DE69029900T2 - Pradimicin-Derivate - Google Patents

Pradimicin-Derivate

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Hideo Kamei
Takayuki Naito
Toshikazu Oki
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft halbsynthetische fungizid wirksame Verbindungen, ihre therapeutische Verwendung, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere sind diese fungizid wirksamen Verbindungen Derivate von Pradimicinen.
    • Stand der Technik
  • Die Pradimicine, die auch als BU-3608-Antibiotika bekannt sind, sind eine Gruppe fungizid wirksamer Antibiotika, die von Actinomadura hibisca sp. nov. produziert werden. Aus Fermentationsbrühen von Actinomadura hibisca bzw. Varianten oder Mutanten hiervon sind verschiedene Pradimicine isoliert worden. Ihre Strukturen sind nachstehend abgebildet:
    • Pradimicin
  • A:R¹=CH&sub3;; R²=CH&sub3;; R³ = β-D-xylosyl
  • B:R¹=CH&sub3;; R²-CH&sub3;; R³ = H
  • C:R¹=CH&sub3;; R²=H; R³ = β-D-xylosyl
  • D:R¹=H; R²=CH&sub3;; R³ = β-D-xylosyl
  • E:R¹=H; R²=H; R³ = β-D-xylosyl
  • FA-1:R¹-CH&sub2;OH; R²=CH&sub3;; R³ = β-D-xylosyl
  • FA-2:R¹-CH&sub2;OH; R²=H; R³ = β-D-xylosyl
  • Pradimicin A wurde im Abstract Nr. 984 der 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 4. - 7. Oktober 1987, New York, New York, als BMY 28567 beschrieben.
  • Die Pradimicine A, B, C und das Aglycon sind in der europäischen Patentanmeldung 277 621 offenbart.
  • Die Pradimicine D und E und ihre entsprechenden Desxylosylanaloga sind in der EP-A-345 735 offenbart, die ein Dokument des Standes der Technik im Sinne des Art. 54 (3) EPÜ ist.
  • Die Pradimicine FA-1 und FA-2, ihre entsprechenden Desxylosylderivate, die N-Alkylderivate hiervon und das Aglycon sind in der EP-A-368 349 offenbart, die ein Dokument des Standes der Technik im Sinne des Art. 54 (3) EPÜ ist.
  • In J. Antibiot., 1988, 41 (6) S. 807-811 und ibid., 41 (8) S. 1019-1028, sowie in der EP-A-315 147 wurden zwei Verbindungen beschrieben, die als Benanomicine A und B bekannt sind. Benanomicin B scheint identisch mit Pradimicin C zu sein, wogegen Benanomicin A die folgende Struktur II aufweist:
  • X = β-D-Xylosyl
  • Das Desxylosyl-Benanomicin B wurde ebenfalls offenbart, das Desxylosyl A jedoch nicht. Das Desxylosyl-Benanomicin A ist in der EP-A 420 552 offenbart, die ein Dokument des Standes der Technik im Sinne des Art. 54 (3) EPÜ ist.
  • Die EP-A-236 942 und Lengstad und Lonngren (Carbohydr. Res. 72 (1979), S. 312-314) zeigen die Verwendung von 3,5-Di-t-butyl-O- benzochinon zur chemischen Umwandlung einer Aminogruppe von Zuckern in eine Hydroxylgruppe bzw. zur Deaminierung von Zuckern.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel III
  • worin R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoff und Hydroxymethyl und, wenn R¹ für Hydroxymethyl steht, der resultierende Aminosäurerest -Konfiguration aufweist; und R² ausgewählt ist unter Wasserstoff oder β- -Xylosyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt Verbindungen der Formeln V und VI
  • worin R¹ für H oder Hydroxymethyl steht, und wenn R¹ für Hydroxymethyl steht, die resultierende Aminosäure -Konfiguration aufweist; und R² für H oder β- -Xylosyl steht; ein Salz davon oder einen Ester davon bereit. Die Verbindungen der Formeln V und VI sind geeignete Zwischenstufen zur Herstellung der Verbindungen der Formel III.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III bereit, das die Schritte (a) des Umsetzens eines eine primäre Aminogruppe aufweisenden Pradimicins mit 3,5-Di- -butyl-1,2-benzochinon in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Bildung des entsprechenden Imins; (b) der Umwandlung des Imins in das entsprechende Keton in Gegenwart eines Säurekatalysators; (c) der Reduktion des Ketons zur Hydroxylgruppe; und (d) der Trennung der Isomere umfaßt.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Für die Zwecke der vorliegenden Anmeldung bezeichnet der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz", soweit nicht explizit oder durch den Kontext abweichend angegeben, mit anorganischen oder organischen Basen gebildete Salze und umfaßt Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und Trialkylammoniumsalze, ist jedoch nicht hierauf beschränkt. "Pradimicin" steht für einen Vertreter der natürlich vorkommenden Pradimicine, ihrer Desxylosylderivate und von Salzen hiervon; "Pradimicinaglycon" bezeichnet eine Verbindung der Formel VIII,
  • worin R¹ die unter der Formel III angegebene Bedeutung hat.
