NO309574B1 - Legemiddel-beholder oppnådd fra termoplastisk stivelsessmelte og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en legemiddel-beholder oppnådd fra en termoplastisk smelte som omfatter et dispersjonsmedium bestående av en smelte som omfatter smeltet stivelse, og en dispers fase som omfatter minst ett hydrofilt, fortrinnsvis hygroskopisk materiale. Videre beskriver oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av legemiddel-beholdere. Betegnelsene smeltet stivelse, dispers fase, dispersjonsmedium, hydrofilt materiale, og hygroskopisk materiale, er definert i det følgende.

Det er kjent at naturlig stivelse som finnes i plantepro-dukter kan behandles ved en forhøyet temperatur for å danne en smelte. Det antas at en slik smelte dannes som en konsekvens av at stivelsesmaterialet oppvarmes til over glassomvandlingstemperaturen og smeltetemperaturen for komponentene..Fortrinnsvis inneholder stivelsesmaterialet en definert mengde vann, og dannelse av smelte gjennomføres ved forhøyet temperatur i et lukket volum, og følgelig under et forhøyet trykk. Det er imidlertid kjent å danne en stivelsessmelte i en åpen beholder, i hovedsak i fravær av vann, men i nærvær av en væs-ke med et kokepunkt høyere en stivelsens glassomvandlings- og smeltetemperatur.

Smeltedannelse av stivelse er kjent.

Europeisk patentsøknad, publikasjonsnr. 118 240, PCT-søknad, publikasjonsnr. WO 90/05161 beskriver fremgangsmåter for fremstilling av stivelsessmelter. Det refereres også til europeisk patentsøknad, publikasjonsnr. 298 920, publikasjonsnr. 304 401 og publikasjonsnr. 326 517, som videre beskriver stivelsessmelter, fremgangsmåter for fremstilling av slike smelter, og anvendelser av disse. Disse søknader er inkorporert her som referanser.

Stivelse som forekommer i stivelsessmelter og i gjenstander laget av slike smelter kalles ofte "strukturendret" eller "destrukturert" stivelse.

Det er mulig med forskjellige grader av strukturendring som kan måles ved hjelp av forskjellige metoder. En metode er for eksempel å måle den gjenværende mengde av granulær struk-tur som forekommer i den strukturendrede stivelse. Denne kan bestemmes ved hjelp av kjente mikroskopiske metoder. Det er en fordel med foreliggende oppfinnelse at gjenstander som har utmerkede fysikalske egenskaper kan dannes av stivelse som har en relativt lav grad av strukturendring, dvs. hvor ensartet termoplastisk smeltedannelse i seg selv er tilstrekkelig.

Det er foretrukket at den strukturendrede stivelse som finner anvendelse i foreliggende oppfinnelse, har vært oppvar-met til en temperatur som er høy nok og i en tid som er lang nok til at den spesifikke endoterme omvandlingsanalyse, som vist ved hjelp av differensialsveipe-kalorimetri, indikerer at en spesifikk, forholdsvis smal topp, like før oksydativ og termal nedbryting, er forsvunnet, som beskrevet i europeisk patentsøknad, publikasjonsnr. 326 517.

Betegnelsen "strukturendret stivelse" skal anvendes i det følgende og skal således oppfattes i henhold til dette.

En viktig egenskap for strukturendret stivelse er dens evne til å ta opp vann og til å nedbrytes som en konsekvens av dette. For mange formål er nedbrytingshastigheten for gjenstander fremstilt av slik strukturendret stivelse utilstrekke-lig. For eksempel oppviser farmasøytiske beholdere som er fremstilt av slik strukturendret stivelse generelt en lavere oppløsningshastighet enn farmasøytiske beholdere i form av dyppestøpte hardgelatin-kapsler.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en løsning på den forannevnte utilstrekkelighet.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en legemiddel-beholder oppnådd fra en termoplastisk smelte, kjenne-tegnet ved at den termoplastiske smelte omfatter a) smeltet destrukturert stivelse eller stivelser substituert med hydroksyalkyl opp til en substitusjonsgrad på opp til 1, eller blandinger derav, hvor stivelsen eller de substituerte stivelser er smeltet ved en temperatur på 105 - 240°C under trykk opp til 150 x IO<5> N/m<2>, og med et vanninnhold fra 5 til 40 vekt% i forhold til smeiten, og b) dispergert deri 0,1-4 vekt% av minst én polymer valgt fra polysakkarider eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon, med et smeltepunkt som er høyere enn glassovergangstemperaturen for den destrukturerte stivelse, idet polymeren er i stand til å ta opp vann ved romtemperatur i en mengde på minst 10 gram pr. 100 gram av polymeren uten flytendegjøring på grunn av oppløsning.

