WO2001079817A1 - Spr-sensor - Google Patents

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WO2001079817A1
WO2001079817A1 PCT/DE2001/001451 DE0101451W WO0179817A1 WO 2001079817 A1 WO2001079817 A1 WO 2001079817A1 DE 0101451 W DE0101451 W DE 0101451W WO 0179817 A1 WO0179817 A1 WO 0179817A1
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WO
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spr sensor
resonator
medium
refractive index
spr
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PCT/DE2001/001451
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English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Vaupel
Original Assignee
Nanofilm Technologie Gmbh
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Filing date
Publication date
Application filed by Nanofilm Technologie Gmbh filed Critical Nanofilm Technologie Gmbh
Priority to US10/258,028 priority Critical patent/US6867865B2/en
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/21—Polarisation-affecting properties
    • G01N21/211—Ellipsometry
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/55—Specular reflectivity
    • G01N21/552—Attenuated total reflection
    • G01N21/553—Attenuated total reflection and using surface plasmons

Definitions

  • the invention relates to an SPR sensor, in particular for the detection of a material layer, consisting essentially of a source for coherent monochromatic electromagnetic waves, a medium with a tunable refractive index and an imaging detection system.
  • SPR sensors English: surface plasmon resonance, abbreviated SPR
  • SPR sensors are known for measuring changes in layer thickness and changes in the refractive index of thin layers.
  • they are used in biochemistry to investigate chemical reactions as highly sensitive detectors.
  • Surface plasmons are vibrations of the freely moving electrons in the conduction band of electrically conductive solids, such as gold, under the influence of an external electromagnetic field.
  • a compression or dilution occurs of the electron gas at the surface of the solid, depending on the polarity of the 'field.
  • a periodic space charge pattern is created, the interaction of which with the applied electric field causes the electron gas to oscillate at a resonance frequency, the so-called surface plasmon resonance.
  • a prerequisite for the emergence of surface plasmon resonance is that the wave vector and the energy of the electromagnetic wave acting on it match the wave vector of the surface plasmon.
  • the wave is given by. k e - ( ⁇ / c) n sin ⁇ , with the angular frequency of the incident wave ⁇ , the speed of light c, the refractive index n and the angle of incidence ⁇ .
  • s TM and ⁇ s are the dielectric constants of the conductive solid, for example a thin metal layer and a substance to be examined applied to the solid, for example a reaction product.
  • ellipsometry is known as a measuring method for examining surfaces and thin films. Ellipsometry is a special form of reflection spectrometry. It deals with the change in the polarization state when reflecting polarized light on a surface. Their advantages lie in the non-destructive measurement technology and their high sensitivity, which enables measurements down to the submonolayer range of atoms and molecules. Furthermore, ellipsometry is an absolute procedure, ie no calibration standards are required. The ellipsometric analysis provides the optical constants, namely the refractive index n and the absorption coefficient k. With layer systems it is also possible to determine the layer thickness d. The fundamental equations of ellipsometry were established at the beginning of the last century.
  • both the amplitude and the phase of the parallel and perpendicular vector component of the electric field change.
  • the component whose electrical field vector lies parallel to the plane of incidence is referred to as p-polarized and the component with the electrical field vector perpendicular to the plane of incidence is referred to as s-polarized.
  • the resulting state of polarization is generally elliptical, hence the name "ellipsometry".
  • the measurement method of ellipsometry makes it possible to measure this ellipse and the
  • r
  • the SPR is excited by reflection of p-polarized light on a SPR-compatible metal layer.
  • the change in the reflection indicates a change in the layer thickness attached to the metal (in particular by chemical bonding or adhesion).
  • the resolution of the layer thickness in this method is determined by deriving the reflection coefficient from the layer thickness.
  • ellipsometry can be operated on the layer system.
  • the ellipsometric sizes can be operated on the layer system. In this case the ellipsometric sizes
  • ⁇ and ⁇ measured (RMA Azzam and NM Bashara, "Ellipsometry and Polarized Light", North Holland Physics, 1987).
  • ⁇ is proportional to the reflection coefficient of the p-polarized light and therefore has the same thickness resolution as the reflection coefficient itself.
  • the derivation of the phase shift ⁇ according to the layer thickness is theoretically unlimited. It is determined by the metal or adsorbate layer thickness and wavelength.
  • manufacturing-related tolerances of the metal layer and the in-situ changing thickness of the attached biochemical layer further limit the sensitivity.
  • An SPR sensor is known from US Pat. No. 5,351,127, which has a medium with a refractive index that can be varied by applying an electrical voltage.
  • the medium has a metallic coating on one end surface, on the surface of which there is a sample to be examined.
  • an electromagnetic wave e.g. by means of a laser diode
  • surface plasmons are generated under suitable conditions on the surface (metal layer / material layer) of the sensor.
  • the resonances can be measured with a detector, e.g. a diode array can be detected by measuring the intensity of the reflected wave. Changes in the material layer cause a change in the resonance condition for the generation of surface plasmon.
  • the measured intensity at the detector changes accordingly.
  • a particular disadvantage of this arrangement is that surface plasmon resonances can only be generated in a very small angle of incidence of the electromagnetic wave. This means a limited usability, in particular for imaging detection methods, since with an imaging detection method an SPR sensor can only be optimally operated when the incident electromagnetic wave is perpendicular to the coupling optics. However, this is not readily possible in the known device.
  • Another disadvantage is that the detection takes place exclusively by measuring the intensity of the reflected wave, as a result of which the sensitivity of the sensor is relatively low.
  • a tunable surface plasmon filter is known from US Pat. No. 5,986,808.
  • the filter has a dielectric layer, e.g. from liquid crystals, the end faces of which are each provided with metal layers and together form an optical resonator.
  • the resonance can be influenced by applying a voltage or changing the thickness of the dielectric layer.
  • white light is used as the incident wave.
  • the reflected or transmitted light then has those wavelengths that do not meet the resonance condition, or only with a strongly attenuated intensity.
  • the filter effect with regard to the colors can be changed by the refractive index variation.
  • a disadvantage of this filter is that white light, which is filtered by the SPR effect, is used as the incident wave.
  • this light is not suitable for an SPR sensor for examining layers of material, since the most important thing here is to absorb the incident wave as completely as possible. It is also not readily possible to apply a layer of fabric. Furthermore, no detection system is provided. The known filter can therefore not be used to improve an SPR sensor for material layer investigations.
  • a color flat screen is known from US Pat. No. 5,451,980, the functioning of which is based on the wavelength-selective scattering of white light by excitation of surface plasmons.
  • the device has a liquid crystal layer, one end surface of which is provided with a metal coating.
  • On the second end face of the LC layer is a matrix of one Large number of individual electrodes arranged.
  • the metal layer can also be replaced by a second electrode matrix.
  • the color composition of the scattered light can be changed using a color modulator which is electrically connected to the metal layer on the one hand via a contact conductor and to the matrix of (transparent) electrodes on the other hand.
  • the resonance condition for surface plasmon can be changed sequentially for each pixel of the display in order to assign a specific color to it (the pixel). Detection of the colored pixels generated via the matrix is not provided.
  • the disadvantage is that white light is also used as the incident wave here in order to generate scattered light with certain locally resolved color properties.
  • the application of a layer of material and its detection is not possible.
  • the device can therefore also not be used for an SPR material layer sensor.
  • the object of the present invention is therefore to develop an SPR sensor for examining a layer of material which has a high sensitivity and measuring accuracy and in which the angle of incidence of the incident radiation can be freely specified within a large angular range.
  • the medium is designed as an optical resonator which has a first and an opposing second end surface, on each of which at least one coating suitable for generating surface plasmon resonances is applied, and that the imaging detection system has a polarization device and is designed such that at least one ellipsometric size of the reflected part generated by the SPR sensor the coupled-in coherent monochromatic electromagnetic wave is detectable.
  • the reflection of p-polarized light on the SPR sensor which is proportional to the ellipsometric ⁇
  • the angle of incidence is selected there in the flank of the resonance in order to measure a shift in the resonance based on the changed reflection of the light.
  • the sensitivity is given by the steepness of the flank.
  • the slope is given by the optical properties of the sensor materials used and is therefore limited.
  • the ⁇ behaves like the derivative of the ⁇ . So its slope is greatest in the resonance angle. In particular (theoretically) the slope can go towards infinity if ⁇ reaches the minimum value zero.
  • the imaging detector system is designed such that an ellipsometric phase shift of the reflected part of the coupled electromagnetic wave generated by the SPR sensor can be detected.
  • the detector system can be designed such that there is also a change in amplitude, ie the change in the amplitude ratio of the parallel to the perpendicular Vector component of the electric field before and after reflection on the sensor, is detectable.