  • Die Pradimicin-Ausgangsmaterialien und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in unseren anhängigen Patentveröffentlichungen EP-A-277 621, EP-A-345 735, EP-A-351 799 und EP-A-368 349 offenbart, die den europäischen Patentanmeldungen 88 101 410, 89 110 234, 89 113 184 und 89 120 904 entsprechen.
  • Die in diesen Anmeldungen enthaltene Offenbarung wird durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Anmeldung. Die Pradimicine können in Form der freien Base, in Form von Säure- oder Baseadditionssalzen, des inneren Salzes oder Estern der Carboxylgruppe verwendet werden, was von den jeweiligen Reaktionsbedingungen abhängt. Basensalze können z.B. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- und Trialkylammoniumsalze sein. Säureadditionssalze können z.B. das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat und dergleichen sein; der Carbonsäureester kann ein niederer Alkylester, z.B. der Methyl-, Ethyl- und Isopropylester, oder ein Cycloalkylester, z.B. der Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylester, sein.
  • Die Verbindungen der Formel III können nach zwei allgemeinen Verfahren hergestellt werden: (I) Glykosidierung eines 1- - acylierten-Pradimicinaglyconesters mit dem geeigneten Monosaccharid oder Disaccharid; oder (2) Umwandlung der Zucker- Aminogruppe eines Pradimicins in eine Ketogruppe mit anschließender Reduktion zu einer Hydroxylgruppe. Diese zwei Herstellungsarten sind nachstehend schematisch dargestellt und werden im einzelnen diskutiert. Schema I: Glycosidierung des Pradimicinaglycons peracyliertes Glycosylhalogenid
  • Im Schema I haben R¹ und R² die vorstehend unter der Formel III angegebene Bedeutung. Die Pradimicinaglyconester der Formel IX sind im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und Dioxan, unlöslich oder schlecht löslich. Dieser Umstand macht sie als Ausgangsmaterial für die direkte Glykosidierung mit dem gewünschten Zucker unzweckmäßig. Daher ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung die Umwandlung von IX in ein entsprechendes lösungsmittellösliches acyliertes Derivat. Der Pradimicinaglyconester IX wird unter Phasentransferbedingungen unter Verwendung eines Acylierungsmittels, wie eines Acylhalogenids, acyliert. Geeignete Acylhalogenide sind z.B. Acetylchlorid und Propionylchlorid. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ether, Dioxan und Toluol, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch enthält eine Base in fester Form. Geeignete Basen sind unter anderem Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen. Der Phasentransferkatalysator kann z. B. Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tetrabutylammoniumdihydrogenphosphat sowie andere Reagenzien sein, die den Pradimicinreaktionsteilnehmer in dieselbe Phase bringen wie das Acylierungsreagenz. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa -50ºC bis etwa 50ºC durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionszeit kann von einigen Minuten bis zu einigen Stunden reichen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Acylierung in einem organischen Lösungsmittel unter Verwendung von Acetylchlorid in Gegenwart von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (TBAH) und gepulvertem Natriumhydroxid durchgeführt. Die Reaktion mit diesen Reagenzien benötigt bei Raumtemperatur zum vollständigen Ablauf im allgemeinen weniger als eine Stunde. Die phasentransferkatalysierte Acylierung mit TBAH/NaOH/organischem Lösungsmittel ist bei Illi, V.O., in Tet. Lett., 1979, S. 2431- 2432 beschrieben. Bei Anwendung des vorstehend angegebenen Verfahrens wird die phenolische Hydroxylgruppe an der 1- Position vorrangig vor den aliphatischen Hydroxylgruppen und den phenolischen Hydroxylgruppen an der 9- und 14-Position acyliert.
