PT99646B - Processo para a preparacao de {2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi}-1-azetidinocarboxamidas - Google Patents
Processo para a preparacao de {2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi}-1-azetidinocarboxamidas Download PDFInfo
- Publication number
- PT99646B PT99646B PT99646A PT9964691A PT99646B PT 99646 B PT99646 B PT 99646B PT 99646 A PT99646 A PT 99646A PT 9964691 A PT9964691 A PT 9964691A PT 99646 B PT99646 B PT 99646B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- chloro
- phenoxy
- trifluoromethyl
- mole
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical class F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 3-(substitutedphenoxy)-1-azetidinecarboxamides Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- XZENIWIJZMUSCW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carboxamide Chemical class C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl XZENIWIJZMUSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N nitrourea Chemical compound NC(=O)N[N+]([O-])=O CMUOJBJRZUHRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- ZBJFXJRPEQYAFG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]-n,n-dimethylazetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZBJFXJRPEQYAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LNDZEFOHYMMADW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]-n-methylazetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NC)CC1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl LNDZEFOHYMMADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UXKAQBSGZPWXCB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]-n-prop-2-enylazetidine-1-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CN(C(=O)NCC=C)C1 UXKAQBSGZPWXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 12
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XAYPGRAEKVFUNG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCC1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XAYPGRAEKVFUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 45
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- ZPIPLGDDEIOFPA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6-methylphenoxy)azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1OC1CN(C(Cl)=O)C1 ZPIPLGDDEIOFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCQLUJNSQYAJCJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CN(C(Cl)=O)C1 WCQLUJNSQYAJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- CGCUNFHXRCGNJQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenoxy)azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1N(C(=O)Cl)CC1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl CGCUNFHXRCGNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 3
- ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABWKILMMYZUCMC-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(2-chloro-6-methylphenoxy)azetidine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 ABWKILMMYZUCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIUASSFHSZWTPJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(3,4-dichlorophenoxy)azetidine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 BIUASSFHSZWTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXSVAIIBBMCFQF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenoxy)azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1N(C(=O)Cl)CC1OC1=CC=CC=C1Cl SXSVAIIBBMCFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COYNIFAZZUQMMQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenoxy)azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1N(C(=O)Cl)CC1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 COYNIFAZZUQMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVOADVRNODEJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1N(C(=O)Cl)CC1OC1=CC=C(Cl)C=C1 SGUVOADVRNODEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- CTNSWPSBXQDBQN-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)azetidine Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 CTNSWPSBXQDBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRQUATDFYZOAKY-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(2-chlorophenoxy)azetidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 ZRQUATDFYZOAKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHYPGLPUHKUHQH-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(3-chlorophenoxy)azetidine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.ClC1=CC=CC(OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 CHYPGLPUHKUHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOXRAVWRRFAIC-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-(4-chlorophenoxy)azetidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 AMOXRAVWRRFAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDIKYILBWXIZNG-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 VDIKYILBWXIZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGPKQFCPBMJMFR-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 NGPKQFCPBMJMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidine Chemical compound ON1CCC1 ZQQSYPZAPHRXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKHVEYHSOXVAOP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl BKHVEYHSOXVAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Cl IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUIZARUATMVYRT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1Cl SUIZARUATMVYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPNZJHFXFVLXSE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1O YPNZJHFXFVLXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPSVNIVITXBLP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenoxy)-n-methylazetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NC)CC1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl JOPSVNIVITXBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGRRCIECAMCNN-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenoxy)azetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl RXGRRCIECAMCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHODTDNGWBSKU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)-n-methylazetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NC)CC1OC1=CC=C(F)C=C1Cl YOHODTDNGWBSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPDNNDWOMCMOA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-fluorophenoxy)azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1OC1CN(C(Cl)=O)C1 AVPDNNDWOMCMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEPYWLOLRJMJD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6-methylphenoxy)azetidine-1-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1OC1CN(C(N)=O)C1 HNEPYWLOLRJMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRDRWVXFKBVNC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenoxy)-n-methylazetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NC)CC1OC1=CC=CC(Cl)=C1 QPRDRWVXFKBVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGBKRYORFPUJJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenoxy)azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1N(C(=O)Cl)CC1OC1=CC=CC(Cl)=C1 GIGBKRYORFPUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEAFZURTMNXYKW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)-n-methylazetidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C(=O)NC)CC1OC1=CC=C(Cl)C=C1 QEAFZURTMNXYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRYPVYCXBBOJV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1OC1CNC1 UMRYPVYCXBBOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFMTULNTEJNJPY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1OC1CNC1 SFMTULNTEJNJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDRUHWSIDJJBTI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(OC2CN(C2)C(Cl)=O)=C1 PDRUHWSIDJJBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFSITYZFTINOTP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1OC1CN(C(Cl)=O)C1 QFSITYZFTINOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADXWWNMHZFPXKW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC2CNC2)=C1 ADXWWNMHZFPXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNVRWKCNDRXDE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]azetidine-1-carboxamide Chemical class C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BGNVRWKCNDRXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQHOIPJEWVQKGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxyazetidine-1-carboxamide Chemical class C1N(C(=O)N)CC1OC1=CC=CC=C1 XQHOIPJEWVQKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTLWVIUFKBKTHD-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.ClC1=CC(F)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.ClC1=CC(F)=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 LTLWVIUFKBKTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYFBNPZYOWLFS-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.ClC1=CC=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.ClC1=CC=CC=C1OC1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1 FOYFBNPZYOWLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE [2-CLORO-4-(TRIFLUOROMETIL) FENOXI]-1-AZETIDINOCARBOXAMIDAS POSSUINDO ACTIVIDADE ANTICONVULSIVA
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novas 3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)-1-azetidinocarboxamidas tendo a fórmula:
:?3-(φ XI n-c-n
R’ •R2
2 em que R e R , iguais ou diferentes, são seleccionados de entre hidrogénio, c.^-^ alquilo, e alilo.
Numa série de 3-(fenoxi substituído)-1-azetidinocarboxamidas, a introdução de um átomo de cloro na posição 2 do grupo fenoxi das correspondentes 4-trifluorometilfenoxí-l-aztidinocarboxamidas resultou numa potência inesperadamente aumentada em testes farmacológicos anticonvulsivos.
referido processo de preparação consiste, por pio, em se fazer reagir um composto com a fórmula:
exem cf3
O>-0 k-Lc· com uma amina de fórmula
HNR^R^.
Fundamentos do Invento
1. Campo do Invento presente invento relaciona-se com novas carboxamidas 3-(2—cloro—4-trifluorometilfenoxi)—l-azetidina que apresentam actividade anticonvulsivante, suas composições e métodos para produzir e utilizar os mesmos.
2. Apresentação Informativa das Descobertas Anteriores
A Patente dos E.U.A. revela a actividade anticonvulsivante de novos compostos úteis para o tratamento da epilepsia tendo a fórmula:
RI
R-NC N em que R é alquilo inferior e R é hidrogénio, aminocarbonilo, ou trifluorometilo. A nossa Patente dos E.U.A. No. 4.571.393 revela compostos tendo actividade anticonvulsivante prolongada da fórmula:
X.
em que R e seleccionado de entre hidrogénio, fluoro, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, acetilo, ou aminocarbonilo; e n é 1-3 quando n é 2 ou 3, as selecções de R1 podem ser iguais ou diferentes. Os Pedidos de Patente com os Números de Série 921.466 e 921.521, apresentados em 22 de Outubro, 1986, fazem uma ampla revelação compostos da fórmula:
RI
R2
B-Ar tendo actividades anticonvulsivante, relaxante muscular e ansiolítica. Na fórmula anterior Be Z são 0 ou S independentemente, Ar inclui fenilo substituído por um ou dois radicais seleccionados de entre cloro, bromo, fluoro, alquilo inferior, alcoxi . . 1 2 inferior, nitro, amino, carbonilo, ou trifluorometilo; e R ,R e 3
R podem ser seleccionados mdependentemente de entre um grupo consistindo em parte em hidrogénio, alquilo inferior, arilo e alquilo.
Sumário do Invento
Os novos compostos deste invento são representados pela fórmula:
.Cl . 11 R1'
N-C-N
R2
12·· em que R e R , iguais ou diferentes, são seleccionados de entre hidrogénio, C1~C4 alquilo, e alilo. Enquanto que os compostos deste invento são amplamente descritos nos atrás mencionados requerimentos de Patente dos E.U.A. e na Patente dos E.U.A. No. 4.571.393 que abrangem 3-(fenoxi)-1-azetidinecarboxamidas onde o grupo fenilo pode ter mais de um substituinte, as 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-1-azetidinecarboxamidas aqui apresentadas representam um grupo único de compostos dissubstituidos que apresentaram uma potência inesperada em comparação com outras 3-(di-substituidas em fenoxi)-1-azetidinecarboxamidas.
Os testes farmacológicos usados são (1) choque eléctrico máximo e (2) desafio químico com pentilenetetrazole (Metrazole ) onde é determinada a protecção proporcionada pelos compostos do teste contra as convulsões induzidas por estímulo eléctrίσο ou pela droga Metrazole. Estes processos de teste são aqui mais abaixo descritos.
Geralmente, as drogas anticonvulsivantes que apresentam uma maior protecção contra o desafio com Metrazol são consideradas como sendo úteis no tratamento da crise epiléptica do tipo ausência e as que apresentam uma maior potência contra as convulsões induzidas electricamente são úteis contra a crise epiléptica do tipo parcial. Protecção selectiva contra convulsões induzidas por Metrazole ou electricamente é demonstrada por compostos deste invento.
Assim constituí um objectivo deste invento proporcionar novos compostos anticonvulsivantes que podem ser úteis no tratamento das crises tanto do tipo ausência como do tipo parcial.
Constitui um outro objectivo deste invento proporcionar novos compostos anticonvulsivantes que podem ser úteis no tratamento das crises do tipo ausência.
Descrição Detalhada do Invento
Os compostos deste invento são preparados a partir de l-difenilmetil-3-azetidinol de acordo com a sequência de reacção que se segue:
(CSH5)2CH n
OH + NaH _DMF>(C5H5)2CHN
Alternativamente o intermediário (1) pode ser hidrogenado por meio de processos conhecidos para remover o grupo difenilmetilo e a resultante 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]azetidina reagida com um isocianato de alquilo apropriado, cloreto de dialquilcarbonilo ou nitroureia para se obter o composto do invento (3).