Oppfinnelsen tilveiebringer som nevnt gjenstander i form av farmasøytiske beholdere, spesielt tilpasset anvendelse som et bærermateriale for farmasøytisk og veterinært aktive forbindelse, samt for mange ikke-farmasøytika som fylles i slike farmasøytiske beholdere.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte legemiddelbeholdere, hvor denne omfatter a) smeltet destrukturert stivelse eller stivelser substituert med hydroksyalkyl opp til en substitusjonsgrad på opp til 1, eller blandinger derav, hvor stivelsen eller de substituerte stivelser er smeltet ved en temperatur på 105 - 240°C under et trykk opp til 150 x IO<5> N/m<2>, og med et vanninnhold fra 5 til 40 vekt% i forhold til smeiten, og tilblanding av komponent b) dispergert deri 0,1-4 vekt% av minst én polymer valgt fra polysakkarider eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon, med et smeltepunkt som er høyere enn glassovergangstemperaturen for den destrukturerte stivelse, idet polymeren er i stand til å ta opp vann ved romtemperatur i en mengde på minst 10 gram pr. 100 gram av polymeren uten flytendegjøring på grunn av oppløsning, før, under eller etter smelteprosessen for å oppnå en dispersjon, og forming av dispersjonen til de ønskede produkter ved sprøytestøping, formblåsing, ekstrudering, koekstrudering, formpressing, vakuumtilforming, skumming eller termoforming.

Betegnelsene "dispersjonsmedium" og "dispers fase" innenfor oppfinnelsens rammer skal oppfattes i henhold til følgen-de: Den termoplastiske smelte ifølge foreliggende oppfinnelse består av materiale som omfattes av et medium og materiale som omfattes av en fase. Det er et krav for foreliggende oppfinnelse at fasen er ufullstendig blandbar med mediet når begge er til stede i den termoplastiske smelte, dvs. at fasen er dispergert i, men ikke oppløst i materialet som omfattes av dispersjonsmediet. Fasen kan således inkludere grove partikler med en partikkelstørrelse fra ca. 100 til ca. 500 um,

eller partikler med mindre størrelse (fra ca. 10 til ca.

100 um), slik at det dannes kolloidale systemer, eller større partikler dersom slike opptrer på samme måte når de er til stede i den termoplastiske smelte.

Betegnelsen "hydrofilt materiale" betyr innenfor denne oppfinnelses rammer et materiale som er vannløselig eller svellbart i vann, dvs. et materiale som ved romtemperatur er i stand til å ta opp vann i en mengde på minst 10 g pr. 100 g materiale, og fortrinnsvis i en mengde på minst 20 g pr. 100 g materiale.

Betegnelsen "hygroskopisk materiale" skal innenfor denne

oppfinnelses rammer forstås i henhold til følgende: Et hygroskopisk materiale er et materiale som lett absorberer og/eller adsorberer og fastholder fuktighet fra omgivelsene ved romtemperatur, men som ikke blir flytende på grunn av oppløsning av dette materiale ved absorpsjon, adsorpsjon eller tilbake-holdelse av denne fuktighet. Slikt materiale kan absorbere og/eller adsorbere og holde fast på vann i en mengde på opp til 1000 ganger sin egen vekt.

Betegnelsen "hydrofilt materiale" slik den her er anvendt inkluderer hygroskopiske materialer.

Den disperse fase omfatter en fortrinnsvis fibrøs polymer valgt fra gruppen som består av tverrbundet polyvinylpyrrolidon og polysakkarider, så som cellulose, kitin, stivelse eller kitosan, som fortrinnsvis er tverrbundet og hvor noen av hydroksylgruppene i anhydroglukose-gruppene er substituerte.

Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse for de fibrøse polymerer i den disperse fase er fortrinnsvis i området fra ca. 10 til ca. 500 um. Mere foretrukket er slike gjennomsnittlige partikkelstørrelser fra ca. 20 til ca. 300 um og mest foretrukket er slike størrelser fra ca. 20 til ca.

100 um.

Slike polymerer er tidligere blitt anvendt i konsentrasjoner på ca. 2 til ca. 6% som et desintegreringsmiddel i tabletter laget ved kaldpressing av tørre komponenter. Når de anvendes ved våt bearbeidelse, så som dyppestøping av hardgelatin-kapsler, fremmer ikke slike materialer nedbryting av kapselen, noe som indikerer at ved bearbeiding i nærvær av fuktighet mister slike polymerer i hovedsak sin evne til å virke som nedbrytingsmidler.

Dersom vann tilsettes til stivelse som er blandet med slike polysakkarid-fibrer, antas det at slike fibrer absorberer nok vann til å gjøre dem uvirksomme som desintegrasjons-materialer. I tillegg er dispersfase-materialet til stede i en relativt lav konsentrasjon og ved betingelser for smeltedannelse omsluttes det fullstendig av stivelsesmediet. Dispersfase-materialet forblir i denne omhyllede form straks smeiten er avkjølt og størknet. Det er derfor overraskende å finne at størknede termoplastiske stivelsessmelter hvor slike materialer er inkorporert oppviser utmerkede oppløsnings-karakteristikker.

