DE69104731T2 - 3-(2-chloro-4-trifluoromethyl-phenoxy)-1-azetidinkarboxamide mit antikrampfmachender aktivität. - Google Patents
3-(2-chloro-4-trifluoromethyl-phenoxy)-1-azetidinkarboxamide mit antikrampfmachender aktivität.Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-(2-Chlor-4-trifluormethylphenoxy)-1-azetidincarboxamide, die antikonvulsive Wirksamkeit aufweisen, Zusammensetzungen hievon und Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben. Außerdem betrifft die Erfindung 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-azetidin und Derviate hievon, die als chemische Zwischenverbindungen nützlich sind.
- Das US-Patent 4 226 861 offenbart die antikonvulsive Wirksamkeit neuer, zur Behandlung von Epilepsie verwendbarer Verbindungen der Formel
- worin R nied.Alkyl bedeutet, und R¹ Wasserstoff, Aminocarbonyl oder Trifluormethyl darstellt. Unser US-Patent 4 571 393 offenbart Verbindungen mit antikonvulsiver Langzeit-Wirksamkeit der Formel
- worin R¹ aus Wasserstoff, Fluor, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Trifluormethyl, Acetyl oder Aminocarbonyl ausgewählt ist; und n 1 bis 3 ist, und, wenn n 2 oder 3 ist, die ausgewählten R¹ gleich oder verschieden sein können. Das US-Patent 4 956 359 offenbart allgemein Verbindungen der Formel
- mit antikonvulsiver Wirksamkeit. In der obigen Formel bedeuten B und Z unabhängig O oder S, schließt Ar ein: Phenyl, substituiert durch einen oder zwei Reste, ausgewählt aus Chlor, Brom, Fluor, nied.Alkyl, nied.Alkoxy, Nitro, Aminocarbonyl oder Trifluormethyl; und können R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sein aus einer Gruppe teilweise bestehend aus Wasserstoff, nied.Alkyl und Aryl, und können R¹ und R² zusätzlich Allyl darstellen. Die EP- A-0 194 112 offenbart von derartigen Verbindungen, worin B die Bedeutung O hat, daß sie muskelentspannende und angstlösende Wirksamkeit aufweisen.
- Die neuen Verbindungen dieser Erfindung haben die Formel:
- worin R¹ und R², gleich oder verschieden, aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Allyl ausgewählt sind. Während die Verbindungen dieser Erfindung in den oben erwähnten US-A-4 956 359, EP-A- 0 194 112 und US-A-4 571 393 allgemein beschrieben sind, die 3-(Phenoxy)-1-azetidincarboxamide, worin die Phenylgruppe mehr als einen Substituenten aufweisen kann, umfassen, sind die hier geoffenbarten 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamide eine einzigartige Gruppe disubstituierter Verbindungen, die eine unerwartete Wirkungsstärke verglichen mit anderen 3-(disubstituierten Phenoxy)-1-azetidincarboxamiden zeigten.
- Die verwendeten pharmakologischen Tests sind: (1) maximaler Elektroschock und (2) chemische Pentylentetrazol (Metrazol )- Exposition, wobei der perzentuelle Schutz bestimmt wird, den die Testverbindungen gegen durch einen elektrischen Stimulus oder durch das Arzneimittel Metrazol induzierte Konvulsionen bieten. Diese Testverfahren werden nachstehend weiter beschrieben.
- Allgemein wird angenommen, daß Antikonvulsiva, die einen größeren Schutz gegen die Metrazol-Exposition bieten, bei der Behandlung von Epilepsieanfällen vom Absence-Typ verwendbar sind, und jene, die eine höhere Wirksamkeit gegen die elektrisch induzierten Konvulsionen aufweisen, gegen Epilepsieanfälle vom Herd-Typ wirksam sind. Ein selektiver Schutz gegen die durch Metrazol oder elektrisch induzierten Konvulsionen wird bei den Verbindungen dieser Erfindung nachgewiesen.
- Daher ist es ein Ziel dieser Erfindung, neue antikonvulsive Verbindungen vorzusehen, die bei der Behandlung epileptischer Anfälle sowohl vom Absence- als auch Herd-Typ nützlich sein können.
- Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist, neue antikonvulsive Verbindungen vorzusehen, die bei der Behandlung von Anfällen vom Absence-Typ verwendbar sind.
