DE69010017T2

DE69010017T2 - Verfahren zur Herstellung von Fluoxetinhydrochlorid.

Info

Publication number: DE69010017T2
Application number: DE69010017T
Authority: DE
Inventors: Grato Magnone
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-01-10
Filing date: 1990-01-08
Publication date: 1994-10-06
Anticipated expiration: 2010-01-09
Also published as: DE69010017D1; ATE107623T1; EP0380924A1; ES2057187T3; IT1228209B; EP0380924B1; IT8919049A0

Description

Fluoxetin-hydrochlorid ist ein Arzneimittel, das in grossem Massstab als selektiver Inhibitor der Serotoninaufnahme (Wong, D.T. et al, Drug Dev. Res., 1985, 6, 397) und in der Behandlung von depressiven Syndromen eingesetzt wird (Chovinard, G.A.; Clin. J. Psychiatry, 1985, 46, 32).
Die Herstellung von Fluoxetin-hydrochlorid ist beispielsweise in den US-PSen 4 018 895, 4 194 009 und 4 314 081 der Firma Ely-Lilly Company angegeben. Das in diesen Patenten beschriebene Verfahren wird in den folgenden Stufen ausgeführt:
Verbindung (II)
wird unter Erhalt der Verbindung (III)
bromiert. Verbindung (III) wird mit Trifluormethylphenol behandelt, was zu Verbindung (IV)
führt, und Verbindung (IV) ergibt durch Ersetzen von Cl durch Methylamin Fluoxetin (V)
aus dem durch Behandlung mit HCl Fluoxetin-hydrochlorid erhalten wird.
Die beschriebene Reaktionsabfolge hat verschiedene Nachteile.
Insbesondere ergibt der Schritt von Verbindung (III) zu Verbindung (IV) bescheidene Ausbeuten selbst bei langen Reaktionszeiten und erfordert die Verwendung von Natriumhydrid in Dimethylformamid; der Schritt von Verbindung (IV) zu Verbindung (V) erfordert hohe Temperaturen und Drücke und führt zur Bildung von Nebenprodukten, die die Kristallisation des Hydrochlorid-Endprodukts erschweren.
Auch das Verfahren, das als Zwischenprodukt das N,N-Dimethylderivat von Verbindung (V) einsetzt, ergibt Schwierigkeiten in der kommerziellen Anwendung. In der Tat ist die Demethylierung mit Cyanbromid nicht praktisch.
Ein neueres Patent (ES-PS 7175 der Inke Company) setzt bei der Herstellung von Fluoxetin-hydrochlorid die Verwendung von Verbindung (VI) als Zwischenprodukt ein:
worin R eine Alkylgruppe ist. Verbindung (VI) wird zu Verbindung (VII) umgewandelt
Aus Verbindung (VII) wird durch Behandlung mit 4-CF&sub3;C&sub6;H&sub4;OH Verbindung (VIII) erhalten
die durch Hydrolyse Fluoxetin ergibt.
Dieses Verfahren beinhaltet ebenfalls verschiedene Nachteile, unter denen die geringe Verfügbarkeit der Verbindung (VI), die Instabilität der Verbindung (VII) und die niedrige Ausbeute beim Schritt von Verbindung (VII) zu Verbindung (VIII) sind.
M. Srebnik et al in J. Org. Chem., 1988, 53, 2916-2920 beschreiben eine enantioselektive Synthese beider optischer Isomere von Fluoxetin.
Wir haben nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Fluoxetin-hydrochlorid (I) gefunden
das beträchtliche Vorteile im Vergleich zu den bekannten Verfahren zur Verfügung stellt.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass
(a) Ethylbenzoylacetat (IX) mit Hilfe von Metallhydriden in einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei kontrolliertem pH reduziert wird, so dass Ethyl-3-hydroxy-3-phenylpropionat (X) erhalten wird;
(b) Verbindung (X) mit Methylamin in einem alkoholischen Lösungsmittel behandelt wird, so dass das N-Methylamid von 3-Hydroxy-3-phenylpropionsäure (XI) erhalten wird;
(c) Verbindung (XI) mit Trifluormethylphenol und wahlweise mit aktivierenden Stoffen in einem organischen Lösungsmittel behandelt wird, so dass 3-Phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-N-methylpropanamid (XII) erhalten wird;
(d) Verbindung (XII) mit Hilfe eines Metallhydrids in einem organischen Lösungsmittel reduziert wird, so dass Fluoxetin (V) erhalten wird, aus welchem durch Behandlung mit HCl Fluoxetin-hydrochlorid (I) erhalten wird.