As Preparações e Exemplos que se seguem ilustram o esquema de reacção anterior e podem ser realizados sem experimentação indevida por qualquer especialista nesta técnica. Estas Preparações e Exemplos são ilustrativos do invento e não são elaborados para serem de qualquer modo limitativos em relação a esta apresentação. Os vários reagentes utilizados são ou fornecidos comercialmente ou rápidamente sintetizados pelos processos indicados na bibliografia química e da patente. As patentes e requerimentos dos E.U.A. atrás mencionados apresentam processos sintéticos para intermediários aqui incorporados.
Preparação 1
Monoclorohidreto de 3-Γ 2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi1-1-(difenilmetil)azetidina
Uma pasta agitada de 3,1 g (0,077 mol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 50 ml de dimetilformamida sob azoto foi aquecida até 80°C e 17 g (0,07 mol) de 1-(difenilmetil)-3-azetidinol em 70 ml de dimetilformamida seca foram adicionados gota a gota a um taxa que proporcionou uma libertação constante de hidrogénio e a temperatura foi mantida abaixo de 90°C. A mistura da reacção foi então aquecida durante 1 hora a 90-100°C seguindo-se a adição de 13,9 g (0,07 mol) de 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoreto. A mistura da reacção tornou-se exotérmica (117°c) e após arrefecimento foi mantida a 100-110°C durante 16 horas. A mistura da reacção foi tratada com 1,5 g (0,04 mol) de hidreto de sódio e aquecida durante 18 horas adicionais. A mistura da reacção foi cuidadosamente vertida para água gelada e o óleo que se separou foi extraído para benzeno (3 x 100 ml). Os extractos foram combinados e concentrados in vacuo (39,32 g). O resíduo foi cromatografado sobre uma coluna com 400 g de gel de sílica fazendo-se a eluição com um gradiente de metanol:cloreto de metileno seguindo-se lavagem com metanol:cloreto de metileno 50:50 para proporcionar 21,1 g de produto crú. Uma amostra foi convertida no sal clorohidreto e recristalizada a partir de acetato de etilo/éter etílico à temperatura ambiente para proporcionar 1 g de cristais com o aspecto de pó branco, p.f. 108-114°C.
Análise: Calculados para C23Hi9C1F3NO’Hcl:
C, 60,81; H, 4,44; N, 3,08
Encontrados: C, 60,39; H, 4,45; N, 3,09
Preparação 2
Cloreto de 3-r2-(cloro-4-(trifluorometil)fenoxi1-1-azetidinecarbonilo
Uma solução agitada de 5,3 g (0,054 mol) de fosgénio em ml de cloreto de metileno foi arrefecida num banho de água corrente e tratada com 18,6 g, (0,045 mole) de 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-1-(difenilmetil)azetidina em 25 ml de cloreto de metileno, adicionada gota a gota. A mistura da reacção foi agitada durante 16 horas à medida que ia aquecendo até â temperatura ambiente, sendo em seguida tratada com água gelada para destruir o fosgénio em excesso. A camada de cloreto de metileno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo (23 g) . 0 resíduo foi triturado com hexano e decantado. A segunda trituração do resíduo resultou na formação de um produto cristalino que foi recolhido por filtração para se obter 8,9 g (63%). Foi recristalizada uma amostra a partir de hexano com tratamento com carvão, p.f. 86-88°.
Analise: Calculados para c1ih8c12F3N02:
C, 42,07; H, 2,57; N, 4,46 C, 42,02; H, 2,51; N, 4,48
Encontrados:
Preparação 3
Etanedioato de 3-(2-clorofenóxi)-1-(difenilmetil) azetidina (2:3)
Uma mistura de 48 g (0,2 mole) de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ol e 22 g (0,22 mol) de trietilamina em 800 ml de tolueno foi agitada sob azoto arrefecendo-se entretanto até 5°C num banho de gelo. A mistura da reacção foi tratada pela adição gota a gota de 25,2 g (0,22 mol) de cloreto de metanessulfonilo, sendo em seguida agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi tratada com água gelada a fim de dissolver o cloreto de trietilamina e transferida para um funil de separação onde a porção aquosa foi removida e a porção orgânica foi lavada com água gelada (200 ml) . A porção orgânica foi devolvida ao frasco de reacção e tratada com 28,3 g (0,22 mol) de 2-clorofenol, 26,4 g (0,66 mol) de hidróxido de sódio em 100 ml de água, e 50 mg (0,1% em peso) de brometo de tetrabutilamónio, sendo então aquecida até refluxo. Após agitação durante 23 horas sob refluxo, análise por cromatografia de placa delgada (cpd) (10% metanol/cloreto de metileno sobre gel de sílica) revelou cerca de 60% do produto e a decomposição do mesilato dando origem de novo ao azetidinol de partida. A mistura da reacção foi deixada a arrefecer e foi transferida para um funil de separação onde a camada básica foi removida e a porção de tolueno foi lavada com agua (2 x 200 ml), seca sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada in vacuo para se obter 81 g. 0 resíduo foi dissolvido em 2-propanol e tratado com 15 g de ácido oxãlico em 2-propanol quente. O sólido que precipitou foi triturado em 2-propanol em ebulição, arrefecido e filtrado para proporcionar 78,8 g de produto sob a forma de sal oxalato. Cpd (20% metanol/benzeno sobre gel de sílica) revelou 3 compostos. O produto crú foi convertido na base livre por métodos padronizados, e o resíduo (60,8 g) foi colocado numa coluna de Florisil de 600 g e eluido com benzeno seguindo-se um gradiente de acetona/benzeno (1-5% de acetona). Quando o produto mesilato foi removido da coluna, o gradiente foi aumentado para 10-20% de acetona. O produto foi eluido a partir da coluna em 6 fracções (250 ml) que foram combinadas e concentradas in vacuo para dar origem a 36,6 g (52,3%) de óleo amarelo claro. Uma amostra foi convertida no sal oxalato em 2-propanol e foi recristalizada duas vezes a partir de 2-propanol. 0 segundo tempo de oxalico adicional foi adicionado a fim de assegurar a conversão completa no sal 1-1/2 oxalato, p.f. 175-177°C com efervescência.
Análise: Cale, para C22H20C1N°*1,5C2H2°4:
C, 61,92; H, 4,78; N, 2,89
Encontrados: C, 61,88; H, 4,75; N, 2,89
Preparação 4
Cloreto de 3-(2-clorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo
Uma mistura de 12 g (0,122 mol) de fosgênio e 17 g (0,122 mol) de carbonato de potássio em 350 ml de cloreto de metileno foi agitada sob azoto durante 30 minutos sendo então arrefecida num banho de água gelada acrescentando-se entretanto gota a gota 35,6 g (0,102 mol) de l-(difenilmetil)-3-(2-clorofenoxi)azetidina em 50 ml de cloreto de metileno. A mistura da reacção foi removida a partir do banho e foi agitada durante 3 horas; foi em seguida tratada com pequenas porções de gelo a fim de controlar a decomposição do fosgênio em excesso. Quando já não era evidente a libertação de dióxido de carbono, a mistura da reacção foi tratada com 20 ml de água e a solução de cloreto de metileno foi decantada a partir de pasta inorgânica. Após concentração in vacuo, a trituração do resíduo (51 g) com hexano proporcionou, após filtração, 20,7 g (82,5%) de produto cristalino branco, p.f. 80-82°C. Uma amostra fof recristalizada a partir de hexano para análise elementar, p.f. 80-82°C.
Análise: Calculados para C^glIgC^NC^:
C, 48,81; H, 3,69; N, 5,69 Encontrados: c, 48,88; H, 3,65; N, 5,67
Preparação 5
3-(4-Clorofenoxi)-1-fdifenilmetil)azetidina
Uma mistura agitada de 119,7 g (0,5 mole) de l-(difenilmetil)azetidin-3-ol e 55,7 g (0,55 mole) de trietilamina em 1,5 L de tolueno foi arrefecida num banho de gelo sob azoto enquanto se adicionavam gota a gota 63 g (0,55 mole) de cloreto de metanessulfonilo em 50 ml de tolueno. Após agitação durante 18 horas a mistura da reacção foi diluída com 400 ml de éter 2-propílico, e foram adicionados 400 ml de agua gelada para dissolver o clorohidreto de trietilamina formado na reacção. A porção aquosa foi separada, a fase orgânica foi lavada com água gelada (6 x 400 ml), e em seguida devolvida ao frasco da reacção. A solução de tolueno foi tratada com 70,7 g (0,55 mole) de 4.ciorofenol, 91 g (0,23 mole) de Aliquat 336 (cloreto de tricaprilmetilamónio) e 60 g (1,5 mole) de hidróxido de sódio dissolvido em 300 ml de água. A mistura foi agitada vigorosamente aquecendo-se entretanto sob refluxo durante 20 horas e agitada 72 horas adicionais à temperatura ambiente. A porção aquosa básica foi separada e a fase orgânica foi diluída com 400 ml adicionais de éter 2-propílico sendo então lavada com água quente (8 x 400 ml). A porção orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada in vacuo, 173 g. 0 óleo residual foi triturado com benzeno/ligroina (50/50) proporcionando 111,8 g (63,9%) de produto. O filtrado foi tratado com ácido oxãlico dissolvido em 2-propanol para proporcionar 17 g adicionais (8%) sob a forma do sal oxalato. Uma amostra da base livre foi ; recristalizada a partir de 95% de etanol para análise proporcionando cristais brancos, p.f. 113-114°C.
Análise: Calculados para C22H20C1NO:
C, 75,53; H, 5,76; N, 4,00
Encontrados: C, 75,52; H, 5,63; N, 4,01
Preparação 6
Cloreto de 3-(4-clorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo
Uma solução de 32,34 g (0,33 mole) de fosgénio em 200 ml de cloreto de metileno arrefecida com um banho de água corrente foi tratada com 45,5 g (0,33 mole) de carbonato de potássio e agitada durante 30 minutos. Foram então adicionados 105 g (0,3 mole) de 3-(4-clorofenoxi)-1-(difenilmetil) azetidina em 600 ml de cloreto de metileno. Após agitação durante 18 horas adicionais, a mistura da reacção foi filtrada a fim de remover os sais inorgânicos e em seguida concentrada in vacuo para dar origem a um resíduo oleoso, 127,7 g. Formou-se um sólido após repouso o qual foi triturado com éter de petróleo em ebulição 3 vezes para remover o cloreto de difenilmetilo. O resíduo, 33 g de material cristalino castanho escuro, consistia principalmente em material de partida. Após repouso separou-se um material cristalino branco a partir dos triturados com éter de petróleo (4,4 g, 78-80°C, enviado para análise elementar). Os triturados foram concentrados in vacuo proporcionando 31 g de cristais pegajosos amarelo claro. A trituração destes cristais com éter 2-propílico proporcionou 21,9 g (36%) de produto cristalino amarelo claro.