- Die Erfindung schließt ein: ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel X-Y, worin X 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-azetidin-1-yl bedeutet, und Y aus Diphenylmethyl, Wasserstoff und -COCl ausgewählt ist, welches Verfahren umfaßt:
- (a) Umsetzen des Anions von 1-(Diphenylmethyl)-azetidin- 3-ol mit 4-Fluor-3-chlorbenzotrifluorid; oder
- (b) Hydrieren einer Verbindung der Formel X-Y¹, worin X wie oben definiert ist, und Y¹ Diphenylmethyl bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel X-H gebildet wird; oder
- (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel X-Y¹, worin X und Y¹ wie oben definiert sind, mit Phosgen, wobei eine Verbindung der Formel X-COCl gebildet wird.
- Die Verbindungen dieser Erfindung werden aus 1-Diphenylmethyl-2-azetidinol gemäß der folgenden Reaktionssequenz hergestellt:
- Alternativ dazu könnte die Zwischenverbindung (1) durch bekannte Verfahren zur Entfernung der Diphenylmethylgruppe hydriert werden und das erhaltene 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)- phenoxy]-azetidin mit einem geeigneten Alkylisocyanat, Dialkylcarbamoylchlorid oder Nitroharnstoff umgesetzt werden, wobei die erfindungsgemäße Verbindung (3) erhalten wird.
- Die chemischen Zwischenverbindungen, welche die 3-[2-Chlor- 4-(trifluormethyl)-phenoxy]-azetidin-1-yl-Gruppe enthalten, d.h. die Verbindungen (1) und (2), wie in der obigen Reaktionssequenz veranschaulicht, und 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]- azetidin, sind neue Verbindungen, die als Zwischenverbindungen dieser Erfindung vorgesehen werden.
- Die folgenden Herstellungsweisen und Beispiele veranschaulichen das obige Reaktionsschema und können ohne unzulässige Versuche von Fachleuten durchgeführt werden. Diese Herstellungsweisen und Beispiele erläutern die Erfindung. Die verschiedenen verwendeten Reagenzien sind entweder im Handel erhältlich oder durch in der chemischen Patentliteratur angegebene Verfahren leicht synthetisierbar. Die oben erwähnten US-Patente und die EP-A-0 194 112 offenbaren Syntheseverfahren für hier eingeschlossene Zwischenverbindungen.
- Eine gerührte Aufschlämmung von 3,1 g (0,077 Mol) Natriumhydrid (60 % in Mineralöl) in 50 ml trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff wurde auf 80ºC erhitzt, und 17 g (0,07 Mol) 1-(Diphenylmethyl)-3-azetidinol in 70 ml trockenem Dimethylformamid wurden tropfenweise bei einer Rate zugesetzt, die eine ständige Wasserstoffentwicklung ergab, und die Temperatur wurde auf weniger als 90ºC gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung 1 h lang auf 90 bis 100ºC erhitzt, gefolgt vom Zusatz von 13,9 g (0,07 Mol) 3-Chlor-4-fluorbenzotrifluorid. Die Reaktionsmischung kam exotherm auf 117ºC und wurde nach dem Abkühlen 16 h lang bei 100 bis 110ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit 1,5 g (0,04 Mol) Natriumhydrid behandelt und weitere 18 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig in Eiswasser gegossen, und das Öl, das sich abtrennte, wurde 3 x in je 100 ml Benzol extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und im Vakuum konzentriert (39,32 g). Der Rückstand wurde auf einer 400 g Silikagel-Säule chromatographiert, wobei mit einem Methanol: Methylenchlorid-Gradienten eluiert wurde, gefolgt vom Waschen mit 50:50 Methanol:Methylenchlorid, wobei 21,1 g Rohprodukt erhalten wurden. Eine Probe wurde in das Hydrochloridsalz übergeführt und aus Ethylacetat/Ethylether bei Raumtemperatur umkristallisiert, wobei 1 g weiße pulverartige Kristalle erhalten wurden, Fp. 108-114ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;ClF&sub3;NO HCl: C 60,81; H 4,44; N 3,08
- Gefunden: C 60,39; H 4,45; N 3,09.