Det hydrofile materiale som er til stede i den termoplastiske smelte i en konsentrasjon på opp til 4%, fortrinnsvis opp til 2 vekt%, basert på vekten av den termoplastiske smelte, kan omfatte en polymer av cellulose, kitin, kitosan eller stivelse og kan være substituert og/eller tverrbundet som angitt ovenfor.

Det hydrofile materiale kan også være en polyvinylpyrrolidon-polymer.

Den termoplastiske smelte kan videre omfatte minst ett medlem av gruppen som består av fyllstoffer, smøremidler, formslippmidler, myknere, stabilisatorer og farvestoffer.

Oppfinnelsen skal videre klargjøres ut fra følgende be-skrivelse .

Stivelsen som anvendes for å danne smeiten av strukturendret stivelse omfatter minst et medlem av gruppen som består av stivelser som ikke er kjemisk modifiserte og som er av vegetabilsk opprinnelse, idet disse stivelsestyper i hovedsak består av amylose og/eller amylopektin og stammer fra poteter, ris, tapioka, mais, erter, havre og hvete. Slike stivelses-typer inkluderer for-ekstruderte stivelser, fysikalsk modifisert stivelse, bestrålt stivelse, samt stivelse hvor de divalente ioner i forbindelse med fosfatgrupper i stivelsen er blitt delvis eller fullstendig fjernet, eller eventuelt delvis eller helt erstattet av forskjellige divalente ioner eller av mono- eller polyvalente ioner.

Det er blitt funnet at stivelser med et vanninnhold som ligger innenfor området 5-40 vekt%, basert på vekten av stivelse/vann-blandingen, gjennomgår en spesifikk, smal, endoterm omvandling ved oppvarming til forhøyede temperaturer og i en lukket beholder, før den endoterme omvandling som er karakte-ristisk for oksydativ og termisk nedbryting. En slik spesifikk endoterm omvandling kan bestemmes ved hjelp av kalorimetrisk differensialsveipe-analyse (DSC), og indikeres på et DSC-dia-gram av en spesifikk, forholdsvis smal topp i hovedsak like før det endoterme kjennetegn for oksydativ og termal nedbryting. Toppen forsvinner straks den spesifikke endoterme omvandling har funnet sted. Betegnelsen "stivelse", slik den her er anvendt, inkluderer også stivelser som er behandlet på en slik måte at denne spesifikke endoterme omvandling er gjennom-gått .

Betegnelsen "stivelse" inkluderer videre stivelsesderivater, dvs. substituerte stivelser med en grad av substi-tusjon på opp til 1, hvor substituentene er hydroksyalkyl, så som hydroksyetyl eller hydroksypropyl, og disse stivelser er fortrinnsvis således substituert i en grad på 0,05 til 0,5 og mer foretrukket fra 0,05 til 0,25. På denne måte kan stivelsene som er beskrevet i det foregående være enten fullstendig eller delvis erstattet med slike stivelsesderivater.

Stivelsen strukturendres i nærvær av vann som er til stede i den termoplastiske smelte i en mengde på mellom 5 og 40%, og fortrinnsvis mellom 5 og 30 vekt%, basert på vekten av den termoplastiske smelte.

For å kunne arbeide med materialet nær likevektsinnholdet av vann som eksisterer når slikt materiale utsettes for en fri atmosfære, har imidlertid stivelsesmaterialet et vanninnhold på mellom ca. 10 og 20 vekt% og fortrinnsvis mellom ca. 14 og 18 vekt%, basert på vekten av den termoplastiske smelte.

Det hydrofile materiale i den disperse fase har et smeltepunkt som er høyere enn glassomvandlingstemperaturen for den strukturendrede stivelse og absorberer fortrinnsvis opp til 1000 ganger sin egen vekt av vann. De nøyaktige mengder vann som absorberes kan variere alt etter arten av det hydrofile materiale og ionestyrken i det vandige miljø. For eksempel reduseres mengden av vann som absorberes av det hydrofile materiale generelt når ionestyrken der hvor det forekommer økes.

Materialet omfatter en polymer av glukoseandeler og vel-ges fortrinnsvis fra gruppen som består av cellulose, kitin, stivelse og kitosan.

Fortrinnsvis er minst noen av hydroksylgruppene i anhydroglukose-andeler som omfattes av polymeren substituerte, med for eksempel et medlem av gruppen som består av karboksy-karboksyalkyl, sulfoalkyl og salter av disse, og dialkylaminoalkyl, eller kvaternære derivater av dette. Slike derivater er for eksempel karboksymetylcellulose, dietylaminoetyl-cellulose, trietanolamincellulose, polyetylenimincellulose og karboksymetylstivelse.