Análise: Calculados para C10HgCl2NO2:
C, 48,807; H, 3,687; N, 5,692 C, 49,10; H, 3,61; N, 5,63
Encontrados:
Preparação 7
Etanedioato de 3-(3-clorofenoxi) -1- (difenilmetil) azetidina (1:1)
Uma mistura de 48 g (0,2 mole) de 1-(difenilmetil)-3-azetidinol e 22 g (0,22 mole) de trietilamina em 800 ml de tolueno foi agitada num banho de ãgua corrente enquanto eram adicionados gota a gota 27,5 g (0,22 mole) de cloreto de metanessulfonilo, mantendo-se então a agitação durante 18 horas. A mistura da reacção foi diluida com 500 ml de água gelada para dissolver o clorohidreto de trietilamina e destruir qualquer 1 excesso de cloreto de metanessulfonilo. A camada de tolueno foi | separada e lavada com uma segunda porção de 3 00 ml de água gelada. A camada de tolueno foi devolvida ao frasco de reacção e tratada com 25,7 g (0,2 mole) de 3-clorofenol, 6,5 g (0,02 mole) de brometo de tetra-n-butilamónio e 24 g (0,6 mole) de hidróxido de sódio em 100 ml de água. Esta mistura foi agitada vigorosamente sob refluxo durante 38 horas e deixada arrefecer mantendo-se entretanto a agitação durante 36 horas adicionais. A porção aquosa básica foi separada e a porção de tolueno foi lavada com água (3 x 200 ml), seca por filtração através de um papel Whatman PS e concentrada in vacuo para proporcionar um resíduo amarelo (93 g). 0 resíduo foi dissolvido em 200 ml de 2-propanol, tratado com 20 g de ácido oxálico, e aquecido até se obter uma solução transparente. Após arrefecimento, o sólido precipitado foi I recolhido por filtração (22,6 g). 15,9 gramas adicionais foram obtidos a partir do filtrado ao repousarem. O rendimento total foi de 38,5 g de sal oxalato (42%).
Análise: Calculados para C^^R^^ClÇO-C^Yl^O^z
C, 65,53; H, 5,04; N, 3,18 C, 65,53; H, 4,98; N, 3,23
Encontrados:
Preparação 8
Cloreto de 3-f3-clorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo
Uma pasta de 15,9 g (0,036 mole) de etanedioato de l-(difenilmetil)-3-(3-clorofenoxi)azetidina em 200 ml de água foi 1 tratada com 10 g de carbonato de potássio e 500 ml de tolueno.
Esta mistura foi aquecida anqunto se agitava e a emulsão se ter tornado transparente e ter formado duas fases transparentes. A fase de toluno foi separada, lavada com água quente e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em 50 ml de cloreto de metilei no e adicionado gota a gota a uma mistura agitada de 4 g (0,04 | mole) de fosgénio e 5,5 g (0,4 mole) de carbonato de potásssio em ml de cloreto de metileno sob azoto. Após 2 horas a mistura da reacção foi tratada com água gelada a fim de destruir o excesso de fosgénio e dissolver os sais inorgânicos. A solução de cloreto de metileno foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para proporcionar 13 g de resíduo. Uma amostra foi cristalizada por arrefecimento até -78 °C e foi usada para semear o resíduo que formou uma pasta semi-sólida. A trituração da pasta com éter de petróleo proporcionou 3,5 g (66,5%) de pó branco após filtração. A recristalização a partir de éter de petróleo proporcionou 0,6 g de produto cristalino branco, p.f. 64-65°C.
I Análise: Calculados para C10H9C12NO:
C, 48,81; H, 3,69; N, 5,69 C. 48,83; H, 3,71; N, 5,74
Encontrados:
Preparação 9
3—(2-Cloro—6-metilfenoxi)-1-(difenilmetil)azetidina
Uma mistura de 48 g (0,2 mole) de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ol e 22 g (0,22 mole) de trietilamina em 800 ml de tolueno foi recolhida a 5°C num banho de gelo agitando-se entretanto sob azoto. A mistura da reacção arrefecida foi tratada gota a gota com 25,2 g (0,22 mole) de cloreto de metanessulfonilo em 25 ml de tolueno. A mistura da reacção foi removida a partir do banho de gelo. Após agitação durante 3 horas, a mistura da reacção foi tratada com ãgua gelada a fim de dissolver o clorohidreto de trietilamina sendo então a fase aquosa separada e a fase de tolueno lavada com ãgua gelada (2 x 200 ml). A solução de tolueno foi devolvida ao frasco da reacção e tratada com 31,4 g (0,22 mole) de 2-cloro-6-metilfenol, 50 mg de brometo de tetrabutilamónio e 26,4 g (0,66 mole) de hidróxido de sódio em 100 ml de água. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo agitando-se entretanto vigorosamente durante 24 horas e agitando-se em seguida 72 horas adicionais sem calor. A mistura foi transferida para um funil de separação e a porção aquosa básica foi separada. A porção de tolueno foi lavada com água (3 x 100 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para se obter 64,8 g. O produto crú foi purificado por cromatografia de coluna usando 600 g de Florisil e eluido com benzeno a fim de remover impurezas vestigiais e fazendo-se então a eluição com um gradiente de acetona 1-5%. O produto separou-se em 5% de acetona/benzeno e foi recolhido em 6 fracções que foram combinadas e concentradas in vacuo. 55 g. 0 produto oleoso que começou a cristalizar foi triturado com ligroina para auxiliar a cristalização. A filtração proporcionou 45,6 g de produto (62,7%). Uma amostra recristalizada a partir de ligroina e em seguida a partir de 95% de etanol revelou ainda um vestigio de impureza por c.p.d. (10% metanol/cloreto de metileno sobre gel de sílica). Uma amostra foi cromatografada sobre uma coluna de Florisil. A eluição com 2% de acetona/benzeno deu origem ao produto puro que foi recristalizado a partir de 95% de etanol proporcionando cristais brancos finos, p.f. 92-93°C.
Análise: Calculados para C_.H„„C1NO: i ZJ ZZ
C, 75,92; H, 6,09; N, 3,85 Encontrados: C, 75,96; H, 6,09; N, 3,88
Preparação 10
Cloreto de 3-(2-cloro-6-metilfenoxi)-1-azetidinecarbonilo >
Uma mistura de 13,9 g (0,14 mole) de fosgénio e 17,3 g (0,125 mole) de carbonato de potássio em 140 ml de cloreto de metileno foi agitada sob azoto durante 30 minutos sendo então arrefecida num banho de gelo enquanto se adicionavam gota a gota 46,5 g (0,125 mole) de 3-(2-cloro-6-metilfenoxi)-1-(difenilmetil)azetidina em 140 ml de cloreto de metileno. Após agitação durante 16 horas o fosgénio em excesso foi destruído por adição de pequenas porções de gelo. Adicionou-se água para dissolver o material inorgânico e a porção de cloreto de metileno foi separada, seca (filtrada através de papel Whatman PS) e concentrada in vacuo, 65,8 g. O resíduo oleoso foi triturado com 300 ml de éter de petróleo 30/60 e em seguida com 300 ml de hexanos, ambos à temperatura ambiente. O resíduo amarelo restante foi triturado com hexanos em ebulição e a solução quente foi decantada (4 x 200 ml). Após arrefecimento separaou-se um óleo cor de laranja que foi removido da solução de hexanos por decantação. Após nova decantação, a solução de hexanos foi arrefecida num banho de gelo e decantada a fim de remover todos os vestígios de óleo cor de laranja impuro. 0 volume de hexanos foi reduzido para 75 ml por aquecimento sob uma corrente de azoto. Após arrefecimento, foi obtido produto cristalino em 2 fracções (10,8 g e 5,5 g). A reprodução do filtrado e os filtrados à temperatura ambiente (300 ml de éter de petróleo e 300 ml de hexanos) proporcionaram 6 g adicionais de produto para um rendimento total de 22,3 g de produto crú (68,6%), p.f. 67-69°. Foi recristalizada uma amostra para análise a partir de hexanos, p.f. 70-71,5°c.
Análise: Calculados para C^2.H11C^2NO2:
C, 50,79; H, 4,26; N, 5,39
Encontrados C, 50,46; H, 4,27; N, 5,37
Preparação 11
Monoclorohidreto de 3-r2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxil-l-fdifenilmetil)azetidina
Uma mistura de 48 g (0,2 mole) de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ol e 22 g (0,22 mole) de trietilamina em 800 ml de tolueno foi arrefecida até 5°C num banho de gelo mantendo-se entretanto a agitação sob azoto. A mistura da reacção arrefecida foi tratada com 25,2 g (0,22 mole) de cloreto de metanessulfonilo, adicionado gota a gota. O banho de gelo foi removido e após agitação durante 3 horas, a mistura da reacção foi diluída com 200 ml de éter 2-propílico e em seguida água gelada (500 ml) foi adicionada a fim de dissolver o clorohidreto de trietilamina que se tinha formado na reacção. A mistura da reacção foi transferida para um funil separatorio, a fase aquosa foi removida, e em seguida a fase de tolueno foi lavada com agua gelada (2 x 200 ml). A solução de tolueno foi devolvida ao frasco de reacção e tratada com 43,2 g (0,22 mole) de trifluoreto de 4-cloro-3-hidroxibenzo, 28,3 g (0,07 mole) de Aliquat 336 (cloreto de tricaprilmetilamónio) e 24 g (0,6 mole) de hidróxido de sódio em 100 ml de água. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo agitando-se entretanto vigorosamente durante 16 horas. A mistura da
reacção arrefecida foi transferida para um funil de separação, a camada básica aquosa foi removida, e a porção orgânica foi lavada com ãgua (3 x 200 ml). A solução de tolueno foi agitada enquanto se adicionavam 150 ml de 2-propanol. Apõs agitação durante 64 horas, o precipitado sólido foi removido por filtração, proporcionando 72 g (69,1%) de sal oxalato cru. Uma amostra foi recristalizada a partir de 2-propanol; contudo, mesmo após cristalização verificou-se a existência de alguma trietilamina sob a forma de sal oxalato por rmn protónica. A amostra analítica foi convertida na base livre, dissolvida em benzeno e em seguida lavada com água (3 x 50 ml). A solução de benzeno foi seca (papel Whatman P.S.) e concentrada in vacuo. 0 óleo amarelo cor de laranja foi dissolvido em 2-propanol, tratado com cloreto de hidrogénio eteéreo, aquecido até 60°C, e em seguida foi adicionado éter 2-propílico até quase turvo e aquecido ligeiramente até dar origem a uma solução transparente. Após arrefecimento foram recolhidos por filtração cristais brancos finos do produto, p.f. 174-175°C.