Dieses Verfahren kann leicht in kommerziellem Massstab mit sehr hoher Gesamtausbeute angewandt werden und hat weiterhin den Vorteil, dass es als Ausgangsmaterial ein Produkt verwendet, das leicht erhältlich und sehr preiswert ist.
Die Charakteristika und Vorteile des Verfahrens zur Herstellung von Fluoxetin-hydrochlorid (I) gemäss der vorliegenden Erfindung werden in der folgenden ausführlichen Beschreibung deutlicher erklärt.
Das Verfahren wird in den folgenden Schritten ausgeführt:
(a) Ethylbenzoylacetat (Ix)
wird mit Hilfe von Metallhydriden reduziert, was Verbindung (X) ergibt
(b) Verbindung (X) wird mit Methylamin umgesetzt, so dass Verbindung (XI) erhalten wird
(c) Verbindung (XI) wird mit Trifluormethylphenol behandelt, so dass Verbindung (XII) erhalten wird
(d) Verbindung (XII) wird unter Erhalt von Verbindung (V) reduziert
aus dem durch Behandlung mit HCl Fluoxetin-hydrochlorid (I) erhalten wird.
Stufe (a) wird in einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel durch Behandlung mit Metallhydriden bei leicht saurem pH ausgeführt.
Als Lösungsmittel wird eine Mischung aus Methanol und Wasser in einem Verhältnis von zwischen 4:1 bis 5:1 vorzugsweise eingesetzt als Metallhydrid wird NaBH&sub4; in 1 N NaOH in einer Menge zwischen 1 Moläquivalent und einem 10 %-igen Überschuss bezüglich (IX) eingesetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 10 und 15ºC ausgeführt, während der pH zwischen 6 und 7 durch Zugabe von 50 %-iger Essigsäure unter Rühren gehalten wird. Das Produkt wird durch teilweise Verdampfung des Lösungsmittel unter reduziertem Druck, Verdünnung mit Wasser, Lösungsmittelextraktion, beispielsweise mit Methylenchlorid, Trocknung und Eindampfen der organischen Phase gewonnen. In einer Reaktionszeit zwischen 1 und 3 Stunden wird eine Ausbeute von zwischen 80 und 95 % erhalten.
Stufe (b) wird durch Behandlung einer Lösung der Verbindung (X) in Methanol (1 Mol in 200 bis 300 ml) mit einer 35 Gew.%-igen Methylamin-Lösung in Methanol bei Raumtemperatur unter Rühren ausgeführt. Die Reaktion ist in 24 Stunden beendet. Produkt (XI) wird durch Verdampfung zur Trockne gewonnen und ohne weitere Reinigung in Stufe (c) eingesetzt.
Stufe (c) wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit einer stöchiometrischen Menge der Reagenzien bei einer Temperatur zwischen 15 und 20ºC unter Rühren ausgeführt. In diesem Stadium werden geeigneterweise aktivierende Stoffe, wie Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat zugegeben. Das Produkt wird durch Eindampfen zur Trockne, Zugabe von kochendem Hexan, Abtrennung der anderen Produkte und Konzentration gewonnen. Die Ausbeute beträgt etwa 90 %.
Stufe (d) wird durch Behandlung von Verbindung (XII) mit Metallhydriden, wie Diboran oder LiAlH&sub4; in wasserfreiem Tetrahydrofuran ausgeführt.
Vorzugsweise wird die Reaktion ausgeführt, indem eine Lösung von Verbindung (XII) in THF unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre langsam zu einer kochenden Mischung von LiAlH&sub4; in THF zugegeben wird und 4 Stunden am Siedepunkt unter Rückfluss gehalten wird. Das Molverhältnis zwischen LiAlH&sub4; und (XII) liegt zwischen 0,7 und 0,9. Die Reaktion ist nach 4 Stunden beendet.
Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, eine Mischung aus Aceton und Ethylacetat wird zugegeben, um überschüssiges Hydrid zu zerstören, die Lösung wird mit NaOH verdünnt, zweimal mit Hexan/Ethylacetat, 2:1, extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und zur Trockne gebracht, wodurch Verbindung (V) erhalten wird.
Verbindung (V) wird mit einer kleinen Menge Ether aufgenommen und mit gasförmigem HCl behandelt; nach Abkühlung auf 3 bis 5ºC während 12 Stunden wird ein Niederschlag von Fluoxetin-hydrochlorid (I) mit einer Ausbeute von 70 bis 80 % erhalten.
Um das Verfahren der vorliegenden Erfindung zu erläutern, ohne es zu beschränken, wird das folgende Herstellungsbeispiel von Fluoxetin-hydrochlorid angegeben.