  • the simultaneous measurement of the ellipsometric quantities ⁇ and ⁇ in the vicinity of the SPR allows the refractive index n and layer thickness d to be determined simultaneously, thereby increasing the effectiveness of the sensor.
  • an optical component is provided for coupling the coherent monochromatic electromagnetic waves into the medium.
  • the incident wave is preferably transmitted via an optical component, e.g. a prism made of quartz glass is coupled into the resonator.
  • an optical component e.g. a prism made of quartz glass is coupled into the resonator.
  • the resonator is arranged on a slide which is suitable for coupling coherent monochromatic electromagnetic waves into the resonator.
  • the slide is preferably made of glass. It can be preceded by an optical component. This arrangement facilitates the handling of the sensor and protects it from damage.
  • the polarization state of the electromagnetic wave can be adjusted via the polarization device with polarization means.
  • the polarization device preferably uses a polarizer and an analyzer, for example special filters, for polarization and analysis of the polarization state before and after Interaction of the incident radiation with the sensor or the material layer.
  • the polarization phase can be set and changed by additional polarization means, such as a compensator, for example in the form of a ⁇ / 4 plate. This is particularly advantageous in so-called zero ellipsometry, in which the change in the polarization state is compensated for by a compensator.
  • the analyzer is then rotated to a minimum radiation level.
  • the ellipsometric sizes can finally be determined from the angular position of the compensator and analyzer. This ensures a very high measurement accuracy of the detector system or the SPR sensor.
  • the electromagnetic wave has a predeterminable wavelength.
  • wavelengths from a very large wavelength range i.e. from ultraviolet to infrared
  • the substance layer to be detected can optionally be applied to one of the two end faces of the resonator.
  • At least one indicator substance can be applied to the end faces of the resonator, on the surface of which a substance layer to be detected by reaction with an ambient medium can be formed.
  • a reaction cell can also be provided which can form a layer of material in a liquid or gaseous environment.
  • an indicator substance a substance layer to be examined can form on the sensor by reaction with an ambient medium.
  • several indicator substances can also be used.
  • Several reaction products can form, which can be examined simultaneously with the SPR sensor. For ease of handling, it is expedient to use a reaction cell to introduce a surrounding medium in order to generate a specific layer of material.
  • the coating of the end faces of the resonator consists of electrically conductive layers.
  • a coating of a layer system of conductive and non-conductive layers is also possible.
  • the SPR sensor can be used for a wide variety of substances.
  • a layer system composed of conductive and micrometer-thin non-conductive layers is suitable for compensating for tolerances in the metal layer thicknesses caused by production, in order to further increase the sensitivity.
  • a resonator constructed in this way can therefore further improve the SPR sensor.
  • the medium of the resonator consists of a material with non-linear electrical or magnetic susceptibility.
  • the medium consists of an electro-optical polymer or an electro-optical crystal.
  • These materials are particularly suitable for tuning the refractive index in optical resonators of SPR sensors.
  • the medium consists of an elasto-optical material.
  • Elasto-optical materials react to the influence of external mechanical forces with a change in the refractive index. Due to the possibility of exerting external mechanical forces on the medium, such a material is therefore suitable for tuning the refractive index in SPR sensors. Furthermore, these materials can advantageously be used in resonators made of layer systems.
  • an electrical field can be applied to the medium for setting the refractive index.
  • the SPR sensor can be used with electro-optical resonator media during measurement, by adjusting the voltage while changing the layer thickness to be detected or the refractive index to be detected, permanently with high sensitivity operate.
  • the refractive index in the medium can be set on the basis of a nonlinear optical effect by the intensity of an electromagnetic modulation beam radiated at any angle of incidence in addition to the coherent monochromatic electromagnetic wave.
  • the refractive index of the electro-optical medium is varied by means of a modulation device that has a modulation beam.
  • the modulation beam is preferably designed as a laser beam and has an expansion lens.
  • the tuning of the resonator, or of microresonators designed as separate cells, is carried out by (spatial) intensity modulation of the modulation beam (possibly achieved by means of an LC display or a digital mirror device or a digital light projector).
  • a bias voltage is advantageously additionally used in order to achieve sufficiently large changes in the refractive index. This enables a particularly high-resolution refractive index vote.
  • the SPR sensor is divided into separate cells, microresonators, which can be excited, tuned or detected either individually or together. This makes it possible to register several detection channels of the layer or layers to be detected in parallel by means of imaging ellipsometry and, at the same time, to operate each individual sensor cell with high sensitivity.
  • the sensor can therefore be used particularly effectively in biotechnology to examine various layers of material, e.g. Use protein spots.
  • the medium of the resonator has a low extinction.
  • Attenuation or amplification of the incident wave in the resonator should be as small as possible. A low extinction coefficient therefore has an advantageous effect. It is preferably included
  • FIG. 1 a side view in section of an SPR sensor with an ellipsometric detection system and coupling of the incident beam from below through the resonator,
  • FIG. 2 shows a side view in section of a second embodiment of the SPR sensor with an incident of the radiation from above onto the layer to be examined in a reaction cell
  • FIG. 3 shows a side view in section of a further embodiment of the SPR sensor from FIG. 2 with a modulation beam
  • Figure 4 a function plot ⁇ ( ⁇ ) as the result of a computational simulation for optimizing the sensitivity of an SPR sensor.
  • An SPR sensor 1 for the detection of layers of material 14, 14 ' essentially consists of a source 3 for coherent monochromatic electromagnetic waves 4, an optical resonator 2 with a medium 7, the opposite end faces 25, 26 of which each produce one Surface plasmon resonances, SPR, suitable coating 8, 9, 9 'are provided and an imaging detection system 5 with a polarization device 29 for measuring ellipsometric quantities.
  • the coatings 8, 9, 9 'of the resonator 2 are semi-transparent gold layers.
  • the medium 7 of the resonator 2 consists of an electro-optical polymer, the refractive index n of which is obtained by applying an electrical field across the metallic surfaces. Stratifications 8, 9, 9 'can be varied up to a factor of 0.01 by means of a voltage supply 11, 11'.
  • the resonator 2 with the coatings 8, 9, 9 ' has a thickness of approximately 2 to 10 wavelengths. It is applied to a slide glass 10 mm thick, through which a laser beam 4 couples in or out via an expansion lens (not shown) into the resonator 2 by means of an immersion oil 16 and an optical component 6, advantageously in the form of a commercially available prism.
  • a suitable polymer can also be used instead of the immersion oil 16.
  • the laser beam 4 first passes through the resonator 2 as far as the sensor surface.
  • the resonator medium 7 in particular in this embodiment, has a very low extinction,
  • high sensitivity can also be achieved with optical amplification, for example in the form of a laser resonator, that is to say in the case of negative extinction.
  • absorption in the resonator 2 can be compensated for by optical amplification.
  • the detection system 5 is set on the principle of zero ellipsometry by compensating for the change in polarization. In principle, photometric measurement is also possible without compensation, but this is not dealt with here:
  • the detection system 5 has the polarization device 29 and a detector 30, advantageously designed as a CCD camera with imaging optics (not shown).
  • the detector 30 detects an area of the SPR sensor 1, also called a pixel array, with a high spatial resolution.
  • the polarization is adjusted by a polarizer 18 arranged in front of the prism 6, together with a compensator 19.
  • the laser beam 4 is linearly polarized by the polarizer 18, advantageously designed as a polarization filter.
  • the following compensator 19 with a phase shift of 90 ° is set so that the change in the polarization Is compensated by the reflection on the surface of a material layer 14, 14 'formed on the resonator layer 8.
  • the reflected light 17 is then linearly polarized again.
  • An analyzer 20 advantageously designed as a polarization filter like the polarizer 18, now serves to determine the polarization state. Since the compensator 19 has again generated linearly polarized light, the analyzer 20 is adjusted by rotating it to a radiation minimum. The ellipsometric measured variables ⁇ and ⁇ can be determined from the angle settings of compensator 19 and analyzer 20.
  • the phase shift is extremely sensitive to changes in wavelength, angle of incidence, refractive index and layer thickness.
  • the measurement of a change in the layer thickness of the material layer 14, 14 ' can e.g. by compensating for the change in the refractive index of the resonator medium 7 in order to keep the phase shift ⁇ constant when the layer thickness changes.
  • the incident shaft 4 is first adjusted by a suitable device (not shown) such that it enters the prism 6 approximately perpendicularly, by means of which it is coupled into the resonator 2. Then the angular range is varied a few degrees around the angle of incidence 15.
  • the optical resonator 2 has resonances at regular angular intervals. With a sufficiently large angle of incidence 15 (about 45 °
  • each of these resonances is a surface plasmon resonance.
