DE69008857T2

DE69008857T2 - Verfahren und vorrichtung zur quantitativen anzeige einer in einem flüssigen medium gelösten chemischen komponente.

Info

Publication number: DE69008857T2
Application number: DE69008857T
Authority: DE
Inventors: Bjorn Larsen; Poul Moller; Henrik Soeberg; dk SORENSEN JESPER; Jorn Thorsson; Arne Vinther
Original assignee: Kemisk Vaerk Koge AS
Current assignee: Kemisk Vaerk Koge AS
Priority date: 1989-07-28
Filing date: 1990-07-30
Publication date: 1994-10-20
Anticipated expiration: 2010-07-31
Also published as: WO1991002254A1; ES2056476T3; JPH05501450A; CA2064037A1; DE69008857D1; US5389524A; EP0485474A1; ATE105636T1; EP0485474B1; DK374889D0; DK0485474T3

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur quantitativen Anzeige einer chemischen Komponente, die in einem flüssigen Medium gelöst ist, beispielsweise einem flüssigen Medium, in dem eine chemische Reaktion abläuft. Das Verfahren kann verwendet werden für die Online-Optimierung und die Online- Steuerung bzw. -Regelung von industriellen chemischen und/oder biologischen Prozessen, zum Anzeigen bzw. Überwachen von biologischen Systemen in vivo oder in vitro wie auch für herkömmliche analytische Zwecke.

Hintergrund der Erfindung

In den letzten Jahren wurde für die Entwicklung von Automationssystemen für wichtige industrielle Prozesse viel Geld ausgegeben und dafür große Anstrengungen unternommen. Im Moment kann jedoch eine große Anzahl industrieller chemischer oder biologischer Prozesse aus verschiedenen Gründen nicht der Prozeßsteuerung unterworfen werden. Einer der Hauptgründe ist der Umstand, daß es bei vielen Prozessen äußerst schwierig oder sogar unmöglich ist, sie so zu überwachen bzw. anzuzeigen, daß die erhaltenen Informationen zur Online-Steuerung des Prozesses verwendet werden können, weil Sensorsysteme zum Messen physikalischer Verfahrens- bzw. Prozeßparameter oft keine Werte ergeben, die in geeigneter Weise den aktuellen Zustand des Prozesses wiedergeben. Bis jetzt bekannte analytische Verfahren zum Anzeigen bzw. Überwachen von Prozeßparametern sind deswegen generell unzulänglich. Wenn jedoch diese Prozesse angemessen überwacht werden könnten, wäre ihre Optimierung erleichtert, was wiederum zu wirtschaftlichen und ökologischen Vorteilen führen würde, beispielsweise in Gestalt höherer Ausbeuten, Energieeinsparung, verminderter Umweltbelastung etc.
Automationssysteme umfassen notwendigerweise irgendwelche Einrichtungen und Verfahren zum Überwachen eines oder mehrerer Prozeßparameter, um so relevante und angemessens Informationen über den aktuellen Systemzustand zu erhalten.
Für die Zwecke der Online-Steuerung bzw. -Regelung ist es wesentlich, daß die eingesetzte Einrichtung schnelle, zuverlässige und reproduzierbare Werte liefert, und sie sollte bevorzugt relativ einfach einzusetzen, nicht zu teuer und so kompakt wie möglich aufgebaut sein.
Ein möglicher Kandidat für ein Anzeige- bzw. Überwachungsverfahren dieser Art ist das analytische Verfahren der Flow Injection Analyse (FIA). Die FIA baut auf einer Kombination folgender Merkmale auf: Einspritzen eines wohldefinierten Volumens einer Probe in einen nicht-segmentierten, kontinuierlich fließenden Trägerstrom eines Reagenzes, kontrolliertes Dispergieren der eingespritzten Probenzone während ihres Transports vom Ort des Einspritzens zum Ort der Detektion und reproduzierbare Zeitsteuerung des Gesamtablaufs. In den vergangenen Jahren hat sich die FIA von dem Gesichtspunkt, lediglich Serienbestimmungen schnell durchzuführen, zu einem neuen Konzept in bezug auf den Umgang mit Lösungen in der analytischen Chemie und zu einem diagnostischen Werkzeug entwickelt, welches für allgemeine analytische Studien eingesetzt wird. Diese Weiterentwicklung umfaßt eine Reihe von Variationen, beispielsweise die Stopped-Flow-FIA und die Umkehrfluß-FIA (flow-reversal FIA). Bei der Stopped-Flow-FIA wird der Fluß in Zeitabständen für eine angemessene Zeitspanne unterbrochen, wobei die beiden Absichten verfolgt werden, die Verweilzeit zu erhöhen (was zu einer Steigerung der Ausbeute der gemessenen Komponente und somit zu einer Steigerung der Meßempfindlichkeit führt) und eine Reaktionsgeschwindigkeit zu messen, die als Basis für den ausgegebenen analytischen Wert dient. Bei der Umkehrfluß-FIA erfolgt durch wiederholtes Umkehren des Flusses ein diskontinuierlicher Durchtritt eines Probenpfropfens durch den Detektor in einem offenen flußsystem; bei diesen Umkehrungen läßt man nicht den ganzen Pfropfen durch den Detektor treten, vielmehr wird lediglich eine vorher ausgewählte Zone des Pfropfens "gesampelt", so daß das Invertieren der Zyklen innerhalb eines FIA-Peaks stattfindet.
