JPH02207095A - 光による６β，１４α‐ジヒドロキシ‐４‐アンドロステン‐３，１７‐ジオンの６β位水酸基の酸化方法 - Google Patents
光による６β，１４α‐ジヒドロキシ‐４‐アンドロステン‐３，１７‐ジオンの６β位水酸基の酸化方法Info
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- JPH02207095A JPH02207095A JP1027824A JP2782489A JPH02207095A JP H02207095 A JPH02207095 A JP H02207095A JP 1027824 A JP1027824 A JP 1027824A JP 2782489 A JP2782489 A JP 2782489A JP H02207095 A JPH02207095 A JP H02207095A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
皮呈上皇且王立印
本発明は、１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３，６，１７−）ジオンを高収率で製造するための方法
に関する。
３，６，１７−）ジオンを高収率で製造するための方法
に関する。
及土負豊員
１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１
７−トリオンは、下記式で表わされる強いアロマタゼ阻
害活性を示す化合物である。
７−トリオンは、下記式で表わされる強いアロマタゼ阻
害活性を示す化合物である。
本発明者らは、先にアクレモニウム・ストリクタム（＾
ｃｒｅａ＋ｏｎｉｕｍ ｓｔｒｉｃｔｕｍ）の培養液中
に４−アンドロステン−３，１７−ジオンを基質として
加えた場合、ステロイドの微生物変換により６β、１４
α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジ
オンが生産されることを見出だし、この化合物が強い７
０マターゼ阻害活性を有することから、特願昭６２−２
４５９５号として特許出願を行った。その後、６β、１
４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３＋１７−
ジオンについてさらに研究を進めた結果、その６β位の
水酸基をクロム酸や二酸化マンガン等の酸化剤により酸
化することにより得られる１４α−ヒドロキシ−４−ア
ンドロステン−３，６，１７−トリオンが６β、１４α
ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
に比較してさらに強いアロマターゼ阻害活性を示し、抗
腫瘍剤として有用であることを確認し、特願昭６２−２
４５９４号として特許出願を行った。
ｃｒｅａ＋ｏｎｉｕｍ ｓｔｒｉｃｔｕｍ）の培養液中
に４−アンドロステン−３，１７−ジオンを基質として
加えた場合、ステロイドの微生物変換により６β、１４
α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジ
オンが生産されることを見出だし、この化合物が強い７
０マターゼ阻害活性を有することから、特願昭６２−２
４５９５号として特許出願を行った。その後、６β、１
４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３＋１７−
ジオンについてさらに研究を進めた結果、その６β位の
水酸基をクロム酸や二酸化マンガン等の酸化剤により酸
化することにより得られる１４α−ヒドロキシ−４−ア
ンドロステン−３，６，１７−トリオンが６β、１４α
ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン
に比較してさらに強いアロマターゼ阻害活性を示し、抗
腫瘍剤として有用であることを確認し、特願昭６２−２
４５９４号として特許出願を行った。
しかして、１４α−ヒドロキシ−４〜アンドロステン−
３，６，１７〜トリオンを得るためには、上述した通り
、６β、１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン３
．１７−ジオンの６β位の水酸基を酸化剤を使用して選
択的に酸化しなければならないため、活性化二酸化マン
ガンやクロム酸を使用する必要があった。
３，６，１７〜トリオンを得るためには、上述した通り
、６β、１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン３
．１７−ジオンの６β位の水酸基を酸化剤を使用して選
択的に酸化しなければならないため、活性化二酸化マン
ガンやクロム酸を使用する必要があった。
ところで、このような酸化剤を用いての酸化反応におい
ては、反応系に残留するクロムやマンガン等の金属触媒
や過剰の酸化剤を除くため、溶媒抽出やシリカゲルクロ
マトグラフィーによる分取など煩雑な操作を必要とし、
また、上記目的化合物の回収率も必ずしも満足のゆくも
のでなかった。
ては、反応系に残留するクロムやマンガン等の金属触媒
や過剰の酸化剤を除くため、溶媒抽出やシリカゲルクロ