  • the surface plasmon resonances arise in the coatings 8, 9, 9 'of the resonator. With a small angular variation of the laser beam 4 which is coupled perpendicularly into the prism 6 by a few degrees, one finds at least one surface plasmon resonance which can be observed by a decrease in the intensity of the reflected intensity 17.
  • a change in the thickness or refractive index on the surface of the SPR sensor 1 can now be caused by a change in that voltage measured which is necessary to keep the ellipsometric phase shift, which is detected as described above, constant.
  • a reaction cell 27 with an inflow 33 and an outflow 34 for an ambient medium 12 for indicating a reaction with an indicator substance 13 is arranged on the resonator 2.
  • the medium 7 typically has a thickness of 2-10 wavelengths of the incident radiation 4.
  • the laser beam 4 strikes the resonator 2 from above via an expansion lens (not shown) through a cell window 32 of the reaction cell 27.
  • the reflected beam 17 is imaged on the camera 30 by an imaging lens (not shown) and the analyzer 20.
  • the upper, semitransparent metal layer 8 has a spatial structure and is populated with various protein spots 14 '. Under each protein spot 14 'there is therefore a micro-resonator 31 which can be tuned separately by its electrical voltage 11'.
  • the SPR can therefore be optimized separately for each spot 14 '. It is also possible to determine the layer thickness by measuring the voltage Vi (11 ').
  • a modulation device 21 takes over the refractive index adjustment.
  • a modulation beam 28, advantageously in the form of a laser beam, is irradiated from above via an expansion lens 23, 23 '.
  • the modulation beam 28 can also from below be irradiated into the resonator 2.
  • the microresonators (separate cells) 31 are tuned by this beam.
  • a bias voltage 11 ' is advantageously applied in order to achieve sufficiently large changes in the refractive index.
  • the intensity of the modulation beam 28 is spatially modulated as it passes through a liquid crystal display 22 and a polarizer (not shown).
  • the individual pixels of the display 22 are imaged on the microresonators 31.
  • the microresonators 31 are thus controlled via the voltage 11 applied to the pixels. In contrast to the embodiment of FIG. 2, this activation of the microresonators 31 does not require a structured metal layer 9 '.
  • the SPR excitation substantially the angle of incidence 15 and the refractive index depends'
  • the refractive index of the resonator medium 7 can be set in that the applied electrical voltage 11, 11 'is readjusted accordingly.
  • the inflection point of the phase shift ⁇ marks the angle of incidence 15 at which the SPR occurs.
  • the steepness of this phase shift ⁇ as a function of the angle of incidence 15 at the point of inflection can be increased by readjusting the refractive index as described above. This is synonymous with an increase in sensitivity and the relative measurement accuracy of the SPR sensor.
  • a change in the thickness of a biochemical layer is to be detected on the individual pixels of an SPR sensor.
  • the SPR sensor is made of glass with gold (Au) / electro-optical (EO) polymer / gold layers.
  • the change in thickness to be detected on the SPR sensor produces a change in the angle at which the SPR (minimum in FIG. 4) occurs.
  • a change in the gold or polymer layer thickness or the wavelength also has an effect.
  • the ⁇ behaves like the derivative of the ⁇ . S-a slope is therefore greatest in the resonance angle. In particular, the slope can theoretically go towards infinity if ⁇ reaches the minimum value zero.
  • pixels would not have optimal sensitivity because of local fluctuations in the thickness of the gold, polymer and biochemical layers on the sensor surface.
  • these pixels can their behavior can be optimized by locally adjusting the refractive index of the polymer.
  • Changes in layer thickness of the layer 14, 14 'to be detected can be measured in this sense by adjusting the refractive index during the layer growth in such a way that the reflection remains constant.
  • the layer thickness can be determined by changing the applied voltage 11, 11 '.
  • the layer thickness of all pixels it is possible to measure the layer thickness of all pixels by varying the refractive index of the resonator medium 7, so that the reflection of each pixel runs through a minimum.
  • the layer thicknesses of the individual pixels are given by the relative position of the minima. It is particularly advantageous that only the indicator layer 13 and not the metal layer 9 has to be structured. Consequently, only a time-variable voltage 11, 11 'is to be applied.
  • SPR sensor Optical resonator Source of electromagnetic radiation Incident electromagnetic wave detection system Optical component Medium Second coating 9 'First coating slide, 11' Electrical power supply Ambient medium Indicator substance, 14 'Layer of substance Incidence angle ⁇ Immersion oil Reflected electromagnetic wave Polarizer Compensator Analyzer Modulation device LC display, 23' Expansion optics light source end surface end surface reaction cell modulation beam polarization device detector camera separate cell (microresonators), 32 ' ' cell window Inflow outflow, 36, 37, 38, 39 simulation curves direction from ⁇ direction from ⁇

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Abstract

SPR-Sensor, insbesondere zur Detektion einer Stoffschicht (14), mit einer Quelle (3) für kohärente monochromatische elektromagnetische Wellen (4), einem Medium (7) mit abstimmbarem ßrechungsindex und einem abbildenden Detektionssystem, wobei das Medium (7) als optischer Resonator (2) ausgebildet ist, der eine erste und eine gegenüberliegende zweite Endfläche (26) aufweist, auf denen jeweils mindestens eine zur Erzeugung von Oberflächenplasmonenresonanzen geeignete Beschichtung (8, 9) aufgebracht ist, und wobei das abbildende Detektionssystem (5) eine Polarisationseinrichtung (29) aufweist und derart ausgebildet ist, dass mindestens eine durch den SPR-Sensor erzeugte ellipsometrische Grösse des reflektierten Teils (17) der eingekoppelten kohärenten monochromatischen elektromagnetischen Welle (4) detektierbar ist.

Description

SPR-Sensor
Beschreibung
Die Erfindung betrifft einen SPR-Sensor, insbesondere zur Detektion einer StoffSchicht, im Wesentlichen bestehend aus einer Quelle für kohärente monochromatische elektromagnetische Wel- len, einem Medium mit abstimmbarem Brechungsindex und einem abbildenden Detektionssystem.
Zur Messung von Schichtdickenänderungen und Brechungsindexänderungen dünner Schichten ist der Einsatz von SPR-Sensoren (eng- lisch: surface plasmon resonance, abgekürzt SPR) bekannt. Insbesondere kommen sie in der Biochemie zur Untersuchung chemischer Reaktionen als hochempfindliche Detektoren zum- Einsatz.
Oberflächenplasmonen sind Schwingungen der frei beweglichen E- lektronen im Leitungsband elektrisch leitfähiger Festkörper, wie z.B. Gold, unter Einwirkung eines äußeren elektromagnetischen Feldes. Dabei tritt an der Oberfläche des Festkörpers je nach Polarität des ' Feldes eine Komprimierung oder Verdünnung des Elektronengases auf. Es entsteht ein periodisches Raumla- dungsmuster, dessen Wechselwirkung mit dem angelegten elektrischen Feld das Elektronengas mit einer Resonanzfrequenz, der sogenannten Oberflächenplasmonenresonanz, oszillieren lässt.
Voraussetzung für das Entstehen der Oberflächenplas onenreso- nanz ist, dass Wellenvektor und Energie der einwirkenden elektromagnetischen Welle mit dem Wellenvektor der Oberflächenplas- monen übereinstimmt. Der Wellenvektor einer elektromagnetischen
Welle ist gegeben durch . ke- (ω/c)n sinΘ, mit der Kreisfrequenz der einfallenden Welle ω, der Lichtgeschwindigkeit c, dem Bre- chungsindex n und dem Einfallswinkel Θ. Der Wellenvektor der Oberflächenplasmonen ist gegeben durch ks=(ω/c) (l/εm+l/εs)-12.
Dabei sind s™ und εs die Dielektrizitätskonstanten des leitfähigen Festkörpers, etwa eine dünne Metallschicht und einer auf den Festkörper aufgebrachten zu untersuchenden Substanz, etwa ein Reaktionsprodukt.
Die Ausnutzung der Oberflächenplasmonenresonanz in einem SPR- Sensor wird z.B. bei Kretsch ann (Opt. Comm. 6 (2), S.185ff, 1972) beschrieben: Eine kohärente p-polarisierte Welle trifft unter dem Winkel der Totalreflexion aus einem optisch dichten Medium mit dem Brechungsindex λ in ein optisch dünnes Medium mit dem Brechungsindex n2 < nx. Die Grenzfläche ist dabei mit einem dünnen Metallfilm beschichtet in dem die Welle gedämpft wird. Bei geeigneten Parametern (Einfallswinkel, Wellenlänge, Brechungsindex) stimmt der Wellenvektor mit der Resonanzfrequenz der Oberflächenplasmonen überein und regt diese zum Schwingen an. Im Idealfall wird die gesamte eingestrahlte Energie zur Aufrechterhaltung der Schwingungen absorbiert, was eine vollständige Unterdrückung der Totalreflexion bedeutet.
