DE69115494T2 - Vorrichtung zur oberflächenplasmonen-resonanz - Google Patents
Vorrichtung zur oberflächenplasmonen-resonanzInfo
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf Sensoren für die Feststellung von chemischen Substanzen, insbesondere auf Sensoren für die Feststellung von Analyten in Lösung mittels der Oberflächen-Plasmonresonanz-Technik (SPR).
- Die Anwendung der SPR für die Feststellung von chemischen Substanzen ist bekannt. SPR kann erreicht werden durch Verwendung der Restwelle, die erzeugt wird, wenn ein TM-polarisierter (p-polarisierter) Lichtstrahl an der Grenzfläche zwischen einem dielektrischen Medium, z.B. Glas, und einer dünnen Metalischicht innen totalreflektiert wird. Alifällige TE-polarisierte (s-polarisierte) Komponenten der Strahlung können nicht durch innere Totalreflexion SPR anregen, und bei konventioneller SPR werden solche Komponenten nicht verwendet. Die Technik ist beschrieben worden durch Lieberg et al in "Sensors and Actuators", 4, (1983), Seiten 299-304.
- Die Basis für die Anwendung der SPR in Sensoren liegt in der Tatsache, dass die Oszillation. des Oberflächenplasmas von freien Elektronen an einer Metall-Dielektrikum-Grenzfläche durch den Brechungsindex des der Metalloberfläche benachbarten Materials beeinflusst wird. Resonanz tritt auf, wenn der Auftreffwinkel der Strahlung eine bestimmte Grösse hat, und diese Grösse ist abhängig vom Brechungsindex des dem Metall benachbarten Materials. Somit führen Aenderungen dieses Brechungsindex zu Aenderungen des Winkels, bei welchem Resonanz auftritt.
- Ein Problem bei bekannten SPR-Geräten besteht darin, dass Resonanz als Abfall der Intensität des reflektierten Lichtes festgestellt wird. Das bedeutet, dass die elektronische Verstärkung des Detektors, oder die Lichtintensität von der Quelle, nur unter Berücksichtigung des hellen Hintergrundes gewählt werden kann, um eine elektronische Sättigung ausserhalb der Resonanz zu verhindern. Es ist schwierig, kleine Aenderungen der Intensität bei Resonanz für die Messung unabhängig zu verstärken.
- Wir haben nun ein SPR-Gerät entwickelt, in welchem Resonanz als Erhöhung der Lichtintensität festgestellt wird. Dadurch ist es möglich, die elektronische Verstärkung des Detektors an die Stärke der Resonanz anzupassen, wodurch die Empfindlichkeit und die Messgenauigkeit erhöht werden.
- Gemäss der Erfindung wird ein SPR-Sensor zur Verfügung gestellt enthaltend
- a) ein SPR-Gerät
- b) eine Quelle elektromagnetischer Strahlung, von welcher Strahlung auf das Gerät gerichtet werden kann, und
- c) einen Detektor zum Messen der Intensität der von dem SPR-Gerät reflektierten Strahlung,
- dadurch gekennzeichnet, dass die elektromagnetische Strahlung TE-polarisierte und TM-polarisierte Komponenten enthält und dass ein Polarisations-Analysator zwischen dem Gerät und dem Detektor so angeordnet ist, dass bei von der Resonanz entfernten Winkeln wenig oder kein Licht zum Detektor gelangt.
- Gemäss einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird ein Sensor für die qualitative und/oder quantitative Bestimmung eines biologischen, biochemischen oder chemischen Analytes zur Verfügung gestellt, enthaltend
- a) ein SPR-Gerät in der Form eines Materialblocks mit einer auf wenigstens einem Teil einer ersten Oberfläche des Blocks aufgetragenen Schicht aus metallischem Material, auf welche metallische Schicht eine Schicht aus einem für den Analyt empfindlichen Material aufgetragen ist,
- b) eine Quelle elektromagnetischer Strahlung, welche Strahlung so auf den genannten Block gerichtet wird, dass sie an dem genannten Teil der genannten Oberfläche reflektiert wird, und
- c) einen Detektor zum Messen der Intensität der reflektierten Strahlung, dadurch gekennzeichnet, dass die elektromagnetische Strahlung TE-polarisierte und TM-polarisierte Komponenten enthält und dass zwischen dem Block und dem Detektor ein Polarisations-Analysator so angeordnet ist, dass bei Winkeln ausserhalb der Resonanz wenig oder kein Licht zum Detektor gelangt.
- Der Polarisations-Analysator kann z.B. einen Polarisator enthalten, der so angeordnet ist, dass seine Durchlassachse zur resultierenden Polarisation des reflektierten Strahls senkrecht steht.
