr. 298 920), 88810548.3 (Veröffentlichungsnr. 304 401) und 89810046.6 (Veröffentlichungsnr. 326 517), die Stärkeschmelzen, Verfahren zur Herstellung solcher Schmelzen und deren Verwendung weiter beschreiben.
Die EP-A-0 326 517 beschreibt ein Verfahren zur Überführung von Stärke in eine Schmelze sowie daraus hergestellte Formkörper. Diese Formkörper können Streckmittel enthalten. Unter diesen lassen sich wasserlösliche Polysaccharide finden. Die EP-A-0 304 401 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus Stärke, wobei die Formkörper zusätzlich Streckmittel enthalten können. Auch hierunter finden sich wasserlösliche Polysaccharide. Beide Literaturstellen betreffen die Verwendung eines wasserlslichen Materials.
Die in Stärkeschmelzen und daraus gefertigten Formkörpern enthaltene Stärke wird oftmals als "entstrukturisierte" oder "entstrukturierte" Stärke bezeichnet.
Es sind verschiedene Entstrukturierungsgrade möglich. Diese lassen sich nach den verschiedensten Verfahren messen. Ein Verfahren besteht beispielsweise in einer Bestimmung der in der entstrukturierten Stärke enthaltenen Restmenge an körniger Struktur. Diese Bestimmung kann nach bekannten mikroskopischen Methoden durchgeführt werden. Erfindungsgemäß ist es von Vorteil, daß hervorragende physikalische Eigenschaften aufweisende Formkörper aus einer Stärke hergestellt werden können, die einen relativ niedrigen Entstrukturierungsgrad aufweist, d.h. wobei eine gleichmäßige thermoplastische Schmelzebildung per se ausreicht.
Vorzugsweise muß die erfindungsgemäß benutzte entstrukturierte Stärke so lange auf eine ausreichend hohe Temperatur erwärmt werden, daß eine spezielle endotherme Übergangsanalyse beispielsweise entsprechend einer Differentialabtastkalorimetrie anzeigt, daß ein spezieller relativ schmaler Peak unmittelbar vor einem oxidativen und thermischen Abbau verschwunden ist (vgl. europäische Patentanmeldung Nr. 89810046.6 (Veröffentlichungsnr. 326 517)).
Der Ausdruck "entstrukturierte" Stärke wird im folgenden benutzt und soll folglich entsprechend ausgelegt werden.
Eine wichtige Eigenschaft entstrukturierter Stärke ist ihre Fähigkeit, Wasser aufzunehmen und als Folge davon zu zerfallen. Für viele Zwecke ist die Zerfallsgeschwindigkeit von aus einer solchen entstrukturierten Stärke hergestellten Formkörpern unzureichend. So zeigen beispielsweise aus einer solchen entstrukturierten Stärke hergestellte Arzneimittelbehälter im allgemeinen eine geringere Auflösungsgeschwindigkeit als Arzneimittelbehälter in Form von durch Tauchformen hergestellten Hartgelatinekapseln.
Die vorliegende Erfindung bietet eine Lösung für die geschilderte Unzulänglichkeit.
Erfindungsgemäß werden in Anspruch 1 definierte Formkörper bereitgestellt.
Erfindungsgemäß werden insbesondere Formkörper aus der Gruppe Flaschen, Folien, Filme, Verpackungsmaterialien, Rohre, Stäbe, Verbundfilme, Säcke, Beutel, Schaumstoffe, Granulate und Pulver bereitgestellt.
Ganz besonders werden erfindungsgemäß Formkörper in Form von Arzneimittelbehältern, insbesondere solchen zur Verwendung als Trägermaterial für pharmazeutisch und veterinärmedizinisch aktive Verbindungen sowie für zahlreiche Nichtarzneimittel, die in solche pharmazeutische Behälter abgefüllt werden, bereitgestellt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein in Anspruch 13 definiertes Verfahren.
Die Ausdrücke "Dispersionsmedium" und "dispergierte Phase" sollen im Rahmen dieser Erfindung wie folgt verstanden bzw. ausgelegt werden: Die thermoplastische Schmelze gemäß der vorliegenden Erfindung besteht aus einem Material in Form eines Mediums und einem Material in Form einer Phase. Ein Erfordernis der vorliegenden Erfindung ist, daß die Phase mit dem Medium (nur) unvollständig mischbar ist, wenn beide in der thermoplastischen Schmelze enthalten sind. Dies bedeutet, daß die Phase in dem aus dem Dispersionsmedium bestehenden Material zwar dispergiert, jedoch nicht gelöst ist. Die Phase kann somit grobe Teilchen einer Teilchengröße von etwa 100 bis etwa 500 µm oder Teilchen geringerer Größe (von etwa 10 bis etwa 100 µm) unter Bildung kolloidaler Systeme oder (auch) größere Teilchen, wenn sich diese bei Anwesenheit in der thermoplastischen Schmelze in gleicher Weise verhalten, enthalten.