Weiterhin ist die Ellipsometrie als eine Meßmethode zur Untersuchung von Oberflächen und dünnen Filmen bekannt. Bei der Ellipsometrie handelt es sich um eine spezielle Form der Reflexi- onsspektrometrie. Sie befasst sich mit der Änderung des Polari- sationszustands bei der Reflexion von polarisiertem Licht an einer Oberfläche. Ihre Vorteile liegen in der zerstörungsfreien Messtechnik und ihrer hohen Sensitivität, durch die Messungen bis in den Submonolagenbereich von Atomen und Molekülen möglich sind. Weiterhin handelt es sich bei der Ellipsometrie um ein absolutes Verfahren, d.h. es werden keine Kalibrations- Standards benötigt. Die ellipsometrische Analyse liefert die optischen Konstanten, nämlich den Brechungsindex n und den Absorptionskoeffizienten k. Bei SchichtSystemen ist zusätzlich die Bestimmung der Schichtdicke d möglich. Die fundamentalen Gleichungen der Ellipsometrie wurden bereits zu Beginn des letzten Jahrhunderts aufgestellt. Trifft polarisiertes Licht auf eine ebene Oberfläche, so ändern sich sowohl die Amplitude als auch die Phase der parallelen und senkrechten Vektorkomponente des elektrischen Feldes. Die Komponente, deren elektrischer Feldvektor parallel zur Einfallsebene liegt, wird als p-polarisiert und die Komponente mit dem elektrischen Feldvektor senkrecht zur Einfallsebene als s-polarisiert bezeichnet. Der resultierende Polarisationszustand ist im allgemeinen elliptisch, daher der Name „Ellipsometrie". Die Meßmethode der Ellipsometrie erlaubt es, diese Ellipse auszumessen und die
Phasendifferenz Δ=δp-δs, sowie das Verhältnis der Amplituden tanΨ=)rp|/|r zu bestimmen.
In Standardgeräten zur Schichtdickenuntersuchung (z.B. der Firma Biacore) wird die SPR durch Reflexion von p-polarisiertem Licht an einer SPR-fähigen Metallschicht angeregt. Die Änderung der Reflexion zeigt dabei eine Änderung der an das Metall angelagerten Schichtdicke (insbesondere durch chemische Bindung o- der Adhäsion) an. Die Auflösung der Schichtdicke bei dieser Methode ist durch die Ableitung des Reflektionskoeffizienten nach der Schichtdicke bestimmt.
Alternativ dazu kann Ellipsometrie an dem Schichtsystem betrie- ben werden. In diesem Fall werden die ellipsometrischen Größen
Δ und Ψ gemessen (R.M.A. Azzam and N.M. Bashara, "Ellipsometry and Polarized Light", North Holland Physics, 1987) . Ψ ist dem Reflektionskoeffizienten des p-polarisierten Lichtes proportional und birgt daher dieselbe Dickenauflösung wie der Reflekti- onskoeffizient selbst. Dagegen ist die Ableitung der Phasenverschiebung Δ nach der Schichtdicke theoretisch unbegrenzt. Sie wird durch Metall- bzw. Adsorbatschichtdicke und Wellenlänge bestimmt. Durch Messen von Δ kann die Sensitivität gegenüber herkömmlichen SPR-Geräten gesteigert werden (E.G. Bortcha- govsky, "Possibilities of ellipsometry with the sufface plas on excitation in the investigation of thin films in comparison with seperated ellipsometry and surface plasmon spectroscopy in Polarimetry and Ellipsometry", Maksymilian Pluta, Editor, Proc. SPIE 3094, 239 (1997) ) .
Herkömmliche SPR-Sensoren können nur bei einem bestimmten Einfallswinkel, z.B. 75° bei dem System Gold / Glas mit einem Brechungsindex von n=l,52, arbeiten. Dies stellt insbesondere bei der parallelen Detektion mehrerer Detektionskanäle mittels ab- bildender SPR-Detektion oder abbildender Ellipsometrie ein Problem dar, da die Oberfläche des Sensors verzerrt abgebildet wird, wenn der Strahl nicht senkrecht zur Oberfläche der Einkoppeloptik, i.a. ein Prisma, einfällt (Hoenig, Optoelectr. World, S.37, Oct. 1998). Eine systembedingte Abweichung vom senkrechten Einfallswinkel führt daher zu verringerter Empfindlichkeit und Messgenauigkeit.
Weiterhin begrenzen in der Praxis herstellungsbedingte Toleranzen der Metallschicht und die in-situ sich verändernde Dicke der angelagerten biochemischen Schicht die Sensitivität.
Diese Toleranzen können im Falle eines Einkanal-SPR-Sensors durch Abstimmen der Wellenlänge des verwendeten Lichtes ausgeglichen werden (K. J ohansen, H. Arwin, I. Lundstrom, B. Lied- berg, "Imaging sufface plasmon resonance sensor based on multiple wavelengths: Sensitivity considerations" Rev.Sci.lnstr. 71,3530 (2000)). Dies ist allerdings aufgrund der hohen Preise für solche abstimmbaren Lichtquellen nicht praktikabel. Außerdem kann die Sensitivität der SPR auf diese Weise nicht gleich- zeitig in allen Pixeln eines SPR-arrays optimiert werden.
Um den steigenden Anforderungen an die Nanotechnologie gerecht zu werden, ist es erforderlich, sehr dünne Schichten im Bereich von 50nm bis weniger als lpm sowie komplexe Brechungsindizes von Schichten, oder eines umgebenden Mediums mit mikroskopischer Ortsauflösung präzise zu bestimmen. Dabei sollte die Mes- sung an verschiedenen Orten der Schichten möglichst gleichzeitig erfolgen können. Weiterhin soll eine gleichzeitige Messung von Brechungsindex und Schichtdicke von o.g. sehr dünnen Schichten möglich sein. Die bekannte Ellipsometrie kann dieses bisher für dünne Schichten nur mit jeweils an die Schicht ange- passten Substraten leisten.
Aus der US 5 351 127 ist ein SPR-Sensor bekannt, der ein Medium mit einem durch Anlegen einer elektrischen Spannung variierba- ren Brechungsindex aufweist. Das Medium weist an einer Endfläche eine metallische Beschichtung auf, auf deren Oberfläche sich eine zu untersuchende Probe befindet. Durch Einstrahlung einer elektromagnetischen Welle, z.B. mittels einer Laserdiode, werden bei geeigneten Bedingungen an der Oberfläche (Metall- Schicht / Stoffschicht) des Sensors Oberflächenplasmonen erzeugt. Die Resonanzen können mit einem Detektor, z.B. einem Di- odenarray, über Messung der Intensität der reflektierten Welle nachgewiesen werden. Änderungen in der Stoffschicht bewirken eine Änderung der Resonanzbedingung zur Erzeugung von Oberflä- chenplasmonen. Entsprechend ändert sich die gemessene Intensität am Detektor.
Diese Anordnung kann zwar theoretisch die Empfindlichkeit des Sensors durch Abstimmen des Brechungsindex verbessern, jedoch steht kein Material mit genügend großer Brechungsindexänderung zur Verfügung.
Besonders nachteilig wirkt sich bei dieser Anordnung aus, dass Oberflächenplasmonenresonanzen nur in einem sehr kleinen Ein- fallswinkelbereich der elektromagnetischen Welle erzeugt werden können. Dies bedeutet eine eingeschränkte Verwendbarkeit insbesondere für abbildende Detektions ethoden, da bei einer abbildenden Detektionsmethode ein SPR-Sensor nur bei senkrechtem Einfallswinkel der einfallenden elektromagnetischen Welle zur Einkoppeloptik optimal betrieben werden kann. Dies ist aber bei der bekannten Vorrichtung nicht ohne weiteres möglich. Nachteilig ist auch, dass die Detektion ausschließlich über die Messung der Intensität der reflektierten Welle erfolgt, wodurch die Empfindlichkeit des Sensors relativ gering ist.
Aus der Druckschrift US 5 986 808 ist ein durchstimmbares 0- berflächenplasmonenfilter bekannt. Das Filter weist eine dielektrische Schicht, z.B. aus Flüssigkristallen auf, deren Endflächen jeweils mit Metallschichten versehen sind und zusammen einen optischen Resonator bilden. Die Resonanz kann durch Anlegen einer Spannung oder Veränderung der Dicke der dielektrischen Schicht beeinflusst werden. Um die spektrale Zusammensetzung einer eingestrahlten Welle zu ändern, wird als einstrahlende Welle weißes Licht verwendet. Das reflektierte, bzw. transmittierte Licht weist dann diejenigen Wellenlängen, die die Resonanzbedingung erfüllen nicht, oder nur mit stark abgeschwächter Intensität auf. Durch die Brechungsindexvariation kann die Filterwirkung bzgl. der Farben verändert werden.