Análise: Calculados QC1F_NO«HC1
3 ±7 3
C, 60,81; H, 4,44; N, 3,08 Encontrados: C, 60,64: H, 4,36; N, 3,06
Preparação 12
Cloreto de 3-r2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxil-1-azetidinecarboUma mistura de 13,5 g (0,14 mol) de fosgênio e 19,4 g (0,14 mol) de carbonato de potássio em 300 ml de cloreto de metileno foi agitada sob azoto arrefecendo-se entretanto num banho de gelo. A mistura da reacção fria foi tratada com uma solução de 47,6 g (0,114 mol) de 3-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenoxij-l-(difenilmetil)azetidina em 100 ml de cloreto de metileno adicionado gota a gota. Após agitação durante 16, horas enquanto a mistura da reacção aquecia até à temperatura ambiente, ela foi de novo arrefecida num banho de gelo enquanto se adicionavam pequenas porções de gelo a fim de destruir o fosgénio em excesso. A solução de cloreto de metileno foi decantada a partir de pasta de sal inorgânico, seca por filtração através de papel Whatman PS e concentrada in vacuo (58 g). 0 resíduo foi triturado com 600 ml (3 x 200 ml) de éter de petróleo, decantando o éter de petróleo de cada vez. 0 resíduo foi então triturado com ebulição dos exanos e deixado arrefecer. 0 óleo insolúvel foi separado usando um funil de separação proporcionando 24 g de produto oleoso (67%). Foi destilada uma amostra num aparelho de Kugelrohr (136-150°C @ 2 mm Hg) proporcionando um óleo transparente que solidificou lentamente ao repousar, p.f. 40-45°.
Análise: Calculados para C11HgCl2F3NO2:
C, 42,07; H, 2,57; N, 4,46
Encontrados: C, 41,82; H, 2,57; N, 4,46
Preparação 13
1- fDifenilmetil)-3-r2-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxilazetidina
Uma mistura agitada de 48 g (0,2 mole) de 1-(difenilmetil) azetidin-3-ol e 22 g (0,22 mole) de trietilamina em 800 ml de tolueno foi arrefecido até 5°C numa banho de gelo sob azoto enquanto se adicionavem gota a gota 28 g (0,22 mole) de cloreto de metanessulfonilo em 30 ml de tolueno. Após agitação durante 22 horas, a mistura da reacção foi diluida com 200 ml de éter
2- propílico e 300 ml de ãgua gelada a fim de dissolver o clorohidreto de trietilamina formado na reacção. A porção aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com ãgua gelada (3 x 200 ml) sendo então devolvida ao frasco da reacção. A solução de tolueno foi tratada com 39,6 g (0,22 mole) de 2-fluoro-5-(trip fluorometil)fenol, 28,3 g (0,07 mole) de Aliquat 336 (cloreto de tricaprililmetilamónio)e 26,4 g (0,66 mole) de hidróxido de sódio dissolvidos em 50 ml de água. A mistura foi agitada vigorosamente aquecendo-se entretanto sob refluxo durante 24 horas e agitada 48 horas adicionais à temperatura ambiente. A camada aquosa básica foi então removida. A camada orgânica foi diluida com 200 ml de éter isopropílico, lavada com água quente (4 x 200 ml), seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada in vacuo para dar origem a 91,7 g de óleo de cor ambar. 0 óleo foi triturado com hexanos em ebulição e após arrefecimento, foram obtidos 40,2 g de cristais brancos, p.f. 88-90°C. Foi recristalizada uma amostra para análise a partir de hexanos proporcionando cristais finos, p.f. 88,5-90°C. O filtrado foi concentrado até se obter de novo um óleo de cor ambar e quando triturado com ligroina foram obtidos 9,5 g adicionais do produto. O rendimento total foi de 49,7 g (62%).
Análise: Calculados para C„.HinF.NO:
C, 68,82; H, 4,77; N, 3,49
Encontrados: C, 68,88; H, 4,64; N, 3,52
Preparação 14
Cloreto de 3-r2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi1-1-azetidinecarbonilo
Uma mistura de 10,8 g (0,11 mole) de fosgénio e 14,2 g (0,11 mole) de carbonato de potássio em 200 ml de cloreto de metileno foi arrefecida até 5°C num banho de gelo agitando-se entretanto sob azoto. Após 30 minutos, a mistura da reacção foi tratada com 40 g (0/1 mole) de
1-(difenilmetil)-3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi]azetidina em 100 ml de cloreto de metileno adicionado gota a gota. Após agitação durante 16 horas, a mistura da reacção foi tratada com pequenas porções de gelo a fim de destruir qualquer excesso de fosgénio. Então a mistura da reacção foi decantada a partir de pasta inorgânica e concentrada in vacuo para dar origem a 48,6 g de óleo amarelo claro. O óleo residual foi destilado a 0,15 mm Hg para proporcionar 3 fracçóes : #1, 12,7 g a 120-128°; #2, 1,5 g a 128°, e #3 a 128-132°; com um rendimento total de 19,7 g (66,2%). Uma amostra da fracção #2 foi submetida a análise.
Analise: Calculados para cnHx8C1F4N02:
C, 44,39; H, 2,71; N, 4,71
Encontrados: C, 44,53; H, 2,57; N, 4,63
Preparação 15
Etanedioato de 3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-1-(difenilmetil)azetidina (2:3)
Uma mistura de 48 g (0,2 mole) de 1-(difenilmetil)azetidin-3-ol e 22 g (0,22 mole) de trietilamina em 800 ml de tolueno foi arrefecida até 5°C num banho de gelo agitando-se entretanto sob azoto. A mistura da reacção arrefecida foi tratada gota a gota com 25,2 g (0,22 mole) de cloreto de metanessulfonilo em 25 ml de tolueno. A mistura da reacção foi removida do banho de gelo. Após agitação durante 3 horas, a mistura da reacção foi tratada com água gelada a fim de dissolver o clorohidreto de trietilamina que se tinha formado, sendo então a fase aquosa separada e a fase de tolueno lavada com água gelada (2 x 200 ml). A solução de tolueno foi devolvida ao frasco da reacção e tratada com 28,9 g (0,22 mole) de 2-cloro-4-fluorofenol, 50 mg de brometo de tetrabutilamónio e 26,4 g (0,66 mole) de hidróxido de sódio em 100 ml de água. A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo agitando-se entretanto vigorosamente durante 36 horas e agitando-se em seguida 36 horas adicionais sem calor. A mistura da reacção foi transferida para um funil de separação e a porção aquosa básica foi separada. A porção de tolueno foi lavada com água (3 x 100 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo, 59,6 g. O produto crú foi purificado por cromatografia de coluna usando 800 g de Florosol e eluido com benzeno e em seguida com gradiente de acetona/benzeno (1 a 10%) com o produto a aparecer em efluentes de acetona a 5-10% recolhidos em duas fracções de 500 ml. As fracções combinadas proporcionaram 30,3 g (41,2%) do produto oleoso. Uma amostra deste produto em 2-propanol foi tratada com 2 equivalentes de ácido oxálico. 0 sólido que se formou foi recolhido por filtração e recristalizou a partir de
2-propanol proporcionando cristais brancos finos, p.f. 176-177°C com eferevescência.
Análise: Calculadaos para C „H ClFNO*l 1/2 C_H O :
2 iy 2 2 4
C, 59,71; H, 4,41; N, 2,79 Encontrados: C, 59,68; H, 4,38; N, 2,82
Preparação 16
Cloreto de 3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo
Uma solução agitada de 9,0 g (0,09 mole) de fosgénio em 200 ml de cloreto de metileno sob azoto foi tratada com 12,5 g (0,09 mole) de carbonato de potássio anidro e agitada durante 30 minutos. A mistura da reacção foi arrefecida num banho de gelo enquanto se adicionavam gota a gota 28 g (0,08 mole) de 3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-l-(difenilmetil)azetidina em 100 ml de cloreto de metileno. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente a mistura da reacção foi arrefecida até 0°C numa banho de gelo e foram adicionadas pequenas porções de gelo a fim de destruir o fosgénio em excesso, tendo o cuidado de controlar a libertação de gás dióxido de carbono. Quando a libertação de gás cessou, a mistura da reacção foi decantada a partir da pasta inorgânica, seca (filtrada através de papel Whatman PS) e concentrada in vacuo, 41,9 g. Após repouso, formou-se um resíduo semí-sólido e o sólido foi recolhido por filtração após trituração com hexano para se obter 13,2 g (62,5%). Foi recristalizada uma amostra a partir de hexano para análise proporcionando cristais brancos finos, p.f. 93-94°C.
Análise: Calculados para C10HgCl2NO2:
C, 45,48; H, 3,05; N, 5,30
Encontrados: C, 45,43; H, 3,02; N, 5,30
Preparação 17
3- (3,4-Diclorofenoxi)-1-(difenilmetil)azetidina
Uma mistura de 48 g (0,2 mole) de 1-(difenilmetil)-3-azetidinol e 22 g (0,22 mole) de trietilamina em 800 ml de tolueno foi agitada num banho de água corrente adicionando-se entretanto gota a gota 27,5 g (0,22 mole) de cloreto de metanessulfonilo e a agitação foi mantida durante 18 horas. A mistura da reacção foi tratada com 400 ml de éter isopropílico sendo então filtrada. A massa filtrada foi lavada com 2 x 150 ml de éter isopropílico e tolueno 50/50. Os filtrados combinados foram tratados com 32,6 g (0,2 mole) de 3,4-diclorofenol, 100 mg de brometo de tetra-n-butilamónio e 24,6 g (0,6 mole) de hidróxido de sódio em 100 ml de água. Esta mistura foi agitada vigorosamente sob refluxo durante 16 horas. A porção aquosa básica foi separada e a porção orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e em seguida concentrada até se obter um resíduo sólido, 74,5 g. Várias recristalizações a partir de étanol-ãgua deram origem a um produto que foi dissolvido em tolueno e tratado com gel de sílica. Após agitação durante 6 horas, o gel de sílica foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo e tolueno 50/50. Os filtrados foram concentrados para dar origem a 45,9 g (59,7%) de produto puro. Uma amostra para análise elementar foi recristalizada a partir de 190 ml de etanol, p.f. 114-115°C.