  • Der acylierte Pradimicinaglykonester X wird dann unter Koenigs-Knorr-Bedingungen glycosyliert. Üblicherweise wird ein peracyliertes Glycosylhalogenid, wie peracetyliertes Fucosylbromid oder peracetyliertes 3-O-(β-D-Xylopyranosyl)-fucosylbromid, verwendet, und die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Dioxan und dergleichen, unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines Silber- oder Quecksilbersalzes, wie Quecksilbercyanid und Quecksilberbromid, durchgeführt. Wasserfreie Bedingungen können durch Einschluß eines Dehydratisierungsmittels, wie Molekularsieb, in das Reaktionsgemisch beibehalten werden. Die Glycosylierung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur über eine ausreichende Zeitspanne durchgeführt, um das Aglycon im wesentlichen in das Glycosid umzuwandeln. Die Reaktion zwischen dem 1- - acteylierten Pradimicin A-Aglyconmethylester und Fucosylbromid bei etwa 80ºC ist üblicherweise nach zwei Stunden oder weniger abgeschlossen. Die verschiedenen Esterbindungen werden dann nach herkömmlichen Verfahren zur Entfernung der phenolischen und Zuckeracylgruppen sowie der Aminosäureestergruppe hydrolysiert. Ein geeignetes Verfahren ist z.B. die basenkatalysierte Verseifung bei Raumtemperatur. Die Glykosidierung führt im allgemeinen zu einem Gemisch von Regioisomeren und Anomeren, einschließlich der 5- -α-, 5- -β und 6- -β- glycosylierten Produkte. Die einzelnen Bestandteile können unter Anwendung bekannter Verfahren, wie der Säulenchromatographie, aufgetrennt werden. Dies kann vor oder nach dem Entfernen der Schutzgruppen geschehen.
  • Ersichtlich können 1- -acylierte Pradimicinaglyconester zur Herstellung anderer Pradimicinverbindungen als der in Schema I dargestellten verwendet werden, wenn der geeignete Zucker verwendet wird. Schema II: Reduktion des Ketons Reduction äquatorials Isomer
  • Im vorstehenden Schema haben R¹ und R² die zuvor unter der Formel III angegebene Bedeutung; R²' steht für H, β-D- Xylosyl, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoyl, vorzugsweise Acetyl, oder peracyliertes, vorzugsweise peracetyliertes, β-D-Xylosyl; R³ und R&sup4; stehen unabhängig voneinander für H oder Methyl, und R&sup5; steht für H oder Acetyl. Zur Umwandlung eines Amins in eine Carbonylverbindung ist eine Vielzahl von Verfahren bekannt. Zum Beispiel können primäre Amine durch Behandlung mit einem Reagenz wie Benzothiazol-2-carboxaldehyd oder 3,5-Di- -butyl- 1,2-benzochinon so umgewandelt werden, wobei das Imin erhalten wird, das dann zur entsprechenden Carbonylverbindung hydrolysiert wird. Primäre, sekundäre und tertiäre Amine können mit z.B. Manganoxid oder neutralem Permanganat direkt zu den entsprechenden Carbonylverbindungen oxidiert werden. Tertiäre Amine können z.B. mit m-Chlorperbenzoesäure zu ihrem Aminoxid oxidiert werden, das seinerseits durch Behandlung mit z.B. Trifluoracetanhydrid in die Carbonylverbindung umgewandelt wird. Unter bestimmten Reaktionsbedingungen, z.B. oxidierenden Bedingungen, kann es erwünscht sein, die nicht reagierenden funktionellen Gruppen am Pradimicinausgangsmaterial, wie die alkoholischen und phenolischen OH-Gruppen, zu schützen. Die Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen an diesen funktionellen Gruppen sind dem Fachmann geläufig. Die Reduktion des Carbonyls kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, durchgeführt werden. Die Reduktion ist nicht stereospezifisch und führt zu einem Gemisch von Produkten, bei denen sich die vom Carbonyl stammende Hydroxylgruppe entweder in der axialen oder äquatorialen Position befindet. Das Gemisch kann durch Chromatographie aufgetrennt werden. Nach unserer Erfahrung können erfindungsgemäße Verbindungen über das Imin hergestellt werden, das durch Behandlung eines eine primäre Aminogruppe aufweisenden Pradimicins mit 3,5-Di- -butyl-1,2-Benzochinon erhalten wird. Dieses Verfahren ist im Schema III veranschaulicht und wird nachstehend näher ausgeführt, wobei die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen nicht auf das speziell durch Beispiele belegte Verfahren beschränkt ist. Schema III: Herstellung von (III) über das Imin
  • (i) 3,5-Di- -butyl-1,2-Benzochinon, NEt&sub3; in MeOH;
  • (ii) HCO&sub2;H/MeOH; (iii) NaBH&sub4;.
  • Im vorstehenden Schema haben R¹ und R² die zuvor unter der Formel III angegebene Bedeutung. Das vorstehende Schema soll nun ausführlicher erläutert werden. Das Pradimicin wird zuerst mit 3,5-Di-tert-butyl-1,2-Benzochinon umgesetzt, um die primäre Aminogruppe am Zuckerrest in die entsprechende 2- Hydroxy-3,5-di-tert-butylphenyl-Schiffbase (XIV) umzuwandeln.