マトグラフィーによる分取など煩雑な操作を必要とし、
また、上記目的化合物の回収率も必ずしも満足のゆくも
のでなかった。
ステロイド化合物は、その立体構造に由来して多種の生
理活性を示すものである。特に、ステロイド骨格に結合
する酸素原子が水酸基によるものか、二重結合した酸素
であるかは、その生理活性に多大な影響を及ぼすことが
明らかになっている。
理活性を示すものである。特に、ステロイド骨格に結合
する酸素原子が水酸基によるものか、二重結合した酸素
であるかは、その生理活性に多大な影響を及ぼすことが
明らかになっている。
このため、ステロイド骨格に結合した水酸基の酸化や、
ケトンの還元については種々の方法が研究されてきた。
ケトンの還元については種々の方法が研究されてきた。
特に、６位の炭素に結合する酸素原子については生理活
性との関係から研究が行われてきたが、その殆どが金属
触媒を用いたり、活性化二酸化マンガン、クロム酸等の
酸化剤を用いて酸化反応を行うものであった。このため
、軟土のごとく常に酸化剤や触媒を除去しなければ成ら
ない問題を有していた。
性との関係から研究が行われてきたが、その殆どが金属
触媒を用いたり、活性化二酸化マンガン、クロム酸等の
酸化剤を用いて酸化反応を行うものであった。このため
、軟土のごとく常に酸化剤や触媒を除去しなければ成ら
ない問題を有していた。
一方、光による励起エネルギーを利用した６β位への水
Ｍ基の導入がＲ，Ｇａｎｄｊ らにより明らかにされて
いる〔「ジャーナルオブオルガニックケミストリイ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）３２巻、 ２６４７〜２６４９頁、 １９６７年
）。しかし、ステロイドの６β位の水酸基を光により酸
化させる方法についての報告はいままでなされていなか
った。
Ｍ基の導入がＲ，Ｇａｎｄｊ らにより明らかにされて
いる〔「ジャーナルオブオルガニックケミストリイ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）３２巻、 ２６４７〜２６４９頁、 １９６７年
）。しかし、ステロイドの６β位の水酸基を光により酸
化させる方法についての報告はいままでなされていなか
った。
■がｔしようとするｉ
本発明者らは、この６β位に水酸基を有するステロイド
の酸化について鋭意研究を進めた結果、６β、１４α−
ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７ジオンを
有機溶媒に溶解後、可視光を照射することにより６β位
の水酸基を選択的に酸化し、高収率で工４α−ヒドロキ
シー４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンが得
られることを見出し、本発明を完成するに至った。
の酸化について鋭意研究を進めた結果、６β、１４α−
ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７ジオンを
有機溶媒に溶解後、可視光を照射することにより６β位
の水酸基を選択的に酸化し、高収率で工４α−ヒドロキ
シー４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンが得
られることを見出し、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明は、６β、１４α−ジヒドロキシ−
４−アンドロステン−３，１７−ジオンの６β位の水酸
基を選択的に酸化して１４α−ヒドロキシ−４−アンド
ロステン−３，６，１７４リオンを高収率で得る方法を
提供することを課題とする。
４−アンドロステン−３，１７−ジオンの６β位の水酸
基を選択的に酸化して１４α−ヒドロキシ−４−アンド
ロステン−３，６，１７４リオンを高収率で得る方法を
提供することを課題とする。
量 を７°するための
本発明は、下記の反応を効率よく行う方法に係るもので
ある。
ある。
６β、１４α−ジヒドロキシ−４
アンドロステン−３，１７−ジオン
１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン３．６．１７
−）ジオン 上記反応式において出発物質の６β位水酸基を選択的に
酸化するため、本発明においては、出発物質としての６
β、１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，
１７−ジオンをハロゲン化炭化水素溶媒に熔解し、酸素
を吹き込んだ後、光を照射して反応を進ませる。ハロゲ
ン化炭化水素溶媒としては、クロロホルム、ジクロルエ
ーテル、トリクロロメタン等が例示でき、クロロホルム
が特に好ましい。
−）ジオン 上記反応式において出発物質の６β位水酸基を選択的に
酸化するため、本発明においては、出発物質としての６
β、１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステン−３，
１７−ジオンをハロゲン化炭化水素溶媒に熔解し、酸素
を吹き込んだ後、光を照射して反応を進ませる。ハロゲ
ン化炭化水素溶媒としては、クロロホルム、ジクロルエ
ーテル、トリクロロメタン等が例示でき、クロロホルム
が特に好ましい。