Der Ausdruck Polymer b) bedeutet im Kontext dieser Erfindung ein Material bzw. einen Werkstoff, das bzw. der in Wasser quellbar ist, d.h. ein Material bzw. einen Werkstoff, das bzw. der zur Aufnahme von Wasser bei Raumtemperatur in einer Menge von mindestens 10 g/100 g, vorzugsweise mindestens 20 g/100 g Material bzw. Werkstoff fähig ist, ohne Schwierigkeiten aus der Umgebung bei Raumtemperatur Feuchtigkeit absorbiert und/oder adsorbiert und festhält, sich jedoch nicht infolge Auflösung des Materials oder Werkstoffs durch Absorption, Adsorption und Rückhaltung der Feuchtigkeit verflüssigt. Ein solches Material bzw. ein solcher Werkstoff kann Wasser in einer Menge von bis zum 1000fachen seines Eigengewichts absorbieren und/oder adsorbieren und festhalten.
Der hierin benutzte Ausdruck Komponente b) umfaßt hygroskopische Materialien.
Die disperse bzw. dispergierte Phase besteht vorzugsweise aus einem faserförmigen Polymer, ausgewählt aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon und Polysaccharide, wie Cellulose, Chitin, Stärke oder Chitosan, die vorzugsweise vernetzt und bei denen einige der Hydroxylgruppen der Anhydroglucosegruppen substituiert sind.
Die durchschnittliche Teilchengröße der faserförmigen Polymere der dispergierten Phase liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 500 µm. Insbesondere beträgt die durchschnittliche Teilchengröße etwa 20 bis etwa 300 µm, vornehmlich etwa 20 bis etwa 100 µm.
Solche Polymere wurden bislang in Konzentrationen von etwa 2% bis etwa 6% als den Zerfall fördernde Mittel in durch Formpressen trockener Komponenten hergestellten Tabletten verwendet. Bei der Naßverarbeitung, z.B. beim Tauchformen von Hartgelatinekapseln fördern solche Substanzen den Zerfall der Kapseln nicht. Dies deutet darauf hin, daß solche Polymere bei einer Verarbeitung in Gegenwart von Feuchtigkeit ihre Fähigkeit, als Zerfallmittel zu wirken, im wesentlichen verlieren.
Wird einer mit solchen Polysaccharidfasern gemischten Stärke Wasser zugesetzt, absorbieren die betreffenden Fasern vermutlich genug Wasser, ob sie als Zerfallmittel unwirksam zu machen. Darüber hinaus ist das dispergierte Phasenmaterial in relativ niedriger Konzentration vorhanden und wird unter den Bedingungen einer Schmelzebildung vollständig durch das Stärkemedium umhüllt. Das disperse Phasenmaterial bleibt auch nach dem Kühlen und Verfestigen der Schmelze in dieser eingehüllten Form. Die Erkenntnis, daß verfestigte thermoplastische Stärkeschmelzen mit einem Gehalt an solchen Materialien hervorragende Auflösungseigenschaften zeigen, ist somit völlig überraschend.
Die Komponente b), die in der thermoplastischen Schmelze in einer Konzentration von bis zu etwa 4, vorzugsweise bis zu etwa 2 Gew-%, bezogen auf das Gewicht der thermoplastischen Schmelze, vorhanden sein kann, kann ein Polymer von Cellulose, Chitin, Chitosan und Stärke, das - wie bereits ausgeführt - substituiert und/oder vernetzt sein kann, umfassen.
Die Komponente b) kann auch aus einem Polyvinylpyrrolidonpolymer bestehen.
Die thermoplastische Schmelze kann ferner mindestens eine Komponente aus der Gruppe Füllstoffe, Gleitmittel, Formtrennmittel, Plastifizierungsmittel, Stabilisatoren und Färbemittel, enthalten.
Die folgende Beschreibung soll die Erfindung näher erläutern.
Die zur Bildung der Schmelze aus entstrukturierter Stärke benutzte Stärke umfaßt mindestens eine Komponente aus der Gruppe chemisch nichtmodifizierte Stärken pflanzlichen Ursprungs. Diese Stärkesorten bestehen hauptsächlich aus Amylose und/oder Amylopectin und stammen von Kartoffeln, Reis, Tapioka, Mais, Erbsen, Roggen, Hafer und Weizen. Zu solchen Stärkesorten gehören vorextrudierte Stärkesorten, physikalisch modifizierte Stärke, bestrahlte Stärke und Stärken, bei denen zweiwertige Ionen, die mit darin enthaltenen Phosphatgruppen vergesellschaftet sind, entweder teilweise oder vollständig entfernt und gegebenenfalls entweder teilweise oder vollständig durch andere zweiwertige Ionen oder ein- oder mehrwertige Ionen ersetzt sind.
Es hat sich gezeigt, daß Stärken mit einem Wassergehalt von etwa 5 - 40 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht der Stärke/ Wasser-Masse) beim Erwärmen auf erhöhte Temperatur und in einem geschlossenen Gefäß vor dem ihren oxidativen und thermischen Abbau kennzeichnenden endothermen Übergang einen speziellen schmalen endothermen Übergang zeigen. Ein solcher spezieller schmaler endothermer Übergang läßt sich durch Differentialabtastkalorimetrieanalyse (DSC) bestimmen. Er zeigt sich auf dem DSC-Diagramm durch einen speziellen relativ schmalen Peak praktisch unmittelbar vor dem für den oxidativen und thermischen Abbau (der Stärke) charakteristischen endothermen Kennwert. Dieser Peak verschwindet, sobald der spezielle endotherme Übergang überschritten ist. Der Ausdruck "Stärke" umfaßt somit auch Stärkesorten oder -produkte, die derart behandelt wurden, daß sie diesen speziellen endothermen Übergang überschritten haben.