Nachteilig wirkt sich bei diesem Filter aus, das als einstrahlende Welle weißes Licht, dass durch den SPR - Effekt gefiltert wird, verwendet wird. Für einen SPR-Sensor zur Untersuchung von Stoffschichten ist hingegen dieses Licht nicht geeignet, da es hier auf die möglichst vollständige Absorption der eingestrahl- ten Welle ankommt. Auch ist das Aufbringen einer Stoffschicht ist nicht ohne weiteres möglich. Weiterhin ist kein Detektions- system vorgesehen. Das bekannte Filter lässt sich daher nicht zur Verbesserung eines SPR-Sensors für Stoffschicht - Untersuchungen verwenden.
Aus der US 5 451 980 ist ein Farb-Flachbildschirm bekannt, dessen Funktionsweise auf der wellenlängenselektiven Streuung von weißem Licht durch Anregung von Oberflächenplasmonen beruht. Die Vorrichtung weist eine Flüssigkristallschicht auf, deren eine Endfläche mit einer Metallbeschichtung versehen ist. An der zweiten Endfläche der LC-Schicht ist eine Matrix aus einer Vielzahl von Einzelelektroden angeordnet. Alternativ kann auch die Metallschicht durch eine zweite Elektrodenmatrix ersetzt sein.
Die Farbzusammensetzung des gestreuten Lichtes kann über einen Farbmodulator der einerseits über einen Kontaktleiter mit der Metallschicht und andererseits mit der Matrix aus (transparenten) Elektroden elektrisch verbunden ist, verändert werden. Für jedes Pixel des Displays kann sequentiell die Resonanzbedingung für Oberflächenplasmonen verändert werden, um ihm (dem Pixel) eine bestimmte Farbe zu zuordnen. Eine Detektion der über die Matrix erzeugten farbigen Pixel ist nicht vorgesehen.
Nachteilig wirkt sich aus, dass als einfallende Welle auch hier weißes Licht verwendet wird, um gestreutes Licht mit bestimmten örtlich aufgelösten Farbeigenschaften zu erzeugen. Das Aufbringen einer StoffSchicht und ihre Detektion ist nicht möglich. Die Vorrichtung ist daher ebenfalls nicht für einen SPR- Stoffschichtsensor verwendbar.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, einen SPR- Sensor zur Untersuchung einer Stoffschicht zu entwickeln, der eine hohe Empfindlichkeit und Messgenauigkeit aufweist und bei dem der Einfallswinkel der einfallenden Strahlung innerhalb ei- nes großen Winkelbereichs frei vorgebbar ist.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß in Verbindung mit dem Oberbegriff des Anspruchs 1 dadurch gelöst, dass das Medium als optischer Resonator ausgebildet ist, der eine erste und eine gege- nüberliegende zweite Endfläche aufweist, auf denen jeweils mindestens eine zur Erzeugung von Oberflächenplasmonenresonanzen geeignete Beschichtung aufgebracht ist, und dass das abbildende Detektionssystem eine Polarisationseinrichtung aufweist und derart ausgebildet ist, dass mindestens eine durch den SPR- Sensor erzeugte ellipsometrische Größe des reflektierten Teils der eingekoppelten kohärenten monochromatischen elektromagnetischen Welle detektierbar ist.
Da die Resonanzen eines optischen Resonators in regelmäßigen Winkelabständen auftreten und jede dieser Resonanzen als SPR benutzt werden kann, ist es möglich, den Einfallswinkel der SPR typischerweise im Bereich 45° < Θ < 90° zu wählen. Die Ein- kopplung der elektromagnetischen Welle kann somit insbesondere immer senkrecht oder nahezu senkrecht in die Einkoppeloptik er- folgen. Dadurch entstehen bei abbildenden Detektionsmethoden keine Abbildungsverzerrungen, was sich besonders vorteilhaft auf die parallele Detektion mehrerer Detektionskanäle mittels abbildender Ellipsometrie auswirkt.
Herkömmlich wird die Reflexion von p-polarisiertem Licht an dem SPR-Sensor, die dem ellipsometrischen Ψ proportional ist, de- tektiert. Der Einfallswinkel wird dort in der Flanke der Resonanz gewählt, um eine Verschiebung der Resonanz an Hand der veränderten Reflexion des Lichtes zu messen. Die Sensitivität ist dabei durch die Steilheit der Flanke gegeben. Die Steilheit ist durch die optischen Eigenschaften der verwendeten Sensormaterialien gegeben und ist dadurch begrenzt. Verwendet man hingegen das ellipsometrische Δ zur Schichtdickenmessung, wird die Sensitivität noch gesteigert: Das Δ verhält sich wie die Ableitung des Ψ. Seine Steigung ist also im Resonanzwinkel am größten. Insbesondere kann (theoretisch) die Steigung gegen unendlich gehen, wenn Ψ im Minimum den Wert Null erreicht.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das abbildende Detektorsystem derart ausgebildet, das eine durch den SPR-Sensor erzeugte ellipsometrische Phasenverschiebung des reflektierten Teils der eingekoppelten elektromagnetischen Welle detektierbar ist. Das Detektorsystem kann derart ausgebildet sein, das auch eine Amplitudenveränderung, d.h. die Änderung des Amplitudenverhältnisses der parallelen zu der senkrechten Vektorkomponente des elektrischen Feldes vor und nach der Reflexion an dem Sensor, detektierbar ist.
Während die Analyse der ellipsometrischen Phasenverschiebung die Empfindlichkeit des Sensors steigert, erlaubt die gleichzeitige Messung der ellipsometrischen Größen Δ und Ψ in der Nähe der SPR die gleichzeitige Bestimmung von Brechungsindex n und Schichtdicke d und erhöht dadurch die Effektivität des Sensors .
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist zur Einkopplung der kohärenten monochromatischen elektromagnetischen Wellen in das Medium ein optisches Bauelement vorgesehen.
Vorzugsweise wird die einfallende Welle über ein optisches Bauelement, z.B. ein Prisma aus Quarzglas in den Resonator eingekoppelt.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Resonator auf einem für die Einkopplung kohärenter monochromatischer elektromagnetischer Wellen in den Resonator geeigneten Objektträger angeordnet.
Der Objektträger ist vorzugsweise aus Glas ausgebildet. Ihm kann ein optisches Bauelement vorgelagert sein. Diese Anordnung erleichtert die Handhabung des Sensors und schützt ihn vor Beschädigungen.
Gemäß einer weiteren .bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Polarisationszustand der elektromagnetischen Welle über die Polarisationseinrichtung mit Polarisationsmitteln einstellbar.
Die Polaristionseinrichtung verwendet vorzugsweise einen Pola- risator und einen Analysator, z.B. spezielle Filter, zur Polarisation und Analyse des Polarisationszustands vor und nach der Wechselwirkung der einfallenden Strahlung mit dem Sensor bzw. der Stoffschicht. Durch zusätzliche Polarisationsmittel, wie einen Kompensator, z.B. in Form eines λ/4-Plättchens, kann die Polarisationsphase eingestellt und verändert werden. Dies ist insbesondere bei der sogenannten Null-Ellipsometrie von Vorteil, bei der die Veränderung des Polarisationszustandes durch einen Kompensator wieder ausgeglichen wird. Durch Drehung des Analysators wird dann auf ein Strahlungsminimum justiert. Aus der Winkelstellung von Kompensator und Analysator lassen sich schließlich die ellipsometrischen Größen bestimmen. Dadurch wird eine sehr hohe Messgenauigkeit des .Detektorsystems, bzw. des SPR-Sensors erreicht.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungs orm der Erfindung weist die elektromagnetische Welle eine vorgebbare Wellenlänge auf.
Dadurch, dass Wellenlängen aus einem sehr großen Wellenlängenbereich, d.h. vom Ultravioletten bis zum Infraroten, verwendet werden können, besteht eine hohe Flexibilität im Aufbau des SPR-Sensors aus verschiedenen geeigneten Materialien, sowie in der Eignung zur Detektion verschiedener Stoffe.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die zu detektierende Stoffschicht wahlweise auf eine der beiden Endflächen des Resonators aufbringbar.