I den foretrukne utførelse omfattes den disperse fase fortrinnsvis av de bestanddeler som er angitt ovenfor og som er internt tverrbundne. Disse polymerer er fortrinnsvis substituert i en grad på mellom 0,5 og 1,2 og er fortrinnsvis substituert i en grad på ca. 0,7. Fortrinnsvis er slike materialer av tråd- eller fibertype og har en gjennomsnittlig tråd- eller gjennomsnittlig fiberlengde fra ca. 10 til ca. 500 um. Mere foretrukket er slike gjennomsnittlige tråd- eller fiberstørrelser fra ca. 20 til ca. 300 um og mest foretrukket er slike størrelser fra ca. 20 til ca. 100 pm..Disse materialer er fortrinnsvis tverrbundne i en slik grad at de i hovedsak er uløselige i vann. Foretrukne tverrbundne materialer inkluderer tverrbundet karboksymetylstivelse, internt tverrbundet karboksymetylcellulose og salter derav, og tverrbundne celluloseaminer som har tertiære eller kvaternære aminogrupper.

Indre tverrbundet natrium-karboksymetylcellulose er opp-listet i US-National Formulary som Croscarmellose-natrium-type A slik det selges av FMC Corporation (Philidelphia, USA) under handelsnavnet Ac-Di-Sol. Den gjennomsnittlige tråd- eller fiberstørrelse på denne tverrbundne karboksymetylcellulose er fra ca. 70 til ca. 80 um, og den er tidligere blitt anvendt i konsentrasjoner på mellom 2 og 6% som desintegreringsmiddel i tabletter og kapsler fremstilt ved en kaldpresse-prosess. Et smeltet system som omfatter strukturendret stivelse, hvor det generelt anvendes temperaturer mellom 160 og 180°C samt høye trykk, er betydelig forskjellig fra en konvensjonell farmasøy-tisk tablett fremstilt ved romtemperatur.

Kjemisk modifiserte egnede stivelses-typer som omfattes av materialet, så som karboksymetylstivelse eller natrium-stivelseglykolat, er tilgjengelige under handelsnavnene Explotab (Edward Mendell Company Incorporated Carmel, New York) og Primojel (Generichem Corp. Little Falls, New Jersey).

Den gjennomsnittlige fiber- eller trådstørrelse for disse modifiserte stivelsestyper er ca. 70 um.

Et ytterligere egnet materiale som hydrofilt materiale for den disperse fase er mikrokrystallinsk cellulose slik den selges under handelsnavnene Avicel PH-101 by Fluka Chemie AG, Industriestrasse 25, CH-9470 Buchs, Sveits. Den gjennomsnittlige fiber- eller trådstørrelse for denne mikrokrystallinske cellulose er fra ca. 20 til ca. 100 ym, avhengig av den anvendte kvalitet.

Enda et ytterligere materiale som er egnet som det hydrofile materiale i den disperse fase er et tverrbundet polyvinylpyrrolidon slik det selges under handelsnavnet Polyplasdone XL (GAF Corp., New York), eller Kollidon. Den gjennomsnittlige fiber- eller trådstørrelse for dette polyvinylpyrrolidon avhenger av den spesielle kvalitet som anvendes, men er typisk i området fra ca. 20 til ca. 250 ym.

Pullulan, eller pullulan-derivater, som er eller som er blitt gjort i hovedsak uløselige i stivelse ved for eksempel tverrbinding eller acetylering, kan anvendes som det hydrofile materiale i den disperse fase.

Pullulanet eller derivatet kan være substituert til mellom ca. 0,5 og 1,0.

Det hydrofile materiale er til stede i den termoplastiske smelte i en konsentrasjon.mellom 0,1 og 4 vekt%, basert på vekten av den termoplastiske smelte. Fortrinnsvis er materialet til stede i den termoplastiske smelte ved en lavere konsentrasjon på mellom ca. 0,3 og ca. 2 vekt%, basert på vekten av den termoplastiske smelte, og mest foretrukket er det til stede i den termoplastiske smelte i en konsentrasjon mellom ca. 0,5 og ca. 1 vekt%, basert på vekten av den termoplastiske smelte.

Stivelse kan blandes med det hydrofile materiale og eventuelt med andre additiver .som angitt i det følgende i. enhver ønsket rekkefølge. Stivelsen kan for eksempel blandes med alle de tilsiktede additiver for å danne en blanding, idet blandingen så kan oppvarmes for å danne en termoplastisk smelte .

Stivelsen kan imidlertid blandes med andre additiver etter valg, idet stivelsen kan strukturendres og granuleres før tilsetning av det hydrofile materiale og blandingen kan så bearbeides videre.