Der Ausdruck "Stärke" umfaßt ferner Stärkederivate, d.h. substituierte Stärkesorten mit einem Substitutionsgrad von bis zu etwa 1. Solche Substituenten sind vorzugsweise Hydroxyalkyle, wie Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl. Diese Stärkesorten sind derart zweckmäßigerweise bis zu einem Substitutionsgrad von 0,05 bis 0,5, vorzugsweise von 0,05 bis 0,25, substituiert. In diesem Sinne können die zuvor beschriebenen Stärkesorten entweder vollständig oder teilweise durch letztere Stärkederivate ersetzt sein.
Vorzugsweise wird die Stärke in Gegenwart von Wasser, das in der thermoplastischen Schmelze in einer Konzentration von etwa 5 bis 40, vorzugsweise etwa 5 bis 30 Gew.-% (in bezug auf das Gewicht der thermoplastischen Schmelze) enthalten sein kann, entstrukturiert.
Um mit dem Material nahe am Gleichgewichtswassergehalt, der vorliegt, wenn es der Einwirkung freier Atmosphäre ausgesetzt ist, zu arbeiten, besitzt das Stärkematerial einen Wassergehalt zwischen etwa 10 und 20, vorzugsweise zwischen etwa 14 und 18 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht der thermoplastischen Schmelze).
Die Stärkekomponente der thermoplastischen Schmelze umfaßt auch eine nach anderen Verfahren, beispielsweise in Abwesenheit von Wasser, hergestellte entstrukturierte Stärke.
Das Polymer b) der dispergierten Phase besitzt vorzugsweise einen Schmelzpunkt über der Einfriertemperatur der entstrukturierten Stärke und absorbiert vorzugsweise Wasser bis zum 1000fachen seines Eigengewichts. Die genauen Mengen an absorbiertem Wasser variieren entsprechend der Art des Materials und der Ionenstärke der wäßrigen Umgebung. So wird beispielsweise die Menge an durch das Polymer b) absorbiertem Wasser im allgemeinen mit zunehmender Ionenstärke (der Umgebung), in der es sich befindet, vermindert.
Das Material umfaßt ein Polymer von Glucoseeinheiten und ist vorzugsweise aus der Gruppe Cellulose, Chitin, Stärke und Chitosan ausgewählt.
Vorzugsweise sind mindestens einige der Hydroxylgruppen der von dem Polymer umf aßten Anhydroglucoseeinheiten beispielsweise mit einer Komponente aus der Gruppe Carboxy-Carboxyalkyl, Sulfoalkyl und Salze derselben, und Dialkylaminoalkyl, oder einem quaternären Derivat hiervon, substituiert. Solche Derivate sind beispielsweise Carboxymethylcellulose, Diethylaminoethylcellulose, Triethanolamincellulose, Polyethylenimincellulose und Carboxymethylstärke.
In bevorzugter Ausführungsform besteht die dispergierte Phase aus den genannten Verbindungen, die intern vernetzt sind. Diese Polymere sind bis zu einem Substitutionsgrad zwischen 0,5 und 1,2, vorzugsweise von etwa 0,7, substituiert. Vorzugsweise handelt es sich bei solchen Materialien um strang- oder faserförmige Gebilde. Die durchschnittliche Strang- oder Faserlänge beträgt 10 - 500 µm. Die durchschnittlichen Strang- oder Fasergrößen betragen zweckmäßigerweise 20 bis 300 µm, vorzugsweise 20 bis 100 µm. Diese Materialien sind vorzugsweise so weit vernetzt, daß sie praktisch wasserunlöslich sind. Bevorzugte vernetzte Materialien umfassen vernetzte Carboxymethylstärke, intern vernetzte Carboxymethylcellulose und deren Salze sowie vernetzte Cellulose amine mit tertiären oder quaternären Aminogruppen. Intern vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose ist in der US-National Formulary als Croscarmellose Natriumtyp A aufgelistet. Sie wird (beispielsweise) von FMC Corporation (Philadelphia, USA) unter der Handelsbezeichnung Ac-Di-Sol vertrieben. Die durchschnittliche Strang- oder Fasergröße dieser vernetzten Carboxymethylcellulose reicht von etwa 70 bis etwa 80 µm. Sie wurde bislang in Konzentrationen zwischen 2 und 6% als Zerfallmittel bzw. Abbaumittel in durch Kaltpressen hergestellten Tabletten und Kapseln verwendet. Ein entstrukturierte Stärke enthaltendes Schmelzsystem, in dem im allgemeinen Temperaturen zwischen 160 und 180ºC und hohe Drücke herrschen, unterscheidet sich erheblich von einer bei Raumtemperatur hergestellten üblichen Arzneimitteltablette.
Von dem Material umfaßte chemisch modifizierte geeignete Stärken, wie Carboxymethylstärke oder Natriumstärkeglykolat sind unter den Handelsbezeichnungen Expiotab (Edward Mendell Company Incorporated Carmel, New York) und Primojel (Generichem Corp., Little Falls, New Jersey) erhältlich. Die durchschnittliche Faser- oder Stranggröße dieser modifizier ten Stärken beträgt etwa 70 µm.
Ein weiteres als Komponente b) der dispergierten Phase geeignetes Material ist eine unter der Handelsbezeichnung Avicel pH-101 von Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, CH- 9470 Buchs, Schweiz, vertriebene mikrokristalline Cellulose. Die durchschnittliche Faser- oder Stranggröße dieser mikrokristallinen Cellulose beträgt je nach dem benutzten (Reinheits-)Grad etwa 20 bis etwa 100 µm.