Análise: Calculados para C__HiriCl„NO:
J 6 -Lb Δ
C, 68,759; H, 4,983; N, 3,645 Encontrados: C, 68,73; H, 5,00; N, 3,65
Preparação 18
Cloreto de 3-(3,4-diclorofenoxi)-1-azetidincarbonilo
Uma solução de 14 g (0,144 mole) de fosgénio pesada para 200 ml de cloreto de metileno foi tratada com 19,9 g (0,144 mole) de carbonato de potássio anidro e agitada durante 1 hora adicionando-se então gota a gota 45,9 g (0,12 mole) de l-(difenilmetil)-3-(3,4-diclorofenoxi)azetidina em 100 ml de cloreto de metileno e a agitação foi continuada durante 72 horas. A mistura da reacção foi filtrada a fim de remover os sais inorgânicos e em seguida concentrada in vacuo até se obter um óleo amarelo claro (67 g) . A trituração do resíduo com ciclohexano proporcionou um sólido amarelo claro crú (23,6 g). 0 filtrado foi tratado com ligroina e após repouso obteviram-se 13,3 g adicionais de material pegajoso (contaminado com cloreto de difenilmetilo). Após várias recristalizações a partir de ciclohexano para remover vestígios de cloreto de difenilmetilo obteve-se uma porção de cristais brancos finos, p.f. 96-99°C.
Análise: Calculados para C H Cl NO :
IU lo J 2
C, 42,81; H, 2,87; N, 4,99 C, 43,32; H, 2,89; N, 4,99
Encontrados:
Exemplo 1
3-Γ 2-Cloro—4-(trifluorometil)fenoxil-1-azetidinecarboxamida
Uma solução de 2 g (0,0065 mole) de cloreto de 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]-1-azetidinecarbonilo em 15 ml de tetrahidrofurano foi tratada enquanto se agitava com 1 ml (0,013 mole) de 57% de hidróxido de amónio. Após agitação durante 16 horas a mistura da reacção foi diluída com 100 ml de água e o sólido que precipitou foi recolhido por filtração (2,4 g). A recristalização a partir de benzeno/ligroina proporcionou 1,6 g (83,5%) de cristais brancos, p.f. 156-159°C.
Análise: Calculados para chhioC1F3N2°2:
C, 44,84; H, 3,42; N, 9,51
Encontrados: C, 44,78; H, 3,38; N, 9,52
Exemplo 2
3-r2-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxil-N-metil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução de 2 g (0,0065 mole) de cloreto de 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenóxi]-1-azetidinecarbonilo em 15 ml de tetrahidrofurano foi tratada enquanto se agitava com 1 ml (0,013 mole) de monometilamina aquosa a 40%. Após agitação durante 16 horas a mistura da reacção foi diluida com 100 ml de ãgua e o sólido que precipitou foi recolhido por filtração (2,4 g). A recristalização a partir de benzeno/ligroina proporcionou 2,2 g de cristais brancos, p.f. 160-161°.
Análise: Calculados para c12Iíi2C1F3N2°2:
C, 46,69; H, 3,92; N, 9,08 C, 46,69; H, 3,90; N, 9,03
Encontrados:
Exemplo 3
3-r2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi1-N-(2-propenil)-1-azetidinecarboxamida
Uma mistura de 2 g (0,0065 mole) de cloreto de 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-1-azetidinecarbonilo e 0,9 g (0,0065 mole) de carbonato de potássio em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada enquanto era agitada com 0,35 g (0,0065 mole) de 2-propenilamina. Após agitação durante 16 horas, a mistura da reacção foi diluida com 100 ml de água e em seguida separaou-se um óleo. 0 óleo solidificou lentamente e foi recolhido por filtração (2,3 g em peso). 0 sólido de cor rosa foi recristalizado a partir de benzeno/ligroina proporcionando 1,7 g (78,1%) de cristais de cor bege, p.f. 102-104°.
Análise: Calculados para C^H^CIF^^C^:
C, 50,24; H, 4,22; N, 8,34
Encontrados; c, 50,23; H, 4,20; N, 8,33
Exemplo 4
3-Γ 2-Cloro-4-f trifluorometil)fenoxi1-N,N-dimetil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 5 g (0,016 mol) de cloreto de 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada com 5,5 ml (0,048 mol) de dimetilamina aquosa a 40%. Após agitação durante 16 horas, a mistura da reacção foi diluida com 200 ml de água e o sólido que precipitou foi recolhido por filtração (4,8 g). O produto crú foi cristalizado a partir de benzeno/ligroina para proporcionar 4,3 g (83,3%) de cristais brancos finos, p.f. 106-108°C.
Analise ; calculados para C23Hi4C^F3N2°2:
C, 48,39; Η, 4,37; N, 8,68
Encontrados: C, 48,39; H, 4,32; N, 8,47
Exemplo 5
3-Γ2-(Trifluorometil)fenoxil-N-metil-l-azetidinecarboxamida
A 4,5 g (0,02 mole) de 3-[2-(trifluorometil)fenoxi]azetidina agitados em 50 ml de benzeno seco, adicionou-se lentamente
1,2 g (0,02 mole) de isocianáto de metilo â temperatura ambiente. A agitação foi mantida durante 30 minutos. Formou-se um sólido, e após filtração foi recristalizado a partir de benzeno para ) proporcionar 3,5 g (68%), p.f. 134-136°.
Análise: Calculados para ci2Hi3F3N2°2:
C, 52,56; H, 4,78; N, 10,22 Encontrados: C, 52,28; H, 4,78; N, 10,07
Exemplo 6
N-Metil-3-Γ3-(trifluorometil)fenoxil-1-azetidinecarboxamida
A 6,0 g (0,024 mole) de 3-[3-(trifluorometil)fenoxi]azetidina em 50 ml de benzeno seco adicionou-se gota a gota 1,37 g (0,024 mole) de isocianato de metilo, e a agitação foi continuada durante 30 minutos. O sólido que cristalizou no frasco foi I recristalizado a partir de 95% de etanol para se obter 5,0 g (76%), p.f. 145-147°.
Análise: Calculados para c12Hi3F3N2°2:
C, 52,56; H, 4,78; N, 10,22 C, 52,67; H, 4,78; N, 10,16
Encontrados:
Exemplo 7
3-(4-Trifluorometilfenoxi)-N-metil-l-azetidinecarboxamida sal de ácido oxálico de 3-[4-(trifluorometil)fenoxi]azetidina, pesando 13,0 g (0,042 mole), foi dividido entre 50 ml de benzeno e 50 ml de solução de hidróxido de potássio. A camada de benzeno foi seca com Drierite e filtrada, e a este filtrado agitado foram adicionados 2,6 g (0,046 mole) de isocianato de metilo. A agitação foi continuada durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo. e o resíduo sólido foi recristalizado a partir de uma mistura de éter isopropílico-acetato de etilo para dar origem a 7,5 g (65%), p.f. 154-157°.
Análise: Calculados para C^2H13F3N2°2:
Encontrados:
C, 52,56; H, 4,78; N, 10,21 C, 52,62; H, 4,75; N, 10,17
Exemplo 8
3-(2-ciorofenoxi)-N-metil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 4,5 g (0,018 mol) de cloreto de 3-(2-clorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada com 4 ml (0,05 mol) de monometilamina aquosa a 40% durante 16 horas. A mistura da reaeção foi diluída com 200 ml de água e o produto precipitado foi recolhido por filtração (4,3 g). 0 produto crú foi recristalizado a partir de benzeno/ligroina proporcionando 3,9 g (90,0%) de cristais brancos finos, p.f.
129,5-131,5°C.
Análise:
Calculados para C^^H^3C1N2O2:
C, 54,89; H, 5,44; N,
11,64
Encontrados:
C, 55,00; H, 5,48; N, 11,60
Exemplo 9
3—(3-Clorofenoxi)-N-metil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução de cloreto de 3-(3-clorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo (0,01275 mole) em 20 ml de THF foi tratada com 4 ml (0,05 mole) de metilamina aquosa a 40% e agitada durante 16 horas. A reacção foi diluida com H20 até começar a separar-se um óleo que foi então extraido com 3x50 ml de benzeno. Os extractos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados até se obter um sólido o qual foi recristalizado a partir de benzeno/ligroina para proporcionar 1,2 g (40%) de cristais barncos finos, p.f. 140-141°C.
Análise: Calculados para C^^Cl^Oj:
C, 54,89; H, 5,44; N, 11,64
Encontrados: C, 55,05; H, 5,58; N, 11,52
Exemplo 10
3-(4-Clorofenoxi)-N-metil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 5 g (0,02 mole) de cloreto de 3-(4-clorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada com 4,7 g (0,06 mole) de monometilamina aquosa a 40%. Após agitação durante 18 horas, a mistura da reacção foi diluida com 200 ml de ãgua e o sólido que se separou foi recolhido por filtração, 5,7 g. A recristalização a partir de benzeno-ligroina foi realizada adicionando sulfato de magnésio a fim de absorver a ãgua que se separou do produto húmido. Após filtração e arrefecimento do filtrado quente, o precipitado sólido foi recolhido por filtração para proporcionar 4,1 g (85%) de cristais barncos, p.f. 144-145°C.