Dies ermöglicht eine flexible Verwendung des Resonators, insbesondere die Einkopplung der einfallenden Strahlung von der obe- ren, bzw. unteren Seite.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist auf die Endflächen des Resonators mindestens ein Indikatorstoff aufbringbar, auf dessen Oberfläche eine, durch Reaktion mit einem Umgebungsmedium zu detektierende Stoffschicht, bildbar ist. Es kann auch eine Reaktionszelle vorgesehen sein, in der sich in einer flüssigen oder gasförmigen Umgebung eine Stoffschicht ausbilden kann. it Hilfe eines Indikatorstoffes kann sich durch Reaktion mit einem Umgebungsmedium auf dem Sensor eine zu untersuchende Stoffschicht bilden. Grundsätzlich können auch mehrere Indikatorstoffe zum Einsatz kommen. Dabei können sich mehrere Reaktionsprodukte bilden, die mit dem SPR-Sensor gleichzeitig untersucht werden können. Für eine einfache Handhabung ist es güns- tig, zur Einbringung eines Umgebungsmediums eine Reaktionszelle zu benutzen, um eine bestimmte Stoffschicht zu erzeugen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht die Beschichtung der Endflächen des Resonators aus e- lektrisch leitenden Schichten. Auch eine Beschichtung aus einem Schichtsystem von leitenden und nicht leitenden Schichten ist möglich.
Durch die verschiedenen Beschichtungsmöglichkeiten, kann der SPR-Sensor für eine große Vielfalt von Stoffen verwendet werden. Insbesondere ist ein Schichtsystem aus leitenden und Mikrometer dünnen nicht leitenden Schichten dafür geeignet, herstellungsbedingte Toleranzen der Metallschichtdicken auszugleichen, um dadurch die Sensitivität weiter zu erhöhen. Ein derart konstruierter Resonator kann den SPR-Sensor somit weiter verbessern.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Medium des Resonators aus einem Material mit nicht- linearer elektrischer oder magnetischer Suszeptibilität.
Derartige nichtlineare Materialien eignen sich besonders für die Abstimmung des Brechungsindex durch Licht. Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Medium aus einem elektro-optischen Polymer oder aus einem elektro-optischen Kristall.
Diese Materialien eignen sich besonders zur Abstimmung des Brechungsindex in optischen Resonatoren von SPR-Sensoren.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das Medium aus einem elasto-optischen Material.
Elasto-optische Materialien, reagieren auf Einwirkung äußerer mechanischer Kräfte mit einer Brechungsindexänderung. Durch die- Möglichkeit äußere mechanische Kräfte auf das Medium auszuüben, eignet sich ein derartiges Material daher zur Abstimmung des Brechungsindex in SPR-Sensoren. Ferner können diese Materialien in Resonatoren aus SchichtSystemen vorteilhaft eingesetzt werden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann an das Medium zur Einstellung des Brechungsindex ein e- lektrisches Feld angelegt werden.
Dadurch, dass der Brechungsindex über ein elektrisches Feld einstellbar ist, kann bei elektro-optischen Resonator-Medien der SPR-Sensor, bei einer Messung, durch Abstimmen der Spannung während einer Änderung der zu detektierenden Schichtdicke oder des zu detektierenden Brechungsindex, permanent bei hoher Sensitivität betrieben werden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Brechungsindex in dem Medium aufgrund eines nichtlinearen optischen Effekts durch die Intensität eines zusätzlich zu der kohärenten monochromatischen elektromagnetischen Welle unter einem beliebigen Einfallswinkel eingestrahlten elektromag- netischen Modulationsstrahls einstellbar. Der Brechungsindex des elektro-optischen Mediums wird über eine Modulationsseinrichtung, die einen Modulationsstrahl aufweist, variiert. Vorzugsweise ist der Modulationsstrahl als Laserstrahl ausgebildet und weist eine Aufweitungsoptik auf. Die Ab- Stimmung des Resonators, bzw. von als separate Zellen ausgebildeten Mikroresonatoren, erfolgt durch eine (räumliche) Intensitätsmodulation des Modulationsstrahls (ggf- erreicht durch ein LC-Display oder ein digital mirror device oder einen digital light projector) . Bei bestimmten elektro-optischen Medien wird vorteilhaft zusätzlich eine Vorspannung verwendet, um genügend große Brechungsindexänderungen zu erreichen. Dies ermöglicht eine besonders hochauflösende Brechungsindexabstimmung.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der SPR-Sensor in separate Zellen, Mikroresonatoren, eingeteilt, die wahlweise einzeln oder zusammen anregbar, abstimmbar oder detektierbar sind. Dadurch ist es möglich, parallel mehrere Detektionskanäle der zu detektierenden Schicht, bzw. Schichten, mittels abbildender Ellipsometrie zu registrieren und gleichzeitig jede einzelne Sensorzelle bei hoher Sensitivität zu betreiben. Der Sensor lässt sich dadurch besonders effektiv in der Biotechnologie zur Untersuchung diverser Stoffschichten, z.B. Proteinspots, einsetzen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das Medium des Resonators eine geringe Extinktion auf.
Um eine möglichst hohe Sensitivität zu erreichen, sollte die
Abschwächung oder Verstärkung der einfallenden Welle im Resona- tor möglichst gering sein. Ein geringer Extinktionskoeffizient wirkt sich daher vorteilhaft aus. Vorzugsweise liegt er bei
|k|<0,l.
Weitere Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nach- folgenden ausführlichen Beschreibung und den beigefügten Zeich- nungen, in denen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beispielsweise veranschaulicht sind.
In den Zeichnungen zeigen:
Figur 1: Eine Seitenansicht im Schnitt eines SPR-Sensors mit einem Ellipsometrischen Detektionssystem und Einkopplung des einfallenden Strahl von unten durch den Resonator,
Figur 2: eine Seitenansicht im Schnitt einer zweiten Ausführungsform des SPR-Sensors mit einem Einfall der Strahlung von oben auf die zu untersuchende Schicht in einer Reaktionszelle,
Figur 3: eine Seitenansicht im Schnitt einer weiteren Ausführungsform des SPR-Sensors aus Fig. 2 mit einem Modulationsstrahl und
Figur 4: ein Funktionsplot ψ(Θ) als Ergebnis einer rechnerischen Simulation für die Optimierung der Sensitivität eines SPR-Sensors.
Ein SPR-Sensor 1 zur Detektion von Stoffschichten 14, 14' be- steht im Wesentlichen aus einer Quelle 3 für kohärente monochromatische elektromagnetische Wellen 4, einem optischen Resonator 2 mit einem Medium 7, dessen gegenüberliegende Endflächen 25, 26 jeweils mit einer zur Erzeugung von Oberflächenplasmo- nenresonanzen, SPR, geeigneten Beschichtung 8, 9, 9' versehen sind und einem abbildenden Detektionssystem 5 mit einer Pola- ristionseinrichtung 29 zur Messung ellipsometrischer Größen.
Die Beschichtungen 8, 9, 9' des Resonators 2 sind semitransparente Goldschichten. Das Medium 7 des Resonators 2 besteht aus einem elektro-optischen Polymer, dessen Brechungsindex n durch Anlegen eines elektrischen Feldes über die metallischen Be- Schichtungen 8, 9, 9' mittels einer Spannungsversorgung 11, 11' bis zu einem Faktor 0,01 variierbar ist. Der Resonator 2 hat mit den Beschichtungen 8, 9, 9' eine Stärke von etwa 2 bis 10 Wellenlängen. Er ist auf ein wenige mm starkes Objektträgerglas 10 aufgebracht, durch das ein Laserstrahl 4 über eine (nicht dargestellte) Aufweitungsoptik in den Resonator 2 mittels eines Immersionsöls 16 und eines optischen Bauelements 6, vorteilhaft in Form eines handelsüblichen Prismas, ein- bzw. auskoppelt. Anstelle des Immersionsöls 16 kann auch ein geeignetes Polymer verwendet werden. Der Laserstrahl 4 durchläuft bis zur Sensoroberfläche zunächst den Resonator 2. Um einen hohen Wirkungsgrad zu erreichen weist das Resonatormedium 7, insbesondere bei dieser Ausführungsform, eine sehr geringe Extinktion, |k|<0.1, auf. Grundsätzlich kann eine hohe Sensitivität auch mit einer optischer Verstärkung, etwa in Form eines Laseresonators, also bei negativer Extinktion, erreicht werden. Insbesondere kann Absorption im Resonator 2 durch optische Verstärkung ausgeglichen werden.