  • Die Umsetzung wird in Lösung unter Verwendung eines reaktionsinerten Lösungsmittels, wie eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, durchgeführt. In das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise eine tertiäre Aminbase, z.B. Triethylamin, einbezogen, wenn als Ausgangsmaterial ein Säureadditionssalz des Pradimicins verwendet wird. Die Temperatur der Umsetzung ist nicht kritisch, und die Reaktion kann zweckmäßigerweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Die Umsetzung dauert im allgemeinen etwa 20 Minuten bis einige Stunden. Das derart erhaltene Imin wird in Gegenwart einer Säure zur Bildung des Ketons (XV) hydrolysiert. Die Säure ist nicht besonders eingegrenzt und es kann sich um eine anorganische oder eine organische Säure, wie Ameisen-, Essig-, Oxalsäure und dergleichen handeln. Die Hydrolyse kann in einem niederen Alkanol, wie Methanol, bei einer Temperatur durchgeführt werden, die von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der Reaktionslösung reicht. Das Keton wird dann mit einem herkömmlichen Reduktionsmittel zum Alkohol reduziert. Ein geeignetes Mittel ist z.B. Natriumborhydrid. Die Reduktion mit Natriumborhydrid wird vorzugsweise bei verminderter Temperatur, z.B. von etwa -10ºC bis etwa 10ºC, in wäßriger oder alkoholischer Lösung durchgeführt. Das Produkt der Reduktion ist ein Gemisch axialer und äquatorialer Hydroxyverbindungen, die durch Chromatographie, z.B. auf einer C&sub1;&sub8;-Säule, aufgetrennt werden können.
  • Es ist darauf hinzuweisen, daß die hier beschriebenen Verfahren zur Synthese der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Herstellung der bekannten Verbindung Benanomicin A angewendet werden können, wenn die geeigneten Ausgangsmaterialien verwendet werden.
    • Biologische Eigenschaften
  • Die minimalen Inhibierungskonzentrationen (MICs) beispielhafter erfindungsgemäßer Erfindungen gegenüber 14 Pilzen wurden durch das Verfahren der Agar-Serienverdünnung mit Sabouraud- Dextroseagar (pH 7,0) bestimmt. Die Impfkulturgröße des Testorganismus wurde auf 10&sup6; Zellen/ml eingestellt, und es wurden etwa 0,003 ml Pilzsuspension auf die Oberfläche der die Testantibiotika enthaltenden Agarplatten aufgetragen. Nach 40- stündiger Inkubation der Platten bei 28ºC wurde die niedrigste Konzentration an Antibiotikum, die eine praktisch vollständige Inhibierung des Pilzwachstums verursachte, als MIC bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Tabelle I. Fungizide Aktivität in vitro
  • Zur Behandlung von Pilzinfektionen bei Tieren und Menschen können die erfindungsgemäßen Antibiotika auf alle etablierten Verabreichungsweisen in einer fungizid wirksamen Menge verabreicht werden. Die Verabreichungsweisen umfassen intravenöse, intramuskuläre, orale, intranasale und bei oberflächlichen Infektionen, topische Verabreichung, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser, physiologischer Kochsalzlösung oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden. Orale Formulierungen können in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Pulvern, Pastillen, Sirups und dergleichen vorliegen. Zur topischen Verabreichung kann die Verbindung Lotionen, Salben, Gels, Cremes, Balsam, Tinkturen einverleibt werden. Die Einheitsdosierungsformen können nach Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet pharmazeutischer Formulierungen allgemein bekannt sind.
  • Ersichtlich steht die praktisch bevorzugte Verabreichungsweise bei der Behandlung eines Wirtes, der mit einem gegenüber den erfindungsgemäßen Antibiotika empfindlichen Pilz infiziert ist, im Ermessen des behandelnden Arztes, der in der Behandlung von Pilzinfektionen bewandert isr, und schwankt entsprechend dem verursachenden Organismus, seiner Empfindlichkeit gegenüber dem Antibiotikum, der Schwere und der Stelle der Infektion, den charakteristischen Patientenmerkmalen, wie Alter, Körpergewicht, Ausscheidungsrate, nebenher bestehenden Medikationen und der allgemeinen körperlichen Verfassung.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung. Die Strukturen aller in den folgenden Beispielen hergestellten Verbindungen sind am Ende des Beispielsteils angegeben.
    • Beispiel 1: Herstellung von 4'-Deamino-4'-hydroxypradimicin E (XXII)
  • (a) Einem Gemisch von Pradimicin E.HCl (150 mg, 0,18 mmol) und 3,5-Di-tert-butyl-1,2-benzochinon (110 mg, 0,5 mmol) in trockenem Methanol (4,5 ml) wurde Triethylamin (0,15 ml, 1,05 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden Ethylacetat (5 ml) und gesättigte wäßrige NaHCO&sub3; (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich das Natriumsalz des 4'-(3,5-Di-t-butyl-2- hydroxy)phenylimins von Pradimicin E (XX, 205 mg) abschied.