Fortrinnsvis blandes imidlertid stivelsen med additiver sammen med det hydrofile materiale for å danne et fritt-strømmende pulver som er anvendbart for kontinuerlig bearbeiding, og destruktureres og granuleres eller støpes direkte til en farmasøytisk beholder.

Stivelsen og alle tilsiktede additiver kan blandes i en konvensjonell blander, idet vanninnholdet i stivelsen regule-res til mellom 5 og 40%. Den således dannede blanding kan så føres gjennom en ekstruder for fremstilling av granulater eller pelleter som er.-egnede for ytterligere bearbeiding. Det er imidlertid mulig å unngå granulering og å bearbeide den oppnådde smelte direkte under anvendelse av utstyr videre frem-over i prosessen for fremstilling av farmasøytiske kapsler.

For å kunne strukturendre stivelsen og/eller for å kunne danne en termoplastisk smelte ifølge oppfinnelsen, foretas oppvarmingen på egnet måte i en skrue og sylinder i en ekstruder i en tid som er lang nok til muliggjøre dannelse av en ensartet smelte av stivelsen, slik at stivelsen strukturendres. Temperaturen er innenfor området 105°C - 240°C, mer foretrukket innenfor området 130°C - 190°C, idet den nøyaktige temperatur er avhengig av type og art av stivelse som anvendes. Det foretrekkes å anvende potet- eller maisstivelse. For termoplastisk smeltedannelse ifølge oppfinnelsen oppvarmes materialet fortrinnsvis i et lukket rom, som f.eks. en lukket beholder, eller i det begrensede volum som dannes på grunn av tettingseffekten av det usmeltede tilførselsmateriale, slik det skjer i skruen og sylinderen i sprøytestøpingsutstyr.

Det skal forstås at skrue og sylinder i en sprøyestøpema-skin eller i en ekstruder er en lukket beholder. Trykk som dannes i et slikt lukket volum tilsvarer damptrykket av vann ved den anvendte temperatur. Det kan selvsagt anvendes og/eller genereres trykk som er kjent som mulige ved anvendelse av skrue og sylinder.

De foretrukne anvendte og/eller genererte trykk er i trykkområdet som opptrer ved ekstrudering, og disse trykk er i og for seg kjente og er opp til 150 x IO<5> N/m<2>, fortrinnsvis opp til ca. 75 x IO<5> N/m<2> og mest foretrukket opp til ca. 50 x IO<5>N/m<2>. Det på denne måte oppnådde materiale av strukturendret stivelse granuleres og er ferdig til å blandes med ytterligere komponenter ifølge en valgt blande- og bearbeid-ingsprosedyre, for å oppnå en granulær blanding av utgangs-materiale som skal føres til skruesylinderen.

Den smelte som dannes i skruen og sylinderen, kan imidlertid sprøytestøpes direkte i en egnet form, dvs. videre-bearbeides direkte til et sluttprodukt dersom alle ønskede komponenter allerede er til stede.

Inne i skruen oppvarmes den granulære blanding til en temperatur som vanligvis ligger innenfor området opptil ca. 200°C, fortrinnsvis innenfor området ca. 120°C til ca. 190°C, og mest foretrukket innenfor området ca. 130°C til ca. 190°C.

De minste trykk som må anvendes for å danne slike smelter, tilsvarer vanndamptrykkene som oppstår ved de nevnte temperaturer. Bearbeidingen utføres i en lukket beholder, som forklart ovenfor, og trykkområder som er egnet for ekstrude-rings- eller støpeprosesser er fra null til 150 x IO<5> N/m<2>, fortrinnsvis fra null til ca. 75 x IO<5> N/m<2> og mest foretrukket

fra null til ca. 50 x IO<5>N/m<2>.

Ved dannelse av en sprøytestøpt gjenstand med den termoplastiske smelte ifølge foreliggende oppfinnelse, anvendes det område av trykk som vanligvis anvendes for sprøytestøping, f.eks. fra ca. 300 x 10<5>N/m<2> til ca. 3000 x IO<5>N/m<2>. Det er imidlertid foretrukket å anvende trykk fra ca. 700 x IO<5> N/m<2 >til ca. 2200 x IO<5> N/m<2> ved sprøytestøpeprosessen.

Fortrinnsvis omfatter den termoplastiske smelte minst en andel valgt fra gruppen som består av fyllstoffer, smøre-midler, formslippmidler, myknere, stabilisatorer og farve-komponenter.

Egnede fyllstoffer omfatter f.eks. oksyder av magnesium, aluminium, silisium og titan. Fyllstoffene er tilstede i den termoplastiske smelte i en konsentrasjon i området opp til ca. 20 vekt%, og fortrinnsvis mellom ca. 3,0 og ca. 10 vekt%, basert på vekten av den termoplastiske smelte.