- Eine gerührte Lösung von 5,3 g (0,054 Mol) Phosgen in 50 ml Methylenchlorid wurde in einem Leitungswasserbad gekühlt und mit 18,6 g (0,045 Mol) 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1- (diphenylmethyl)-azetidin in 25 ml Methylenchlorid, tropfenweise zugesetzt, behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h lang gerührt, während sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmte, dann mit Eiswasser behandelt, um den Phosgen-Überschuß zu zerstören. Die Methylenchlorid-Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert (23 g). Der Rückstand wurde mit Hexan zerrieben und dekantiert. Das zweite Zerreiben des Rückstands führte zur Bildung eines kristallinen Produkts, das durch Filtration gesammelt wurde, wobei 8,9 g (63 %) erhalten wurden. Eine Probe wurde unter Behandlung mit Holzkohle aus Hexan umkristallisiert, Fp. 86-88ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub8;Cl&sub2;F&sub3;NO&sub2;: C 42,07; H 2,57; N 4,46
- Gefunden: C 42,02; H 2,51; N 4,48.
- Eine Lösung von 2 g (0,0065 Mol) 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarbonylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 1 ml (0,013 Mol) 57 % Ammoniumhydroxid behandelt. Nach 16 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt, und der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt (2,4 g). Durch Umkristallisation aus Benzol/Ligroin wurden 1,6 g (83,5 %) weiße Kristalle erhalten, Fp. 156-159ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;N&sub2;O&sub2;: C 44,84; H 3,42; N 9,51
- Gefunden: C 44,78; H 3,38; N 9,52.
- Eine Lösung von 2 g (0,0065 Mol) 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarbonylchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 1 ml (0,013 Mol) 40 % wässerigem Monomethylamin behandelt. Nach 16 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt, und der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt (2,4 g). Durch Umkristallisation aus Benzol/Ligroin wurden 2,2 g weiße Kristalle erhalten, Fp. 160-161ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;ClF&sub3;N&sub2;O&sub2;: C 46,69; H 3,92; N 9,08
- Gefunden: C 46,69; H 3,90; N 9,03.
- Eine Mischung von 2 g (0,0065 Mol) 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarbonylchlorid und 0, 9 g (0,0065 Mol) Kaliumcarbonat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren mit 0,35 g (0,0065 Mol) 2-Propenylamin behandelt. Nach 16 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser verdünnt, worauf sich ein Öl abtrennte. Das Öl erstarrte langsam und wurde durch Filtration gesammelt (2,3 g naß). Der rosafarbene Feststoff wurde aus Benzol/Ligroin umkristallisiert, wobei 1,7 g (78,1 %) beige Kristalle erhalten wurden, Fp. 102-104ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;ClF&sub3;N&sub2;O&sub2;: C 50,24; H 4,22; N 8,34
- Gefunden: C 50,23; H 4,20; N 8,33.
- Eine gerührte Lösung von 5 g (0,016 Mol) 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarbonylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 5,5 ml (0,048 Mol) 40 % wässerigem Dimethylamin behandelt. Nach 16 h Rühren wurde die Mischung mit 200 ml Wasser verdünnt, und der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtration gesammelt (4,8 g). Das Rohprodukt wurde aus Benzol/Ligroin umkristallisiert, wobei 4,3 g (83,3 %) feine weiße Kristalle erhalten wurden, Fp. 106-108ºC.
- Analyse:
- Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;ClF&sub3;N&sub2;O&sub2;: C 48,39; H 4,37; N 8,68
- Gefunden: C 48,39; H 4,32; N 8,47.
- Pharmakologische Testdaten für 3-(monosubstituiertes Phenoxy)-1-azetidincarboxamide sind in Tabelle 1 gezeigt. Die pharmakologischen Testdaten werden entweder als ED&sub5;&sub0; (mg/kg) oder perzentueller Schutz/Dosis (mg/kg) für Mäusen intraperitoneal (IP) verabreichte Testverbindungen ausgedrückt. Die Daten zeigen, daß 3-(2-substituiertes Phenoxy)-1-azetidincarboxamide im Elektroschocktest weniger wirkungsstark sind als 3-(3-substituierte Phenoxy)- oder 3-(4-substituiertes Phenoxy)-1-azetidincarboxamid-Analoga.
- Die merkbar geringere Wirkungsstärke der Verbindungen mit dem Substituenten in Stellung 2 an der Phenoxygruppe wies nicht darauf hin, daß das Einführen eines Chloratoms an Stellung 2 die Wirkungsstärke der 3-[4-(Trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamide erhöhen würde. Bei der Herstellung und beim Testen wurde jedoch gefunden, daß die 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)- phenoxy]-1-azetidincarboxamide im Elektroschocktest um ein Mehrfaches wirkungsstärker waren als die 3-[4-(Trifluormethyl)- phenoxy]-1-azetidincarboxamide. Die pharmakologischen Daten sind in Tabelle 2 gezeigt.