Análise: Calculados para C H^Cl^O :
C, 54,89; Η, 5,44; N, 11,64 Encontrados: C, 54,89; H, 5,43; N, 11,65
Exemplo 11
3-(2,4-Diclorofenoxi)-1-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 4,8 g (0,017 mole) de cloreto de 3-(2,4-diclorofenoxi)-l-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada com 3,0 ml (0,05 mole) de hidróxido de amónio a 57%. Após agitação durante 5 horas, a mistura da reacção foi diluida com 200 ml de água e o sólido precipitado foi recolhido por filtração (4,1 g). 0 produto crú foi recristalizado a partir de acetonitrilo/água para proporcionar 3,9 g (87,9%) de cristais brancos, p.f. 169-170°C.
| Análise: Calculados | para | 2N2°2 | • • | |
| C, 46,00; H, | 3,86; | N, | 10,73 | |
| Encontrados: | C, 45,93; H, | 3,83; | N, | 10,69 |
| Exemplo | 12 |
3-(2,4-Diclorofenoxi)-N,N-dimetil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 4,8 g (0,017 mole) de cloreto de 3-(2,4-diclorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada com 5,8 ml (0,05 mole) de dimetilamina aquosa a 40%. Após agitação durante 5 horas, a mistura da reacção foi diluida com 200 ml de água e o óleo que se separou foi extraído para cloreto de metileno (3 x 30 ml). Os extractos combinados foram secos (papel Whatman PS) e concentrados in vacuo. (5 g). O óleo crú solidificou ao repousar e foi recristalizado a partir de ligroina proporcionando 3,4 g (69,2%) de cristais com o aspecto de revestidos de prata, p.f. 62-63°C.
Análise: Calculados para C H Cl N o_:
XZ X4 Z Z Z
C, 49,85; H, 4,88; N, 9,69 Encontrados; C, 49,80; H, 4,89; N, 9,65
Exemplo 13
3-(2,4-Diclorofenoxi)-N-metil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 4,8 g (0,017 mole) de cloreto de 3-(2,4-diclorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada com 4 ml (0,05 mole) de monometilamina aquosa a 40%. Após agitação durante 5 horas, a mistura da reacção foi diluida com 200 ml de água e o precipitado sólido foi recolhido por filtração (4,6 g). 0 produto crú foi recristalizado a partir de acetonitrilo proporcionando 3,4 g (72,7%) de pó branco grosseiro, p.f. 140-141°C
| Análise: Calculados | para C H Cl | 2N2°2 | • • | ||
| C, | 48,02; H, | 4,40; | N, | 10,18 | |
| Encontrados: | c, | 47,94; H, | 4,38; | N, | 10,15 |
| Exemplo | 14 |
3-(2-Cloro-6-metilfenoxi)-1-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 3,9 g (0,015 mole) de cloreto de 3-(2-cloro-6-metilfenoxi)-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada toda de uma vez com 2,8 ml (0,045 mole) de hidróxido de amónio a 57%. Após agitação durante 72 horas a mistura da reacção foi diluida com 200 ml de ãgua e o produto precipitado foi recolhido por filtração (3,6 g de produto amarelo claro). A recristalização a partir de benzeno proporcionou 2,8 g (69,2%) de cristais brancos finos, p.f. 256-157°c. Análise: Calculados para cnHi3C1N2°2:
Encontrados:
C, 54,89; H, 5,44; N, 11,64...
C, 54,85; H, 5,49; N, 11,50
Exemplo 15
3-(2-Cloro-6-metilfenoxi)-N.N-dimetil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 3,9 g (0,015 mole) de cloreto de 3-(2-cloro-6-metilfenoxi)-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada toda de uma vez com 5,1 ml (0,045 mole) de dimetilamina aquosa a 40%. Após agitação durante 72 horas a mistura da reacção foi diluida com 200 ml de água e o óleo que se separou foi extraído para cloreto de metileno (3 x 30 ml). Os extractos combinados foram secos por filtração através de papel Whatman PS e concentrados in vacuo (3,6 g). O óleo crú solidificou quando arrefecido num banho de gelo seco/acetona e foi recristalizado a partir de éter etílico num banho de gelo seco-acetona proporcionando, após filtração a frio, 2,6 g (64,5%) de cristais brancos grosseiros, p.f. 46-47°C.
Análise: Calculados para ci3Hi7C1N2°2:
C, 58,10; H, 6,38; N, 10,42
Encontrados: C, 58,05; H, 6,52; N, 10,25
Exemplo 16
3-(2-Cloro-6-metilfenoxi)-N-metil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 3,9 g (0,015 mole) de cloreto de 3-(2-cloro-6-metilfenoxi)-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada toda de uma vez com 3,5 ml (0,045 mole) de monometilamina aquosa a 40%. Após agitação durante 72 horas a mistura da reacção foi diluida com 200 ml de água e o sólido precipitado foi recolhido por filtração para dar origem a
5,6 g de produto branco húmido. 0 produto crú foi, recristalizado (após secagem) a partir de benzeno/ligroina, porporcionando 2,9 g (75,9%) de produto cristalino branco, p.f. 119-121°C.
Análise:
Calculados para C^2H15C^N2°2:
C, 56,59; H, 5,94; N,
Encontrados:
C, 56,62; H,
6,00; N,
11,00
11,02
Exemplo 17
3-(2-Cloro-4-fluorofenoxi)-N-metil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 2,9 g (0,011 mole) de 3-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada com 4 ml (0,05 mole) de monometilamina aquosa a 40% e agitada durante 16 horas. A mistura da reacção foi diluida com 200 ml de ãgua. 0 sólido que precipitou foi recolhido por filtração (2,7 g). 0 produto crú foi recristalizado a partir de benzeno/ligroina proporcionando 2,4 g (84,3%) de cristais brancos finos, p.f. 139-141°C.
Análise: Calculados para C^H^ClFí^C^:
C, 51,08; H, 4,68; N, 10,83
Encontrados: C, 51,13; H, 4,70; N, 10,78
Exemplo 18
3-Γ 2-Cloro-5-(trifluorometil)fenoxi1-N-metil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução agitada de 5,2 g (0,017 mol) de cloreto de 3-(2-cloro-5-trifluorometilfenoxi)-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada toda de uma vez com 4 g (0,05 mol) de monometilamina aquosa a 40% e agitada durante 16 horas. A mistura da reacção foi diluida com 200 ml de água e os globulos de óleo que se separaram solidificaram lentamente ap repousarem. A filtração proporcionou 4 g de produto crú o qual foi recristalizado a partir de benzeno/ligroina proporcionando 3,3 g (62,9%) de produto cristalino branco fino, p.f. 132-133°C.
| Análise: Calculados Encontrados: | para c12Hi2C1F3N2°2: | |||
| C, c, | 46,69; H, 46,32; H, | 3,92; N, 3,87; N, | 9,08 8,96 | |
| Exemplo | 19 |
3-í2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi 1 -N-metil-l-azetidinecarboxamida >
Uma solução agitada de 4,5 g (0,015 mol) de cloreto de 3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenoxi]-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi tratada com 4,0 g (0,05 mol) de monometilamina aquosa a 40%. Após agitação durante 16 horas a mistura da reacção foi diluida com 200 ml de água e o óleo que se separou foi solidificado lentamente. Os sólidos foram recolhidos por filtração (3,9 g) e recristalizados a partir de benzeno/ligroina, proporcionando 3,5 g (79,8%) de cristais brancos, p.f. 93,5°-95°C.
Análise: Calculados para C12H12F4N2°2:
C, 49,32; H, 4,14; N, 9,59
Encontrados: C, 49,50; H, 4,09; N, 9,61
I
Exemplo 20
3-f 3,4-Diclorofenoxi)-N-metil-l-azetidinecarboxamida
Uma solução de 5,6 g (0,02 mole) de cloreto de 3-(3,4-diclorofenoxi)-1-azetidinecarbonilo em 20 ml de tetrahidrofurano foi agitada enquanto 5 ml (0,06 mole) de metilamina aquosa a 40% eram adicionados lentamente e a agitação era continuada durante 18 horas. A mistura da reaeção foi diluída com 200 ml de água gelada, e o sólido que se formou foi recolhido por filtração (6,9 g). O sólido húmido crú foi recristalizado a partir de etanol/ãgua para proporcionar 3,65 g (66,3%) de cristais com aspecto de revestidos com cinzento esverdeado, p.f. 158-159°C.
Análise: Calculados para c11hi2 C12N2°2:
C, 48,021; H, 4,396; N, 10,182
Encontrados: C, 48,18; H, 4,39; N, 10,00
FARMACOLOGIA
Os dados de teste farmacológico para carboxamidas 3-(fenoxi monossubstituido)-1-azetidina são indicados no Quadro 1. Os dados do teste farmacológico são expressos ou como EDç(mg/kg) ou percentagem protecção/dose (mg/kg) para compostos de teste administrados intraperitonealmente (IP) em ratinhos. Os dados indicam que 3-(2-fenoxi substituído)-1-azetidinecarboxamidas são menos potentes do que os análogos 3-(3-fenoxi substituídos) -1-azetidinecarboxamidas no teste do choque eléctrico.
A potência inferior digna de nota dos compostos tendo o substituinte na posição 2 do grupo fenoxi não sugere que a introdução de um átomo de cloro na posição 2 vá aumentar a potência das 3-[4-(trifluorometil) fenoxi]-1-azetidinecarboxamidas. Contudo quando preparadas e testadas, verificou-se que as 3-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-1-azetidinecarboxamidas eram várias vezes tão potentes no teste do choque eléctrico como as 3-(4-(trifluorometil)fenoxi]-1-azetidinecarboxamidas. Os dados farmacológicos são indicados no Quadro 2.
As 3-[2-cloro-4-(trif luorometil) fenoxi]-1-azetidinecarboxamidas são mais potentes no teste do choque eléctrico do que as outras (3-fenoxi dissubstituido)-l-azetidinecarboxamidas tal como é indicado no Quadro 3.
A especificidade de um teste em relação a outro deu uma indicação do tipo de epilepsia que será mais utilmente tratada pelos compostos da Fórmula I.
As drogas anticonvulsivantes que protegem contra as convulsões induzidas pelo pentilenetetrazol são geralmente consideradas como sendo úteis no tratamento das crises epilépticas do tipo ausência e as que protegem contra as convulsões induzidas por estimulação electrica são úteis no tratamento de crises de epilepsia parcial. Assim, não se espera que os compostos das Exemplos 3 e 4 sejam eficazes no tratamento das crises com ausência enquanto que os compostos dos Exemplos 1 e 2 podem ser eficazes contra estas as crises epilépticas assim como contra a crise epiléptica do tipo parcial.