Smøremidlene omfatter stearater av aluminium, kalsium, magnesium og tinn, samt magnesiumsilikat, silikoner og substanser som virker på tilsvarende måte. Smøremidlene kan være til stede i den termoplastiske smelte i konsentrasjoner på ca. 0,1 til ca. 5 vekt%, fortrinnsvis ca. 0,1 til ca. 3 vekt%, basert på vekten av smeiten.

Myknere omfatter poly(alkylenoksyder) med lav molekyl-vekt, som f.eks. poly(etylenglykoler), poly(propylenglykoler), poly(etylen-propylenglykoler); organiske myknere med lave molekylære masser, som f.eks. glycerol; pentaerytritol; glycerol-monoacetat, -diacetat eller -triacetat; propylen-glykol; sorbitol; natrium-dietylsulfosuksinat; trietylcitrat og tributylcitrat og andre substanser som virker på tilsvarende måte. Slike myknere er fortrinnsvis tilstede i den termoplastiske smelte i en konsentrasjon mellom ca. 0,5 og ca. 25 vekt%, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 10 vekt%, basert på vekten av alle forekommende komponenter, inkludert vann.

Fortrinnsvis overskrider ikke summen av mykner- og vanninnhold i den termoplastiske smelte ca. 25 vekt%, og mest foretrukket overskrider innholdet ikke ca. 20 vekt%, basert på vekten av den termoplastiske smelte.

Stabilisatorer omfatter antioksidanter, så som tiobis-fenoler, alkylidenbisfenoler, sekundære aromatiske aminer; stabilisatorer mot foto-nedbryting, så som for eksempel UV-absorbenter og undertrykkere; hydroperoksyd-nedbrytere; ødeleggelsesmidler for frie radikaler, og anti-mikrobe-midler.

Farvestoffer omfatter kjente azo-farvestoffer, organiske eller uorganiske pigmenter, eller farvestoffer av naturlig opprinnelse. Uorganiske pigmenter foretrekkes, så som oksydene av jern eller titan, idet disse oksyder er tilstede i den termoplastiske smelte i en konsentrasjon mellom ca. 0,1 og ca. 10 vekt%, fortrinnsvis i en konsentrasjon mellom ca. 0,5 og ca. 3 %, basert på vekten av den termoplastiske smelte.

Ytterligere substanser som kan tilsettes stivelsesmaterialet i den termoplastiske smelte omfatter animalske eller vegetabilske fettstoffer; fortrinnsvis i hydrogenert form, og spesielt slike som er faste ved romtemperatur. Disse fettstoffer har fortrinnsvis et smeltepunkt på 50°C eller høyere og omfatter triglycerider av C12-, C14-, <C>16-, og C18_f ettsyrer.

Fettstoffene tilsettes til materialet, som omfatter den termoplastiske smelte, alene og uten ekstendere eller myknere, eller de tilsettes til smeiten sammen med mono- og/eller diglycerider eller fosfatider, idet lecitin er foretrukket. Mono- og diglyceridene fremstilles fortrinnsvis av de animalske og vegetabilske fettyper som er beskrevet ovenfor.

Den totale mengde fettstoffer, mono-, diglycerider og fosfatider kan være opptil 5 %, basert på vekten av den termoplastiske smelte.

Materialene ifølge oppfinnelsen danner termoplastiske smelter ved oppvarming under betingelser for kontrollert vanninnhold, temperatur og trykk. Slike smelter kan bearbeides på samme måte som konvensjonelle termoplastiske materialer, f.eks. ved sprøytestøping, formblåsing, ekstrudering, koekstrudering, presstøping, vakuumforming og termoforming for fremstilling av farmasøytiske beholdere i form av kapsler, spesielt når slike anvendes som bærermaterialer for farma-søytisk aktive forbindelser eller aktive forbindelser for veterinærmedisin.

Slike forbindelser inkluderer biocider, som f.eks. insekticider og pesticider for anvendelse hvor det ønskes å frigjøre slike bestanddeler hurtig.

Oppfinnelsen skal tydeliggjøres ved betraktning av de følgende eksempler.

Eksempel 1

Det ble fremstilt medikamentbeholdere både med og uten en dispers fase.

( a) Medikamentbeholder- blanding uten dispers fase

81,0 deler naturlig potetstivelse, 1 del av et smøre-middel/f ormslippmiddel (hydrogenert fett), 0,5 deler av en smelte-flyt-akselerator (lecitin), 0,5 deler av et opasitets-middel (titandioksyd) og 17 deler vann ble blandet i en pulvermikser i 10 minutter for å danne et frittstrømmende pulver. Det hydrogenerte triglycerid inneholdt fettsyrene C18:C16:C14 i forhold på henholdsvis 65:31:4.