- Die 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamide sind im Elektroschocktest wirkungsstärker als andere 3-(disubstituiertes Phenoxy)-1-azetidincarboxamide, wie in Tabelle 3 gezeigt.
- Die Spezifität in einem Test gegenüber dem anderen zeigt den Epilepsie-Typ an, für dessen Behandlung die Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung nützlicher sind.
- Antikonvulsiva, die gegen durch Pentylentetrazol induzierte Konvulsionen schützen, werden allgemein für nützlich bei der Behandlung von Epilepsieanfällen vom Absence-Typ gehalten, und jene, die gegen durch elektrische Stimulation induzierte Konvulsionen schützen, sind bei der Behandlung der Herdanfälle von Epilepsie verwendbar. So wäre nicht zu erwarten, daß die Verbindungen der Beispiele 3 und 4 bei der Behandlung von Absence-Anfällen wirksam sind, wohingegen die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 gegen diese Anfälle sowie Anfälle vom Herd-Typ wirksam sein könnten. Tabelle 1 Pharmakologische Daten für 3-(monosubstituiertes Phenoxy)-1- azetidincarboxamide Elektroschock¹ Metrazol¹ ¹ ED&sub5;&sub0; (mg/kg IP) oder % Schutz/Dosis (mg/kg IP) Tabelle 2 Pharmakologische Daten für 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)- phenoxy)-1-azetidincarboxamide Elektroschock¹ Metrazol¹ ¹ ED&sub5;&sub0; (mg/kg IP) oder % Schutz/Dosis (mg/kg IP) Tabelle 3 Pharmakologische Daten für 3-(disubstituiertes Phenoxy)-1- azetidincarboxamide Elektroschock¹ Metrazol¹ ¹ ED&sub5;&sub0; (mg/kg IP) oder % Schutz/Dosis (mg/kg IP)
- Ausgewachsenen weiblichen Mäusen in Gruppen von 8 wurde das Testarzneimittel intraperitoneal (üblicherweise anfänglich 100 mg/kg zwecks Screening) in flüssigem Träger (10 mg/ml), üblicherweise physiologischer Kochsalzlösung oder Wasser, 30 min vor dem Elektroschock verabreicht. Den Tieren wurden Elektroschocks verabreicht, indem Messingelektroden an die Cornea angelegt wurden, und ein elektrischer Stimulus (60 Hz, 5 ms Impulsbreite, 34 mA Intensität) mittels eines Grass Stimulators , einer Konstantstromeinheit und eines Hunter Timers 0,2 s lang ausgeübt wurde. Das Fehlen tonischer Anfälle bei der Beendigung der Stimuli wurde als Schutz in diesem Tier gewertet. Die Anzahl von Tieren wurde bestimmt, die bei einer gegebenen Testarzneimittel-Dosis gegen tonische Anfälle geschützt waren. ED&sub5;&sub0;, 95 % Konfidenzbereiche und Wirkungsstärkeverhältnis können durch das Verfahren von J.T. Litchfield und F. Wilcoxon (1949), J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113, ermittelt werden.
- Gruppen von 8 ausgewachsenen weiblichen Mäusen wurden gemäß dem Verfahren von Steel, R.G.D., und Torrie, J.H., (1960), in "Principles and Procedures of Statistics", McGraw-Hill Book Company, Inc., S.99-100, S.428-31, zufällig in Dosierungsgruppen eingeteilt. Jede Maus wurde mit einem Farbcode auf ihrem Schwanz identifiziert. Die Testverbindungen wurden als Lösungen oder Suspensionen in 10 ml/kg Körpergewicht der Maus von 0,5 % wässeriger Methylcellulose innerhalb von 15 min nach der Herstellung der Suspension verabreicht. Metrazol (Pentylentetrazol) wurde als Lösung in physiologischer Kochsalzlösung hergestellt. Die Mäuse erhielten vor dem Test Nahrung. 8 Mäuse wurden bei jeder Dosierungshöhe getestet.