Die herkömmliche FIA wie auch die auf deren Basis entwickelten Verfahren werden heute in weitem Umfang in analytischen Labors für die Automation von Analysen mit Naßchemie eingesetzt. Üblicherweise werden diese Verfahren noch nicht für den Einsatz in Prozessen verwandt; in einigen wenigen Fällen jedoch wurde die FIA für das Überwachen bzw. Anzeigen von chemischen Reaktionsprozessen eingesetzt.
Die Verwendung der FIA für die Zwecke der Prozeßsteuerung ist wesentlich komplizierter als ihr Einsatz in der Automation von routinemäßigen Laboranalysen. Die Komplexizität hängt teilweise damit zusammen, eine Probe zu erhalten, die für das Einspritzen in ein FIA-System geeignet ist. Das Entnehmen einer Probe aus einem Reaktionsgefäß kann zu beträchtlichen Problemen führen wie beispielsweise Klumpenbildung, Konzentrationsveränderungen als Ergebnis von in der Probennahmeleitung stattfindenden Reaktionen und Verzögerungen. Es ist deshalb wünschenswert, den Einsatz von Probennahmeleitungen zu vermeiden und stattdessen Einrichtungen zu verwenden, die unmittelbar in das Reaktionsgefäß eingeführt werden können.
Ein wichtiger industrieller chemischer Prozeß, der aufgrund des Fehlens geeigneter Überwachungsverfahren derzeit ganz allgemein nicht der Online-Prozeßsteuerung unterworfen wird, ist der Prozeß zur Herstellung von schwer löslichen Azo-Pigmenten (mitunter bekannt als Azo-Prozeß), die eine wirtschaftlich sehr wichtige Klasse chemischer Substanzen darstellen. Azoverbindungen sind allgemein eine Klasse stark gefärbter Verbindungen. In Abhängigkeit von der genauen Mol ekül struktur können sie intensiv gelb, orange, rot, blau oder grün sein. Wegen dieser Eigenschaft haben Azoverbindungen besondere Bedeutung als Färbemittel, insbesondere als Farbstoffe und Pigmente.
Unter dem Begriff "Färbemittel" wird eine (normalerweise intensiv) gefärbte chemische Verbindung verstanden.
Unter dem Begriff "Farbstoff" wird ein Färbemittel verstanden, welches in dem Medium, in dem es eingesetzt werden soll, im wesentlichen löslich ist.
Unter dem Begriff "Pigment" wird ein färbemittel verstanden, welches in dem Medium, in dem es eingesetzt werden soll, im wesentlichen unlöslich ist.
Azoverbindungen der allgemeinen Formel Ar-N=N-Ar', wobei Ar und Ar' unabhängig von einander eine aromatische Gruppe bedeuten, sind erhältlich mit einer Kupplungsreaktion, bei der Diazoniumsalze mit gewissen aromatischen Verbindungen (nämlich nukleophilen Verbindungen) in einer elektrophilen Substitutionsreaktion reagieren:
ArN&sub2;&spplus; + Ar'H -> Ar-N=N-Ar' + H&spplus;
Der nukleophile Reaktant wird als Kupplungskomponente bezeichnet. Geeignete Kupplungskomponenten zur Bildung von Azo-Färbemitteln sind aromatische Verbindungen mit nukleophilen Zentren am aromatischen Ring, insbesondere Naphthole oder Verbindungen, die Methylengruppen tragen, die der Enolisierung zugänglich sind. Bei einer Kupplungsreaktion reagieren Naphthole als Naphtholate und Methylengruppen aufweisenden Verbindungen als Enolate.