Quadro 1
Dados farmacológicos para 3-(fenoxi monossubstituido)-1-azetidinexarboxamidas
Ex X
9
2- CF3
3- CF3
4- CF3
2- CI
3- Cl
4- 0
R1
X ο-χγΐ
R2
| R1 N ^R2 | Choque Elêctrico | Metrazole |
| NHCH3 | 125 | 0/120 |
| NHCH3 | 29 | 90.9 |
| NHCH3 | 25.7 | 33 |
| NHCH3 | 0/56.2 | 0/100 |
| NHCH3 | 45.5 | 37.5/100 |
| NHCH3 | 23.8 | 50 |
(mg/kg IP) ou % protecção/dose (mg/kg IP)
Quadro 2
Dados Farmacológicos para 3-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-l-azetidinecarboxamidas
Choque
Eléctrico
Metrazole
Εχ
| 1 | nh2 | 8.5 |
| 2 | nhch3 | 6.4 |
| 3 | NH(CH2CH = ch2) | 9.5 |
| 4 | N(CH3)2 | 8.2 |
Π.5
11.3
12.5/10 0/36
37.5/31.6 0/52
0/100 1ED50 (mg/kg IP) ou % protecção/dose (mg/kg IP)
Quadro 3
Dados Farmacológicos para (3-(fenoxi dissubstituido)-1-azetidinecarboxamidas
Choque
Eléctrico Metrazole
Εχ χ
| 1 | 2-CI |
| 2 | 2-CI |
| 3 | 2-CI |
| 4 | 2-CI |
| 11 | 2-CI |
| 12 | 2-CI |
| 13 | 2-CI |
| 14 | 2-CI |
| 15 | 2-CI |
| 15 | 2-CI |
| 17 | 2-CI |
| 18 | 2-CI |
| 19 | 2-F |
| 20 | 3-CI |
| 4-CF3 | nh2 · | 8.5 | 11.5 |
| 4-CF3 | NHCH3 | 6.4 | 11 3 |
| 4-CF3 | NH(CH2CH = CK2) | 9.5 | 12.5/10 |
| 4-CF3 | N(CH3)2 | 8.2 | 0/36 0/52 |
| •4-CI | NH2 | 0/17.8 | 0/100 - 31.6 |
4-CI
4-CI
6-CH3
6-CH3
6-CH3
4- F
5- CF3 5-CF3 4-CI
N(CH3)2
NHCH3 nh2 n(ch3)2 nhch3
NHCH3
NHCH3
NHCH3
NHCK3
100/31.6 0/17.8
100/31.6
18.5
81.5
37.5-62.5/31.6 53
44.5 37.5/56.2
50/100
50/31.6
50/56.2
39.5
40.9
32.8
49.5 lED5Q (mg/kg IP) ou % protecção/dose (mg/kg IP)
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
Choque Eléctrico Máximo
Ratinhos femeas adultos em grupos de oito receberam a droga do teste intraperitonealmente (usualmente 100 mg/kg inicialmente para avaliação) em veículo líquido (10 mg/ml), usualmente solução salina fisiológica ou água, 30 minutos antes do desafio eléctrico. Os animais foram submetidos a desafio
eléctrico colocando electrodos de bronze sobre' as corneas e aplicando um estímulo eléctrico (60 Hz, comprimento de onda 5 m seg., intensidade 34 mA) durante 0,2 segundos por meio de um Grass Stimulator e unidade de corrente constante e um Hunter Timer . A ausência de convulsões tónicas após cessação dos estimulos foi registada como protecção nesse animal. Foi determinado o número de animais protegidos das convulsões tónicas com uma determinada dose de droga de teste. A Εϋ^θ, com limites de confiança e taxa de potência de 95% pode ser avaliada pelo método de J. T. Litchfield and F. Wilcoxon (1949) J. PHARMACOL. EXP. THER. 9£, 99-113.
Desafio Químico com Metrazole (Método de Swinyard)
Grupos de 8 ratinhos fêmas adultos distribuídos ao acaso em grupos de dosagem de acordo com o método de Steel, R.G.D., and Torrie, J.H. (1960) em Principies and Procedures of Statistics, McGraw-Hill Book Company, Inc., pp 99-100, pp 428-31. Cada ratinho foi identificado com um código de cor na sua cauda. Os compostos do teste foram administrados como soluções ou suspensões em 10 ml/kg do peso corporal do rato de metil celulose aquosa a 0,5% no espaço de 15 minutos de preparação da suspensão.
p
Metrazole (pentilenetetrazole) foi preparado como uma solução em solução salina fisiológica. Os ratinhos não foram submetidos a jejum antes do teste. Oito ratinhos foram testados com cada nível de dosagem.
Cada ratinho recebeu uma dose da droga do teste (usualmente 100 mg/kg para avaliação) em metilcelulose aquosa a 0,5% ou o artigo de controlo (0,5% de metilcelulose aquosa isoladamente) intraperitonealmente. O metrazole (80 mg/kg S.C.) foi então administrado numa prega livre de pele na parte posterior do pescoço, 1/2 hora após a administração do composto do teste ou do artigo de controlo. Todas as injecções foram administradas num volume de 10 mg/kg do peso corporal do ratinho. Cada ratinho foi observado durante 30 minutos a seguir à injecção de Metrazol. A incapacidade dos animais para apresentarem uma convulsão de limiar (um único episódio de espasmos clónicos pelo menos com duração de 5 segundos) foi definida como protecção. Os dados anticonvulsivantes foram indicados num quadro como protecção percentual, isto é,
No. Ratinhos Protecridos x 100
No. ratinhos Testados
A ΕΒ,_θ, com limites de confiança de 95% e taxa de potência pode ser avaliada pela analise probit em computador atribuida a Finney, D.J. (1964) Statistical Method in Biological Assay, 2nd Ed., New York. Hefner Publishing Co.
Composição Farmacêutica
As 3-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi]-1-azetidinecarboxamidas farmacológicamente activas deste invento são eficazes no tratamento das convulsões epilépticas do tipo ausência e do tipo parcial. As quantidades eficazes destes compostos podem ser administradas a um organismo animal vivo oralmente tal como sob a forma de cápsulas, comprimidos ou elixires, parentéricamente sob a forma de soluções ou suspensões estéreis, intravenosamente sob a forma de soluções estéreis, supositórios, etc. É apenas necessário que o ingrediente activo constitua uma quantidade eficaz, isto é, que seja tal que se obtenha uma dosagem eficaz apropriada consistente com a forma de dosagem utilizada. A dosagem individual exacta assim como as dosagens diárias, serão, evidentemente, determinadas de acordo com princípios médicos padronizados sob a direcção de um médico ou veterinário.
Tendo como base uma comparação com compostos anticonvulsivantes conhecidos, as doses diárias parece variarem de preferência entre cerca de 0,5 e 1,5 miligramas por quilograma de peso corporal no tratamento da epilepsia com ausência (pequeno mal) e entre cerca de 25 e 35 miligramas por quilograma de peso corporal no tratamento da epilepsia parcial (grande mal). Quantidades muito pequenas dos materiais activos do presente invento, mesmo tão baixas como 0,1 miligrama, são eficazes quando ê envolvida uma terapêutica menor. As dosagens unitárias são usualmente de 5 miligramas ou mais e de preferência 25, 50 ou 100 miligramas por dose unitária. Os ingredientes activos do invento podem ser combinados com outros agentes farmacológicamente activos tal como foi préviamente indicado, ou com tampões, antiácidos, etc., para administração e a proporção do agente activo na composição pode variar amplamente.
Cápsulas
São preparadas cápsulas com 5 mg, 25 mg, e 50 mg de ingrediente activo por cápsula; com quantidades mais elevadas do ingrediente pode ser feita uma redução na quantidade de lactose.
Mistura típica para encapsulação Por Cápsula, mo
Ingrediente activo 5,0
Lactose 296,7
Amido 129,0
Estearato de magnésio 4,3
Total
435,0 mg
Misturar uniformemente o ingrediente activo seleccionado com lactose, amido e estearato de magnésio e encapsular a mistura.
Formulações adicionais de cápsulas contêm de preferência uma dose mais elevada de ingrediente activo e são como se segue:
100 mg por
| Incrredientes | Cápsula |
| Ingrediente activo | 100,0 |
| Lactose | 231,5 |
| Amido | 99,2 |
| Estearato de magnésio | 4,3 |
| Total mg | 435,0 |
| 250 mg por Cápsula | 500 mg por Cápsula |
| 250,0 | 500,0 |
| 126,5 | 31,1 |
| 54,2 | 13,4 |
| 4,3 | 5,5 |
| 435,0 | 550,0 |
Comprimidos
Segue-se uma formulação típica para um comprimido contendo 5,0 mg de ingrediente activo por comprimido. A formulação pode ser usada para outras concentrações de ingrediente activo por ajustamento do peso de fosfato de dicálcio.
| Ingredientes | Por Comprimido, mg |
| (1) Ingrediente activo | 5,0 |
| (2) Amido de milho | 13,6 |
| (3) Amido de milho (pasta) | 3,4 |
| (4) Lactose | 79,2 |
| (5) Fosfato dicálcico | 68,0 |
| (6) Estearato de cálcio | 0,9 |
Total 170,1 mg
Misturar uniformemente, 1,2,4 e 5. Preparar 3 como uma pasta a 10 por cento em água. Granular a mistura com a pasta de amido e passar a massa húmida através de um crivo de malha número oito. A granulação húmida é seca e feita passar através de um crivo de malha número doze. Os grânulos secos são misturados com estearato de cálcio e prensados.
Formulações de comprimidos adicionais contêm de preferência uma dosagem mais elevada de ingrediente activo e são como se segue:
Comprimido de 50 mg
Ingredientes Por Comprimido, mg
Ingrediente activo 50,0
Lactose 90,0
Amido de milho 58,0
Estearato de cálcio 2,0
Total
200,0 c?
Misturar uniformemente o ingrediente activo, lactose e amido de milho. A mistura é granulada, usando água como meio de granulação. Os grânulos húmidos são feitos passar através de um crivo de malha oito e secos a 140 a 160 graus Fahrenheit durante a noite. Os grânulos secos são feitos passar através de um crivo de malha número dez e misturados com a quantidade apropriada de estearato de cálcio e esta mistura é então convertida em comprimidos numa prensa para comprimidos apropriada.