Die Einstellung des Detektionssystems 5 erfolgt nach dem Prinzip der Null-Ellipsometrie durch Kompensation der Polarisationsänderung. Prinzipiell ist auch eine photometrische Messung ohne Kompensation möglich, auf die hier jedoch nicht weiter eingegangen wird:
Das Detektionssystem 5 weist die Polarisationseinrichtung 29 und einen Detektor 30, vorteilhaft als CCD-Kamera mit einer (nicht dargestellten) abbildenden Optik ausgebildet, auf. Der Detektor 30 erfasst mit einer hohen Ortsauflösung eine Fläche des SPR-Sensors 1, auch Pixel-array genannt. Die Polarisation wird durch einen vor dem Prisma 6 angeordneten Polarisator 18, zusammen mit einem Kompensator 19, eingestellt. Beispielsweise wird der Laserstrahl 4 durch den Polarisator 18, vorteilhaft als Polarisationsfilter ausgebildet, linear polarisiert. Der nachfolgende Kompensator 19 mit einer Phasenverschiebung von 90° wird so eingestellt, dass die Änderung des Polarisationszu- Standes durch die Reflexion an der Oberfläche einer sich auf der Resonatorschicht 8 gebildeten Stoffschicht 14, 14' kompensiert wird. Das reflektierte Licht 17 ist dann wieder linear polarisiert. Ein Analysator 20, vorteilhaft wie der Polarisator 18 als Polarisationsfilter ausgebildet, dient nun zur Bestimmung des Polarisationszustandes. Da der Kompensator 19 wieder linear polarisiertes Licht erzeugt hat, wird der Analysator 20 durch Drehen auf ein Strahlungsminimum hin justiert. Aus den Winkeleinstellungen von Kompensator 19 und Analysator 20 lassen sich die ellipsometrischen Messgrößen Δ und Ψ bestimmen.
Insbesondere die Phasenverschiebung reagiert äußerst empfindlich auf Änderungen von Wellenlänge, Einfallswinkel, Brechungsindex und Schichtdicke. Die Messung einer Änderung der Schicht- dicke der Stoffschicht 14, 14' kann z.B. durch die Kompensation der Brechungsindexänderung des Resonatormediums 7 erfolgen, um die Phasenverschiebung Δ bei der Änderung der Schichtdicke konstant zu halten.
Dazu wird zunächst die einfallende Welle 4 durch eine geeignete Vorrichtung (nicht dargestellt) so justiert, dass sie etwa senkrecht in das Prisma 6 eintritt, durch das sie in den Resonator 2 eingekoppelt wird. Dann wird der Winkelbereich einige Grad um den Einfallswinkel 15 herum variiert.
Der optische Resonator 2 weist in regelmäßigen Winkelabständen Resonanzen auf. Bei genügend großem Einfallswinkel 15 (etwa 45°
< Θ < 90 ° ) ist jede dieser Resonanzen eine Oberflächenplasmo- nenresonanz. Die Oberflächenplasmonenresonanzen entstehen in den Beschichtungen 8, 9, 9' des Resonators. Bei einer kleinen Winkelvariation des senkrecht in das Prisma 6 eingekoppelten Laserstrahls 4 um einige Grad, findet man also mindestens eine Oberflächenplasmonenresonanz, die sich durch einen Intensitätsabfall der reflektierten Intensität 17 beobachten lässt. Hat sich z.B. durch eine chemische Reaktion des Indikatorstoffes 13 mit dem Umgebungsmedium 12 (z.B. Wasser, DNA) eine zu detektierende Stoffschicht 14, 14' gebildet, kann nun eine Dicken- oder Brechungsindexänderung auf der Oberfläche des SPR- Sensors 1 durch eine Änderung derjenigen Spannung gemessen werden, die nötig ist, um die ellipsometrische Phasenverschiebung, die, wie oben beschrieben, erfasst wird, konstant zu halten.
Die Umrechnung von Spannungsänderung in Dicken- oder Brechungs- indexänderung kann z.B. nach der Theorie der Ellipsometrie von Azzam (R.M.A. Azzam et.al., Ellipsometry and polarized light, Elsevier, Amsterdam, 1987) erfolgen.
In einer zweiten Ausführungsform, dargestellt in Fig. 2, ist auf dem Resonator 2 eine Reaktionszelle 27 mit einem Zufluss 33 und einem Abfluss 34 für ein Umgebungsmedium 12 zur Indizierung einer Reaktion mit einem Indikatorstoff 13 angeordnet. Das Medium 7 weist typischerweise eine Dicke von 2-10 Wellenlängen der einfallenden Strahlung 4 auf. Hier trifft der Laserstrahl 4 von oben über eine (nicht dargestellte) Aufweitungsopitk durch ein Zellfenster 32 der Reaktionszelle 27 auf den Resonator 2. Der reflektierte Strahl 17 wird durch eine (nicht dargestellte) Abbildungsoptik und den Analysator 20 auf die Kamera 30 abgebildet. Die obere, semitransparente Metallschicht 8 ist räum- lieh strukturiert und mit verschiedenen Proteinspots 14' besetzt. Unter jedem Proteinspot 14' befindet sich daher ein separat durch seine elektrische Spannung 11' , abstimmbarer Mikro- resonator 31. Die SPR können daher für jeden Spot 14' separat optimiert werden. Es besteht auch die Möglichkeit, die Schicht- dicke durch Messen der Spannung Vi (11') zu bestimmen.
In einer weiteren Ausführungsform (Fig. 3) übernimmt eine Modulationseinrichtung 21 die Brechungsindexabstimmung. Von oben wird ein Modulationsstrahl 28, vorteilhaft als Laserstrahl aus- gebildet, über eine Aufweitungsoptik 23, 23' eingestrahlt. Grundsätzlich kann der Modulationsstrahl 28 aber auch von unten in den Resonator 2 eingestrahlt werden. Die Abstimmung der Mikroresonatoren (separaten Zellen) 31 erfolgt durch diesen Strahl. Vorteilhaft wird eine Vorspannung 11' angelegt, um genügend große Brechungsindexänderungen zu erreichen. Die Inten- sität des Modulationsstrahls 28 wird beim Durchgang durch ein Flüssigkristalldisplay 22 und einen (nicht dargestellten) Polarisator räumlich moduliert. Die einzelnen Pixel des Displays 22 werden auf die Mikroresonatoren 31 abgebildet. Somit werden die Mikroresonatoren 31 über die an den Pixeln anliegende Spannung 11 gesteuert. Diese Ansteuerung der Mikroresonatoren 31 benötigt im Gegensatz zur Ausführung von Fig. 2 keine strukturierte Metallschicht 9' .
Da die SPR-Anregung im wesentlichen vom Einfallswinkel 15 und vom Brechungsindex' abhängt, kann man den SPR-Sensor 1 mit hoher Sensitivität betreiben, indem man iterativ Einfallswinkel 15 und Brechungsindex des Resonatormediums 7 bei p-polarisiertem eingestrahlten Licht bis zu einem Intensitätsminimum nachführt. Das Einstellen des Brechungsindex des Resonatormediums 7 kann erfolgen, indem die angelegte elektrische Spannung 11, 11' entsprechend nachgeregelt wird. Der Wendepunkt der Phasenverschiebung Δ markiert den Einfallswinkel 15, bei dem die SPR auftritt. Die Steilheit dieser Phasenverschiebung Δ als Funktion des Einfallswinkels 15 im Wendepunkt, kann durch Nachregeln des Brechungsindex wie oben beschrieben, erhöht werden. Dies ist gleichbedeutend mit einer Steigerung der Sensitivität und der relativen Messgenauigkeit des SPR-Sensors.
Im Folgenden soll ein Beispiel in Form einer rechnerischen Si- mulation für die Optimierung der Sensitivität eines SPR-Sensors gegeben werden. Dabei werden experimentell realisierbare Bedingungen angenommen.
In Fig. 4 ist als ellipsometrische Messgröße Ψ in Richtung 41 als Funktion des Einfallswinkels Θ in Richtung 40 für ver- schiedene Paarungen von Dicken d(Au) / d(poly) von Goldschicht und Polymermedium dargestellt. Als Ausgangswerte für den Brechungsindex wurde angenommen: n (Au) =0.34 und n(poly)=l,7.
Folgende Systeme wurden simuliert:
Figure imgf000021_0001
Eine Dickenänderung einer biochemischen Schicht soll auf den einzelnen Pixeln eines SPR-Sensors detektiert werden. Der SPR- Sensor besteht aus Glas mit Gold (Au) / Elektro-optischem (EO) - Polymer / Gold - Schichten. Die zu detektierende Dickenänderung auf dem SPR-Sensor erzeugt eine Änderung des Winkels bei dem die SPR (Minimum in Fig. 4) auftritt. Ebenso wirkt sich eine Änderung der Gold- oder Polymerschichtdicken, oder der Wellen- länge aus. Das Δ verhält sich wie die Ableitung des Ψ. S-eine Steigung ist also im Resonanzwinkel am größten. Insbesondere kann theoretisch die Steigung gegen unendlich gehen, wenn Ψ im Minimum den Wert Null erreicht.