Ein weiteres als Komponente b) der dispergierten Phase geeignetes Material ist eine unter der Handelsbezeichnung Polyplasdone XL (GAF Corp., New York) oder Kollidon vertriebenes vernetztes Polyvinylpyrrolidon. Die durchschnittliche Faser- oder Stranggröße dieses Polyvinylpyrrolidons hängt von dem genauen benutzten (Reinheits-)Grad ab, in typischer Weise liegt sie jedoch im Bereich von etwa 20 bis etwa 250 µm.
Pullulan oder Pullulanderivate, die in Stärke praktisch unlöslich sind oder in Stärke beispielsweise durch Vernetzen oder Acetylieren praktisch unlöslich gemacht wurden, können als Material der dispergierten Phase verwendet werden.
Das Pullulan oder sein Derivat kann einen Substitutions grad zwischen etwa 0,5 und 1,0 aufweisen,
Die Komponente b) ist in der thermoplastischen Schmelze in einer Konzentration zwischen etwa 0,1 und 4 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der thermoplastischen Schmelze, enthalten, Vorzugsweise ist das Material in der thermoplastischen Schmelze in geringerer Konzentration zwischen etwa 0,3 und etwa 2, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der thermoplastischen Schmelze, enthalten.
Stärke kann mit dem hydrophilen Material und gegebenenfalls mit sonstigen, später genannten Zusätzen in beliebiger Reihenfolge gemischt werden. So kann beispielsweise die Stärke mit sämtlichen gewünschten Zusätzen zu einer Mischung vereinigt und dann zur Bildung einer thermoplastischen Schmelze erwärmt werden.
Die Stärke kann jedoch auch mit gewünschten Zusätzen gemischt und dann vor Zugabe des hydrophilen Materials und vor der Weiterverarbeitung des letztlich erhaltenen Gemischs entstrukturiert und granuliert werden.
Vorzugsweise wird jedoch die Stärke mit Zusätzen zusam men mit der Komponente b) zur Bildung eines freifließenden Pulvers, das sich zur kontinuierlichen Verarbeitung eignet, gemischt und entstrukturiert und entweder granuliert oder direkt zu dem gewünschten Formkörper, beispielsweise einem pharmazeutischen Behälter, ausgeformt.
Somit können die Stärke und sämtliche gewünschten Zusätze in einem üblichen Mischer gemischt werden. Der Wassergehalt der Stärke wird (dabei) auf 5 - 40% eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird zur Herstellung von Granulaten oder Pellets als eine Art von Formkörpern zur Weiterverarbeitung durch eine Strangpresse geführt. Man kann jedoch auch auf die Granulierstufe verzichten und die erhaltene Schmelze direkt unter Verwendung einer stromab gelegenen Vorrichtung zu pharmazeutischen Kapseln, sonstigen Behältern, Filmen (einschließlich geblasenen Filmen), Folien, Profilen, Rohren, Stäben und sonstigen Formkörpern verarbeiten. Die Folien können danach im Rahmen eines Warmformverfahrens verwendet werden.
Zur Entstrukturierung der Stärke und/oder zur Bildung einer thermoplastischen Schmelze gemäß der Erfindung wird die Stärke in geeigneter Weise in einer Schnecke und einem Zylinder einer Strangpresse lange genug erwärmt, um die Bildung einer gleichförmigen Stärkeschmelze zur Entstrukturierung derselben zu gewährleisten. Die Temperatur liegt zweckmäßigerweise im Bereich von 105 - 240ºC, vorzugsweise von 130 -190ºC. Die genaue Temperatur hängt vom Typ und der Art der verwendeten Stärke ab. Vorzugsweise wird Kartoffel- oder Maisstärke verwendet. Zur erfindungsgemäßen Bildung einer thermoplastischen Schmelze wird die Masse vorzugsweise in einem geschlossenen Volumen, z.B. einem geschlossenen Gefäß, oder in dem durch die Versiegelungswirkung des nicht aufgeschmolzenen Ausgangsmaterials geschaffenen umgrenzten Volumen (diese Wirkung tritt offensichtlich in der Schnecke und im Zylinder einer Spritzgußvorrichtung auf) erwärmt.
Somit sind die Schnecke und der Zylinder einer Spritzgußvorrichtung oder Strangpresse als geschlossenes Volumen anzusehen. In einem umschlossenen Volumen entstandene Drücke entsprechen dem Dampfdruck des Wassers bei der benutzten Temperatur. Selbstverständlich können in der Schnecke und im Zylinder Drücke auch - wie bekannt - angelegt oder erzeugt werden.
Die bevorzugten angelegten und/oder erzeugten Drücke liegen in beim Strangpressen auftretenden Druckbereichen und sind als solche bekannt. Sie reichen bis zu 150 x 10&sup5; N/m², zweckmäßigerweise bis 75 x 10&sup5; N/m², vorzugsweise bis 50 x 10&sup5; N/m². Die hierbei erhaltene entstrukturierte Stärkemasse wird granuliert und ist dann fertig, um mit weiteren Komponenten entsprechend den gewählten Misch- und Verarbeitungsmaßnahmen zur Herstellung eines körnigen Gemischs des dem Schneckenzylinder zuzuführenden Stärkeausgangsmaterials gemischt zu werden.