- Jede Maus erhielt eine Dosis des Testarzneimittels (üblicherweise 100 mg/kg zwecks Screening) in der 0,5 % wässerigen Methylcellulose oder den Kontrollartikel (0,5 % wässerige Methylcellulose allein) intraperitoneal. Dann wurde ½ h nach der Verabreichung des Testarzneimittels oder des Kontrollartikels Metrazol (80 mg/kg SC) in eine lose Hautfalte am Nacken verabreicht. Alle Injektionen wurden in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht der Maus verabreicht. Jede Maus wurde 30 min nach der Metrazol-Injektion beobachtet. Ein Fehlen eines Schwellenanfalls (einer einzelnen Episode eines klonischen Spasmus mit einer Dauer von zumindest 5 s) bei den Tieren wurde als Schutz definiert. Die Daten der Antikonvulsiva wurden tabellarisch als perzentueller Schutz angegeben, d.h.
- ED&sub5;&sub0;, 95 % Konfidenzbereiche und Wirkungsstärkeverhältnis können durch die computergestützte Probit-Analyse nach Finney, D.J. (1964), Statistical Method in Biological Assay, 2.Aufl., New York, Hefner Publishing Co., ermittelt werden.
- Die Erfindung sieht eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt, zur Behandlung von Konvulsionen vor.
- Die pharmakologisch wirksamen 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamide dieser Erfindung sind bei der Behandlung von Epilepsieanfällen von Absence-Typ und Herd- Typ verwendbar. Wirksame Mengen dieser Verbindungen können oral, wie in Kapseln, Tabletten oder Elixieren, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen, intravenös in Form steriler Lösungen, als Suppositorien oder dgl. an ein lebendes Tier verabreicht werden. Es ist nur notwendig, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge darstellt, d.h. so daß eine geeignete wirksame Dosierung in Übereinstimmung mit der verwendeten Dosierungsform erhalten wird. Die genaue Einzeldosis sowie tägliche Dosierungen werden selbstverständlich gemäß medizinischen Standard-Prinzipien unter der Leitung eines Arztes oder Tierarztes bestimmt.
- Auf Basis eines Vergleichs mit bekannten antikonvulsiven Verbindungen scheinen tägliche Dosen vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 1-5 mg/kg Körpergewicht bei der Behandlung von Absence (Petit mal)-Epilepsie und von etwa 25 bis 35 mg/kg Körpergewicht bei der Behandlung von Herd (Grand mal)-Epilepsie zu liegen. Sehr geringe Mengen der aktiven Materialien der vorliegenden Erfindung, sogar nur 0,1 mg, sind wirksam, wenn eine Therapie von Kindern involviert ist. Einheitsdosierungen betragen üblicherweise 5 mg oder mehr, und vorzugsweise 25, 50 oder 100 mg, pro Einheitsdosis. Die aktiven Bestandteile der Erfindung können mit anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln, wie vorstehend angegeben, oder mit Puffern, Antacida oder dgl. zur Verabreichung kombiniert werden, und die Menge des aktiven Bestandteils in der Zusammensetzung kann weit variiert werden.
- Kapseln mit 5 mg, 25 mg und 50 mg des aktiven Bestandteils pro Kapsel werden hergestellt; bei höheren Mengen an aktivem Bestandteil kann die Lactose-Menge reduziert werden. typische Mischung zur Einkapselung pro Kapsel, mg aktiver Bestandteil Lactose Stärke Magnesiumstearat gesamt
- Den ausgewählten aktiven Bestandteil gleichmäßig mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat gleichmäßig mischen, und die Mischung einkapseln.
- Weitere Kapselformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosis an aktivem Bestandteil und setzen sich wie folgt zusammen: Bestandteile 100 mg/Kapsel aktiver Bestandteil Lactose Stärke Magnesiumstearat gesamt mg
- Es folgt eine typische Formulierung für eine Tablette, die 5,0 mg aktiven Bestandteil pro Tablette enthält. Die Formulierung kann durch die Einstellung der Dicalciumphosphat-Masse für andere Konzentrationen an aktivem Bestandteil verwendet werden. Bestandteile pro Tabletten mg aktiver Bestandteil Maisstärke (Paste) Lactose Dicalciumphosphat Calciumstearat gesamt
- 1, 2, 4 und 5 gleichmäßig mischen. 3 als 10 % Paste in Wasser herstellen. Die Mischung mit der Stärkepaste granulieren, und die Naßmasse durch ein 8 Mesh Sieb führen. Das nasse Granulat wird getrocknet und durch ein 12 Mesh Sieb geführt. Das getrocknete Granulat wird mit Calciumstearat gemischt und gepreßt.