溶媒には、６β、１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロ
ステン−３，１７−ジオンを５ｇ／ ｔｔ〜２００ｇ／
Ｒ１好ましくは、１０ｇ／ １〜５０ｇ／ Ｉｌの濃
度に溶解し、反応容器中に入れ、酸素ガスを吹き込んだ
後、密閉し、光を４〜２４時間照射する。光源としては
可視光を含むものであればどのような光源でも良（、太
陽、白色蛍光灯、タングステンランプ等が例示できる。
ステン−３，１７−ジオンを５ｇ／ ｔｔ〜２００ｇ／
Ｒ１好ましくは、１０ｇ／ １〜５０ｇ／ Ｉｌの濃
度に溶解し、反応容器中に入れ、酸素ガスを吹き込んだ
後、密閉し、光を４〜２４時間照射する。光源としては
可視光を含むものであればどのような光源でも良（、太
陽、白色蛍光灯、タングステンランプ等が例示できる。
次いで、溶媒を留去し、残渣よりメタノール、エタノー
ル、アセトン等の有機溶媒より再結晶するか、又は残渣
そのものを１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３，６，１７−１−ジオンとして回収することができる
。
ル、アセトン等の有機溶媒より再結晶するか、又は残渣
そのものを１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３，６，１７−１−ジオンとして回収することができる
。
以下に実施例を示し、さらに本発明を具体的に説明する
。
。
実施例１
本例において出発物質として使用する６β、１４α−ジ
ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンは
特開昭６３−１９２７９６号公報に開示された方法に従
つて調製した。
ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオンは
特開昭６３−１９２７９６号公報に開示された方法に従
つて調製した。
すなわち、アクレモニウム・ストリクタムＮＮ １０６
（微工研菌寄第９１４３号）を培養し、培養終了後、４
−アンドロステン−３，１７−ジオンを基質として培養
液に加え、微生物によりステロイド変換を行なわせ、培
養液より溶媒抽出し、精製したものを用いた。
（微工研菌寄第９１４３号）を培養し、培養終了後、４
−アンドロステン−３，１７−ジオンを基質として培養
液に加え、微生物によりステロイド変換を行なわせ、培
養液より溶媒抽出し、精製したものを用いた。
上述のようにして得られた６β、１４α−ジヒドロキシ
−４−アンドロステン−３，１７−ジオン５０ｇをクロ
ロホルム１１に溶解し、ガラス密閉容器に移し酸素を吹
き込んだ後、密栓し、太陽光線下で４時間放置した。そ
の後クロロホルムを４０℃で留去した。
−４−アンドロステン−３，１７−ジオン５０ｇをクロ
ロホルム１１に溶解し、ガラス密閉容器に移し酸素を吹
き込んだ後、密栓し、太陽光線下で４時間放置した。そ
の後クロロホルムを４０℃で留去した。
留去後の残渣を薄層クロマトグラフィーにより分析した
結果、１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，
６，１７−トリオンのスポットのみが確認された。
結果、１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，
６，１７−トリオンのスポットのみが確認された。
本方法により４９．２．の１４α−ヒドロキシ−４−ア
ンドロステン−３，６，１７−）ジオンが得られた。
ンドロステン−３，６，１７−）ジオンが得られた。
収率９８．４％。
実施例２
実施例１と同様にして得た６β、１４α−ジヒドロキシ
−４−アンドロステン−３，１７−ジオン１ｇをクロロ
ホルム１００−に溶解し、３００−ネジロガラス製フラ
スコに入れ、酸素を吹き込んだ後、密栓した。
−４−アンドロステン−３，１７−ジオン１ｇをクロロ
ホルム１００−に溶解し、３００−ネジロガラス製フラ
スコに入れ、酸素を吹き込んだ後、密栓した。
その後、室温で白色蛍光灯の光を１２時間照射した。
その後、減圧下に、４０℃でクロロホルムを蒸発させた
。残渣をメタノールに溶解し、次いで冷却し、再結晶さ
せた。０．９ｇの結晶の１４α−ヒドロキシ−４アンド
ロステン−３，６，１７−トリオンを得た。
。残渣をメタノールに溶解し、次いで冷却し、再結晶さ
せた。０．９ｇの結晶の１４α−ヒドロキシ−４アンド
ロステン−３，６，１７−トリオンを得た。
この結晶化１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−
３，６，１７−）ジオンのＵＶ吸収スペクトル、ＩＲ吸
収スペクトル、マススペクトル、プロトンＮＭＲ，１１
Ｃ−ＮＭＲを測定したところ、既報告の１４α−ヒドロ
キシ−４−アンドロステン−３，６，Ｌ７− トリオン
と一致した。これらの吸収スペクトルは図１〜図５に示
すとおりである。
３，６，１７−）ジオンのＵＶ吸収スペクトル、ＩＲ吸
収スペクトル、マススペクトル、プロトンＮＭＲ，１１
Ｃ−ＮＭＲを測定したところ、既報告の１４α−ヒドロ
キシ−４−アンドロステン−３，６，Ｌ７− トリオン
と一致した。これらの吸収スペクトルは図１〜図５に示
すとおりである。
