JPH0395173A - 抗てんかん剤としての５―フェニル―２―フランエステルおよびアミドの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、或る新規の５−フェニル−２−フランエステ
ルおよびアミドおよび抗てんかん剤としてのこれらの化
合物および関連化合物の新規用途に関する。

抗てんかん剤は、発作障害を治療するために使用されて
いる。すべての米国人の約２５０万人は、てんかんを有
している。てんかんは、しばしば幼児に始まり、患者の
３／４は１８歳前に第一発作を有している。２０万人の
米国人は、月に１回よりも多いてんかん発作を有する。

大抵のてんかん患者は、発作を制御するための薬物に依
存するが、治療は、しばしば不適当である。或る種の発
作の場合には、人手できる特定の薬物がない。

米国で市販されている抗てんかん薬の現代の歴史は、１
９１２年に始まり、フエノバルビタール、発作頻度を減
少することが示された合成鎮静催眠薬が紹介されている
。バルビツール酸分子が容易に変性するので、フェノバ
ルビクールの多くの類似体は、抗てんかん活性のために
合成され且つ市゛販された。次いで、抗てんかん薬開発
は、１９６１年から１９７３年の１２年間続く発達休止
期間に入り、この際に興味のある唯一の新しい薬物は、
ジアゼバム、てんかん重積持続状態で主として使用され
ている付属的薬物であった。

１９６８年に、ザ●エピレプシー・ブランチ・オブ◆ザ
●ナショナル・インスティテユート・オブ・ニューロロ
ジカル・エンド・コミュニ力ティブ・ディスオーダーズ
（ｔｈｅ　Ｅｐ１１ｅｐｓｙ　Ｂｒａｎｃｈ　ｏｆ’ｔ
ｈｅ　Ｎａｔ１ｏｎａｌ　　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ
’　Ｎｃｕｒｏｌｏｇｌｃａｌ　　ａｎｄＣｏｍＩｌｌ
ｕｎ１ｃａｔｌｖｃ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）は、効能の
証拠を必要とする数種の薬物の制御された臨床試験を実
施することによって抗てんかん薬開発の退歩を逆転しよ
うと試みた。得られたデータは、結局、１９７４年のカ
ルバマゼピン、１９７５年のクロナゼバム、１９７８年
のバルプロン酸の新しい薬物応用を支持した。

普通の種類の発作を有する多くの患者およびまれな種類
を有するものの多くは、入手可能な薬物に応答し損ない
且つ／または副作用をこうむる。

現在入手可能な抗てんかん薬は、多くの副作用を有する
。それらとしては、心臓血管虚脱、中枢神経系低下、無
形戊貧血、うっ血性心不全、幻視、肝臓損傷、うっ血性
欠陥、運動失調、人洛変化、精神病、攻撃的行動、悪心
、めまい感および鎮静効果が挙げられる。発作を現在入
手可能な療法で側御する患者の場合には、新しい薬物は
、副作用の減少を可能にすることがある。或る５−フエ
ニルー２−フランエステルおよびアミドは、抗てんかん
活性を有することが発見された。これらの化合物は、潜
在的に余り毒性ではなく且つ／または抗てんかん剤とし
て臨床上使用されている現在の薬剤よりも大きい効能を
有する。

多数のフェニルフランは、文献に記載されている。しか
しながら、これらの化合物は、抗てんかん活性を有する
ことは示唆されていない。例えば、米国特許第３，８５
６，８２５号明細書は、薬理学的性質を有し、特に鎮痙
薬として有用である一連の５−（置換フエニル）２−フ
ラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルプ口ビル
を開示している。米国特許第４，１６２，２５７号明細
書は、抗炎症剤として脊用であると言われているＮ，Ｎ
−ジメチル−５−フェニルー２−フラミドを開示してい
る。Ａ，　　Ｆ，オレイニック等の「５−アリールビロ
粘液酸誘導体の合戊および抗結核活性」、ファノレマセ
ウティカノレ會ケミカノレ●ジャーナル（Ｐｈａｒ＋ｇ
ａｃｅｕｔｌｃａｌ　Ｃｈｅｆｆｉｉｃａｌ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ），Ｖｏ　ｌ．　　１０，　Ｎｏ．４　（１０７
６年４月），第４６３頁〜第４６５頁は、静菌活性を有
すると言われている或る５−フエニル−２−フランを開
示している。

発明の１１！！要 本発明は、或る新規の５−フェニル−２−フランエステ
ルおよびアミドおよびそれらの組成物を包含する。また
、本発明は、これらの化合物および関連化合物を使用し
て、てんかん発作を受けやすいヒトまたは他の動物にお
けるてんかん発作を予防する方法を包含する。これらの
方法は、このようなヒトまたは下等動物被検者に安全で
有効な量の式 〔式中、（ａ）Ｘはハロであるか存在せず；Ｙは非置換
またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、お
よびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり； ３ （ｂ）ＲはＮ（Ｒ　　）　　　ＯＲＩＮ（Ｒ３）２ゝ　
　　　　　　　　２ゝ ２　　　　　　３　　　　　　　　　　１Ｎ（Ｒ　）Ｎ
（Ｒ　）２（式中、Ｒ　は非置換であるかＣ１〜Ｃ２ア
ルキルで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり； Ｒ２は水素または低級アルキルであり；各Ｒ３は独立に
水素または低級アルキルであり：または両方のＲ　３　
ｎは連結して酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子１
個または２　（ｒ！ｌ＠Ｈする飽和５または６員複素環
を形成し且つ上記腹累環は非置換であるか低級アルキル
またはヒドロキシ置換低級アルキルで置換されている）
である〕の化合物またはその製薬上許容可能な塩を全身
的に投与することを特徴とする。

発明の具体的な説明 本発明は、或る新規の５−フエニル−２−フランエステ
ルおよびアミドおよびこれらの化合物および関連化合物
を使用した組或物を包含する。また、本允明は、これら
の化合物および関連化合物を使用して、てんかん発作を
受けやすいヒトまたは下等動物被検者におけるてんかん
発作を予防する方法を包含する。本発明で使用すべき特
定の化合物および組成物は、従って、製薬上許容可能で
なければならない。ここで使用するこのような「製薬上
許容可能な」戊分は、合理的な利益／リスク比と釣り合
って不当な副作用（例えば、毒性、刺激、およびアレル
ギ一応答）なしにヒトおよび／または動物の場合に使用
するのに好適であるものである。