Die in der Schnecke und im Zylinder erhaltene Schmelze kann jedoch auch - wenn sämtliche gewünschten Komponenten bereits vorhanden sind - durch direkten Spritzguß in eine geeignete Form ausgeformt, d.h. direkt zu einem Endprodukt weiterverarbeitet werden.
In der Schnecke wird das krnige Gemisch auf eine Temperatur im Bereich von allgemein etwa 80ºC bis etwa 200ºC, zweckmäßigerweise von etwa 120ºC bis etwa 190ºC und vorzugsweise von etwa 130ºC bis etwa 190ºC erwärmt.
Der Mindestdruck, unter welchem die Schmelzen gebildet werden, entspricht den bei den betreffenden Temperaturen auftretenden Wasserdampfdrücken. Das Verfahren wird in einem geschlossenen Gefäß entsprechend der angegebenen Definition durchgeführt. Ein zum Strangpressen oder Spritzgießen ge eigneter Druckbereich reicht von 0 - 150 x 10&sup5; N/m², zweckmäßigerweise von 0 - 75 x 10&sup5; N/m², vorzugsweise von 0 - 50 x 10&sup5; N/m².
Bei der Herstellung eines Spritzlings mit Hilfe der erfindungsgemäßen thermoplastischen Schmelze beträgt der zum Spritzgießen üblicherweise gewählte Druckbereich etwa 300 x 10&sup5; N/m² bis etwa 3000 x 10&sup5; N/m², vorzugsweise etwa 700 x 10&sup5; N/m² bis etwa 2000 x 10&sup5; N/m².
Vorzugsweise enthält die thermoplastische Schmelze mindestens eine Komponente aus der Gruppe Füllstoffe, Gleitmittel, Formtrennmittel, Plastifizierungsmittel, Stabilisatoren und Färbemittel.
Geeignete Füllstoffe sind beispielsweise Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium und Titan. Die Füllstoffe sind in der thermoplastischen Schmelze in einer Konzentration von bis zu etwa 20, vorzugsweise von etwa 3,0 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der thermoplastischen Schmelze, enthalten.
Gleitmittel sind beispielsweise Stearate von Aluminium, Calcium, Magnesium und Zinn, sowie Magnesiumsilikat, Silikone und ähnlich funktionierende Substanzen. Die Gleitmittel sind in der thermoplastischen Schmelze in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 5, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 3 Gew.-%, bezogen auf das Gedicht der Schmelze, enthalten.
Plastifizierungsmittel sind beispielsweise niedrigmolekulare Poly(alkylenoxide), wie beispielsweise Poly(ethylenglykole), Poly(propylenglykole), Poly(ethylenpropylenglykole), organische Plastifizierungsmittel niedriger Molekülmasse, wie beispielsweise Glycerin, Pentaerythrit, Glycerinmonoacetat, -diacetat oder -triacetat, Propylenglykol, Sorbit, Natriumdiethylsulfosuccinat, Triethylcitrat und Tributylcitrat sowie sonstige ähnlich funktionierende Substanzen. Solche Plastifizierungsmittel sind in der thermoplastischen Schmelze in einer Konzentration zwischen etwa 0,5 und etwa 25, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht, sämtlicher Komponenten einschließlich des darin enthaltenen Wassers, vorhanden.
Vorzugsweise überschreitet die Summe aus Plastifizierungsmittel und Wassergehalt der thermoplastischen Schmelze etwa 25, vorzugsweise etwa 20 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht der thermoplastischen Schmelze) nicht.
Stabilisatoren umfassen Antioxidantien, wie Thiobisphenole, Alkylidenbisphenole, sek.-aromatische Amine, Stabilisatoren gegen Photozersetzung, wie beispielsweise UV-Absorptionsmittel und Quencher, Hydroperoxidzersetzungsmittel, Fänger für freie Radikale und antimikrobielle Mittel.
Färbemittel sind beispielsweise bekannte Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Färbemittel natürlicher Herkunft. Anorganische Pigmente, wie die Oxide von Eisen oder Titan, werden bevorzugt. Diese Oxide sind in der thermoplastischen Schmelze in einer Konzentration zwischen etwa 0,1 und etwa 10, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 3 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht der thermoplastischen Schmelze) enthalten.
Weitere dem Stärkematerial der thermoplastischen Schmelze zusetzbare Substanzen sind beispielsweise tierische oder pflanzliche Fette, vorzugsweise in hydrierter Form, insbesondere solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Solche Fette besitzen vorzugsweise einen Schmelzpunkt von mindestens 50ºC und umfassen Triglyceride von C12-, C14-, C16- und C18-Fettsäuren.
Die Fette werden dem die thermoplastische Schmelzemasse bildenden Material alleine ohne Streckmittel oder Plastifizierungsmittel oder der Schmelze zusammen mit Mono- oder Diglyceriden oder Phosphatiden, vorzugsweise Lecithin, zugesetzt. Diese Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von tierischen oder pflanzlichen Fetten.