- Für optimale Resultate enthält die auftreffende Strahlung ungefähr gleich grosse TE- und TM-polarisierte Komponenten. Ausserhalb der Resonanz verhalten sich die Phasen der beiden Komponenten bei einer Aenderung des Winkels ähnlich. Daher kann ein geeigneter Analysator so angeordnet werden, dass er das polarisierte reflektierte Licht im wesentlichen daran hindert, den Detektor bei Winkeln ausserhalb der Resonanz zu erreichen.
- In dem Bereich, in welchem SPR angeregt wird, ändert sich jedoch die Phase der TM-Komponente (bei einer Aenderung des Auftreffwinkels der Strahlung), während die Phase der TE-Komponente im wesentlichen unverändert bleibt. Die TM-Komponente wird durch den SPR-Effekt auch etwas geschwächt, aber trotzdem hat die resultierende Polarisation des reflektierten Strahls nun eine Komponente, die durch den Analysator hindurchtreten kann, so dass der Detektor ein Signal feststellt. Die Grösse dieser durchgelassenen Komponente, und damit das Signal, nimmt zu, bis die Phasenänderung der TM-Komponente infolge der Anregung von SPR in der Mitte der Resonanz gleich π ist. Wenn die Phasenänderung weiter bis auf 2π steigt, wird die Polarisation wieder senkrecht zur Durchlassachse, und das Signal fällt wieder auf null.
- Licht kann in das SPR-Gerät durch konventionelle Mittel eingekoppelt werden, z.B. unter Verwendung eines Prismas oder eines Gitters.
- Der Sensor gemäss der Erfindung ist insofern vorteilhaft, als bei Resonanz eine Erhöhung des vom Polarisator durchgelassenen Lichtes eintritt. Diese Erhöhung der Lichtintensität kann leichter festgestellt werden als der Abfall der Lichtintensität, der üblicherweise bei SPR- Messungen festgestellt wird. Daher können in gewissen Versuchsanordnungen einfachere und billigere Detektoren verwendet werden und kann leichter gemessen werden, wodurch die Genauigkeit und die Empfindlichkeit der Bestimmung erhöht werden. Zudem sind die Parameter des Gerätes, insbesondere die Dicke der Metallschicht, weniger kritisch.
- In der Praxis sind auch ausserhalb der Resonanz die Phasenänderungen der TE- und der TM-Komponente infolge der inneren Totalreflexion etwas unterschiedlich. Das führt zu einer elliptischen Polarisation des reflektierten Strahls, die mit einem geeigneten Phasenkompensator kompensiert werden kann. Geeignete Kompensatoren sind dem Fachmann bekannt, beispielsweise ein Babinet-Kompensator oder ein Soleil-Kompensator. Der Kompensator kann irgendwo zwischen der Lichtquelle und dem Polarisator angeordnet werden.
- Die Resonanzbedingung wird festgestellt durch Aendern des Auftreffwinkels der Strahlung von der Quelle, wobei entweder der Auftreffwinkel sequentiell geändert wird oder gleichzeitig mit einem Bereich von Wellenlängen bestrahlt wird.
- Die Art des beschichteten Blockes, der Quelle elektromagnetischer Strahlung und des Detektors liegen für den mit konventionellen SPR-Geräten vertrauten Fachmann auf der Hand. Dazu kann beispielsweise auf die europäische Patentanmeldung Nr. 0 305 109 (Amersham) verwiesen werden, wo ein solches Gerät beschrieben ist. Zusammengefasst:
- - Der Block besteht zweckmässig aus Glas, z.B. in der Form einer Glasplatte,
- - die metallische Beschichtung besteht am besten aus Silber,
- - die empfindliche Schicht wird im allgemeinen sensibilisiert, indem geeignete Biomoleküle (Z.B. spezifische Bindungspartner für den zu prüfenden Analyt oder Analoge des Analytes) auf der Schicht immobilisiert werden. Geeignete solche Biomoleküle sowie Verfahren zu ihrer Immobilisierung liegen für den Fachmann auf der Hand,
- - die Lichtquelle ist irgendeine Quelle mit schmalen Spektrum und guter Kohärenz, z.B. ein Laser, und
- - der Detektor kann irgendein üblicherweise verwendeter Detektor sein, z.B. ein Photomultiplikator oder eine ladungsgekoppelte Einrichtung. Da in dem erfindungsgemässen Gerät die Lage eines Maximums des Lichtdurchlasses gemessen wird, und nicht ein Minimum, ist es jedoch möglich, viel einfachere (und daher billigere) Detektoren zu verwenden als sie für konventionelle SPR nötig sind, wenn gleichzeitig in einem Bereich von Winkeln bestrahlt wird. Ein Beispiel wäre ein stellungsempfindlicher Detektor, der wesentlich billiger ist als beispielsweise eine ladungsgekoppelte Einrichtung. Das ist ein weiterer bedeutender Vorteil der vorliegenden Erfindung.
- Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird nachstehend anhand der Zeichnungen beispielsweise näher erläutert. In den Zeichnungen zeigen:
- Fig. 1 eine schematische Ansicht eines Sensors gemäss der Erfindung,
- Fig. 2 das Signal, das von einem Detektor im Sensor gemäss Fig. 1 gemessen wird,
- Fig. 3 in einem Vektordiagramm die Phasenänderung, die in der TM-Komponente bei Resonanz auftritt, und
- Fig. 4 eine theoretische Aufzeichnung der Signalintensität als Funktion des Auftreffwinkels für einen Sensor gemäss der Erfindung und
- Fig. 5 die tatsächlichen experimentellen Daten, die bei Verwendung eines Sensors gemäss der Erfindung erhalten werden.
- Gemäss Fig. 1 enthält ein Biosensor für die Feststellung eines Antigens in einer Probe einer Körperflüssigkeit eine Glasplatte 1, die mit einer dünnen Schicht 2 aus Silber beschichtet ist, welche ihrerseits auf einem Teil ihrer Oberfläche mit einer Schicht 3 von immobilisierten Antikörpern für das zu prüfende Antigen beschichtet ist. Licht von einer Laserlichtquelle 4 wird über ein halbzylindrisches Prisma 5 und eine Indexanpassungsflüssigkeit 6 in die Glasplatte 1 eingekoppelt. Das Licht enthält sowohl TE-polarisierte als auch TM-polarisierte Komponenten von ungefähr gleicher Grösse.
- Innere Totalreflexion tritt an der Grenzfläche zwischen Glas und Silber auf, und der reflektierte Strahl wird über die Anpassungsflüssigkeit 6 und das Prisma 5 aus der Glasplatte 1 ausgekoppelt. Unterschiede der Phasenverschiebungen der TE- und der TM-Komponente werden durch einen Kompensator 7 korrigiert.
- Zwischen dem Kompensator 7 und einem stellungsempfindlichen Detektor 9 ist ein Polarisator 8 angeordnet. Die Durchlassachse des Polarisators 8 ist so angeordnet, dass sie, wenn das Gerät ausserhalb der Resonanz ist, auf der resultierenden Polarisation des reflektierten Strahls senkrecht steht.
- Der Auftreffwinkel Θ des Lichtes vom Laser 4 kann über einen Winkelbereich geändert werden, in welchem die Resonanz auftritt. Weit ausserhalb der Resonanz wird der reflektierte Strahl vom Polarisator 8 wenig oder nicht durchgelassen und wird kein Signal festgestellt. Bei der Annäherung an die Resonanz wird die zur Durchlassachse des Polarisators 8 parallele Komponente des reflektierten Strahls grösser, um nach dem Durchschreiten der Resonanzbedingungen wieder abzunehmen. In der gemessenen Lichtintensität wird ein Scheitel festgestellt (siehe Fig. 2). Wenn eine das zu prüfende Antigen enthaltende Probe mit der Schicht 3 von immobilisierten Antikörpern in Berührung gebracht wird, tritt eine Komplexierung ein, welche den Brechungsindex der empfindlichen Schicht und damit die Lage der Resonanz verändert, wie mit der unterbrochenen Linie in Fig. 2 dargestellt.
- Der Effekt der Resonanz auf die Phasen der TE- Komponente und der TM-Komponente ist in Fig. 3 dargestellt. Weit ausserhalb der Resonanz steht die Durchlassachse des Polarisators 8 senkrecht auf der resultierenden Polarisation (der Summe der TE- und TM-Komponenten), wie in Fig. 3a dargestellt. In der Mitte der Resonanz ist die Phase der TM-Komponente verschoben (typischerweise um π Radian), und die Intensität der TM-Komponente ist etwas verringert (siehe Fig. 3b). An dieser Stelle hat die Resultierende eine Komponente parallel zur Durchlassachse und wird daher etwas Licht durchgelassen. Nach dem Durchlaufen der Resonanzbedingung steigt die Phasenverschiebung der TM-Komponente auf 2π, womit das System wieder in die in Fig. 3a gezeigte Situation gelangt.