治療法 本発明は、化学構造 〔式中、（１）Ｘはハロであるか存在せず；Ｙは非置換
またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、お
よびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり； ２３ Ｎ（Ｒ　　）Ｎ（Ｒ　　）　　　（式山、Ｒ１は非置換
で２ あるかＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されてぃるＣ１〜Ｃ３
アルキルであり； Ｒ２は水素または低級アルキルであり；各Ｒ３基は独立
に水素または低級アルキルであり；または両方のＲ３は
連結して酸素および窒素がら選ばれるヘテロ原子１個ま
たは２個を有する飽和５または６員複素環を形成し且つ
上記複素環は非置換であるか低級アルキルまたはヒドロ
キシ置換低級アルキルで置換されている）である〕の安
仝で有効な量の化合物（以下「５−フエニル−２−フラ
ン」と称する）またはその製薬上許容可能な塩をヒトま
たは下等動物被検者に全身的に投与することを特徴とす
るてんかん発作を受けやすいヒトまたは下等動物被検者
におけるてんかん発作を予防する方法を包含する。「低
級アルキル」は、１〜６炭素鎖、好ましくは１〜３炭素
鎖である。

典型的には、用法は、５−フエニルフランを１日当たり
１〜４回投与することからなる。好ましくは、５−フェ
ニルフランは、１口当たり２〜４回投与するであろう。

より好ましくは、５−フエニルフランは、１口１回投与
するであろう。治療法は、被検者が受けやすいてんかん
発作の種類に応じて被検者の寿命を延長できる。

本発明の５−フェニルフランおよび組戊物は、好ましく
は、全身的に投与する（即ち、５−フエニルフランを体
の組織に導入する方法、例えば、鞘内投与、硬膜外段与
、筋肉内投与、経皮的投与静脈内投与、腹腔内投与、皮
下投与、舌下投与および経口投与によって）。非経口投
与の好ましい方法は、静脈内注射または筋肉内注射によ
る。既知であり且つ技術上実施されているように、非経
口投与用のすべての処方物は、無閑でなければならない
。補乳動物、特にヒトの場合には（大体の体Ｉ７０ｈｇ
と仮定）、５−フェニルフランの個々の投与量約０．１
■〜約２ｇが許容できる。個々の投与量約０．１Ｉｌｌ
ｇ〜約１ｇが、好ましい。

５−フエニルフランの全身適用の好ましい方法は、経口
投与法である。咄乳動物、特にヒトの場合には（大体の
体重７　０　ｋｇと仮定）、５−フエニルフランの個々
の投与量約０，ｌｎｇ〜約２ｇが許容できる。個々の投
与量約０．　　１■〜約１ｇが、好ましい。最も好まし
い用法は、１日当たり１回または２回であり且つ最も好
ましい単位剤形は０．１ｌｌｌｇ〜５００■である。

「安全で有効な量」の５−フエニルフランは、本発明の
方法で使用する時に合理的な利益／リスク比と釣り合っ
て不当な副作用（例えば、毒性、刺激、またはアレルギ
一応答）なしに、てんかん発作を受けやすいヒトまたは
下等動物被検者におけるてんかん発作を抑制するのに右
効である瓜である。この特定の「安全で何効な量」は、
明らかに、治療すべきてんかんの特定の種類、患者の肉
体状態、治療期間、同時療法の特性（もしあったら）、
使用すべき特定の剤形、使用する担体、相成物に望まれ
る用法などの因子に応して変化するであろう。

ここで使用する「てんかん発作」は、脳却胞中の過度の
放電によって生ずる行動または活動の変化を意味する。

脳細胞中の過度の放電の感受性は、遺伝形質、化学毒素
への露出、疾患または事故のためであることがある。脳
のいかなる賄域も異常な放電によって影響されることが
あるので、発作の多様性は、ほとんど無限である。

てんかんは、それ自体およびそれだけでは疾患ではない
が、むしろ発作と呼ばれる突然および一時的なエピソー
ドの生起によって特徴づけられる一群の慢性中枢神経系
障害の集合的呼称である。

てんかんを有する個体は、再発する発作を有する。

中枢神経系に影響を及ぼすいかなる疾患、毒素または事
故も、発作を生ずることがある。ｌてんかんに関する情
報は、アレン・エイッチ・ミドルトン等によるエビレプ
シー（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）　　（　１　９　８　１年）
に見出すことができる。

てんかん発作の国際分類は、発作を脳の１領域における
部分または焦点発病を有するものと、全汎発病を有する
ものとに分類する。２つの主要な種類の部分発作がある
：要素的徴候を有するものおよび複合的徴候を有するも
の。要素的徴候を有する部分発作は、脳の１つの或る領
域で開始する穴常な放電によって生ずる。この放電によ
ってもたらされた臨床的発現は、包含される脳の特定の
領域に依存する。例えば、発作が運動皮質を包含するな
らば、臨床的変化は、腕または脚の単一痙動または多重
痙動であってもよい。要素的徴候を有する部分発作は、
一般に、意識をもって包含される脳の領域には広がらな
い。

焦点発病発作の別のサブカテゴリーは、複合的徴候を有
する部分発作である（しばしば「部分複合」と呼ばれる
）。部分複合的発作は、異常な放電が通常両方の側頭葉
で生ずるものである。側頭葉が記憶および警戒を支配す
るので、個体は、意識の障害を経験する。

更に他のサブカテゴリーは、「続発性全汎部分作」であ
る。発作放電は、脳の１つの焦点賄域で開始することが
あり且つ脳の残りに広がるならば、個体は、続発性全汎
強直性一間代性発作（大発作）を有することがある。こ
のことは、全脳が包含されるまで、数個の脳細胞で始ま
る穴常な放電が一層多くの脳細胞が累常な放電を有する
ようにさせる連鎖反応に類似である。

第二の主要な種類の発作は、「全八発病発作」である。

これらは、焦点発病なしに始まり且つ体の両側に影響を
及ぼす。このカテゴリーにおいては、２つの古典的種類
のてんかんが見出される：アブサンス発作（小発作とも
称される）、および全汎強直性一間代性発作（大発作と
も称される）。

アブサンス発作においては、患者は、短期間（５〜１５
秒）前を見つめる。エピソード後、その人は、多分、彼
がしていたことを再開するであろうし且つ短特開の中断
に気がつかないことがある。

全汎強直性一間代性発作を受ける患者は、通常、゛３０
〜６０秒間硬直し、次いで、同様の期間痙動するか、硬
直および痙動は不規則に交互に生ずることがある。強直
性は、体の硬直を意味し且つ間代性は体の痙動を意味す
る。「全汎強直性一間代性」なる名前は、発作の焦点発
病の欠如および発作時の硬直および痙動運動に由来する
。この柿の発作を受ける患者は、意識も失い且つ倒れる
であろう。