Die Gesamtkonzentration an den Fetten, Mono- oder Diglyceriden und Phosphatiden kann bis zu 5 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht der thermoplastischen Schmelze) betragen.
Die hierin beschriebenen Materialien bilden beim Erwärmen unter gesteuerten Wassergehalt- und Temperatur- und Druckbedingungen thermoplastische Schmelzen. Solche Schmelzen können in für bekannte thermoplastische Materialien üblicher Weise, z.B. durch Spritzguß, Blasformen, Strangpressen, Extrudieren, Coextrudieren, Formpressen, Vakuumformen und Warmformen zu Formkörpern verarbeitet werden.
Zu solchen Formkörpern gehören Behälter, Flaschen, Folien, Filme, Verpackungsmaterialien, Rohre, Stäbe, Verbundfilme, Säcke, Beutel, Schaumstoffe, Granulate und Pulver.
Besonders bevorzugte Formkörper sind pharmazeutische Behälter in Form von Kapseln, insbesondere wenn sie als Trägermaterial für pharmazeutisch und veterinärmedizinisch aktive Verbindungen dienen.
Solche Verbindungen sind Biozide, wie Insektizide und Pestizide, sofern hieraus später solche Verbindungen rasch freigegeben werden sollen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Es wurden Arzneimittelbehälter sowohl mit als auch ohne dispergierte(r) Phase hergestellt.
(a) Arzneimittelbehältermasse ohne dispergierte Phase 81,0 Teile natürlicher Kartoffelstärke, 1 Teil eines Gleitmittels/Formtrennmittels (hydriertes Fett), 0,5 Teile eines Schmelzflußbeschleunigers (Lecithin), 0,5 Teile eines Trübungsmittels (Titandioxid) und 17 Teile Wasser wurden 10 min lang in einem Pulvermischer zur Bildung eines freifließenden Pulvers gemischt. Das hydrierte Triglycerid enthielt die Fettsäuren C18:C16:C14 im Verhältnis 65:31:4.
Das erhaltene Pulver wurde in einen Trichter gefüllt und von dort einem Schneckenzylinder einer Temperatur von 170 -180ºC und eines (angelegten) Drucks von 55 - 75 bar zugeführt. Nach 7-minütigem Aufenthalt (in dem Schneckenzylinder) wurde es bei einem Spritzgußdruck von 1400 bar in ein Spritzwerkzeug zur Herstellung von Kapselkörper- und -kappenteilen gepreßt. Die Formwand des Werkzeugs wurde bei 40ºC gehalten. Nach dem Abkühlen und Ausstoßen aus der Form wurden dimensionsstabile und ohne Schwierigkeiten mit einer Füllvorrichtung verarbeitbare Kapselkörper- und -kappenteile erhalten.
(b) Arzneimittelbehältermasse mit einer disdergierten Phase 80,25 Teile natürlicher Kartoffelstärke, 1 Teil eines hydrierten Fetts, 0,5 Teile Lecithin, 0,5 Teile Titandioxid, 0,75 Teile einer dispergierten Phase in Form eines trockenen Pulvers und 17 Teile Wasser wurden zur Bildung eines freifließenden Pulvers 10 min lang in einem Pulvermischer gemischt. Das hydrierte Triglycerid enthielt die Fettsäuren C18:C16:C4 im Verhältnis 65:31:4. Die dispergierten Phasen, die in einer Menge von 0,75 Gew.-% (auf der Basis des Gewichts der thermoplastischen Schmelze) vorhanden waren, bestanden aus
(1) Croscarmellosenatrium;
(2) vernetztem Polyvinylpyrrolidon;
(3) Carboxymethylcellulose;
(4) Carboxymethylstärke bzw.
(5) mikrokristalliner Cellulose (Avicel).
Das jeweils erhaltene Pulver wurde in einen Trichter gefüllt und von dort einem Schneckenzylinder mit einem (angelegten) Druck von 55 - 75 bar zugeführt. Die Aufenthaltsdauer (im Schneckenzylinder) betrug 7 min. Die Zylindertemperatur be trug für (1) 170 - 180ºC, für (2) 160 - 170ºC, für (3) 155 - 165 ºC, für (4) 160 - 170 ºC und für (5) 150 - 160ºC. Die jeweils erhaltene Schmelze wurde dann bei einem Spritzgußdruck von 1400 ba für (2) und (4), 1200 bar für (1), 1600 bar für (3) bzw. 1500 bar für (5) in ein Spritzwerkzeug zur Herstellung von Kapselkörper- und -kappenteilen gepreßt. Die Formwandtempertur des Werkzeugs wurde auf 40ºC gehalten. Nach dem Abkühlen und Ausstoßen aus der Form wurden dimensionsstabile und ohne Schwierigkeiten mit einer Füllvorrichtung verarbeitbare Kapselkörper- und -kappenteile erhalten.
Die Behälter aus (a) und (b) wurden mit identischen Paracetarnolpulverrezepturen aus 85,54 Teilen Paracetamol, 2,5 Teilen Maisstärke, 11,7 Teilen mikrokristalliner Cellulose (Avicel) und 0,26 Teilen hydrierten Baumwollsaatöls gefüllt. Das Füllen der Behälter mit der Paracetamolrezeptur erfolgte mit Hilfe einer Bosch (CAPILL)-Füllvorrichtung. Diese Vorrichtung versiegelte zusätzlich Körper- und Kappenteile der Kapsel.
Die Auflösungsgeschwindigkeit für das Paracetarnol aus den gemäß (a) und (b) hergestellten beiden Prüflingstypen wurden nach dem Standard-USP-Testverfahren für Paracetamolkapseln bestimmt. Die Ergebnisse dieser Bestimmung finden sich in Tabelle 1.
Der Arzneimittelbehälter ist in Tabelle 1 mit CAPILL (Handelsbezeichnung) bezeichnet. TABELLE 1