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 1617, 1258, 1078.
  • UV λmax (Methanol) nm (E1cm1%): 284 (225), 495 (91). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,95 (3H, d, J=7 Hz, 5' -CH&sub3;), 1,21 (9H, s, t-Bu), 1,24 (9H, s, t-Bu), 2,23 (3H, s, 3-CH&sub3;), 4,81 (1H, d, J=8 Hz, 1'-H), 5,15 (2H, br)*, 5,99 (1H, s)*, 6,43 (1H, d, J=2 Hz, Phenyl-H), 6,51 (1H, d, J=2 Hz, Phenyl-H), 6,70 (1H, br, 10-H), 6,90 (1H, s, 4-H), 7,10 (1H, br, 12-H), 7,70 (1H, s, 7-H), 15,02 (1H, s)*.
  • * verschwand bei Zugabe von D&sub2;O
  • (b) Ein Gemisch von dem in Schritt (a) erhaltenen Produkt (200 mg, 0,19 mmol), Ameisensäure (2,5 ml) und Methanol (2,5 ml) wurde 1,5 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand an einer Säule von C18-Silicagel (20 x 200 mm) chromatographiert. Die Säule wurde mit Wasser und anschliessend mit 80 %-igem Acetonitril eluiert. Die Acetonitrilfraktionen wurden mittels HPLC überprüft, und die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei ein wäßriger Rückstand zurückblieb, der gefriergetrocknet wurde, wobei 4'-Deamino-4'- oxopradimicin E (XXI, 84 mg, 89 %) als amorphes Pulver erhalten wurde.
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 1620, 1260, 1084.
  • UV λmax (0,01N NaOH) nm (ε): 319 (11600), 497 (10700). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,88 (3H, s, OCH&sub3;), 6,69 (1H, s, 10-H), 6,90 (1H, s, 4-H), 7,09 (1H, s, 12-H), 7,72 (1H, s, 7-H).
  • (c) Einem Gemisch aus dem in Schritt (b) erhaltenen Produkt (90 mg, 0,11 mmol), 1N NaOH (0,25 ml) und Wasser (9 ml) wurde unter Rühren bei 5ºC eine wäßrige Lösung von 0,1M Natriumborhydrid (0,4 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und mit 1N H&sub2;SO&sub4; angesäuert, um das Reagenz zu zerstören. Das Gemisch wurde mit NaHCO&sub3; auf einen pH von 8 eingestellt und an einer Säule von C18-Silicagel (40 x 330 mm, 5 % Acetonitril) chromatographiert. Hierauf folgte eine präparative HPLC (System 500 (Waters), 15 % Acteonitril), wobei 3 Fraktionen erhalten wurden: eine das äquatoriale Isomer enthaltende, rascher voranschreitende Fraktion, eine das axiale Isomer enthaltende, langsamer voranschreitende Fraktion und eine ein Gemisch beider Isomere enthaltende Fraktion. Jede Fraktion wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, mit 1N H&sub2;SO&sub4; angesäuert und einer kurzen Säule von C18-Silicagel unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 80 %-igem Acetonitril eluiert. Das Eluat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und lyophilisiert. Die 3 Fraktionen lieferten 4'-Deamino-4'- hydroxypradimicin E, axiales Isomer (XXII, 7,5 mg, 8 %), das äquatoriale Isomer (XXIII, 4,8 mg, 5 %) und ein Gemisch hiervon (8,2 mg, 9 %).
    • 4'-Deamino-4'-hydroxypradimicin E (axiales Isomer, XXII)
  • Smp.: > 220ºC (langsame Zers.)
  • UV λmax (0,01N NaOH) nm (E1cm1%): 236 (317), 319 (151), 496 (140).
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 3288, 2921, 1728, 1628, 1607.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,11 (3H, d, J=6,4 Hz, 5' -CH&sub3;), 2,33 (3H, s, 3-CH&sub3;), 3,91 (2H, d, J=6,0 Hz, NH-C &sub2;-), 3,95 (3H, s, 11- OCH&sub3;), 4,40(1H, d, J=7,3 Hz, 1"-H), 4,64 (1H, d, J=7,7 Hz, 1'-H), 6,89 (1H, s, 10-H), 7,11 (1H, s, 4-H), 7,25 (1H, s, 12-H), 7,98 (1H, s, 7-H).
  • HPLC*: Retentionszeit 9,8 Minuten
    • Äquatoriales Isomer (XXIII)
  • Smp.: > 220ºC (langsame Zers.)
  • UV λmax (0,01N NaOH) nm (E1cm1%): 241 (271), 320 (128), 498 (121).