これらの方法で自″用な若干の５−フエニル−２−フラ
ンは、米国特許および科学文献に記載されている。例え
ば、米国特許第４，１６２，２５７号明細書は、Ｘが存
在せず且っＹがアミノまたは（式中、Ｒ３はメチル）で
ある本発明の化合物の式と合致するＮ，　Ｎ−ジメチル
−５−フエニルー２−フラミドを開示している。上記米
国特許第４，１６２，２５７号明細書の化合物は、抗炎
痙剤として作用すると言われている。米国特許第３，８
５６，８２５号明細書は、Ｘが存在せず、Ｙが４ニトロ
、４−トリフルオロメチル、３　４−ジフルオロ、３−
メトキシ、４−メチル、４−メトキシ、４−ブロモ、２
．３−ジクロロ、２−ニトロー４−メチルおよび４−ク
ロロからなる群の一１ 員であり、ＲがＯＲ　Ｎ（Ｒ３）　であり且つ２ Ｒ１がメチルで二置換されたプロビルであり且つＲ３が
エチルである本発明の化合物の式と合致する一連の５−
（置換フエニル）２−フラン酸３一ジエチルアミノー２
，２−ジメチルブロビルを開示している。上記米国特許
第３，８５６．８２５号明細書の化合物は、抗痙学活性
を有すると言われている。オレイニツク等の「５−アリ
ールピロ粘液酸誘導体の合成および抗結核活性」、ファ
ルマセウティカル●ケミカル・ジャーナル（Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｌｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ），　Ｖ　ｏ　１　，１０，Ｎα４　（１０７６年４
月）は、５−アリールフラン−２−カルボン酸およびそ
れらの誘導体を開示している。５−アリールフラン−２
−カルボン酸ヒドラジドおよびエステルは、結核菌に対
して静菌活性を有すると言われている。

本法で有用な好ましい５−フェニルフランとしては、Ｘ
がｍまたはｐ置換基であり且つフルオロ、クロロおよび
ブロモからなる群から選ばれる化合物が挙げられる。ま
た、好ましい５−フエニルフランとしては、Ｙがフルオ
ロ、クロロ、ハロゲン置換メチルおよびメトキシからな
る群から選ばれる化合物が挙げられる。特に好ましい５
−フエニルフランは、Ｙがトリフルオロメチルであるも
のである。更に他の好ましいう−フェニルフランとして
は、Ｒ　が水素、メチルおよびエチルからなる群から選
ばれ且っＲ１が２．２−ジメチルプロビルである化合物
が挙げられる。本発明の方法で有用な好ましい化合物と
しては、塩酸５−（ｐ−二トロフエニル）一２−フラン
酸３−ジェチルアミノー２．２−ジメチルプロビル；二
塩酸５−（ｐ−アミノフエニル）−２−フラン酸３−ジ
エチルアミノー２．２−ジメチルブロビル；塩酸５−（
０−クロロフェニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミ
ノー２．２−ジメチルブロビル；塩酸５　−　（ｐ−フ
ルオロフェニル）−２−フラン酸３一ジエチルアミノー
２．′２−ジメチルブ口ビル；塩酸５−（４−クロロフ
エニル）−２−フランヵルボン酸３−（ジェチルアミノ
）−２．２−ジメチルブロビル；塩酸５−　（２．３−
ジクロロフエニル）−２−フラン酸３−ジェチルアミノ
ー２．２−ジメチルプロビル；塩酸５−　（３．４−ジ
クロロフエニル）−２−フラン酸３−ジェチルアミノー
２，２−ジメチルブロビル；塩酸５−（４−クロロ−２
−ニトロフエニル）−２−フラン酸３一ジエチルアミノ
ー２，２−ジメチルプロビル：塩酸５−（ｍ−トリフル
オロメチルフエニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミ
ノー２，２−ジメチルブロビル：塩酸５−（ｍ−ニトロ
フエニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２，２
−ジメチルプロビル；塩酸５　−　（ｐ−プロモフエニ
ル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメ
チルプロビル；塩酸５−（ｐ−メトキシフエニル）−２
−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２一ジメチルブ口
ビル；フマル酸５−（ｍ−メトキシフェニル）−２−フ
ラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルブロビル
；塩ｖ１５−（ｐ−｝リフルオ口メチルフエニル）−２
−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルプ口
ビル；フマル酸５−（ｐ−メチルフエニル）−２−フラ
ン酸３−ジエチルアミノー２，２−ジメチルプ口ビル；
塩酸５−　（３．４−ジフルオ口フエニル）２−フラン
カルボン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルプ口
ピル半水和物：塩酸５　−　（ｐ　−二トロフエニル）
−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジエチル
プロビル；塩酸５−（ｐ−クロロフエニル）−２−フラ
ン酸１−メチル−４−ピベリジル；５−（ｐ−クロロフ
エニル）−２−フラミド；５−（ｐ−クロロフェニル）
−ＮＮ−ジメチル−２−フラミド；５−（ｐ−クロロフ
エニル）−２−フラン酸１−イソプロビルヒドラジド；
塩酸５−（４−アミノフエニル）一Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−フランカルボキシアミド；Ｎ
−　（３−　（ジエチルアミノ）一２，２−ジメチルブ
ロビル）−５−（４−トリフルオロメチルフエニル）−
２−フラン力ルポキシアミド（Ｚ）−２−ブテンジオン
酸塩；５一（４−プロモフェニル）−Ｎ−　（３−　（
４−モノホリニル）プロビル〕−２−フランカルボキシ
アミド水和物；塩酸５−（２，４−ジクロロフェニル）
−Ｎ−　（３−　（４−モノホリニル）プロビル〕一２
−フラン力ルポ午シアミド水和物；臭化水素酸１−　（
５−　（４−ニトロフエニル）−２−フラニルカルボニ
ル〕ピペラジン；塩酸Ｎ−　（３−ジエチルアミノー２
．２−ジメチルプ口ピル）一５−（ｐ−クロロフエニル
）−２−フラミド：５一（ｍ一トリフルオロメチルフェ
ニル）−２−フラン酸ヒドラジドが挙げられる。