Injecção Intravenosa
I Ingredientes Por ml >
1. Ingrediente activo 10,0 mg
2. Solução tampão isotónica pH 4,0 q.s. para 1,0 ml
Processo
Passo 1. Dissolver o ingrediente activo na solução tampão.
Passo 2. Filtrar assépticamente a solução do Passo 1.
passo 3. A solução estéril é agora introduzida assépticamente em ampolas estéreis.
Passo 4. As ampolas são seladas em condições assépticas.
Injecção Intramuscular
Ingredientes Por ml
1. Ingrediente activo 50,0 mg
2. Solução tampão isotónica pH 4,0 q.s. para 5,0 ml
Processo
Passo 1. Dissolver o ingrediente activo na solução tampão.
Passo 2. Filtrar assépticamente a solução do Passo 1.
passo 3. A solução estéril é agora introduzida assépticamente em ampolas estéreis.
Passo 4. As ampolas são seladas em condições assépticas.
Supositórios
Ingredientes
1. Ingrediente activo
2. Polietileno Glicol 1000
3. Polietileno Glicol 4000
Por Sup.
500,0 mg 1.350,o mg
450,0 mg
2.300,0 mg
Processo
Passo 1. Fundir os ingredientes 2 e 3 em conjunto e agitar até uniformidade.
Passo 2. Dissolver 1 na massa fundida do Passo 1 e agitar até uniformidade.
Passo 3. Verter a massa fundida do Passo 2 para moldes de supositórios e deixar arrefecer.
Passo 4. Remover os supositórios dos moldes e embalar.
Várias modificações e equivalentes tornar-se-ão aparentes para os especialistas nesta técnica e podem ser introduzidos nos compostos, métodos e composições do presente invento sem afastamento do seu espírito e âmbito, e deve ser assim
Μ
compreendido que o invento só será limitado pelo âmbito das reivindicações apensas.
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula:õVo n-c-nRi SCIR21 2 onde R e R , iguais ou diferentes, são seleccionados de entre hidrogénio, C1~C4 alquilo, ou alilo;caracterizado por;a) se fazer reagir um composto com a fórmula:com uma amina de fórmula:HN oub) se hidrogenar um composto de fórmula:Cr3Ολ°N -CHÇCgHshCl para remover o grupo difenilmetilo, seguido de reacção com um apropriado isocianato de alquilo, cloreto de dialquilcarbamilo ou nitroureia.
- 2â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto 3-[2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi]-l-azetidinocarboxamida.
- 3â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto 3-[2-cloro-
- 4-(trifluorometil) fenoxi]-N-metil-l-azetidinocarboxamida.43. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto 3-[2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi]-N-(2-propenil)-1-azetidinocarboxamida.
- 5â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto 3-[2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi]-N,N-dimetil-l-azetidinocarboxamida.
- 6§. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de convulsões em animais de sangue quente, caracterizado por se incluir na referida composição:a. uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da fórmula:onde R e R , iguais ou diferentes, são seleccionados de entre 1 hidrogénio, C^-C^ alquilo, ou alilo; e t>. um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 7a. - Método para o tratamento de um animal de sangue quente, de modo a atingir um efeito anticonvulsivo, caracterizado por compreender a administração ao referido animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula:/12..onde R e R , iguais ou diferentes, são seleccionados de entre hidrogénio, C1~C4 alquilo ou alilo; sendo a gama de dosagem de composto activo de desde cerca de 0,1 a cerca de 35 mg por quilograma de peso corporal por dia.ί
- 8â. - Método de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por o composto utilizado ser 3-[2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi]-1-azetidinocarboxamida.
- 9a. - Método de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por o composto utilizado ser 3-[2-cloro-4-(trifluorometil) fenóxi]-N-metil-l-azetidinocarboxamida.
- 10a. - Método de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por o composto utilizado ser 3-[2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi]-N-(2-propenil)-1-azetidinocarboxamida.
- 11a. - Método de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por o composto utilizado ser 3-[2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi]-N,N-dimetil-l-azetidinocarboxamida.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/623,517 US5095014A (en) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | 3-(2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenoxy)-1-azetidine carboxamides having anticonvulsant activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT99646A PT99646A (pt) | 1992-10-30 |
| PT99646B true PT99646B (pt) | 1999-05-31 |
Family
ID=24498384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT99646A PT99646B (pt) | 1990-12-07 | 1991-11-29 | Processo para a preparacao de {2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi}-1-azetidinocarboxamidas |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5095014A (pt) |
| EP (1) | EP0560905B1 (pt) |
| JP (1) | JPH06503324A (pt) |
| AT (1) | ATE113034T1 (pt) |
| AU (1) | AU9084091A (pt) |
| CA (1) | CA2097835A1 (pt) |
| DE (1) | DE69104731T2 (pt) |
| DK (1) | DK0560905T3 (pt) |
| ES (1) | ES2061336T3 (pt) |
| IE (1) | IE65423B1 (pt) |
| MX (1) | MX9102326A (pt) |
| NZ (1) | NZ240882A (pt) |
| PT (1) | PT99646B (pt) |
| WO (1) | WO1992010474A1 (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN187238B (pt) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| GB9917386D0 (en) * | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds-II |
| TW200305395A (en) * | 2002-03-15 | 2003-11-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226861A (en) * | 1978-04-18 | 1980-10-07 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| US4571393A (en) * | 1982-08-19 | 1986-02-18 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-Phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| US4956359A (en) * | 1985-02-28 | 1990-09-11 | A. H. Robins Company, Inc. | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics |
| IE58943B1 (en) * | 1985-02-28 | 1993-12-01 | Robins Co Inc A H | 3-Aryloxy-azetidine-carboxamides |
-
1990
- 1990-12-07 US US07/623,517 patent/US5095014A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-14 WO PCT/US1991/008647 patent/WO1992010474A1/en not_active Ceased
- 1991-11-14 AT AT92902027T patent/ATE113034T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-14 JP JP4501092A patent/JPH06503324A/ja active Pending
- 1991-11-14 ES ES92902027T patent/ES2061336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-14 EP EP92902027A patent/EP0560905B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-14 DE DE69104731T patent/DE69104731T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-14 CA CA002097835A patent/CA2097835A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-14 DK DK92902027.9T patent/DK0560905T3/da active
- 1991-11-14 AU AU90840/91A patent/AU9084091A/en not_active Abandoned
- 1991-11-29 IE IE416991A patent/IE65423B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 PT PT99646A patent/PT99646B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-02 MX MX9102326A patent/MX9102326A/es unknown
- 1991-12-05 NZ NZ240882A patent/NZ240882A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX174645B (pt) | 1994-05-30 |
| PT99646A (pt) | 1992-10-30 |
| CA2097835A1 (en) | 1992-06-08 |
| EP0560905A1 (en) | 1993-09-22 |
| DE69104731D1 (de) | 1994-11-24 |
| IE65423B1 (en) | 1995-10-18 |
| US5095014A (en) | 1992-03-10 |
| DE69104731T2 (de) | 1995-02-16 |
| DK0560905T3 (da) | 1995-04-18 |
| JPH06503324A (ja) | 1994-04-14 |
| AU9084091A (en) | 1992-07-08 |
| ES2061336T3 (es) | 1994-12-01 |
| MX9102326A (es) | 1992-06-01 |
| ATE113034T1 (de) | 1994-11-15 |
| EP0560905B1 (en) | 1994-10-19 |
| IE914169A1 (en) | 1992-06-17 |
| NZ240882A (en) | 1993-02-25 |
| WO1992010474A1 (en) | 1992-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112019024488A2 (pt) | inibidores de pirazol magl | |
| CA1161853A (en) | N-lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides | |
| DE69618663T2 (de) | O-carbamoyl-phenylalaninol-zusammensetzungen und ihre pharmazeutisch anwendbaren salzen | |
| US4505907A (en) | N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides | |
| US4956359A (en) | 3-aryloxy and 3-arylthioazetidinecarboxamides as anticonvulsants and antiepileptics | |
| EA009818B1 (ru) | Замещенные алкиламидопиперидины | |
| US4910312A (en) | Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| EP1577294A4 (en) | S-SUBSTITUTED N-1- (HETERO) ARYL ALKYL-N - (HETERO) ARYL ALKYLYSOTHIOCARBAMIDES, THE PREPARATION METHODS, PHYSIOLOGICALLY ACTIVE S-SUBSTITUTED N-1- (HETERO) ARYL ALKYL-N - (HETERO) ARYL ALKYLYSOTHIOCARBAMIDES, PHARMACEUTICAL COMPOUNDS, AND SURGICAL PROCEDURES | |
| PT77217B (en) | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides and of pharmaceutical compositions containing the same | |
| PT99646B (pt) | Processo para a preparacao de {2-cloro-4-(trifluorometil) fenoxi}-1-azetidinocarboxamidas | |
| DE10208986A1 (de) | Verwendung substituierter 3-Phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-one zur Herstellung von Arzneimitteln mit hemmender Wirkung an der pankreatischen Lipase | |
| FR2461699A1 (fr) | Nouveaux derives de type methylene-3 azetidine utiles comme medicaments et compositions therapeutiques les contenant | |
| HK83893A (en) | 3-aryl-oxyazetidinecarboxamides having anti-muscle tension, anti-muscle spasticity, anticonvulsant and antiepilectic activity | |
| DE2017256A1 (de) | l-Carbamoyl-3-pheny!pyrrolidine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4585785A (en) | Cis and trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines used as anti-arrhythmics | |
| US3110728A (en) | Nu-phenylacetyl-n'-acylureas | |
| JPH0699306B2 (ja) | 抗けいれん剤および抗てんかん剤としての３‐アリルオキシアゼチジンカルボキサミド | |
| US3951985A (en) | Lactams and process for their manufacture | |
| DE69902142T2 (de) | Azetidincarboxamidderivate zur behandlung von zns-erkrankungen | |
| US3161680A (en) | Nu-alkyl-nu-benzyl-beta-thiopropionamides | |
| DE69916663T2 (de) | Tetrahydroisochinolinalkanol-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| CA1169870A (en) | 3-phenoxy-1-azetidines | |
| US4452809A (en) | Trans-4-(2-chlorophenoxy)-1-ethyl-3-pyrrolidinol and anti-depressant use thereof | |
| US4067985A (en) | Lactum drug compositions | |
| JPS648620B2 (pt) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920703 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19990209 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20000831 |