- Eine theoretische Aufzeichnung des Verhältnisses zwischen der gemessenen Intensität 1 und der auftreffenden Intensität I&sub0; als Funktion des Auftreffwinkels Θ in einem SPR-Gerät, das eine Silberschicht auf einem BK7-Substrat in Berührung mit Wasser enthält, ist in Fig. 4 für zwei verschiedene Dicken des Silbers dargestellt. Fig. 5 zeigt experimentelle Daten, die in einem SPR-Gerät mit Beugungsgitter für die festgestellte Signalintensität I (in willkürlichen Einheiten) als Funktion des Auftreffwinkels Θ erhalten wurden, und zwar sowohl mit (Fig. 5a) als auch ohne (Fig. 5b) Kompensation der elliptischen Polarisation des reflektierten Strahls infolge von Unterschieden der Phasenverschiebungen der TE-Komponente und der TM-Komponente.
Claims (11)
1. Oberflächen-Plasmonresonanz-Sensor (SPR-Sensor), der folgende
Elemente aufweist:
a) eine Oberflächen-Plasmonresonanz-Einrichtung (SPR-Einrichtung),
b) eine Quelle für elektromagnetische Strahlung, von der die
Strahlung auf die Einrichtung gelenkt werden kann, und
c) einen Detektor zur Messung der Intensität der Strahlung, die
von der SPR-Einrichtung reflektiert wird,
dadurch gekennzeichnet, daß die elektromagnetische Strahlung
JE-polarisierte und TM-polarisierte Komponenten enthält und zwischen der
SPR-Einrichtung und den Detektor ein Polarisationsanalysator eingefügt
wird, derart, daß bei allen Winkeln außerhalb des Resonanzbereiches nur
wenig oder kein Licht den Detektor erreicht.
2. Sensor zur qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung eines
biologischen, biochemischen oder chemischen Analyten, wobei der Sensor
folgende Elemente aufweist:
a) eine SPR-Einrichtung in Form eines Materialblocks, wobei auf
wenigstens einen Teil einer ersten Oberfläche des Blocks eine Schicht aus
einem metallischen Material aufgebracht wird, wobei die metallische Schicht
wiederum eine Schicht aus einem Material aufweist, das sensitiv gegenüber
dem Analyten ist, der darauf aufgebracht wird,
b) eine Quelle für elektromagnetische Strahlung, wobei die
Strahlung auf eine solche Weise auf diesen Block gelenkt wird, daß sie von
dem genannten Teil der Oberfläche zurückgeworfen wird, und
c) einen Detektor zur Messung der Intensität der reflektierten
Strahlung,
dadurch gekennzeichnet, daß die elektromagnetische Strahlung
TE-polarisierte und TM-polarisierte Komponenten enthält und zwischen den
Block und den Detektor ein Polarisationsanalysator eingefügt wird, derart.
daß bei allen Winkeln außerhalb des Resonanzbereiches nur wenig oder kein
Licht den Detektor erreicht.
3. Sensor nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem der
Polarisationsanalysator einen Polarisator aufweist, der derart angeordnet
ist, daß seine Durchlässigkeitsachse orthogonal zur resultierenden
Polarisation des reflektierten Strahles verläuft.
4. Sensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die
einfallende Strahlung einen annähernd gleichen Umfang an TE- und
TMpolarisierten Komponenten enthält.
5. Sensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, der außerdem einen
Phasenkompensator aufweist, der sich zwischen der Lichtquelle und dem
Polarisationsanalysator befindet.
6. Sensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Block aus
Glas ist.
7. Sensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der
metallische Überzug aus Silber ist.
8. Sensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die sensitive
Schicht eine Schicht aus Biomolekülen ist, die auf der metallischen Schicht
immobilisiert werden.
9. Sensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche. bei dem die Quelle
für die elektromagnetische Strahlung ein Laser ist.
10. Sensor nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Detektor
ein lageempfindlicher Detektor ist.
11. Verfahren zur quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung eines
biologischen, biochemischen oder chemischen Analyten in einer Probe, wobei
dieses Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
a) Herstellen des Kontaktes zwischen der Probe und der sensitiven
Fläche einer SPR-Einrichtung in der Form eines Materialblocks, wobei auf
wenigstens einen Teil einer ersten Fläche des Blocks eine Schicht aus einem
metallischen Material aufgebracht wurde, wobei die sensitive Fläche eine
Schicht eines gegenüber dem Analyten sensitiven Materials ist, die auf die
metallische Schicht aufgebracht wurde,
b) Lenken einer elektromagnetischen Strahlung in den Block auf
eine solche Weise, daß die Strahlung von dem genannten Teil dieser
Oberfläche zurückgeworfen wird, wobei die Strahlung sowohl JE-polarisierte
als auch TM-polarisierte Komponenten enthält, und
c) mit Hilfe eines Detektors Messung der Intensität der Strahlung,
die von der SPR-Einrichtung reflektiert wird und durch einen
Polarisationsanalysator geführt wird, der zwischen der Einrichtung und den
Detektor eingefügt wurde.
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