DE69010025T2 - Verfahren zur Herstellung von 14-Alpha-hydroxy-4-androsten-3,6,17, trion. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 14-Alpha-hydroxy-4-androsten-3,6,17, trion.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Art des Steroids 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion und insbesondere ein Verfahren zur leichten Herstellung besagter Verbindung in hoher Ausbeute durch lichtveranlaßte Oxidation.
- Steroide zeigen verschiedene physiologische Aktivitäten aufgrund ihrer tertiären Konfigurationen. Es ist insbesondere offensichtlich, daß solche physiologischen Aktivitäten in hohem Maße von der Tatsache verursacht werden, ob die an das Steroid-Skelett gebundenen Sauerstoffatome Hydroxylgruppen sind oder doppelt gebundene Sauerstoffatome sind. Konsequenterweise wurden Verschiedene Verf ahren zur Oxidation der an die Steroid-Hauptkette gebundenen Hydroxylgruppen und zur Reduktion der Carbonylgruppen untersucht.
- Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung fanden zunächst,daß 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion durch mikrobielle Umwandlung des Steroids erzeugt wird, wenn 4-Androsten-3,17- dion als Substrat zu einem Kulturmedium von Acremonium strictum gegeben wird und demzufolge wurde um ein Patent nachgesucht in Form der Japanischen Patentanmeldung No. 24598/1987, weil die besagte Verbindung eine starke aromatase Hemm-Aktivität besitzt. Anschließend bestätigten die Erfinder der vorliegenden Anmeldung als Ergebnis intensiver Studien an 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion, daß 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion eine noch stärkere aromatase Hemm- Aktivität besitzt als 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17- dion und das 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion als Antitumormittel brauchbar ist und demzufolge mit der Japanischen Patentanmeldung No. 24594/1987 um ein Patent nachgesucht wurde. Diese Patentanmeldungen der Erfinder wurden in zusammengefaßter Form in der US-Patentanmeldung Serial-No. 279,596 und in EP-A-0 300 062 angemeldet.
- 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion ist eine Verbindung mit der folgenden Formel:
- Um 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion zu erhalten, muß die Hydroxylgruppe in der 6-β Position des 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dions selektiv oxidiert werden, wie es vorstehend bereits erwähnt wurde und zwar unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wobei die Verwendung von aktiviertem Mangandioxid oder Chromsäure als das Mittel gefordert wird.
- Steroid-Verbindungen, in denen ein Sauerstoffatom an das Kohlenstoff in 6-Stellung gebunden ist, haben prominente physiologische Aktivitäten, die keineswegs auf die obenerwähnte Verbindung beschränkt sind und daher wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt. Die meisten Verbindungen wurden jedoch unter Verwendung der Oxidation mittels Metallkatalysatoren oder durch Oxidationsmittel wie aktiviertes Mangandioxid und Chromsäure erhalten.
- Bei der solche Oxidationsmittel verwendenden Oxidationsreaktion sind jedoch komplizierte Stufen wie die Extraktion der Lösungsmittel oder die Fraktionierung mittels Kieselsäuregel- Chromatographie erforderlich, um die Metallkatalysatoren wie Chrom oder Mangan sowie überschüssige Oxidationsmittel zu entfernen, die in dem Reaktionssystem verbleiben. Darüber hinaus ist die Gewinnung einer gewünschten Verbindung nicht notwendigerweise zufriedenstellend.
- Andererseits wurde von R. Gandi et al (Journal of Organic Chemistry 32, 2647-2649, 1967) die Einführung einer Hydroxylgruppe in die Position 6-β unter Verwendung von Anregungsenergie mit Hilfe von Licht berichtet. Indessen ist über ein Verfahren zur Oxidierung einer Hydroxylgruppe an der 6-β-Position der Steroid-Verbindung mit Hilfe von Licht nicht berichtet worden und ein solches Verfahren ist auch bisher noch nicht bekannt.
- Im Verlaufe intersiver Untersuchungen in bezug auf die Oxidation von Steroiden, welche eine Hydroxylgruppe in der Position 6-β aufweisen, haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung festgestellt, daß 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17- trion in einer hohen Ausbeute erhalten werden kann, indem das obenerwähnte 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst wird, das Reaktionssystem nach dem Einblasen von Sauerstoff abgedichtet wird und durch Bestrahlung mit Licht, welches sichtbares Licht enthält, die Hydroxylgruppe in der Position 6-β selektiv oxidiert wird- und demzufolge die vorliegende Erfindung vollendet wird.
- Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist es somit möglich, 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion, welches als Antitumormittel brauchbar ist, in hochreiner Form in einfacher Weise und in hoher Ausbeute durch selektive Oxidation der Hydroxylgruppe in der Position 6-β des 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,6,17-trions mit Hilfe von Lichtenergie zu erhalten. Des weiteren ist die Verwendung von oxidierenden Mitteln, Katalysatoren oder dergleichen nicht erforderlich, so daß die Produktion im industriellen Maßstab unter geringen Kosten durchgeführt werden kann.
- Die beigefügten Zeichnungsfiguren zeigen die Eigenschaften des 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trions. Figur 1 zeigt das UV-Absorptionsspektrum, Figur 2 zeigt das IR-Spektrum, Figur 3 zeigt das Massen-Spektrum, Figur 4 zeigt das Protonen-NMR-Spektrum und Figur 5 zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum.
- Eine erleichterte Oxidationsreaktion beim Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verläuft wie folgt: Oxidationsreaktion 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion
- Um eine Hydroxylgruppe in der 6-β Position eines Ausgangsmaterials der oben gezeigten Formel gemäß der vorliegenden Erfindung selektiv zu oxidieren, wird zunächst 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion als Ausgangsmaterial in einem Lösungsmittel aus halogenierten Kohlenwasserstoffen aufgelöst.
- Besagtes Ausgangsmaterial kann nach dem Verfahren erhalten werden, welches in der obenerwähnten US-Patentschrift No. 279,596 beschrieben ist, in welchem das obenerwähnte Ausgangsmaterial durch die Einwirkung von Acremonium strictum auf ein bekanntes 4-Androsten-3,17-dion als Substrat erzeugt wird. In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann unabhängig von dem Produktionsverfahren oder dem erforderlichen Reinheitsgrad 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion als Ausgangsmaterial verwendet werden.
- Beispiele halogenierter Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel für die Auflösung besagter Ausgangsmaterialien umfassen Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Trichlorethan, Ethylbromid, Dibromethan, Ethylfluorid, Propylbromid und Chlorbenzol; Chloroform wird bevorzugt verwendet.
- In dem obenerwähnten Lösungsmittel wird 6-β,14-α-Dihydroxy- 4-androsten-3,17-dion in einer Konzentration von 5-200 g/Liter, vorzugsweise 10-50 g/Liter aufgelöst und in einem Reaktionsgefäß angeordnet. Nach dem Einblasen Von Sauerstoffgas wird das Reaktionsgefäß verschlossen. Sauerstoff wird dann direkt in das Lösungsmittel mittels einer Düse oder dergleichen oder in das Reaktionsgefäß eingeleitet, so daß das Reaktionsgefäß in ausreichender Weise mit Sauerstoffgas gefüllt ist. Das Reaktionsgefäß wird sofort nach dem Einblasen des Sauerstoffgases verschlossen.
- Als Reaktionsgefäß kann ein verschließbares Glasgefäß bevorzugt verwendet werden; ein Kunststoffgefäß, welches lösungsmittelbeständig ist, kann ebenfalls verwendet werden. Da das Material des Reaktionsgefäßes die Durchlässigkeit und die durchlässige Wellenlänge des Lichtes in der Bestrahlungsstufe bestimmt, so muß das Material in Abhängigkeit von der verwendeten Lichtquelle ausgewählt werden.
- Anschließend wird das abgeschlossene Reaktionsgefäß 4 bis 24 Stunden bestrahlt. Eine beliebige Lichtquelle, die Licht aussendet, welches sichtbares Licht enthält, kann verwendet werden; beispielsweise das Sonnenlicht, elektrisches Glühlampenlicht, weiße Fluoreszenzlampen, eine Metallbogenlampe wie Wolframlampe, eine Kohlenstofflampe, eine Quecksilberdampf lampe, ein Entladungsrohr können verwendet werden. Um insbesondere ein Ausgangsmaterial in der Position 6-β selektiv zu oxidieren, sind die Wellenlängen der sichtbaren Strahlen (etwa 7800 bis 3800 Å ) die am meisten wirksame Lichtenergie. Im allgemeinen haben Lichtstrahlen mit kürzerer Wellenlänge höhere chemische Energie und sind daher nicht geeignet, und die Lichtstrahlen, in denen der ultraviolette Bereich ziemlich schmal ist und ein Teil der sichtbaren Strahlung 50% oder mehr beträgt, werden bevorzugt verwendet. Wenn die Lichtenergie zu hoch ist, dann erfolgt die oxidationsreaktion an anderen Kohlenstoffatomen als in der Position 6-β, oder aber die Steroid-Strukturen werden beeinträchtigt, was die selektive Oxidation stört.