  • IR νmax (KBr) cm &supmin;¹: 3387, 2920, 1730, 1630, 1605.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,15 (3H, d, J=6,0 Hz, 5'-CH&sub3;), 2,31 (3H, s, 3-CH&sub3;), 3,90 (2H, d, J=5,8 Hz, NH-C &sub2;), 3,94 (3H, s, 11- OCH&sub3;), 4,45 (1H, d, J=7,3 Hz, 1"-H), 6,84 (1H,s, 10-H), 7,00 (1H, s, 4-H), 7,21 (1H, s, 12-H), 7,91 (1H, s, 7-H).
  • HPLC*: Retentionszeit 8,6 Minuten
  • *HPLC: Säule: Senshu Pak SSC-ODS-262; Lösungsmittel: CH&sub3;CN, pH 7; Puffer = 15:85; Fließgeschwindigkeit: 2 ml/min.
    • Beispiel 2: Herstellung von 4'-Deamino-4'-hydroxypradimicin FA-2 (XXVI)
  • (a) Einem Gemisch von Pradimicin FA-2 HCl (150 mg, 0,16 mmol) und 3,5-Di-tert-butyl-1,2-benzochinon (150 mg, 0,68 mmol) in trockenem Methanol (2,5 ml) wurde Triethylamin (0,20 ml, 1,43 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden Ethylacetat (5 ml) und gesättigte wäßrige NaHCO&sub3; (2 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtempertur gerührt, wobei sich das Natriumsalz des 4'-(3,5-Di-t- butyl-2-hydroxy)phenylimins von Pradimicin FA-2 (XXIV, 164 mg, 96 %) abschied.
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 1618, 1259
  • UV λmax (Methanol) nm (E1cm1%): 281 (211), 497 (93).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,95 (3H, d, J=7 Hz, 5'-CH&sub3;), 1,22 (9H, s,t-Bu), 1,25 (9H, s, t-Bu), 2,23 (3H, s, 3-CH&sub3;), 4,81 (1H, d, J=8 Hz, 1'-H), 5,05 (1H, br)*, 6,42 (1H, d, J=2 Hz, Phenyl-H), 6,44 (1H, d, J=2 Hz, Phenyl-H), 6,70 (1H, br, 10- H), 6,90 (1H, s, 4-H), 7,10 (1H, br, 12-H), 7,40 (1H, br)*, 7,69 (1H, s, 7-H).
  • * verschwand bei Zugabe von D&sub2;O.
  • (b) Ein Gemisch aus dem in Schritt (a) erhaltenen Produkt (160 mg, 0,15 mmol), Ameisensäure (3 ml) und Methanol (3 ml) wurde 1,5 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde an einer Säule von C18-Silicagel (20 x 200 mm) chromatographiert. Die Säule wurde mit Wasser und anschließend mit 30 %-igem Acetonitril eluiert. Die Acetonnitrilfraktionen wurden mittels HPLC überprüft, und die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei ein wäßriger Rückstand zurückblieb, der gefriergetrocknet wurde, wobei das 4'-Deamino-4'-oxopradimicin FA-2 (XXV, 105 mg, 83 %) als amorphes Pulver erhalten wurden.
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 1733 (schwach), 1607, 1258, 1084.
  • UV λmax (0,01N NaOH) nm (ε): 318 (14800), 498 (13500).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,94 (3H, s, OCH&sub3;), 6,88 (1H, s, 10-H), 7,25 (1H, s, 12-H), 7,95 (1H, s, 7-H).
  • (c) Einem Gemisch aus dem in Schritt (b) erhaltenen Produkt (121 mg, 0,15 mmol), 1N NaOH (0,3 ml) und Wasser (12 ml) wurde unter Rühren bei 5ºC eine wäßrige Lösung von 0,1M Natriumborhydrid (0,7 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt und mit 1N H&sub2;SO&sub4; angesäuert, um das Reagenz zu zerstören. Das Gemisch wurde mit NaHCO&sub3; auf einen pH von 8 eingestellt und an einer Säule von C18-Silicagel (40 x 330 mm, 5 % Acetonitril) chromatographiert. Hierauf folgte eine präparative HPLC (System 500 (Waters), 7 % Acetonitril), die 3 Fraktionen lieferte: eine das äquatoriale Isomer enthaltende, rascher voranschreitende Fraktion, eine das axiale Isomer enthaltende langsamer fortschreitende Fraktion und eine ein Gemisch beider Isomere enthaltende Fraktion. Jede Fraktion wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, mit 1NH&sub2;SO&sub4; angesäuert und einer kurzen Säule von C18-Silicagel unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 80 %-igem Acetonitril eluiert. Das Eluat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und lyophilisiert. Die 3 Fraktionen lieferten 4'-Deamino-4'-hydroxypradimicin FA-2, axiales Isomer (XXVI, 3 mg, 3 %), das äquatoriale Isomer (XXVII, 5,4 mg, 4 %) und ein Gemisch hiervon.