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde wiederholt, um eine Kapsel ohne eine dispergierte Phase mit einer Kapsel, die durch Zusatz von Croscarmellosenatrium als dispergierter Phase zu der thermoplastischen Schmelze, aus der die Kapselwände bestehen, hergestellt wurde, zu vergleichen.
Die 85,5 Teile Paracetamol des Beispiels 1 wurden durch 85,5 Teile Aspirin ersetzt. Die Bestimmung (der Lösungsgeschwindigkeit) erfolgte nach dem Standard-USP-Testverfahren für Aspirinkapseln. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2. TABELLE 2

Beispiel 3

In einem weiteren Test wurde die Aspirinauflösungsgeschwindigkeit nach einem modifizierten USP-Testverfahren, bei welchem dem Auflösungsmedium 0,5 µg
α-Amylase zugesetzt und die Korbrührgeschwindigkeit von 100 auf 150 min&supmin;¹ erhöht wurden, gemessen. Die Meßergebnisse finden sich in Tabelle 3. TABELLE 3

Beispiel 4

Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei jedoch das Material der dispergierten Phase aus vernetztem Polyvinylpolypyrrolidon in einer Konzentration von 3 Gew.-% (bezogen auf die leere Arzneimittelkapsel) bestand. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 4. TABELLE 4
Der hierin beschriebene Zusatz der Komponente b) zu der die entstrukturierte Stärkeschmelze bildenden Stärkemasse in Mengen ähnlich den in den Tabellen aufgeführten Mengen, d.h. in einer Konzentration von 2 - 6%, liefert ein Material, welches relativ schlechte Schmelzebildungs- und Spritzgußeigenschaften aufweist. Der Zusatz relativ kleiner Mengen, beispielsweise von 0,75%, an solchen Materialien zu der die entstrukturierte Stärkeschmelze bildenden Stärkemasse zeigt die überraschende Wirkung, daß sie sich für das Schmelzebildungsverf ahren eignet sowie die Auflösungsgeschwindigkeit eines in einen daraus hergestellten Behälter gefüllten Arzneimittels beträchtlich erhöht.