- Weitere Tablettenformulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung des aktiven Bestandteils und sind wie folgt zusammengesetzt: 50 mg Tablette Bestandteile pro Tabletten mg aktiver Bestandteil Lactose Maisstärke Calciumstearat gesamt
- Den aktiven Bestandteil, Lactose und Maisstärke gleichmäßig mischen. Die Mischung wird unter Verwendung von Wasser als Granulierungsmedium granuliert. Das nasse Granulat wird durch ein 8 Mesh Sieb geführt und bei 60 bis 71ºC (140 bis 160ºF) über Nacht getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein 10 Mesh Sieb geführt und mit der geeigneten Menge an Calciumstearat gemischt, und diese Mischung wird dann auf einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten geformt. Intravenöse Injektion Bestandteile aktiver Bestandteil isotonische pH 4,0 Pufferlösung q.s.
- Schritt 1. Aktiven Bestandteil in der Puffer-Lösung lösen.
- Schritt 2. Lösung von Schritt 1 aseptisch filtrieren.
- Schritt 3. Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen gefüllt.
- Schritt 4. Die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen versiegelt. Intramuskuläre Injektion Bestandteile aktiver Bestandteil isotonische pH 4,0 Pufferlösung q.s.
- Schritt 1. Aktiven Bestandteil in der Puffer-Lösung lösen.
- Schritt 2. Lösung von Schritt 1 aseptisch filtrieren.
- Schritt 3. Die sterile Lösung wird nun aseptisch in sterile Ampullen gefüllt.
- Schritt 4. Die Ampullen werden unter aseptischen Bedingungen versiegelt. Suppositorien Bestandteile aktiver Bestandteil Polyethylenglykol 1000
- Schritt 1. Bestandteile 2 und 3 verschmelzen und rühren bis gleichmäßig.
- Schritt 2. 1 in der geschmolzenen Masse von Schritt 1 lösen und rühren bis gleichmäßig.
- Schritt 3. Geschmolzene Masse von Schritt 2 in Suppositorien- Formen gießen und abkühlen lassen.
- Schritt 4. Suppositorien aus Formen nehmen und verpacken.
Claims (11)
1. Verbindung der Formel (I)
worin R¹ und R², gleich oder verschieden, aus Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Allyl ausgewählt sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1, die
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-1-azetidincarboxamid ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-N-methyl-1-azetidincarboxamid ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, die
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)phenoxy]-N-(2-propenyl)-1-azetidincarboxamid ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, die
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-N,N-dimethyl-1-azetidincarboxamid ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, verwendbar zur Behandlung
von Konvulsionen, welche eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen
pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung
als Pharmazeutikum.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis
5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Konvulsionen.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
X-CO-NR¹R², worin X 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-
azetidin-1-yl ist, und R¹ und R², gleich oder verschieden, aus
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Allyl ausgewählt sind, welches
Verfahren das Umsetzen eines Amins der Formel HNR¹R², worin R¹ und
R² wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
X-CO-Cl, worin X wie oben definiert ist, oder das Umsetzen einer
Verbindung der Formel XH, worin X wie oben definiert ist, mit
einem geeigneten Alkylisocyanat, Dialkylcarbamoyichlorid oder
Nitroharnstoff umfaßt.
10. Verbindung der Formel X-Y, worin X
3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-azetidin-1-yl ist, und Y Diphenylmethyl, COCl
oder Wasserstoff bedeutet.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel X-Y,
worin X 3-[2-Chlor-4-(trifluormethyl)-phenoxy]-azetidin-1-yl
ist, und Y aus Diphenylmethyl, Wasserstoff und -COCl ausgewählt
ist, welches Verfahren umfaßt:
(a) Umsetzen des Anions von 1-(Diphenylmethyl)-azetidin-
3-ol mit 4-Fluor-3-chlorbenzotrifluorid; oder
(b) Hydrieren einer Verbindung der Formel X-Y¹, worin X wie
oben definiert ist, und Y¹ Diphenylmethyl bedeutet, wobei eine
Verbindung der Formel X-H gebildet wird; oder
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel X-Y¹, worin X und
Y¹ wie oben definiert sind, mit Phosgen, wobei eine Verbindung
der Formel X-COCl gebildet wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/623,517 US5095014A (en) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | 3-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy)-1-azetidine carboxamides having anticonvulsant activity |
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