又里■四来
本発明によると、抗腫瘍剤として有用な１４α−ヒドロ
キシ−４−アンドロステン−３，６，１７−１−ジオン
を容易に得ることが可能となり、また、酸化剤および触
媒等を使用する必要がなく、高純度でかっ高収率で１４
α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６゜１７−
トリオンを得ることができ、工業的にも低コストの製造
が可能となる。
キシ−４−アンドロステン−３，６，１７−１−ジオン
を容易に得ることが可能となり、また、酸化剤および触
媒等を使用する必要がなく、高純度でかっ高収率で１４
α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６゜１７−
トリオンを得ることができ、工業的にも低コストの製造
が可能となる。
添付図は１４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３
，６，１７−１−ジオンの物性を示したもので、図１は
ＵＶ吸収スペクトルを、図２はＩＲスペクトルを、図３
はマススペクトルを、図４はプロトン−ＮＭＲを、図５
は１３Ｃ−ＮＭＲをそれぞれ示す。
，６，１７−１−ジオンの物性を示したもので、図１は
ＵＶ吸収スペクトルを、図２はＩＲスペクトルを、図３
はマススペクトルを、図４はプロトン−ＮＭＲを、図５
は１３Ｃ−ＮＭＲをそれぞれ示す。
Claims (3)
- （１）６β，１４α−ジヒドロキシ−４−アンドロステ
ン−３，１７−ジオンをハロゲン化炭化水素溶媒に溶解
し、酸素を吹き込んだ後、光を照射して６β位の水酸基
を酸化させることを特徴とする１４α−ヒドロキシ−４
−アンドロステン−３，６，１７−トリオンの製造方法
。 - （２）ハロゲン化炭化水素溶媒がクロロホルムである請
求項（１）に記載の方法。 - （３）照射光源が、可視光を含む光を発する光源である
請求項（１）又は（２）に記載の方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1027824A JPH0643439B2 (ja) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | 光による６β，１４α‐ジヒドロキシ‐４‐アンドロステン‐３，１７‐ジオンの６β位水酸基の酸化方法 |
| DE69010025T DE69010025T2 (de) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Verfahren zur Herstellung von 14-Alpha-hydroxy-4-androsten-3,6,17, trion. |
| US07/475,502 US5098535A (en) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Process for preparing 14-α-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione |
| AT90102302T ATE107656T1 (de) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Verfahren zur herstellung von 14-alpha-hydroxy-4- androsten-3,6,17, trion. |
| EP90102302A EP0382162B1 (en) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Process for preparing 14-alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1027824A JPH0643439B2 (ja) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | 光による６β，１４α‐ジヒドロキシ‐４‐アンドロステン‐３，１７‐ジオンの６β位水酸基の酸化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02207095A true JPH02207095A (ja) | 1990-08-16 |
| JPH0643439B2 JPH0643439B2 (ja) | 1994-06-08 |
Family
ID=12231698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1027824A Expired - Lifetime JPH0643439B2 (ja) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | 光による６β，１４α‐ジヒドロキシ‐４‐アンドロステン‐３，１７‐ジオンの６β位水酸基の酸化方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098535A (ja) |
| EP (1) | EP0382162B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0643439B2 (ja) |