Claims

1. Formkörper, erhalten aus einer thermoplastischen Schmelze, welche

a) aufgeschmolzene entstrukturierte Stärke und/oder bis zu einem Substitutionsgrad von bis zu 1 hydroxyalkylsubstituierte Stärkederivate, die bei einer Temperatur von 105ºC bis 240ºC unter einem Druck von bis zu 150 x 10&sup5; N/m² aufgeschmolzen wurde(n) und einen Wassergehalt in bezug auf die Schmelze von 5 bis 40 Gew.-% aufweist (aufweisen), und

b) 0,1 bis 4 Gew.-% an mindestens einem (darin) disperqierten Polymer mit einem Schmelzpunkt oberhalb der Einfriertemperatur der entstrukturierten Stärke, das bei Raumtemperatur ohne Verflüssigung infolge Auflösens Wasser in einer Menge von mindestens 10 Gramm pro 100 Gramm Polymer aufzunehmen vermag,

umfaßt.

2. Formkörper nach Anspruch 1, wobei die Komponente b) aus Polysacchariden oder vernetztem Polyvinylpyrrolidon ausgewählt ist.

3. Formkörper nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Komponente a) aus Stärke pflanzlichen Ursprungs, vorextrudierter Stärke, bestrahlter Stärke oder mit Hydroxyalkylgruppen bis zu einem (Substitutions-)Grad von 0,05 bis 0,5 substituierter Stärke und die Komponente b) aus Cellulose, Chitin, Stärke, Chitosan, sämtliche unsubstituiert oder durch Carboxy, Carboxyalkyl, Sulfoalkyl oder Dialkylaminaalkyl substituiert, und deren Salzen ausgewählt sind.

4. Formkörper nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Komponente b) aus Carboxymethylcellulose und deren Salzen, Diethylaminoethylcellulose und deren Salzen, Triethanolamincellulose und deren Salzen, Polyethylenimincellulose und deren Salzen, Carboxymethylstärke und deren Salzen, vernetzter Carboxymethylcellulose und deren Salzen, intern vernetzter Carboxymethylcellulose und deren Salzen oder vernetzten Celluloseaminen mit tertiären oder quaternären Aminogruppen ausgewählt ist.

5. Formkörper nach Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Komponente a) aus Kartoffelstärke und die Komponente b) aus vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylstärke, intern vernetzter Carboxymethylcellulose oder mikrokristalliner Cellulose herrühren

6. Formkörper nach Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Komponente a) 5 bis 30, zweckmäßigerweise 10 bis 20, vorzugsweise 14 bis 18 Gew.-% Wasser enthält und die Komponente b) in einer Menge von 0,3 bis 2, vorzugsweise 0,5 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.

7. Formkörper nach Ansprüchen 1 bis 6, wobei die Komponente b) aus einem faserförmigen Polymer mit einer durchschnittlichen Faserlänge von 20 bis 300, vorzugsweise 20 bis 100 µm, besteht.

8. Formkörper nach Ansprüchen 1 bis 7, wobei die Komponente b) aus 0,5 bis 1% Croscarmellose-Natrium besteht.

9. Formkörper nach Ansprüchen 1 bis 8, wobei die Schmelze weitere Komponenten, ausgewählt aus Füllstoffen, Gleitmitteln, Formtrennmitteln, Plastifizierungsmitteln, Stabilisatoren und Färbemitteln, enthält.

10. Formkörper nach Ansprüchen 1 bis 9, umfassend Behälter, Flaschen, Folien, Filme, Verpackungsmaterialien, Rohre, Stäbe, Verbundfilme, Säcke, Beutel, Schaumstoffe, Granulate und Pulver.

11. Formkörper nach Anspruch 10 in Form einer Arzneimittelkapsel.

12. Formkörper nach Anspruch 10 oder 11 zur Verwendung als Trägermaterial für pharmazeutische oder veterinärmedizinisch aktive Verbindungen.

13. Verfahren zur Herstellung von Formkörpern nach Ansprüchen 1 bis 12 durch

a) Aufschmelzen der Komponente a) nach Ansprüchen 1 bis 12 bei einer Temperatur von 105ºC bis 240ºC unter einem Druck von bis zu 150 x 10&sup5; N/m²,

b) Zumischen der Komponente b) nach Ansprüchen 1 bis 12 vor, während oder nach dem (des) Aufschmelzen(s) zur Bildung einer Dispersion und

c) Ausformen der Dispersion durch Spritzguß, Blasformen, Extrudieren, Koextrudieren, Formpressen, Vakuumformen, Aufschäumen oder Thermoschäumen zu den gewünschten Produkten.