Damit man im wesentlichen optimale Reaktionsbedingungen erhält, sollte der pH-Wert durch Zusatz von Base oder Puffer konstant gehalten werden, weil bei der Kupplungsreaktion freie Säure gebildet wird. Jedoch sollten stark alkalische Reaktionsbedingungen vermieden werden, weil sich die Diazoniumverbindung unter diesen Bedingungen unter Bildung eines trans-Diazotats umsetzt, welches nicht als Reaktant in einer Kupplungsreaktion fungieren kann, und welches sich zersetzt, was zu Verunreinigung des Reaktionsgemisches führt. Wenn außerdem die Kupplung aufgrund ungünstiger Bedingungen zu langsam verläuft, können die Bildung von Phenol und/oder die Bildung anderer unerwünschter Produkte die Hauptreaktionen darstellen. In solchen Fällen kann das aus dem Diazoniumsalz gebildete Phenol selbst der Kupplung unterworfen werden; selbst eine relativ geringe Menge dieses unerwünschten Kupplungsprodukts kann den gewünschten Stoff - üblicherweise ein Färbemittel, dessen Farbe so rein wie möglich sein sollte - in einem Ausmaß verunreinigen, daß das Produkt wertlos ist. Phenole, Naphthole und Enole werden bevorzugt unter milden sauren bis milden alkalischen Bedingungen gekuppelt. Phenole kuppeln am schnellsten in milden alkalischen Lösungen, wogegen Amine in milden sauren Lösungen am schnellsten kuppeln. Die Kupplungsreaktion findet üblicherweise in Wasser statt.
Bei der Batchherstellung von Azoverbindungen in einem industriellen Prozeß kommt im chemischen Reaktionsmedium der aktuellen Konzentration des an der Kupplungsreaktion teilnehmenden Diazoniumreaktanten die größte Bedeutung zu. Aus der vorstehenden Erörterung folgt, daß eine zu hohe Konzentration zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte führen kann, die das gewünschte Produkt verfärben. Weiterhin vermindert die Bildung unerwünschter Nebenprodukte die tatsächliche Reaktionsausbeute, was zu höheren Produktionskosten führt. Die Reaktionsgeschwindigkeit hat ebenfalls einen wesentlichen Einfluß auf das Ausmaß der (Über)sättigung des chemischen Reaktionsmediums, welches wiederum die Kristallgrößenterteilung beeinflußt, die man tatsächlich erhält. Wenn die Produktion von Azo-Pigmenten batchweise durchgeführt wird, suspendiert man die Kupplungskomponente der Kupplungsreaktion üblicherweise in dem flüssigen Reaktionsmedium, und das gebildete Azo-Pigment, welches im Reaktionsmedium nur gering löslich ist, fällt aus.
Bei einem kontinuierlichen Prozeß mit einer Kupplungsreaktion stellt die Konzentration des Diazoniumreaktanten eine der wichtigsten Prozeßbedingungen dar, und es wäre von großem Vorteil, wenn man diese Konzentration im wesentlichen frei von fluktuationen halten könnte, selbst wenn die Geschwindigkeit variiert, mit der die Einsatzstoffe zugeführt werden. Es wäre auch wünschenswert, wenn man die Konzentration des Diazoniumreaktanten am Reaktorauslaß steuern, d. h. die Konzentration bei einem gewählten Wert halten könnte.
Bisher wurde der Diazoniumreaktant meistens mit einem Spot-Test detektiert bzw. erfaßt, bei dem eine Kupplungskomponente (ein Reagenz) einer Kupplungsreaktion auf herkömmliches Filterpapier aufgebracht wurde. Auf das Filterpapier wird in geringer Entfernung von der aufgebrachten Probe der Kupplungskomponente eine Probe des zu untersuchenden Reaktionsmediums aufgebracht. Die Probe breitet sich auf dem Papier aus und erreicht schließlich die Region, die die Kupplungskomponente (das Reagenz) enthält. Wenn in der Probe eine Diazoniumverbindung vorhanden ist, bildet sich ein intensiv gefärbtes Reaktionsprodukt - eine Azoverbindung -, die deutlich sichtbar ist (je höher die Konzentration der Diazoniumverbindung ist, desto intensiver ist die auf dem Filterpapier gebildete Farben. Neben der sehr qualitativen Natur dieses Tests ist die Durchführung dieses Detektionstests uninteressant und ermüdend, und er kann lediglich für eine langsame und ungenaue manuelle Steuerung des Zusatzes (oder der Geschwindigkeit des Zusatzes) des Diazoniumreaktanten zum Reaktor eingesetzt werden.
Es ist festzuhalten, daß die industrielle Produktion von Azoverbindungen im allgemeinen in Reaktionskesseln stattfindet, die ein Volumen von 40 bis 80 m³ aufweisen. Diese großmaßstabige Produktion betont noch mehr die Notwendigkeit eines schnellen und zuverlässigen Überwachungs- bzw. Anzeigeverfahrens.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht deshalb darin, ein Verfahren bereitzustellen, bevorzugt ein Verfahren zum Einsatz in einem Online-Automationssystem zur Optimierung und Steuerung bzw. Regelung, welches quantitativ einen Reaktanten einer Kupplungsreaktion überwacht bzw. anzeigt, wobei bei der Kupplungsreaktion ein Azo-Färbemittel gebildet wird.