- Da die sichtbaren Strahlen fuhr die Erzeugung der obenerwähnten selektiven Oxidation das Lösungsmittel erreichen müssen, in welchem die Ausgangssubstanz aufgelöst ist, wird das Material des obenerwähnten Reaktionsgefäßes vorzugsweise so ausgewählt, daß der Durchgang der sichtbaren Strahlen nicht beeinträchtigt wird. Zu diesem Zweck wird transparentes Glas bevorzugt verwendet. obgleich die Zusammensetzung des Glases das durchgeleitete Licht beeinflussen kann, so können doch verschiedene Glasarten verwendet werden, die den Durchgang der sichtbaren Strahlen nicht stören.
- Wenn weiterhin eine Lichtquelle verwendet wird, die Lichtstrahlen von vielen verschiedenen Wellenlängen sowie sichtbare Strahlen enthält, dann kann ein geeignetes Filter oder ein ultraviolett-absorbierendes Mittel verwendet werden, um den Anteil der sichtbaren Strahlen zu erhöhen.
- Die Intensität des Lichtes für die Bestrahlung des Lösungsmittels. wird in Abhängigkeit von der Menge des zu behandelnden Ausgangsmaterials und in Abhängigkeit von dem Material des Reaktionsgefäßes ausgewählt; die verwendete Intensität liegt im Bereich oberhalb 500 Lux, was ungefähr dem Bereich der Strahlungsintensität einer weißen 40 Watt Fluoreszenzlampe im Abstand von 10 cm bis zu Sonnenlicht entspricht. Wenn die Intensität der Strahlung zu stark ist, dann wird eine selektive Oxidationsreaktion, wie sie gewünscht wird, schwierig durchzuführen sein; andererseits wenn die Strahlung zu schwach ist, dann schreitet die Oxidationsreaktion nicht fort. Während der Strahlung ist eine Überwachung der Temperatur nicht besonders erforderlich, sofern nicht die Temperatur des Lösungsmittels über Gebühr hoch ansteigt; Raumtemperatur ist für die Reaktion ausreichend.
- Anschließend wird dann das Lösungsmittel entfernt und 14-α- Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion kann entweder durch Umkristallisation aus dem erhaltenen Rückstand unter Verwendung organischer Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol und Aceton oder durch Dünnschicht-Chromatographie des Rückstandes oder auf ähnliche Weise gewonnen werden. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die obenerwähnte Verbindung mit einer Ausbeute von 90% oder mehr, sogar in einer Ausbeute von nahezu 100 % zu erhalten, und zwar in Abhängigkeit von den Bedingungen.
- Die nachfolgenden Beispiele demonstrieren die vorliegende Erfindung im einzelnen.
- In diesem Zusammenhang wurde das Verfahren zur Identifizierung von 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion in der Japanischen Patentanmeldung No. 24594/1987 (enthalten in US-SN 279,596) offenbart, welches vorher von den Erfindern der vorliegenden Anmeldung angemeldet wurde. So wird die Verbindung der vorliegenden Erfindung durch die folgenden physicochemischen Eigenschaften gekennzeichnet:
- 1) Aussehen: Weißes Pulver
- 2) Molekulargewicht: 316
- 3) Molekularformel: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;O&sub4;
- 4) Ultraviolett-Absorptionsspektrum: Siehe beigefügte Fig.1
- 5) EI-Massenspektrum: m/Z = 316, siehe Fig. 2
- 6) Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr-Methode): 3520, 3410, 2790, 1735, 1690, 1675, 1605 cm&supmin;¹, siehe Fig. 3
- 7) Rf-Wert (Entwicklungslösungsmittel, Chloroform:Methanol = 9:1) : 0,43
- 8) Löslichkeit: Löslich in Ethanol, Methanol, Ethylacetat und Chloroform; unlöslich in Wasser und Hexan.
- 9) Schmelzpunkt 241-244ºC.
- Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dion wurde nach dem Verfahren hergestellt, welches in der Japanischen patentanmeldung No. 192798/1988 (ebenfalls umfaßt in US-SN 279,596) beschrieben ist.
- Acremonium strictum NN 106 (hinterlegt im Fermentationsforschungsinstitut, Agency of Industrial Science and Technology, Japan, unter der Hinterlegungsnummer 9143) wurde gezüchtet. Nach der Züchtung wurde 4-Androsten-3,17-dion der Kultur als Substrat zugegeben. Die Steroidumwandlung wurde durch den Mikroorganismus ausgeführt, die Lösungsmittel-Extraktion aus der Kultur wurde durchgeführt und letztlich gereinigt, um so verwendet zu werden.