本法で有用なより好ましい５−フエニルフランとしては
、塩酸５−（ｐ−ニトロフエニル）−２一フラン酸３−
ジエチルアミノー２．２−ジメチルブロビル；塩酸５−
（ｐ−フルオロフェニル）一２−フラン酸３−ジエチル
アミノー２．２−ジメチルプ口ビル；塩酸５−（４−ク
ロロフェニル）−２−フランカルボン酸３−（ジエチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロビル；塩１！２５−（
３．　４−ジクロ口フエニル）−２−フラン酸３−ジエ
チルアミノー２，２−ジメチルプロビル；塩酸５一（４
−クロロ−２−ニトロフエニル）−２−フラン酸３−ジ
エチルアミノー２．２−ジメチルブ口ビル；塩酸５−（
ｍ−｝リフルオロメチルフエニル）−２−フラン酸３−
ジエチルアミノー２．　　２＝ジメチルブ口ビル；塩酸
５−（ｍ−ニトロフエニル）−２−フラン酸３−ジエチ
ルアミノー２，２−ジメチルプロビル；塩酸５−（ｐ−
プロモフエニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー
２．２−ジメチルブ口ピル；塩酸５−（ｐ−メトキシフ
エニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２，２−
ジメチルブロピル；フマル酸５　−　（ｍ　−メトキシ
フェニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２
−ジメチルブロビル；塩酸５一（ｐ　一トリフルオロメ
チルフエニル）一２−フラン酸３−ジエチルアミノー２
，２−ジメチルブ口ビル；フマル酸５−（ｐ−メチルフ
エニル）−２一フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−
ジメチルプ口ビル；塩酸５−　（３．４−ジフルオ口フ
ェニル）−２−フランカルボン酸３−ジエチルアミノー
２，２−ジメチルプ口ビル半水和物；塩酸５−（ｐ−ク
ロロフエニル）−２−フラン＠１−メチル−４−ピベリ
ジル；５−（ｐ−クロロフェニル）−２−フラミド；５
−（ｐ−クロロフエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フ
ラミド；５−（ｐ−クロロフエニル）−２−フラン酸１
−イソブロビルヒドラジド；塩酸５−（４−アミノフェ
ニル）−Ｎ−　［２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２
−フラン力ルポキシアミド；Ｎ−（３−　（ジエチルア
ミノ）−２．２−ジメチルプロビル〕−５一（４−トリ
フルオロメチルフエニル）−２−フラン力ルポキシアミ
ド（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩；５−（４−プロモフ
エニル）−Ｎ−　［３−（４−モノホリニル）プロビル
）−２−フラン力ルポキシアミド水和物；塩酸５−　（
２．４−ジクロロフェニル）−Ｎ−　（３−　（４−モ
ノホリニル）プロビル〕−２−フラン力ルポキシアミド
水和物；臭化水素酸１−　（５−（４−ニトロフエニル
）一フラニルカルボニル〕ピペラジン；塩酸Ｎ−（３一
ジエチルアミノー２，２−ジメチルプロビル）−５−（
ｐ−クロロフェニル）−２−フラミド；５−（ｍ−｝リ
フルオロメチルフエニル）−２−フラン酸ヒドラジドが
挙げられる。

塩酸５−（ｐ−｝リフルオロメチルフエニル）一２−フ
ラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルブロビル
が、特に好ましい。

ここで使用するフェニル基上の数２および数６標識位置
は、集合的に「オルト」またはｒｏＪ位と称し；数５お
よび数３標識位置は、集合的に「メタ」またはｒｍＪ位
と称し；数４標識位置は、「バラ」または「ｐ」位と称
する。

化合物 また、本発明は、 式 〔式中、（１）Ｘはハロであるか存在せず；Ｙは非置換
またはハロゲン置換メチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ
、およびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり
： ２　　　　　　３　　　　　　　　　　　１Ｎ　（Ｒ　
　）Ｎ　（Ｒ　　）　２（式中、Ｒ　は非置換であるか
Ｃ１〜Ｃ２アルキルで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキ
ルであり； Ｒ２は水素または低級アルキルであり；両方のＲ３基は
連結して酸素および窒素から選ばれるヘテロ原子１個ま
たは２個を有する飽和５または６員複素環を形成し且つ
上記複索環は非置換であるか低級アルキルまたはヒドロ
キシ置換低級アルキルで置換されている）である〕 の「新規５−フエニルフラン」またはその製薬上許容可
能な塩を提供する。「低級アルキル」は、１〜６炭索鎖
、好ましくは１〜３炭素鎖である。

好ましい複素環は、ピペリジン、ピリジン、およびビロ
リジンである。有用な若干の好ましい新規５−フェニル
フランとしては、Ｘがフルオロ、クロロ、およびブロモ
からなる群から選ばれる化合物が挙げられる。他の好ま
しい新規５−フェニルフランとしては、Ｙがクロロであ
るものが挙げられる。有用な好ましい新規５−フェニル
フランとしては、５−（４−プロモフェニル）一Ｎ一（
３−（４−モルホリニル）プロビル〕−２−フラン力ル
ボキシアミン水和物；塩酸５−　（２，　４−ジクロロ
フエニル）−Ｎ−（３−　（４−モルホリニル）プロビ
ル〕−２−フラン力ルポキシアミド水和物；臭化水素酸
１−　（５−　（４−ニトロフ工二ル）−２−フラニル
力ルボニル〕ビペラジン；Ｎ一（１−ビペリジニル）−
５−　（４−トリフルオ口メチルフェニル）−２−フラ
ン力ルポキシアミド；５−（４−メトキシフエニル）−
２−フラン酸１−メチル−４−ピペリジル；５−（３．
４−ジフルオロフエニル）−２−フラン酸２−（１ーピ
ロリジニル）エチルも挙げられる。

より好ましい新規５−フエニルフラン化合物としては、
５−（４−プロモフエニル）　−Ｎ−　（３一（４−モ
ルホリニル）プロビル〕−２−フランカルボキシアミン
水和物；塩酸５−　（２，４−ジクロロフエニル）−Ｎ
−　（３−　（４−モルホリニル）プロビル）−２−フ
ラン力ルポキシアミド水和物：臭化水素酸１−　Ｃ５−
　（４−ニトロフエニル）−２−フラニル力ルボニル〕
ビベラジンが挙げられる。

本発明の化合物は、化学文献で周知の方法によって容易
に生成する。好ましくは、塩化置換５一フエニル−２−
フロイルは、トルエンなどの溶媒の存在下で適当に置換
されたアルコールまたはアミンと反応させて、それぞれ
５−フエニル−２一フリルエステルおよび５−フエニル
−２−フリルアミドを生成する。アミノ置換化合物は、
木炭上のパラジウムおよびアルコールなどの溶媒の存在
下でニトロをアミノ基に還元することによって生成する
。

組成物 また、本発明は、 （ａ）安全で有効な量の新規５−フェニルフランエステ
ルまたはアミド；および （ｂ）製薬上許容可能な担体 を含むことを特徴とするてんかん発作の重篤度または頻
度を減少するための組或物を提供する。

本発明の組戊物は、好ましくは、単位剤形で与える。こ
こで使用する「単位剤形」は、良好な医学診療に従って
１回投与ｔｉｌ　（ｓ１ｎｇｌｅ　ｄｏｓｅ）でヒトま
たは下等動物に投与するのに好適である所定量の新規５
−フェニルフランまたはその製薬上許容可能な塩または
水和物を含Ｈする本発明の組成物である。

小位剤形は、典型的には、新規５−フェニルフラン０．
１■〜２ｇを含有するであろう。好ましくは、単位剤形
は、新規５−フェニルフラン０．１−ｇ〜１０００ｌｌ
ｇであろう。より好ましくは、単位剤形は、新規５−フ
エニルフラン０．１ｍｇ〜５００■であろう。