Es ist wesentlich, (i) daß das Verfahren Messungen mit kleinen Ansprechzeiten umfaßt, so daß die Messung eine Online-Messung ist oder im wesentlichen eine Echtzeitmessung bezüglich des aktuellen Prozesses im flüssigen Medium, (ii) daß das Verfahren in situ durchgeführt werden kann, so daß die üblichen Nachteile vermieden werden, die mit der Probennahme verbunden sind und (iii) daß das Verfahren bei einer Vielzahl von Bedingungen eingesetzt werden kann. Es ist auch in höchstem Ausmaß wünschenswert, daß das Verfahren äußerst einfach ist und daß die bei dem Verfahren eingesetzte Ausrüstung kontinuierlich über lange Zeit betrieben werden kann, ohne Wartung zu erfordern.
Auf der Suche nach einem zufriedenstellenden Verfahren wurde gefunden, daß die bekannten FIA-Verfahren aus folgenden Gründen für den vorstehend beschriebenen Reaktionsprozeß nicht eingesetzt werden können:
- Die Probennahme aus einem Reaktionsmedium, welches flüssige und feste Phasen enthält, gestaltet sich äußerst schwierig, die Probe kann unrepresentativ für die Masse (Bulk) des Reaktionsmediums sein, und eine in der Probe vorhandene feste Phase, wie beispielsweise im Fall der Herstellung von Azo-Pigment, kann zum Blockieren des Probennahmesystems führen;
- die in dem Reaktionsmedium stattfindende Kupplungsreaktion läuft in den Leitungen und in den Detektionseinrichtungen des FIA-Systems ab, führt dadurch zum Ausfällen des fraglichen Azo-Pigments, was wiederum zu unzuverlässigen Analysenergebnissen und schließlich zum Blockieren des FIA- Systems führt;
weshalb das FIA-System zur Überwachung in einem Online-Automationssystem unzulänglich ist, weil - bestenfalls - sehr häufige Wartung erforderlich ist.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt deshalb ein Verfahren zur quantitativen Anzeige bzw. zum quantitativen Überwachen einer in einem flüssigen Medium gelösten chemischen Komponente unter Einsatz eines Systems zur Verfügung, welches aufweist:
einen Behälter, der das flüssige Medium enthält;
eine Meßzelle mit einer Meßkammer zum Messen eines Meßparameters, wobei die Meßkammer so geartet ist, daß innerhalb der Kammer zwischen dem flüssigen Medium und einer analytischen Reagenz- oder Bezugslösung eine Grenzschichtzone gebildet wird, wenn die analytische Reagenz- oder Bezugslösung und das flüssige Medium mit Hilfe der nachfolgend in den Schritten (i) und (iii) definierten Verfahrensabfolge in die Meßkammer eingeführt werden; ein Reservoir, welches die analytische Reagenz- oder Bezugslösung enthält; eine erste Leitung, die das Reservoir mit der Meßkammer verbindet; eine zweite Leitung, die die Kammer mit dem Behälter verbindet; und eine Flüssigkeitsübertragungseinrichtung, mit der Flüssigkeit innerhalb des Systems übertragen werden kann;
wobei das Verfahren einen Zyklus umfaßt, der die folgenden Schritte in der angegebenen Reihenfolge zueinander aufweist:
(i) Füllen der Kammer und der zweiten Leitung über die erste Leitung mit der Reagenz- oder Bezugslösung;
(ii) Messen eines Bezugs- oder Basislinienwertes für den Meßparameter in der Bezugs- oder Reagenzlösung, welche sich in der Meßkammer befindet;
(iii) Überführen des flüssigen Mediums mit Hilfe der flüssigkeitsübertra gungseinrichtung über die zweite Leitung in die Meßkammer und dadurch Bilden der Grenzschichtzone zwischen dem flüssigen Medium und der analytischen Reagenz- oder Bezugslösung;
(iv) Messen eines Wertes für den Meßparaineter in der Grenzschichtzone, wobei der Wert des Parameters eine Funktion der Menge einer in dem flüssigen Medium anwesenden chemischen Komponente ist, wobei der Messung wahlweise ein Zeitraum vorausgeht, der notwendig ist, um innerhalb einer gegebenen dünnen Lösungsschicht in der Grenzschichtzone eine im wesentlichen einheitliche Zusammensetzung in senkrechter Richtung zur Richtung des Flüssigkeitsflusses in der Meßkammer zu erhalten; und
(v) Ermitteln der Menge der in dem flüssigen Medium anwesenden chemischen Komponente auf der Basis der in den Schritten (ii) und (iv) angestellten Messungen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist die zweite Leitung mit einer filtereinrichtung zum Zurückhalten von suspendierten Festanteilen ausgerüstet, die in dem interessierenden flüssigen Medium vorhanden sein können. Die Filtereinrichtung kann von beliebiger Art sein, d. h. kann ein Filter aus gewebter oder ungewebter (Vlies) Faser sein, wie beispielsweise ein Glasfaserfilter oder ein Netz- oder Gitterfilter.