Det således dannede pulver ble anbrakt i en tilførsels-trakt og derfra tilført en skruesylinder med en temperatur på 170 til 180°C og et påført trykk på 55 til 75 bar, hvor det ble holdt i 7 minutter. Det ble så injisert med et sprøytestøpe-trykk på 1400 bar inn i et sprøytestøpe-verktøy for fremstilling av kapsel-legeme og tildekkingsdeler, idet verktøyets formvegg ble holdt på 40°C. Etter avkjøling og utstøting fra formen ble det oppnådd dimensjonsstabile kapsel-legemer og hettedeler som lett kunne bearbeides på en fyllemaskin.

( b) Medikamentbeholder- blanding inneholdende dispers fase

80,25 deler naturlig potetstivelse, 1 del hydrogenert fett, 0,5 deler lecitin, 0,5 deler titandioksyd, 0,75 deler dispers fase i form av et tørt pulver og 17 deler vann ble blandet i en pulverblander i 10 minutter for å danne et fritt-flytende pulver. Det hydrogenerte triglycerid inneholdt fettsyrene C18:C16:C14 i forholdet henholdsvis 65:31:4. Den disperse fase som var til stede med 0,75 vekt%, basert på vekten av den termoplastiske smelte, var (1) croscarmellose-na-

trium; (2) tverrbundet polyvinylpyrrolidon; (3) karboksymetylcellulose; (4) karboksymetylstivelse, og (5) mikrokrystallinsk cellulose (Avicel). Det således dannede pulver ble anbrakt i en matetrakt og derfra ført til en skruesylinder ved påført trykk på 55 til 75 bar, hvor det ble holdt i 7 minutter. For (1) var temperaturen i sylinderen 170 til 180°C; for (2) var temperaturen 160 til 170°C; for (3) var temperaturen 155 til 165°C; for (4) var temperaturen 160 til 170°C og for (5) var temperaturen 150 til 160°C. Smeltene som ble dannet på denne måte ble så injisert ved et sprøytestøpetrykk på 1400 bar for (2) og (4); 1200 bar for (1); 1600 bar for (3), og 1500 bar for (5), inn i et sprøytestøpe-verktøy for fremstilling av kapsel-legemer og kapsel-hetter, idet støpeveggen ble holdt på 4 0°C. Etter avkjøling og utstøting fra formen ble det oppnådd dimensjonsstabile kapsel-legemer og hetter som lett kunne bearbeides på en fyllemaskin.

Beholderne fra (a) og (b) ovenfor ble fylt med identiske formuleringer av paracetamol-pulver omfattende 85,54 deler paracetamol, 2,5 deler maisstivelse, 11,7 deler mikrokrystallinsk cellulose (Avicel) og 0,26 deler hydrogenert bomullsfrøolje. Beholderne ble fylt med paracetamol-formule-ringen under anvendelse av en Bosch (CAPILL) fyllemaskin, idet maskinen i tillegg tettet kapselens hoveddel og hette.

Oppløsningshastigheten for paracetamol fra de to prøver fremstilt som beskrevet under (a) og (b) ovenfor ble bestemt under anvendelse av de standardiserte USP-testprosedyrer for paracetamol-kapsler. Testresultatene for bestemmelsen er angitt i tabell 1.

Den farmasøytiske beholder i tabell 1 er angitt som CAPILL (handelsnavn).

Eksempel 2

Eksempel 1 ble gjentatt med det formål å sammenligne en kapsel fremstilt uten en dispers fase og med tilsetning av croscarmellose-natrium som dispers fase til den termoplastiske smelte fra hvilken kapselveggene fremstilles.

De 85,5 deler paracetamol i eksempel 1 ble erstattet av 85,5 deler aspirin og den standardiserte USP-testprosedyre for aspirin-kapsler ble anvendt. Resultatene er angitt i tabell 2.

Eksempel 3

I en ytterligere test ble oppløsningshastigheten for aspirin målt under anvendelse av en modifisert USP-test-prosedy-re hvor 0,5 ug a-amylase ble tilsatt til oppløsningsmediet og kurvens omrøringshastighet ble øket fra 100 til 150 omdreinin-ger pr. minutt. De oppnådde resultater er angitt i tabell 3.

Eksempel 4

Eksempel 3 ble gjentatt, men materialet i den disperse fase var tverrbundet polyvinylpolypyrrolidon, som var til stede i en konsentrasjon på 3 vekt% av den tomme farmasøytiske kapsel. Resultatene er angitt i tabell 4.

Tilsetningen av hydrofilt materiale, som beskrevet her, til stivelsesblandingen som danner den strukturendrede stivelsessmelte i mengder som tilsvarer de mengder som finnes i tabletter, dvs. konsentrasjoner fra 2 til 6%, gir et materiale med relativt dårlige egenskaper når det gjelder smeltedannelse og sprøytestøpingsprosesser. Tilsetning av relativt små mengder, for eksempel 0,75%, av slike materialer til stivelsesblandingen som utgjør den strukturendrede stivelsessmelte har den overraskende effekt å være nyttig ved smelte-dannelsesprosessen, samt ved at oppløsningshastigheten økes betydelig for et medikament som er tilsatt en beholder produ-sert derav.