本発明の組成物は、各種の形態のいずれであってもよい
。望まれる特定の投与ルートに応じて、技術上周知の各
種の製薬上許容可能な担体は、使用してもよい。これら
としては、固体または液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロ
ーブ、界面活性剤、およびカプセル化物質が挙げられる
。５−フエニルフランの鎮痙活性を実質上妨害しない任
意の製薬上活性な物質は、配合してもよい。５−フエニ
ルフランと併用する担体の量は、５−フエニルフランの
単位投与量当たり投与用の丈用量の物質を与えるのに十
分なものである。本発明の方法で有用な剤形を調製する
ための技術および組成物は、下記文献に記載されている
：７モダーン・ファルマセウテイツクス（Ｍｏｄｅｒｎ
　ＰｈａｒＩＩｌａｃｃｕｔｌｃｓ）　、第９章および
第１０ｆｊｒ．（バンカー・エンド・ローデスＬ１９７
９年）；リーバーマン等、ファルマセウティカル・ドー
セージ・フォームズ二錠剤（Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｌｃ
ａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒ＋ｇｓ　：　Ｔａｂｌｅｔ
ｓ）（１９８１年）；およびアンセル、イントロダクシ
ョン●トゥー●ファルマセウティカル●ドーセージ●フ
ォームズ（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｌｏｎ　ｔｏＰｈａｒｍ
ａｃｅＵｔ１ｃａｌ　Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ）第２
版（１９７６年）。

特に、全身投与用製薬上許容可能な担体としては、水、
糖類、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、
ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、埴物油、合成油、
ボリオール、アルギン酸、ホスフェート緩衝液、乳化剤
、等張食塩水、発熱物質を含まない水、固定油、ミリス
チン酸イソブロビル、安息香酸ベンジル、ジオキソロン
、グリコフロール、ジメチルアセトアミド、Ｎ−（β一
ヒドロキシエチル）一ラクトアミド、乳酸エチル、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、および１，３−ブチ
レングリコールまたは上記担体の２以上の混合物が挙げ
られる。非経口投与に好ましい担体としては、水、プロ
ピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エ
タノールおよびゴマ油およびそれらの混合物を含有する
水性および非水性ビヒクルが挙げられる。好ましくは、
非経口投与用組成物中の製薬上許容可能な担体は、全組
成物の少なくとも９０ｆｆｉ量％を構或する。本発明の
方法で有用な製薬上許容可能な担体は、ジャーナル・オ
ブ・ファルマセウティカル●サイエンシーズ（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｃｕｔｌｃａｌ　Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）、第９１７頁（１　９６３年１０月）に記
載されている。

下記非限定例は、本発明の化合物、組或物および用途を
例証する。

例Ｉ ５−（ｐ−フルオロフエニル）−２−フラン酸（１８．
６ｇ、０．０９モル）を迅速な攪拌下に室温において塩
化チオニル（３１．　　５ｍｌ）に加え、溶解が生ずる
まで（約１／４時間）加熱し、次いで、２時間還流する
。混合物から過剰の塩化チオニルを真空中で取り除き、
ベンゼン（１００ｍｌ）を加え、再度溶媒を取り除く。

残渣をベンゼン（４９０ｍｌ）中の３−ジエチルアミノ
ー２，２−ジメチルプロバノール（１４．５ｇ，０．０
９モル）の溶液で処理し、３特間還流し、冷却し、石油
エーテル（３００ｍｌ）で希釈し、室温で２日間貯蔵す
る。ベンゼンー石油エーテル溶液を傾瀉し、残渣をＨ　
２　０　（　７　５　０　ｍｌ　）に溶解し、溶液を飽
和水性Ｎａ２ＣＯ３　（７５ｍｌ）でｐＨ８に調節する
。

生或物を水相からベンゼン（８６０ｍｌ）で少しずつ抽
出し、抽出物をＭｇＳ０４および活性炭上で１８時間乾
燥する。溶液を濾過し、濾液をエーテルーＨＣＩ（水浴
中で冷却）でｐＨ３に調節する。

石油エーテル（４００ｍｌ）を加え、生成物を溶液から
曲折する（ｏｉｌ　ｏｕｔ　ｏｆ’）。ベンゼンー石油
工−テル溶岐を傾瀉し、坐成物を無水エーテルで２回洗
浄する（引掻きは結晶化を誘導した）。固体をイソブロ
バノール（２００ｍｌ）から再桔晶して１６．９ｇ　（
４９％）を生成する。試料をイソプロパノールから再結
晶する。ｍｐ１３４〜１３８’ 上記化合物１００ｍｇを全汎強直性一間代性発作を受け
やすいヒトに投与して、これらの発作の頻度および重篤
度を減少する。

例■ ５−（ｐ−クロロフエニル）−２−フラン酸（３３．５
ｇ，０．１５モル）を迅速な攪拌下に室温において塩化
チオニル（５８ｍｌ）に加え、溶解が生ずるまで（約２
０分）加熱し、次いで、２時間還流する。混合物から過
剰の塩化チオニルを真空中で取り除き、ベンゼン（１０
０ｍｌ）を加え、再度溶媒を取り除く。残渣をベンゼン
（７００ｍｌ）中の３−ジエチルアミノー２．２−ジメ
チルブロバノール（２４．ＩｇＳＯ．１５モル）の溶液
で処理し、４峙間還流し、冷却し、石浦エーテル（４５
０ｍｌ）で希釈し、室温で１８０！ｆ間貯蔵する。

ベンゼンー石油エーテル溶液を傾瀉し、残渣をＨ　２　
０　（　１　０　０　０　ｍｌ　）に溶解し、溶液を飽
和水性Ｎ，　ａ　２　Ｃ　Ｏ　３　（　７　０　ｍｌ　
）でｐＨｓに調節する。生或物を水相からベンゼン（１
０００ｍｌ）で少しずつ抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４お
よび活性炭上で一晩中乾燥する。溶液を濾過し、濾液を
エーテル−ＨＣＩ（水浴中で冷却）でｐＨ３に調節する
。

石油エーテル（３００ｍｌ）を加え、生成物を溶液から
油析する。ベンゼンー石油エーテル溶液を傾瀉し、生成
物を無水エーテルで２回洗浄する（引掻きは結晶化を誘
導した）。固体をエタノール（２００ｍｌ）から再結晶
して３２ｇ　（５３％）を生成する。試料をイソブロパ
ノールから２回再結晶する。ｍｐ１３９〜１４３＠ 上記化合物５０■を続発性全汎強直性一間代性発作を受
けやすいヒト被検者に投与して、これらの発作の頻度お
よび重篤度を減少する。

例■ ３−ジエチルアミノー２， ２−ジエチルプロビル ｃ＋＋２ＣＩｌ３ モノエチルジエチルマロネート 無水エタノール（３００ｍｌ）中のジエチルマロン酸ジ
エチル（４３ｇ，０．２０モル）とＮａＯＨ　（１０ｇ
，０．２５モル）との混合物を０．５時間還流する。反
応混合物を室温で２日間貯蔵し、濾過して不溶性固体を
除去し、濾液を減圧下で７０〜７５″の浴において濃縮
乾固する。