Wenn das Anzeigen bzw. Überwachen der fraglichen chemischen Komponente es erforderlich macht, daß die chemische Komponente selbst - oder eine andere chemische Spezies, deren Menge der Menge der fraglichen chemischen Komponente proportional ist und die zusammen mit dieser chemischen Komponente gebildet wird - mit einem geeigneten analytischen Reagenz reagiert, bevor die Messung des fraglichen Parameters stattfindet, ist es erforderlich, daß das Reservoir ein solches analytisches Reagenz enthält. Dies wird insbesondere bei Einsatz eines optischen Parameters der fall sein, wie beispielsweise der Intensität des durchgelassenen Lichts oder der Extinktion, und wenn die fragliche chemische Komponente - oder die chemische Spezies, deren Menge der Menge der fraglichen chemischen Komponente proportional ist - nicht zu zufriedenstellender Lichtabsorption führt; ein geeignetes analytisches Reagenz ist dann ein solches, welches mit der chemischen Komponente - oder der chemischen Spezies, die mit der chemischen Komponente verknüpft ist - reagiert, so daß ein Reaktionsprodukt entsteht, dessen Menge proportional ist der Menge der chemischen Komponente, und welches bei der (den) interessierenden Wellenlänge(n) eine zufriedenstellende Lichtabsorption zeigt.
In dem Reservoir wird man eine Bezugslösung dann einsetzen, wenn die fragliche chemische Komponente - oder eine chemische Spezies, die mit der chemischen Komponente verknüpft ist - Eigenschaften aufweist, die die direkte Messung des interessierenden Parameters erlaubt, ohne daß eine Reaktion mit einem analytischen Reagenz erforderlich ist; wenn beispielsweise bei Einsatz optischer Mittel zum Messen des Parameters - z. B. spektrophotometrischer Mittel - die chemische Komponente oder die damit verknüpfte chemische Spezis eine zufriedenstellende Lichtabsorption bei der (den) interessierenden Wellenlänge(n) zeigt, ist kein analytisches Reagenz erforderlich, und die Lösung in dem Reservoir wird dann eine Bezugslösung sein.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Flüssigkeitsübertragungseinrichtung kann jede beliebige Flüssigkeitsübertragungseinrichtung sein (wie beispielsweise eine Pumpeinrichtung, die für analytische Anwendungen geeignet ist) und ist bevorzugt so geartet, daß die Pump- oder Übertragungsrichtung der flüssigkeit umgekehrt werden kann, und ist beispielsweise eine peristaltische Pumpe (Schlauch(quetsch)pumpe) oder eine Einkolbenpumpe (z. B. eine Kolbenpumpe), bevorzugt eine Pumpeinrichtung, die bei einer Vielzahl von im wesentlichen konstanten Pumpgeschwindigkeiten betrieben und wiederholt gestartet und angehalten werden kann. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Pumpeinrichtung eine im Handel erhältliche elektrisch betriebene peristaltische Pumpe (Schlauch(quetsch)pumpe).
Die Grenzschicht, die zwischen dem die fragliche chemische Komponente enthaltenden flüssigen Medium einerseits und der analytischen Reagenz- oder Bezugslösung andererseits gebildet wird, stellt den Bereich des lokalen Kontakts und der lokalen Vermischung der zwei Medien dar und ist bei Einsatz einer analytischen Reagenzlösung der Bereich, in dem die analytische Reaktion abläuft; in Abhängigkeit unter anderem von der Konstruktion bzw. dem Aufbau der ersten und zweiten Leitung und der Meßkammer und in Abhängigkeit von der Geschwindigkeit der Flüssigkeitsübertragung oder des Pumpens (und dem erreichten Ausmaß von turbulenter Flüssigkeit) wird die Zusammensetzung innerhalb gegebener dünner Schichten der Lösung auf jeder Seite der Grenzschicht selbst mehr oder minder einheitlich. Eine im wesentlichen einheitliche Zusammensetzung in einer gegebenen dünnen Lösungsschicht in der Grenzschichtzone in einer Richtung senkrecht zur Flußrichtung in der Meßkammer ist besonders dann wichtig, wenn die Bildung eines optisch detektierbaren Reaktionsprodukts zwischen der interessierenden chemischen Komponente und einem analytischen Reagenz in der Grenzschichtzone stattfindet, weil Inhomogenitäten bezüglich der Konzentration des Reaktionsprodukts und in der flüssigen Matrix in diesem Bereich (Matrixeffekt, d. h. ein Effekt, der durch das Hintergrundmedium entsteht; siehe unten) zu falschen analytischen Ergebnissen führen kann. Aus diesem Grunde - und insbesondere bei Einsatz optischer, z. B. spektrophotometrischer, Detektionseinrichtungen - kann es wichtig sein, daß die Messung des fraglichenParameters erstmalig stattfindet, nachdem nach Bildung der Grenzschichtzone eine Zeitspanne verstrichen ist, wobei diese Zeitspanne ausreichend ist, um sicherzustellen, daß innerhalb einer vorerwähnten, gegebenen dünnen Lösungsschicht in der Grenzschichtzone als Ergebnis lokaler Flüssigkeitsdiffusion eine im wesentlichen einheitliche Zusammensetzung erreicht wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist die Flüssigkeitsübertragungs oder Pumpeinrichtung in der Lage, Flüssigkeit in einer ersten Richtung oder in einer zweiten Richtung zu übertragen, die zur ersten Richtung entgegengesetzt ist, und steht mit der ersten Leitung in Verbindung. Es ist dann möglich, eine und dieselbe Pumpeinrichtung sowohl zum Übertragen der analytischen Lösung oder Bezugslösung als auch des flüssigen Mediums innerhalb des Meßsystems zu verwenden.