Claims (11)

1. Legemiddel-beholder oppnådd fra en termoplastisk smelte, karakterisert ved at den termoplastiske smelte omfatter a) smeltet destrukturet stivelse eller stivelser substituert med hydroksyalkyl opp til en substitusjonsgrad på opp til 1, eller blandinger derav, hvor stivelsen eller de substituerte stivelser er smeltet ved en temperatur på 105 - 240°C under et trykk opp til 150 x 10^ N/m<2>, og med et vanninnhold fra 5 til 40 vekt% i forhold til smeiten, og

b) dispergert deri 0,1-4 vekt% av minst én polymer valgt fra polysakkarider eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon, med et smeltepunkt som er høyere enn glassovergangstemperaturen for den destrukturerte stivelse, idet polymeren er i stand til å ta opp vann ved romtemperatur i en mengde på minst 10 gram pr. 100 gram av polymeren uten flytendegjøring på grunn av oppløsning.

2. Legemiddel-beholder ifølge krav 1, karakterisert ved at komponent a) er valgt fra stivelse av vegetabilsk opprinnelse, forekstrudert stivelse, bestrålt stivelse eller stivelse substituert med hydroksy-alkylgrupper til en grad på 0,05 - 0,5, og at komponent b) er valgt fra cellulose, og stivelse som alle er usubstituerte eller substituert med karboksy, karboksyalkyl, sulfoalkyl, dialkylaminoalkyl og salter derav.

3. Legemiddel-beholder ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at komponent b) er valgt fra karboksymetylcellulose og salter derav, dietylaminoetyl-cellulose og salter derav, trietanolamincellulose og salter derav, polyetylenimincellulose og salter derav, karboksymetylstivelse og salter derav, tverrbundet karboksymetylcellulose og salter derav, internt tverrbundet karboksymetylcellulose og salter derav, eller tverrbundne celluloseaminer som har tertiære eller kvaternære amingrupper.

4. Legemiddel-beholder ifølge krav 1-3, karakterisert ved at komponent a) stammer fra potetstivelse og komponent b) fra tverrbundet polyvinylpyrrolidon, karboksymetylstivelse, indre tverrbundet karboksymetylcellulose eller mikrokrystallinsk cellulose.

5. Legemiddel-beholder ifølge krav 1-4, karakterisert ved at komponent a) inneholder 5 - 30% vann, fortrinnsvis 10 - 20%, mest foretrukket 14 - 18%, og at komponent b) er tilstede i en mengde på 0,3 - 2 vekt%, fortrinnsvis 0,5 - 1%.

6. Legemiddel-beholder ifølge krav 1-5, karakterisert ved at komponent b) er en fiberformig polymer med en midlere fiberlengde på 20 - 300 um, fortrinnsvis 20 - 100 ym.

7. Legemiddel-beholder ifølge krav 1-6, karakterisert ved at komponent b) er 0,5 - 1% croscarmellose-natrium.

8. Legemiddel-beholder ifølge krav 1-7, karakterisert ved at smeiten inneholder ytterligere komponenter valgt fra fyllstoffer, smøremidler, formslippmidler, myknere, stabilisatorer og farvestoffer.

9. Legemiddel-beholder ifølge krav 1-8, karakterisert ved at den er en farmasøytisk kapsel.

10. Legemiddel-beholder ifølge krav 9, karakterisert ved at den anvendes som bærermateriale for aktive farmasøytiske forbindelser eller veteri-naerf orbindelser.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av legemiddel-beholdere ifølge krav 1 - 10, karakterisert ved at den omfatter a) smeltet destrukturet stivelse eller stivelser substituert med hydroksyalkyl opp til en substitusjonsgrad på opp til 1, eller blandinger derav, hvor stivelsen eller de substituerte stivelser er smeltet ved en temperatur på 105 - 240°C under et trykk opp til 150 x IO<5> N/m<2>, og med et vanninnhold fra 5 til 40 vekt% i forhold til smeiten, og tilblanding av komponent b) dispergert deri 0,1-4 vekt% av minst én polymer valgt fra polysakkarider eller tverrbundet polyvinylpyrrolidon, med et smeltepunkt som er høyere enn glassovergangstemperaturen for den destrukturerte stivelse, idet polymeren er i stand til å ta opp vann ved romtemperatur i en mengde på minst 10 gram pr. 100 gram av polymeren uten flytendegjøring på grunn av oppløsning, før, under eller etter smelteprosessen for å oppnå en dispersjon, og forming av dispersjonen til de ønskede produkter ved sprøytestøping, formblåsing, ekstrudering, koekstrudering, formpressing, vakuumtilformimg, skumming eller termoforming.