油状残渣をＨ　２　０　（　５　０　ｍｌ　）に溶解し
、冷却しながら１０％ＨＣＩでｐＨ２〜３に酸性化し、
工一テル（２４０ｍｌ）で抽出する。エーテル抽出物を
ＭｇＳ０４上で乾燥し、濾過し、減圧下で５０〜７０″
の浴において濃縮乾固して、モノエチルジエチルマロネ
ート３７ｇ（９８％）を生成する。

乾燥ベンゼン（３００ｍｌ）中のモノエチルジエチルマ
ロネート（２８ｇ，０．１５モル）の溶液にＳ　Ｏ　Ｃ
　ｌ　２　（　１　５ｍｌ１０．　　２　１モル）を機
械攪押下に２６〜２８℃で２分で加える。反応溶液を２
５分かけて７８″に徐々に加熱し、次いで、追加の４５
分で８５〜９０″で加熱する。混合物を減圧下で濃縮乾
固し、ベンゼン（１００ｍｌ）を加え、混合物を再度濃
縮乾固する。ベンゼン（２００ｍｌ）に溶解された得ら
れた油状残渣を５〜１５°で１７分かけてベンゼン（９
０ｍｌ）中のジエチルアミン（３０ｍｌ、０．２９モル
）の溶液で少しずつ処理し、反応混合物を７時間還流す
る。

混合物を室温で１８時間貯蔵し、濾過し（不溶性塩を除
去するために）、ベンゼン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４および活性炭上で１５分間乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮乾固する（５０〜６０’の浴）。このことは、
２−　（Ｎ，Ｎ−ジエチル力ルバモイル）−２−エチル
醋酸エチル２９ｇ（７９％）を生成するであろう。

３−ジエチルアミノー２，２−ジエチルプロバノーノレ ＴＨＦ　（３００ｍｌ）にＬ　ｔ　Ａ　Ｉ　Ｈ　４　（
　１　−　２　ｇ　）を加え、混合物を２０分間還流し
、追加量のＬ　Ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４　（１　５．　　８ｇ
１０．　４　２モル）を機械攪拌下に５〜２１＠で１分
かけて２つに分けて加える。混合物を５″に冷却し、Ｔ
ＨＦ　（８０ｍｌ）中の２−　（Ｎ，Ｎ−ジエチル力ル
バモイル）−２ーエチル酪酸エチル（２９ｇ，０．１２
モル）の溶液を５〜１１°で５分で加える。温度（発熱
）を１２分かけて６０°に昇温させ、７分間４９〜５３
°に維持し、１０分かけて徐々に加熱して還流し、次い
で、６侍間還流する。室温で１８侍間放置した後、反応
混合物を１０〜２０°においてＡ　Ｃ　２　０　（　５
　５　ｍｌ　）で処理し、水浴中で０．　　５時間攪拌
し、１０〜１８″においてＨ２０　（１５０ｍｌ）で処
理し、最後にゆっくりと攪拌しながら、１０〜２２″に
おいてＣ　Ｈ　Ｃ　ｌ　３　（　２　５　０　ｍｌ　）
で処理する。Ｃ｝ＩＣ　１　　層をＨ　２　０　（　５
　０　ｍｌ　）で洗３ 浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾
固する。得られた油（３０ｍｌ）を１０％ＭＣＩ　　（
２８０ｍｌ）で処理し、スチーム蒸留に１．３時間付し
て、留出物１ｇを捕集する。留出物を減圧下での蒸留に
よって５０ｍｌに濃縮し、冷却中に固体ＮａＣ２０３で
ｐＨ８〜９に塩基性にさせ、エーテルで抽出し、Ｍ　ｇ
　Ｓ　Ｏ　４および活性炭上で乾燥し、濾過し、濃縮乾
固する。残留油（１２ｇプラス前のランからの５．０ｇ
）を６０〜６８°／１開で蒸留して、３−ジエチルアミ
ノー２．２−ジエチルプロバノールｌｌｇ（３５％）を
生成する。

塩［５−（ｐ−ニトロフエニル）−２−フラン酸３−ジ
エチルアミノー２．２−ジエチルブロビル５−（ｐ−ニ
トロフェニル）−２−フラン酸（１３．７ｇ，０．０５
９モル）を迅速な攪拌下に塩化チオニル（３４ｍｌ）に
加え、溶解が生ずるまで加熱し、３時間還流する。混合
物から過剰の塩化チオニルを減圧下で取り除く。ベンゼ
ン（１００ｍｌ）を加え、混合物から再度溶媒を取り除
く。残渣をトルエン（１５０ｍｌ）中の３−ジエチルア
ミノー２．２−ジエチルプロバノール（ｌｌｇ，０．０
５９モル）の溶液で処理し、３晴間還流し、冷却し、石
油エーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、室温で１８時間貯
蔵する。生成物を濾過によって捕集し、イソブロバノー
ルから再結晶して、塩酸５−（ｐ−ニトロフェニル）−
２−フラン酸う−ジエチルアミノー２，２−ジエチルプ
ロバノール１６ｇ（６２％）を生戊する。試料をイソプ
ロパノールから再結晶する。ｍｐ　１　５２〜１５６° 上記化合物１００■を部分複合的発作を受けやすいヒト
に投与して、発作の頻度および重篤度を減少する。

例■ ５−（ｐ−クロロフエニル）−２−フラミド（０．２６
モル）を少しずつ加える。得られた混合物を水浴温度で
１５分間攪拌し、次いで、室温で１８時間貯蔵する。固
体を濾過し、水洗し、６０°で乾燥して５６ｇ　（９７
％）を生成する。

上記化合物５０■を要素的徴候を右する部分発作を受け
やすいヒトに投与して、発作の頻度および重篤度を減少
する。

５−（ｐ−クロロフエニル）−２−フラン酸５６ｇ　（
０．２５モル）とＳ　Ｏ　Ｃ　１　２　　１　０　０　
ｍｌとの混合物は、ＨＣＩガスが発生し且つ溶解力｛あ
るように３．５時間還流する。ＳＯＣｌ２を回転蒸発器
上で除去する。ベンゼンを固体残渣｛こ加え、次いで、
回転蒸発器上で除去して、塩化５−　（ｐクロロフエニ
ル）−２−フロイルを与える。

冷攪拌ＮＨ　　ＯＨ　　１０００ｍｌに塩化５−（ｐ４ 一クロロフエニル）−２−プロ，ＩＭ＋，６３ｇ例Ｖ ２−フラニル力ルボニル〕 ビペラジン −ＩＩＩ３ｒ Ａ．塩酸１−ビペラジンカルボン酸フエニルメチルの生
成 Ｈ　２　０　　５　５　Ｏ　ｍｌ中の無水ビペラジン４
７ｇ’（０．５５モル）の溶液を濃塩酸９５ｍｌの少し
ずつの添加によってｐＨ２に調節する。アセトン（５５
０ｍｌ）を加える。Ｈ　２　０　　３　０　０　ｍｌ中
の無水ＮａＯＡｃ　　１１８ｇの溶液からの数滴を加え
てｐＨを３に調節する。塩化力ルベンズオキシ（１００
ｇ，０．５９０モル）を同時に残りの酢酸ナトリウム溶
液に加える。酢酸ナトリウム溶液をｐＨスタット（ｓｔ
ａｔ）によって加える（反応のｐＨを３〜３．２に保つ
）。反応混合物を室温で４時間攪拌する。反応混合物を
威圧蒸留のために設定する（反応混合物の容量を２／３
に減少）。