Der bei den Schritten (ii) und (iv) zu messende Parameter kann jeder beliebige Parameter sein, der eine Funktion der Konzentration der chemischen Komponente im flüssigen Medium darstellt, bevorzugt eine einfache Funktion wie beispielsweise eine lineare Funktion. Gemäß einem bevorzugten Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dieser Parameter ein optischer oder ein elektrochemischer Parameter. Bevorzugte optische Parameter sind die, die herkömmlicherweise verwendet werden auf dem Gebiet colorimetrischer, spektrophotometrischer, fluorimetrischer, phosphorimetrischer, turbidmetrischer/nephelometrischer oder refraktometrischer Analysenverfahren, insbesondere die durchgelassene Lichtintensität (Transmission), die Extinktion oder der Refraktionsindex. Bevorzugte elektrochemische Parameter sind solche, die herkömmlicherweise verwendet werden auf dem Gebiet potentiometrischer, konduktimetrischer, amperometrischer, polarographischer, voltammetrischer oder coulometrischer Analysenverfahren, insbesondere Potential, Strom, Widerstand und Leitfähigkeit. Bevorzugte Ausführungsformen eines Analysensystems zum Einsatz in einem erfindungsgemäßen Verfahren sind gerichtet auf die spektrophotometrische Anzeige bzw. Überwachung von lichtabsorbierenden Reaktionsprodukten, die durch Reaktion einer interessierenden chemischen Komponente mit einem oder mehreren analytischen Reagenzien gebildet werden, und der eingesetzte Parameter ist die Extinktion [d. h. log (I&sub0;/I), wobei I&sub0; die von der Reagenz- oder Bezugslösung durchgelassene Lichtintensität und I die vom flüssigen Medium und der Reagenz- oder Bezugslösung durchgelassene Lichtintensität ist] oder eine Größe, die ein Maß dafür darstellt.
Wie vorstehend erwähnt - insbesondere (jedoch nicht ausschließlich) in Verbindung mit optischen Detektionsverfahren - ist es wünschenswert, nach dem Ausbilden der Grenzschichtzone eine Zeitspanne verstreichen zu lassen, bevor der interessierende Parameter gemessen wird. Gemäß bevorzugten Aspekten des erfindungsgemäßen Verfahrens geht der in Schritt (iv) durchgeführten Messung eine Zeitspanne voraus, die erforderlich ist, damit alle Matrixeffekte [auch Ghost-Effekte] abklingen. Wie vorstehend erwähnt verwenden bevorzugte Ausführungsformen eines Analysensystems zum Einsatz für ein erfindungsgemäßes Verfahren die spektrophotometrische Detektion und messen die extinktion oder eine Größe, die ein Maß dafür ist, beispielsweise eine Größe, die dazu proportional ist. Wie bei den Beispielen detaillierter beschrieben werden soll (siehe unten), ist der bedeutsame Matrixeffekt in diesem Zusammenhang ein Effekt, der aus lokalen Veränderungen bezüglich des Refraktionsindex entsteht, und es führt zu signifikanten Fehlern der analytischen Ergebnisse, wenn man diesen Effekt nicht berücksichtigt.