- 50 g des so hergestellten 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten- 3,17-dions wurden in 1 Liter Chloroform aufgelöst und in ein verschließbares Glasgefäß gegeben; nach dem Einblasen des Sauerstoffs wurde das Gefäß verschlossen und 4 Stunden im Sonnenlicht stehengelassen. Anschließend wurde das Chloroform durch Verdampfen bei 40ºC entfernt. Nach der Verdampfung wurde der Rückstand durch Dünnschicht-Chromatographie analysiert. Als Ergebnis wurde nur ein Fleck für 14-α- Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion bestatigt. Gemäß diesem Verfahren wurden 49,2 g des 14-α-Hydroxy-4-androsten- 3,6,17-trions erhalten. Die Ausbeute betrug 98,4%.
- 1 Gramm des in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschriebenen 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dions wurde in 100 ml Chloroform aufgelöst und in eine 300 ml Glasflasche mit Schraubgewindekappe gegeben; nach dem Einblasen des Sauerstoffs wurde die Flasche abgedichtet und dann mit dem Licht einer weißen Fluoreszenzlampe (50 Watt) im Abstand von 10 cm 12 Stunden lang bei Raumtemperatur bestrahlt. Anschließend wurde das Chloroform bei 40ºC unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und dann zur Umkristallisation abgekühlt. Auf diese Weise wurden 0,9 g des kristallisierten 14-α-Hydroxy- 4-androsten-3,6,17-trions erhalten.
- Das UV-Absorptionsspektrum, das IR-Absorptionsspektrum, das Massespektrum und die Protonen NMR und ¹³C-NMR-Messungen der kristallisierten Verbindung ergaben, daß das 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion, welches auf diese Weise erhalten worden war, identisch war mit dem vorstehend beschriebenen Produkt. Die Absorptionsspektren sind in den Figuren 1 bis 5 dargestellt.
- 1 Gramm des in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhaltenen 6-β,14-α-Dihydroxy-4-androsten-3,17-dions wurde in 100 ml chloroform aufgelöst und in eine 300 ml Glasflasche mit Schraubgewindekappe gegeben; nach dem Einblasen des Sauerstoffs wurde die Flasche verschlossen und dann mit dem Licht einer Wolframlampe (80 Watt) in einer Entfernung von 10 cm 12 Stunden lang bei Raumtemperatur bestrahlt. Anschließend wurde das Chloroform bei 40ºC unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und dann zur Umkristallisation abgekühlt. Auf diese Weise wurden 0,95 Gramm des 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trions erhalten.
- Das UV-Absorptionsspektrum, das IR-Absorptionsspektrum, das Massenspektrum und die Protonen NMR und ¹³C-NMR-Analysen der so erhaltenen kristallisierten Verbindung ergaben, daß das 14-α-Hydroxy-4-androsten-3,6,17-trion identisch war mit den vorstehend beschriebenen Produkten. Diese Absorptionsspektren sind in den Figuren 1 bis 5 dargestellt.
- Obgleich die Erfindung unter Bezugnahme auf die bevorzugten Ausführungsformen beschrieben worden ist, so sei doch ausdrücklich vermerkt, daß Abweichungen und Modifikationen für den Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sind und daß dieselben von der vorliegenden Erfindung mit umfaßt werden. Solche Variationen und Modifikationen liegen daher im Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung und werden vom Bereich der beigefügten Ansprüche umfaßt.
Claims (4)
1. Ein Verfahren für die Herstellung von 14-α-hydroxy-4-
androsten-3,6,17-trion, das die Schritte umfaßt, daß
6-β,14-α-dihydroxy-4-androsten-3,17-dion in einem
halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel gelöst
wird; das Reaktionssystem, nachdem Sauerstoff eingeblasen
worden ist, verschlossen wird; das System mit Licht mit
einer Wellenlänge, die wenigstens teilweise im sichtbaren
Bereich liegt (λ= 380-780 nm), bestrahlt wird, um eine
Hydroxylgruppe der Stellung 6-β zu oxidieren; und das
so hergestellte oxidierte Derivat hiervon zurückgewonnen
wird.
2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das halogenierte
Kohlenwasserstofflösungsmittel Chloroform ist.
3. Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem eine
Lichtquelle für das Bestrahlungslicht sichtbare
Strahlung in einer Rate von 50 % oder mehr von der Gesamtheit
enthält.
4. Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die
Bestrahlung mit einer Lichtintensität von 500 Lux bis zur
Sonnenlicht-Beleuchtungsstärke durchgeführt wird.
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