| AT (1) | ATE107656T1 (ja) |
| DE (1) | DE69010025T2 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP0626388A3 (en) * | 1993-05-28 | 1996-06-19 | Nippon Kayaku Kk | 14alpha-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione hydrate crystal and process for producing same. |
| HUE050969T2 (hu) | 2012-11-12 | 2021-01-28 | Hollister Inc | Idõszakos katéter összeállítás |
| ES2705558T3 (es) | 2012-11-14 | 2019-03-25 | Hollister Inc | Sonda desechable con núcleo interno selectivamente degradable |
| CA2928646C (en) | 2013-11-08 | 2020-05-05 | Hollister Incorporated | Oleophilic lubricated catheters |
| LT3079748T (lt) | 2013-12-12 | 2020-07-27 | Hollister Incorporated | Srove nuplaunamas suyrantis kateteris |
| CA2933518C (en) | 2013-12-12 | 2020-12-08 | Hollister Incorporated | Flushable catheters |
| LT3079749T (lt) | 2013-12-12 | 2019-12-27 | Hollister Incorporated | Srove nuplaunami kateteriai |
| EP3079750B1 (en) | 2013-12-12 | 2020-05-27 | Hollister Incorporated | Flushable catheters |
| EP3310404B1 (en) | 2015-06-17 | 2024-03-13 | Hollister Incorporated | Selectively water disintegrable materials and catheters made of such materials |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| ATE78825T1 (de) * | 1987-02-06 | 1992-08-15 | Snow Brand Milk Products Co Ltd | Neue androst-4-en-3,17-dion-derivate und verfahren zur herstellung. |
| JPS63192794A (ja) * | 1987-02-06 | 1988-08-10 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン |
-
1989
- 1989-02-07 JP JP1027824A patent/JPH0643439B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-02-06 US US07/475,502 patent/US5098535A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-06 EP EP90102302A patent/EP0382162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 DE DE69010025T patent/DE69010025T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-06 AT AT90102302T patent/ATE107656T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0382162A3 (en) | 1991-03-13 |
| EP0382162A2 (en) | 1990-08-16 |
| DE69010025D1 (de) | 1994-07-28 |
| EP0382162B1 (en) | 1994-06-22 |
| JPH0643439B2 (ja) | 1994-06-08 |
| ATE107656T1 (de) | 1994-07-15 |
| US5098535A (en) | 1992-03-24 |
| DE69010025T2 (de) | 1994-12-15 |
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