Die Zeitspanne, die zum Abklingen bzw. Verschwinden jeglicher Matrixeffekte oder Ghost-Effekte erforderlich ist, ist geeigneterweise eine Zeitspanne, während der die Flüssigkeitsübertragungs- oder Pumpeinrichtung still steht, wodurch die Flüssigkeiten in den Leitungen und in der Meßkammer sich im wesentlichen in Ruhe befinden, so daß die Diffusion von Substanzen innerhalb gegebener dünner Lösungsschichten in der Grenzschichtzone stattfinden kann, ohne daß durch irgendwelche Turbulenzerscheinungen aufgrund von Flüssigkeitsbewegung in der Meßkammer Störungen stattfinden.
Wie bereits erwähnt stellt eine wichtige Anwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens das Anzeigen des Gehalts eines Reaktanten dar, der an einem chemischen Syntheseprozeß teilnimmt, z. B. bei der Synthese eines Azo-Färbemittels mit einer Kupplungsreaktion unter Einsatz eines Diazoniumsalzes und einer zweiten Spezies, die nachfolgend als "Kupplungskomponente" bezeichnet werden soll.
Gemäß einem weiteren Aspekt eines erfindungsgemäßen Verfahrens ist das flüssige Medium deshalb ein chemisches Reaktionsmedium, d. h. ein flüssiges Medium, in dem eine chemische Reaktion stattfindet. Bei gewissen Arten chemischer Syntheseprozesse - beispielsweise bei einem Prozeß der vorerwähnten Art für die Synthese eines Azo-Färbemittels - kann es wünschenswert oder unvermeidbar sein, daß eine an der interessierenden chemischen Reaktion teilnehmende Komponente in dem flüssigen Medium überwiegend in ungelöster Form anwesend ist, und im Fall der Synthese von Azo-Färbemitteln liegt die Kupplungskomponente im flüssigen Medium oftmals als feste Phase vor, die sich im Medium nur wenig löst und aus der die Kupplungskomponente allmählich in die Lösung entlassen wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt eines erfindungsgemäßen Verfahrens enthält das flüssige Medium deshalb mindestens eine gelöste chemische Komponente und mindestens eine feste chemische Komponente mit niedriger Löslichkeit, die in dem flüssigen Medium dispergiert ist, wobei das Dispergieren wahlweise durch Zugabe eines Dispersionsmittels zum flüssigen Medium erreicht wird. Geeignete Dispersionsmittel können beispielsweise ausgewählt werden aus nichtionischen, kationischen und anionischen Detergenzien. Die die Basis bzw. Grundlage des flüssigen Mediums bildende Flüssigkeit ist bevorzugt eine Flüssigkeit, die mit keiner im flüssigen Medium gelösten oder dispergierten Komponente reagiert; soweit einsetzbar, wird oft Wasser bevorzugt, es können dafür aber auch andere für diesen Zweck geeignete Flüssigkeiten ausgewählt werden, beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Glycolether, Nitrile, Ester, Alkohole und dipolare aprotische Lösemittel unter Einschluß von Dimethylformamid, Dimethylsulfon, Tetramethylsulfon und N-Methylpyrrolidon. Beispiele für geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind Benzol, Toluol und o-, m- und p-Xylol; Beispiele für geeignete chlorierte Kohlenwasserstoffe sind 1,2-Dichlorethan und Chlorbenzol; geeignete Glycolether sind Ethylenglycoldimethylether und Propylenglycoldimethylether; geeignete Nitrile sind Acetonitril, Propionitril, Butyronitril und Benzonitril; geeignete Ester sind Methylacetat und Ethylacetat; geeignete Alkohole sind Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol und tert-Butylalkohol.
Eine mit einem erfindungsgemäßen Verfahren angezeigte bzw. überwachte chemische Reaktion kann eine Reaktion sein, die kontinuierlich oder batchweise durchgeführt wird. Wie bereits erwähnt wird beispielsweise bei der Herstellung eines Azo-Färbemittels die Kupplungsreaktion zwischen einem Diazoniumsalz und einer Kupplungskomponente oft batchweise in wäßrigem Medium durchgeführt (d. h. Wasser ist die Flüssigkeit, die die Basis für das flüssige Medium bildet), und zwar durch Zugabe einer Lösung des fraglichen Diazoniumsalz zu einer gerührten Dispersion einer festgelegten Menge der schlecht löslichen Kupplungskomponente, wobei die Kupplungskomponente im Verlauf des Prozesses allmählich in die Lösung entlassen wird. Das Dispergieren der Kupplungskomponente kann in diesem Fall durch Zusatz eines Dispersionsmittels erleichtert werden, beispielsweise eines der vorstehend erwähnten Dispersionsmittel. Weiterhin fällt bei diesem Prozeß und bei vielen anderen Arten chemischer Syntheseprozesse das Reaktionsprodukt - z. B. eine Azoverbindung (Azo-färbemittel, insbesondere ein Azo-Pigment) - aus dem Reaktionsmedium im Verlauf des Prozesses aus. Gemäß einem weiteren Aspekt eines erfindungsgemäßen Verfahrens ist deshalb mindestens ein Reaktionsprodukt der chemischen Reaktion ein Feststoff, der in dem flüssigen Medium gering löslich oder im wesentlichen unlöslich ist, und gemäß einem weiteren Aspekt ist dieses gering lösliche oder im wesentlichen unlösliche Reaktionsprodukt ein Färbemittel, bevorzugt eine Azoverbindung.