BEISPIEL 1

(a) Ethyl-3-hydroxy-3-phenylpropionat (X):

1 Mol Ethylbenzoylacetat in 700 ml Ethanol und 150 ml Wasser wird mit 1 Moläquivalent NaBH&sub4;, gelöst in 1 N NaOH, das bei 10 bis 15ºC unter Rühren zugetropft wird, behandelt, wobei der pH zwischen 6 und 7 durch Zugabe von 50 %-iger Essigsäure gehalten wird.
Nachdem die Reaktion beendet ist (der Reaktionsverlauf wird durch DC mitverfolgt), wird ein Teil des Lösungsmittels unter reduziertem Druck eingedampft; nach Verdünnung mit Wasser wird die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft, wodurch Produkt (X) mit einer Ausbeute von 90 % erhalten wird.
¹H NMR: 90 MHz (CDCl&sub3;) δ 7,4 (5H), 5,15 (1H), 4,2 (2H), 3,3 (1H), 2,7 (2H), 1,25 (3H).

(b) 3 Hydroxy-3-phenylpropionsäure-N-methylamid (XI)

Der im vorhergehenden Schritt erhaltene Ether (X) (0,9 Mol) wird in 250 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 100 ml 35 %-igem Methylamin behandelt. Nach 16 Stunden werden weitere 80 ml Methylamin zugegeben.
Die Entwicklung der Reaktion wird durch DC mitverfolgt, und nach 24 Stunden ist die Reaktion vollständig abgelaufen.
Durch Eindampfen zur Trockne wird eine quantitative Ausbeute von Produkt (XI) erhalten, das ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe verwendet werden kann.
¹H NMR: 90 MHz (CDCl&sub3;) δ 7,35 (5H), 6,1 (1H), 5,1 (1H), 4,3 (1H), 4,3 (1H), 2,85 (3H), 2,5 (2H).

(c) 3-Phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy)-N-methylpropanamid (XII):

Verbindung (XI), gelöst in 50 ml wasserfreiem THF, wird mit 20 mMol Trifluormethylphenol und danach mit 20 mMol Triphenylphosphin und 20 ml Diethylazodicarboxylat unter Rühren und Halten der Temperatur zwischen 15 und 20ºC behandelt. Nach ein paar Stunden ist die Reaktion, mitverfolgt durch DC, vollständig abgelaufen. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und in trockenem Hexan aufgenommen. Durch Abkühlung werden Triphenylphosphin als Oxid und der Ethylester von Hydrazinodicarbonsäure abgetrennt.
Man kann das Verfahren wiederholen, und am Ende wird durch Konzentration das Amid (XII) mit einer Ausbeute von 90 isoliert.
¹H NMR: 90 MHz (CDCl&sub3;) δ 6,8-7,8 (9H), 5,75 (1H), 2,6-3 (5H)