    • 4'-Deamino-4'-hydroxypradimicin FA-2 (axiales Isomer, XXVI)
  • Smp.: > 220ºC (langsame Zers.)
  • UV λmax (0,01N NaOH) nm (E1cm1%): 320 (134), 497 (129).
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 3272, 2917, 1739, 1607.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,10 (3H, d, J=6,4 Hz, 5'-CH&sub3;), 2.34 (3H, s, 3-CH&sub3;), 3,69 (1H, dd, J=5,5 & 11,1 Hz, 5"-äq-H), 3,95 (3H, s, 11-OCH&sub3;), 4,40 (1H, d, J=6,8 Hz, 1"-H), 4,63 (1H, d, J=7,7 Hz, 1'-H), 6,90 (1H, s, 10-H), 7,10 (1H, s, 4-H), 7,27 (1H, s, 12-H), 7,99 (1H, s, 7-H).
  • HPLC*: Retentionszeit 9,8 Minuten
    • Äquatoriales Isomer (XXVII)
  • Smp.: > 220ºC (langsame Zers.)
  • UV λmax (0,01N NaOH) nm (E1cm1%): 318 (151), 497 (140).
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 3408, 1733, 1607.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,15 (3H, d, J=6,0 Hz, 5'-CH&sub3;), 2.32 (3H, s, 3-CH&sub3;), 3,75 (1H, dd, J=5,1 & 11,1 Hz, 5"-äq-H, 3,94 (3H, s, 11-OCH&sub3;), 4,45 (1H, d, J=7,3 Hz, 1"-H), 6,87 (1H, s, 10- H), 7,02 (1H, s, 4-H), 7,24 (1H, s, 12-H), 7,93 (1H, s, 7-H).
  • HPLC*: Retentionszeit 8,5 Minuten
  • *HPLC: Gleiche Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben.
    • Beispiel 3: Herstellung von Benanonmicin A
  • (a) Man folgte dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (a), unter Verwendung von Pradimicin C.HCl (150 mg, 0,16 mmol) und 3,5 Di-t-butyl-1,2-benzochinon (110 mg, 0,5 mmol), um das entsprechende Imin zu erhalten (XXVIII, 212 mg).
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 1622, 1607, 1259, 1080.
  • UV λmax (MeOH) nm (E1cm1%): 288 (259), 478 (98).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,96 (3H, d, J=7 Hz, 5'-CH&sub3;), 1,22 (9H, s,t-Bu), 1,25 (9H, s, t-Bu), 1,29 (3H, d, J=7 Hz, Alanyl- CH&sub3;), 2,22 (3H, s, 3-CH&sub3;) 3,90 (3H, s, OCH&sub3;), 4,82 (1H, d, J=8 Hz, Phenyl-H), 6,49 (1H, d, J=2 Hz, Phenyl-H), 6,71 (1H, d, J=2 Hz, 10-H), 6,91 (1H, s, 4-H), 7,13 (1H, d, J=2Hz, 12-H), 7,47 (1H, br)*, 7,68 (1H, s, 7-H), 13,22 (1H, s)*, 14,80 (1H, s)*.
  • * verschwand bei Zugabe von D&sub2;O.
  • (b) Man folgte dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des aus vorstehendem Schritt (a) erhaltenen Imins (210 mg, 0,20 mmol), um das entsprechende Keton (XXIX, 147 mg, 89 %) zu erhalten.
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 1738 (schwach), 1607.
  • UV λmax (0,01N NaOH) nm (E1cm1%): 318 (171), 498 (143).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 3,96 (3H, s, 11-OCH&sub3;), 6,9 (1H, s, 4-H), 7,32 (1H, s, 12-H)
  • (c) Man folgte dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt (c), unter Verwendung des vorstehend erhaltenen Ketons (80 mg, 0,097 mmol), wobei Benanomicin A (II, 8,5 mg, 11 %), sein 4'- äquatoriales Isomer (XXX, 5 mg, 6 %) und ein Gemisch hiervon (5 mg) erhalten wurden.
    • Benanomicin A (II)
  • Smp.: > 220ºC (langsame Zers.)
  • UV λmax (NaOH-MeOH) nm (E1cm1%): 277 (233), 318 (92), 499 (108).
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 3402, 1733, 1623, 1607.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,12 (3H, d, J=6,4 Hz, 5'-CH&sub3;), 1,33 (3H, d, J=7,3 Hz, 17-CH&sub3;), 2,27 (3H, s, 3-CH&sub3;), 3,90 (3H, s, 11- OCH&sub3;) 4,63 (1H, d, J=7,7 Hz, 1'-H), 6,71 (1H, d, J=2,1 Hz, 10-H), 6,94 (1H, s, 4-H), 7,11 (1H, d, J=2,1 Hz, 12-H), 7,74 (1H, s, 7-H).