得られた固体（１．４−ビス〔（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕）を濾過し、取りのける。濾液を回転蒸発器
上で蒸発乾固して白色固体を生ずる。

この固体を還流エタノールの部分３Ｘ５００ｍｌで抽出
する。合流された抽出物を回転蒸発器上で濃縮して残留
固体を生ずる。この固体をヘキサン中で洗浄し、風乾し
て塩酸１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル１０４
ｇ　（７３％）を生成する。

塩酸１−ビベラジンカルボン酸フエニルメチルの試料８
ｇ　（０．０３モル）を最小量のＨ　２０　＋；溶解し
、３Ｎ　　ＮａＯＨ溶液で強塩基性にさせる。

この得られた混合物をエーテルで抽出する。エーテルを
ＭｇＳ０４上で乾燥し、次いで、溶媒を回転蒸発姦上で
除去して残留油として遊離塩基を生成する。この浦、ト
リエチルアミン３．５ｇ（０．０３５モル）、およびト
ルエン７５ｍｌを８０°に加熱する。温度７５〜８０°
において、トルエン１５０ｍｌ中の塩化５−（４−ニト
ロフエニル）−２−フロイル８ｇ（０．０３モル）の加
温溶液を滴下する。得られた混合物をスチーム浴温度で
３時間加熱し、次いで、室温に冷却させる。

少ユの固体を濾過し、捨てる。濾液を回転蒸発器上で蒸
発乾固して残留油を生ずる。この油を酢酸エチル中でこ
すって、固体を形成する。固体を濾過し、風乾して４−
　Ｃ５−　（４−ニトロフエニル）−２−フラニル力ル
ボニル）−１−　（フエニルメトキシカルボニル）ピベ
ラジン１０．５ｇ　（８０％）を生戊する。

上記化合物の試料２０ｇ　（０．４６モル）にＨ　Ｂ　
ｒ　／　Ｃ　Ｈ　３　Ｃ　０　０　Ｈの飽和溶液４００
ｍｌを加える。褥られた溶液を４０″にゆっくりと加温
して沈殿を形成する。この混合物を４０〜４５″で３０
分間攪拌し、室温で３０分間攪拌し、次いで、水浴中で
冷却する。固体を濾過し、次いで、還流メタノール中で
攪拌する。混合物を冷却し、次いで、濾過する。固体を
デシケーター中でＮａＯＨ上で乾燥して１７ｇ＜９７％
）を生ずる。

上記化合物１００ｆｆｌｇを仝汎強直性一間代性発作を
受けやすいヒトに投与して、これらの発作の頻度および
重篤度を減少する。

キサミド 例■ 塩化５−（４−プロモフェニル）−２−フランカルボン
酸４．０６ｇとＮ−　（３−アミノブ口ビル〉モルホリ
ン２．５５ｇとの混合物をアセトニトリル５０ｍｌ中の
無水炭酸カリウム３．０ｇとノ（１；６時間還流する。

混合物を室温で一晩中攪拌させる。次いで、溶媒を蒸発
し、残渣をエチルエーテルでこすった後、再度蒸発する
。このプロセスを数回繰り返す。エチルエーテル中の残
渣の溶峡を一晩中放置すると、結晶が形成される。酢酸
エチルからの３回の再結晶後、生成物２．４７ｇ（３７
．５％）は、８〜１００℃で溶融する。

ＣＩおよびＥｌ質量スペクトルは、提案された構造と一
致する。後者は、Ｍ　　−３９３を示した。

上記化合物５０ｍｇをｉ１１純な部分発作を受けやすい
ヒト被検者に投与して、これらの発作の頻度および重篤
度を減少する。

ンカルボキサミ 例■ ド水和物 Ａ）塩化５−（２．４−ジクロロフエニル）−２塩化チ
オニル４３ｍｌ中の５−　（２．４−ジクロロフエニル
）−２−フランカルボン酸２８．２８ｇ（０．１１モル
）の溶液を還流下に３時間加熱する。溶媒を除去し、残
渣をトルエン１００ｍｌで処理する。溶媒を除去し、残
渣を反応の次の工程に直接進める。

トルエン６００ｍｌ中のＮ一（３−アミノプロビル）モ
ルホリン１５．８６ｇ　（０．１１モル）と上記調製残
渣との溶液を還流下に３時間加熱し、次いで、室温で一
晩中放置する。石油エーテル（４００ｍｌ）を反応混合
物に加え、次いで、室温で一晩中放置する。固体を濾過
し、イソブロバノール６ＣｈＯｍｌに溶解した後、エチ
ルエーテル１ｆＩを加える。冷却時に、固体が形戊し、
この固体を濾過し、無水エタノールから再結晶する。５
回の追加の再結晶は、目的生成物６．３７０ｇ（１３．
５％）を得るのに必要とされる。ｍｐ２０１〜２０４℃
。