Um die Optimierung der Sensitivität darzustellen, gehen wir von dem ungünstigsten Fall aus, dass nämlich die Polymerdicke (als d(poly)=2010nm angenommen) ohne angelegte Spannung gerade den Wert von Ψ(Θ) in seinem Minimum bei einer zunächst verwendeten Wellenlänge von 633nm möglichst groß macht. In diesem Fall müsste d(poly) um ca. 250nm abgestimmt werden, um das Minimum auf den Winkel 0d zu bringen. Den gleichen Zweck würde die Änderung des Brechungsindex des Polymers um ca. Dn=0.1 oder die Abstimmung der Lichtwellenlänge auf ca. 668nm erfüllen. Nehmen wir nun letztere an, so könnten über die Wellenlänge einige Pi- xel des Sensors in ihrer Sensitivität optimiert werden. Andere Pixel würden dagegen wegen lokalen Dickenschwankungen der Gold- , Polymer-, und biochemischen Schichten auf der Sensorfläche keine optimale Sensitivität haben. Diese Pixel können jedoch durch lokales Einstellen des Brechungsindex des Polymers in ihrem Verhalten optimiert werden. So kann eine Schwankung der Golddicke um lnm, oder der Polymerdicke um lOnm durch eine Brechungsindexänderung Dn=0.004 ausgeglichen werden. Diese Ände- rung Dn ist mit EO-Poly eren sicher zu erreichen.
Schichtdickenänderungen der zu detektierenden Schicht 14, 14' können in diesem Sinne gemessen werden, indem der Brechungsindex während des Schichtwachstums so eingestellt wird, dass die Reflexion konstant bleibt. Insbesondere kann über die Änderung der angelegten Spannung 11, 11' die Schichtdicke bestimmt werden.
Grundsätzlich ist es möglich, die Messung der Schichtdicke al- 1er Pixel durchzuführen, indem der Brechungsindex des Resonatormediums 7 variiert wird, so dass die Reflexion jedes Pixels durch ein Minimum läuft. Die Schichtdicken der einzelnen Pixel werden hierbei durch die relative Lage der Minima gegeben. Dabei ist es besonders vorteilhaft, dass nur die Indikatorschicht 13 nicht aber die Metallschicht 9 strukturiert sein muss. Folglich ist nur eine zeitlich variable Spannung 11, 11' anzulegen.
Bezugszeichenliste
SPR-Sensor Optischer Resonator Quelle für elektromagnetische Strahlung Einfallende elektromagnetische Welle Detektionssystem Optisches Bauelement Medium Zweite Beschichtung 9' Erste Beschichtung Objektträger , 11' Elektrische Spannungsversorgung Umgebungsmedium Indikatorstoff , 14' Stoffschicht Einfallswinkel Θ Immersionsöl Reflektierte elektromagnetische Welle Polarisator Kompensator Analysator Modulationseinrichtung LC-Display ,23' Aufweitungsoptik Lichtquelle Endfläche Endfläche Reaktionszelle Modulationsstrahl Polarisationseinrichtung Detektorkamera Separate Zelle (Mikroresonatoren), 32' 'Zellfenster Zufluss Abfluss , 36, 37, 38, 39 Simulationskurven Richtung von Θ Richtung von Ψ

Claims

Patentansprüche
1. SPR-Sensor (1), insbesondere zur Detektion einer Stoffschicht (14, 14' ) , im Wesentlichen bestehend aus einer Quelle (3) für kohärente monochromatische elektromagnetische Wellen (4), einem Medium (7) mit abstimmbarem Brechungsindex und einem abbildenden Detektionssystem (5) , dadurch gekennzeichnet, dass das Medium (7) als optischer Resonator (2) ausgebildet ist, der eine erste (25) und eine gegenüberliegende zweite Endfläche (26) aufweist, auf denen jeweils mindestens eine zur Erzeugung von Oberflächenplasmonenresonanzen geeignete Beschichtung (8, 9, 9' ) aufgebracht ist, und dass das abbildende Detektions- system (5) eine Polarisationseinrichtung (29) aufweist, und derart ausgebildet ist, dass mindestens eine durch den SPR- Sensor (1) erzeugte ellipsometrische Größe des reflektierten Teils (17) der eingekoppelten kohärenten monochromatischen e- lektromagnetischen Welle (4) detektierbar ist.
2. SPR-Sensor (1) nach, Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das abbildende Detektionssystem (5) derart ausgebildet ist, dass eine durch den SPR-Sensor (1) erzeugte ellipsometrische Phasenverschiebung des reflektierten Teils (17) der eingekoppelten elektromagnetischen Welle (4) detektierbar ist.
3. SPR-Sensor (1) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das abbildende Detektionssystem (5) derart ausgebildet ist, dass eine durch den SPR-Sensor (1) erzeugte ellipsometrische Amplitudenveränderung des reflektierten Teils (17) der eingekoppelten elektromagnetischen Welle (4) detektierbar ist.
4. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur Einkopplung der kohärenten monochroma- tischen elektromagnetischen Wellen (4) in das Medium (7) ein optisches Bauelement (6) vorgesehen ist.
5. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Resonator (2) auf einem für die Ein- kopplung kohärenter monochromatischer elektromagnetischer Wellen (4) in den Resonator (2) geeigneten Objektträger angeordnet ist.
6. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Polarisationseinrichtung (29) mindes- tens ein Polarisationsmittel aufweist, über das der Polarisationszustand der elektromagnetischen Welle (4) einstellbar ist.
7. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die elektromagnetische Welle (4) eine vorgebbare Wellenlänge aufweist.
8. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die zu detektierende Stoffschicht (14, 14') wahlweise auf eine der beiden Endflächen (25, 26) des Resonators (2) aufbringbar ist.
9. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf die Endflächen (25, 26) mindestens ein
Indikatorstoff (13) aufbringbar ist, auf dessen Oberfläche eine, durch Reaktion mit einem Umgebungsmedium (12) zu detektierende Stoffschicht (14, 14'), bildbar ist.
10. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die zu detektierende Stoffschicht (14,
14' ) in einer flüssigen Umgebung in einer, an einer Endfläche des Resonators (2) angeordneten und für die Einkopplung kohärenter monochromatischer elektromagnetischer Wellen (4) in den Resonator (2) geeigneten, Reaktionszelle (27) angeordnet ist.
11. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die zu detektierende Stoffschicht (14, 14') in einer gasförmigen Umgebung in einer, an einer Endfläche des Resonators (2) angeordneten und für die Einkopplung kohärenter monochromatischer elektromagnetischer Wellen (4, 4') in den Resonator (2) geeigneten, Reaktionszelle (27) angeordnet ist.
12. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung der Endflächen (25, 26) des Resonators (2) jeweils aus einer zur Erzeugung von Oberflä- chenplasmonenresonanzen geeigneten elektrisch leitenden Schicht (8, 9, 9') besteht.
13. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung der Endflächen (25, 26) des Resonators (2) jeweils aus einem zur Erzeugung von Oberflä- chenplasmonenresonanzen geeigneten Schichtsystem aus leitenden und nichtleitenden Schichten besteht.
14. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Medium (7) des Resonators (2) aus einem optisch nichtlinearen Material mit einer nichtlinearen e- lektrischen und / oder magnetischen Suszeptibilität besteht.
15. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Medium (7) aus einem elektro-optischen Polymer besteht.
16. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Medium (7) aus einem elektro-optischen Kristall besteht.
17. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Medium (7) aus einem elasto-optischen Material besteht.
18. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Brechungsindex des Mediums (7) durch
Anlegen eines elektrischen Feldes (11, 11') einstellbar ist.
19. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Brechungsindex in dem Medium (7) aufgrund eines nichtlinearen optischen Effekts durch die Intensität eines zusätzlich zu der kohärenten monochromatischen elekt- romagnetischen Welle (4) unter einem beliebigen Einfallswinkel eingestrahlten elektromagnetischen Modulationsstrahls (28) einstellbar ist.
20. SPR-Sensor (1) nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Modulationsstrahl (28) als Laserstrahl ausgebildet ist.
21. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass der Brechungsindex des Mediums (7) durch Einwirkung äußerer mechanischer Kräfte einstellbar ist.
22. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Beschichtungen (8, 9,
9') in lateral getrennte Zellen eingeteilt ist, die jeweils separate Mikroresonatoren 31 bilden.
23. SPR-Sensor (1) nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Brechungsindex der separaten Mikroresonatoren 31 wahl- weise jeweils einzeln oder zusammen abstimmbar ist.
24. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüchen 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die elektromagnetische Wellen (4) ' erzeugende Quelle (3) derart ausgebildet ist, dass die separaten Mikroresonatoren 31 wahlweise gleichzeitig oder einzeln anreg- bar sind.
25. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Detektionssystem (5) derart ausgebildet ist, dass die Signale der separaten Mikroresonatoren 31 in separaten Detektionskanälen wahlweise gleichzeitig oder einzeln detektierbar sind.
26. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Medium (7) eine sehr geringe Extinktion aufweist.
27. SPR-Sensor (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass der Resonator (2) als Laserresonator ausgebildet ist und das Medium (7) eine negative Extinktion aufweist.
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