(d) Fluoxetin-hydrochlorid (I):

Das im vorhergehenden Schritt erhaltene Amid (XII) (0,18 Mol) in 60 ml THF wird unter Rühren und in Gegenwart von Stickstoff zu einer kochenden Mischung von 0,15 mMol LiAlH&sub4; in 50 ml THF zugetropft. Nach 4 Stunden unter Rückfluss ist die Reaktion vollständig abgelaufen. Nach Abkühlung wird eine Mischung von Aceton und Ethylacetat zur Zerstörung des überschüssigen Hydrids zugegeben, dann wird die Lösung mit 10 % NaOH verdünnt. Die Mischung wird zweimal mit Hexan/Ethylacetat, 2:1, extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird in etwas Ether aufgenommen und mit gasförmigem HCl behandelt. Nach Abkühlung auf 4ºC über Nacht wird ein Niederschlag von Fluoxetin-hydrochlorid (I) mit einer Ausbeute von 75 % erhalten.
¹H NMR: 90 MHz (d&sub6;-DMSO) 7,0-7,7 (9H), 5,75 (1H), 3,0 (2H), 2,5 (3H), 2,1-2,4 (2H).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Fluoxetin-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass

(a) Ethylbenzoylacetat (IX) mit Hilfe von Metallhydriden in einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel bei kontrolliertem pH reduziert wird, so dass Ethyl-3-hydroxy-3-phenylpropionat (X) erhalten wird;

(b) Verbindung (X) mit Methylamin in einem alkoholischen Lösungsmittel unter Erhalt des N-Methylamids von 3-Hydroxy-3-phenylpropionsäure (XI) behandelt wird;

(c) Verbindung (XI) mit Trifluormethylphenol und wahlweise mit aktivierenden Stoffen in einem organischen Lösungsmittel unter Erhalt von 3-Phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-N-methylpropanamid (XII) behandelt wird;

(d) Verbindung (XII) mit Hilfe eines Metallhydrids in einem organischen Lösungsmittel unter Erhalt von Fluoxetin (V) reduziert wird, aus dem durch Behandlung mit HCl Fluoxetin-hydrochlorid (I) erhalten wird.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt (a) in einem Lösungsmittel, bestehend aus einer Mischung aus Methanol und Wasser in einem Verhältnis zwischen 4:1 und 5:1 ausgeführt wird.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Stufe (a) NaBH&sub4; in NaOH in einer Menge zwischen 1 Moläquivalent und einem 10 %-igen Überschuss bezüglich (IX) eingesetzt wird.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Stufe (a) bei einer Temperatur zwischen 10 und 15ºC bei einem pH zwischen 6 und 7 unter Rühren ausgeführt wird.

5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Stufe (b) in Methanol bei Raumtemperatur unter Rühren ausgeführt wird.

6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass Stufe (c) in wasserfreiem Tetrahydrofuran mit stöchiometrischen Reagenzienmengen bei einer Temperatur zwischen 15 und 20ºC unter Rühren ausgeführt wird.

7. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als aktivierende Stoffe in der Stufe (c) Methansulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat eingesetzt werden.

8. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Stufe (d) durch Behandlung der Verbindung (XII) mit LiAlH&sub4; in THF beim Siedepunkt unter Rückfluss unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre ausgeführt wird.

9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis zwischen LiAlH&sub4; und (XII) zwischen 0,7 und 0,9 liegt.

10. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Fluoxetin-hydrochlorid erhalten wird, indem das Fluoxetin (V), das in der Stufe (d) erhalten wurde, mit Ether aufgenommen wird, mit gasförmigem HCl behandelt wird und auf 3 bis 5ºC abgekühlt wird.