上記化合物１００■を部分複合的発作を受けやすいヒト
に投与して、発作の頻度および重篤度を減少する。

例■ 複合的部分発作の病歴を有するヒト被検者に塩酸５−（
３−｝リフルオロメチルフェニル）−２−フラン酸３−
ジエチルアミノー２．２−ジメチルブロビル（米国特許
第３，８５６．８２５号明細書から）２５■を１日当た
り３回与える。塩酸５−（３−｝リフルオ口メチルフエ
ニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジ
メチルプ口ビルの投与は、これらの発作の頻度および重
篤度を減少する。この療法は、ヒト被検者の寿命を延長
する。上記例において、塩酸５−（３−トリフルオロメ
チルフエニル）−２−フラン酸３一ジエチルアミノー２
．２−ジメチルブ口ビルの代わりに塩酸５−（ｐ−ニト
ロフエニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２，
２−ジメチルブ口ピル；塩酸５−　（３．４−ジクロロ
フェニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２．２
−ジメチルブロビル；塩酸５−（４−クロロー２−ニト
ロフェニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２，
２−ジメチルプロビル；塩酸５−（ｍ−トリフルオロメ
チルフエニル）−２−フラン酸３一ジエチルアミノー２
．２−ジメチルブロビル；塩酸５−（ｍ−ニトロフエニ
ル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノー２，２−ジメ
チルブロビル：塩酸５−（ｐ−プロモフエニル）−２−
フラン酸３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルブロピ
ル；塩酸５−（ｐ−メトキシフエニル）−２−フラン酸
３−ジエチルアミノー２．２−ジメチルプロビル；フマ
ル酸５−（ｍ−メトキシフエニル）−２−フラン酸３−
ジエチルアミノー２．２−ジメチルブ口ビル；フマル酸
５−（ｐ−メチルフエニル）＝２−フラン酸３−ジエチ
ルアミノー２．２−ジメチルブ口ビル（Ｐ−７６８）；
塩酸５−　（３．４−ジフルオロフエニル）−２−フラ
ンカルボン酸３−ジエチルアミノー２，２−ジメチルプ
口ピル半水和物；塩酸５−（ｐ−クロロフエニル）−２
−フラン酸１−メチル−４−ビベリジル：５一（ｐ−ク
ロロフエニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フラミド；５
−（ｐ−クロロフエニル）−２＝フラン酸１−イソブロ
ビルヒドラジド；塩酸５一（４−アミノフエニル）−Ｎ
−　（２−　（ジエチルアミノ）エチル〕−２−フラン
力ルポキサミン；５−（４−プロモフエニル）−Ｎ−　
（３−　（４−モルホリニル）プロビル〕−２−フラン
力ルポキサミド水和物；Ｎ−　（３−　（ジエチルアミ
ノ）−２．２−ジメチルプ口ビル）−５−　（４−１リ
フルオロメチルフエニル）−２−フラン力ルポキサミド
（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩；塩酸５一（２，４−ジ
クロ口フエニル）−Ｎ−　［３−　（４一モノホリニル
）プロビル］−２−フラン力ルポキサミド水和物を使用
する時に、実質上同様の結果が得られる。

例■ 仝汎強直性一間代性発作に悩むヒト被検者にフマル酸５
−（ｐ−メチルフエニル）−２−フラン酸３−ジエチル
アミノー２．２−ジメチルブロビル５０ωｇを１日２回
与える。上記化合物の投与は、これらの発作を完全に抑
制する。ヒト被検者は、この薬剤での慢性療法を受ける
。

例Ｘ 制御されていない腕および脚の運動によって明示される
未知の起源の発作を有する病院の救急室に入れられたヒ
ト被検者に静脈内注射に好適な溶液由の塩酸５−（ｐ−
フルオロフェニル）−２−フラン酸３−ジエチルアミノ
ー２，２−ジメチルブ口ビル５０ｍｇを静脈内投与する
。このことは、発作を注射してから数分以内に鎮静させ
る。この療法は、起源が既知ではない発作を現在経験し
ているヒト被検者に救急手段としてのみ施す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、てんかん発作を受けやすいヒトまたは下等動物被検
   者におけるてんかん発作を予防するための薬物の調製の
   ための式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、（ａ）Ｘはハロであるか存在せず、Ｙは非置換
   またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、お
   よびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり； （ｂ）Ｒ＾はＮ（Ｒ＾３）＿２、ＯＲ＾１Ｎ（Ｒ＾３）
   ＿２、Ｎ（Ｒ＾２）Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２、またはＮ
   （Ｒ＾２）Ｎ（Ｒ＾３）＿２（式中、Ｒ＾１は非置換で
   あるかＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルで置換されているＣ＿１
   〜Ｃ＿３アルキルであり； Ｒ＾２は水素または低級アルキルであり； 各Ｒ＾３は独立に水素または低級アルキルであり；また
   は両方のＲ＾３基は連結して酸素および窒素から選ばれ
   るヘテロ原子１個または２個を有する飽和５または６員
   複素環を形成し且つ上記複素環は非置換であるか低級ア
   ルキルまたはヒドロキシ置換低級アルキルで置換されて
   いる）である〕の化合物またはその製薬上許容可能な塩
   の用途。 ２、Ｙが、ハロ置換メチルである、請求項１に記載の用
   途。 ３、ハロ置換メチルが、トリフルオロメチルである、請
   求項２に記載の用途。 ４、Ｒ＾２が、Ｎ（Ｒ＾３）＿２、 Ｎ（Ｒ＾２）Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２またはＮ（Ｒ＾２
   ）Ｎ（Ｒ＾３）＿２である、請求項１に記載の用途。 ５、Ｒが、ＯＲ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２である、請求項１
   に記載の用途。 ６、両方のＲ＾３基が連結して酸素および窒素から選ば
   れるヘテロ原子１個または２個を有する飽和５または６
   員複素環を形成し且つ上記複素環が非置換であるか低級
   アルキルまたはヒドロキシ置換低級アルキルで置換され
   ている、請求項１に記載の用途。 ７、Ｘが存在せず；Ｒが３−ジエチルアミノ−２，２−
   ジメチルプロポキシであり且つＹがｐ−およびｍ−フル
   オロ、ｐ−およびｍ−クロロ、ｐ−およびｍ−トリフル
   オロメチル、ｍ−ニトロ、ｐ−およびｍ−ブロモ、およ
   びｐ−およびｍ−メトキシ、およびｐ−メチル、ｐ−ア
   ミノおよびｏ−クロロからなる群から選ばれる、請求項
   １に記載の用途。 ８、Ｘがハロであり；Ｒが３−ジエチルアミノ−２，２
   −ジメチルプロポキシであり；ＸおよびＹがクロロおよ
   びフルオロからなる群から選ばれる同じ置換基である、
   請求項１に記載の用途。 ９、てんかん発作を受けやすいヒトまたは下等動物被検
   者におけるてんかん発作を予防するための薬物の調製の
   ための塩酸５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニル）−
   ２−フラン酸３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプ
   ロピルの用途。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、（ａ）Ｘはハロであるか存在せず；Ｙは非置換
   またはハロゲン置換メチル、ハロ、ニトロ、アミノ、お
   よびメトキシからなる群から選ばれる置換基であり； （ｂ）ＲはＮ（Ｒ＾３）＿２、ＯＲ＾１、Ｎ（Ｒ＾３）
   ＿２、Ｎ（Ｒ＾２）Ｒ＾１Ｎ（Ｒ＾３）＿２、またはＮ
   （Ｒ＾２）Ｎ（Ｒ＾３）＿２（式中、Ｒ＾１は非置換で
   あるかＣ＿１〜Ｃ＿２アルキルで置換されているＣ＿１
   〜Ｃ＿３アルキルであり； Ｒ＾２は水素または低級アルキルであり； 両方のＲ＾３基は連結して酸素および窒素から選ばれる
   ヘテロ原子１個または２個を有する飽和５または６員複
   素環を形成し且つ上記複素環は非置換であるか低級アル
   キルまたはヒドロキシ置換低級アルキルで置換されてい
   る）である〕 の化合物またはその製薬上許容可能な塩。 １１、Ｙが、ハロ置換メチルである、請求項１０に記載
   の化合物。 １２、上記ハロ置換メチルが、トリフルオロメチルであ
   る、請求項１１に記載の化合物。 １３、請求項１０に記載の安全で有効な量の化合物およ
   び製薬上許容可能な担体を含むことを特徴とする組成物
   。