  • MS (FAB): (Positiv) 828 (M+H)&spplus;, 850 (M+Na)&spplus; (Negativ) 827 (M)&supmin;
  • HPLC*: Retentionszeit 9,5 Minuten
    • Äquatoriales Isomer (XXX)
  • Smp.: > 220ºC (langsame Zers.)
  • UV λmax (NaOH-MeOH) nm (E:1cm1%) : 277 (209), 318 (88), 502 (103).
  • IR νmax (KBr) cm&supmin;¹: 3398, 1733, 1627, 1607.
  • ¹H-NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 1,15 (3H, d, J=6,0 Hz, 5'-CH&sub3;), 1,33 (3H, d, J=7,3 Hz, 17-CH&sub3;), 2,29 (3H, s, 3-CH&sub3;), 3,75 (1H, dd, J=5,6 & 11,1 Hz, 5"-äq-H), 3,93 (3H, s, 11-OCH&sub3;), 4,45 (1H, d, J=7,3 Hz, 1"-H), 6,79 (1H, s, 10-H), 6,95 (1H, s, 4-H), 7,18 (1H, s, 12-H), 7,84 (1H, s,7-H).
  • MS (FAB): (Positiv) 828 (M+H)&spplus;, 850 (M+Na)&spplus; (Negativ) 826 (M-H)&supmin;
  • HPLC*: Retentionszeit 8,8 Minuten
  • *HPLC: Säule, Senshu Pak SSC-ODS-262; Lösungsmittel:
  • CH&sub3;CN, pH 7; Puffer = 15:85; Fließgeschwindigkeit: 2 ml/minute
    • In den Beispielen 1 - 3 hergestellte Verbindungen Schritt (a)
  • X = β-D-Xylosyl
  • Bsp. 2 XX: R¹= H
  • Bsp. 3 XXIV: R¹= CH&sub2;OH
  • Bsp. 4 XXVIII: R¹= CH&sub3; Schritt (b)
  • X = β-D-Xylosyl
  • Bsp. 2 XXI: R¹= H
  • Bsp. 3 XXV: R¹= CH&sub2;OH
  • Bsp. 4 XXIV: R¹= CH&sub3; Schritt (c) axiales Isomer
  • X = β-D-Xylosyl
  • Bsp. 2 XXII: R¹= H
  • Bsp. 3 XXVI: R¹= CH&sub2;OH
  • Bsp. 4 II äquatoriales Isomer
  • X = β-D-Xylosyl
  • Bsp. 2 XXIII: R¹= H
  • Bsp. 3 XXVII: R¹= CH&sub2;OH
  • Bsp. 4 XXX: R¹= CH&sub3;

Claims (14)

1. Verbindung der Formel
worin R¹ ausgewählt ist unter H und Hydroxymethyl und, wenn R¹ für Hydroxymethyl steht, der resultierende Aminosäurerest -Konfiguration aufweist; und R² für H oder β- -Xylosyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² für H steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für Hydroxymethyl und R² für β- -Xylosyl steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Verbindung der Formel
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein Salz davon; oder ein Ester davon.
5. Verbindung der Formel
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein Salz davon; oder ein Ester davon.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend die:
(a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit 3,5-Di- -butyl-1,2-benzochinon in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Bildung des entsprechenden Imins;
(b) Umwandlurig des Produktes aus (a) in das entsprechende Keton in Gegenwart eines Säurekatalysators;
(c) Reduktion des Produktes aus (b) zu dem entsprechenden Alkohol; und
(d) Trennung der Isomere.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 4, welches die Reaktion einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines Salzes davon mit 3,5-Di- -butyl-1,2-benzochinon in einem inerten organischen Lösungsmittel umfaßt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 5, welches die Hydrolyse einer Verbindung der Formel V
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart eines Säurekatalysators umfaßt.
9. Verbindung der Formel
worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, Rc für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl steht und Rd für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoyl steht.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 9, umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel
worin R¹ und Rc wie in Anspruch 9 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel RdX, worin Rd wie in Anspruch 9 definiert ist und X für ein Halogen steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Phasenstransferkatalysators und einer Base in fester Form.
11. Verfahren nach Anspruch 10, worin der Phasentransferkatalysator Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und die Base MOH ist, worin M für Natrium oder Kalium steht.
12. Pharmazeutisches Mittel, umfassend wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
13. Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Anspruch 12, umfassend die Bereitstellung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in einer zur Verabreichung geeigneten Form, gegebenenfalls in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
14. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Pilzinfektionen.
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