Wie aus den Beispielen zu ersehen ist (siehe unten), macht die fähigkeit zur kontinuierlichen und schnellen Überwachung bzw. Anzeige der Konzentration einer gewählten Spezies das Verfahren der Umkehrflußanalyse (reversing flow analysis, RFA) gemäß der vorliegenden Erfindung überaus geeignet für ein kontinuierliches Einstellen von Prozeßparametern zum Erreichen optimaler Ergebnisse, z. B. der bestmöglichen Ausbeuten und/oder der bestmöglichen Reinheit eines chemischen Syntheseprodukts. Die Erfindung betrifft somit außerdem die Verwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens zur Optimierung und Prozeßsteuerung, geeigneterweise zur Online-Prozeßsteuerung, eines industriellen chemischen oder biologischen Prozesses, wobei man die Ergebnisse der angestellten Messung(en) als Meßvariable(n) in einem Automationssystem zum Regeln von einem oder mehreren Regelgrößen des chemischen oder biologischen Prozesses verwendet.
Gemäß weiteren Aspekten ist das Automationssystem ein Closed-Loop-Regelsystem, d. h. ein automatisches Regelsystem, bei dem eine Meßvariable oder Meßvariablen zur automatischen Regelung von Prozeßparametern (Regelgrößen) verwendet werden, und der industrielle chemische oder biologische Prozeß kann kontinuierlich oder batchweise durchgeführt werden. Wenn der Prozeß ein kontinuierlich betriebener chemischer Prozeß ist, wird (werden) die Regelgröße(n) des Automationssystems ausgewählt aus Flußgeschwindigkeit des (der) Reaktanten und/oder des Reaktionsprodukts (der Reaktionsprodukte), Temperatur, Druck, pH-Wert, Konzentration des (der) Reaktanten, des Reaktionsprodukts (der Reaktionsprodukte) oder des Nebenprodukts (der Nebenprodukte) oder Verweilzeit. Wenn der Prozeß ein batchweise betriebener chemischer Prozeß ist, wird (werden) die Regelgröße(n) des Automationssystems ausgewählt aus optimierter Prozeßdauer (d. h. dem Optimalwert zum Abbruch der chemischen Reaktion), Dosierungsgeschwindigkeit des (der) Reaktanten, Gesamtmenge des (der) dem flüssigen Medium zugegebenen Reaktanten, Konzentration des (der) Reaktanten, des Reaktionsprodukts (der Reaktionsprodukte) und des Nebenprodukts (der Nebenprodukte), Volumen, Temperatur, Druck und pH-Wert.
Eine besonders geeignete Meßvariable in Verbindung mit der Optimierung und Prozeßsteuerung bzw. -regelung eines industriellen chemischen oder biologischen Prozesses ist die Konzentration oder eine dazu proportionale Größe einer in dem flüssigen Medium vorliegenden chemischen Komponente, beispielsweise eines Ausgangsstoffs> eines zugesetzten Stoffs, eines Reaktionsprodukts oder eines Nebenprodukts der Reaktion.
Unter dem Begriff "biologischer Prozeß zur industriellen Anwendung" wird ein Prozeß verstanden, der im industriellen Maßstab und unter Mitwirkung eines biologischen Materials durchgeführt wird, wie beispielsweise von Hefen, Bakterien, lebenden oder toten Zellen von pflanzlicher, tierischer oder menschlicher Herkunft und dergleichen, oder der die Produktion relativ großer Mengen eines biologischen Materials umfaßt, z. B. eine Zellenlinie bakterieller, fungaler, pflanzlicher, tierischer oder menschlicher Herkunft. Ein Beispiel ist das nachfolgend beschriebene Beispiel 8, welches das Anzeigen bzw. Überwachen des Glucosegehalts in einem Fermentor betrifft, d. h. in einem Prozeßkessel, in dem Glucose in niedrigen und wohldefinierten Konzentrationen als Wachstumssubstrat für einen Mikroorganismus wie z. B. ein Bakterium fungiert. Gemäß einem weiteren Aspekt der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf biologische Prozesse für den industriellen Einsatz ist der fragliche Prozeß deshalb ein mikrobiologischer Prozeß wie beispielsweise ein Fermentationsprozeß, bei dem z. B. eine Hefe eingesetzt wird, oder ein Zell kul turprozeß.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens zur Online-Optimierung und -Steuerung der Synthese von Azoverbindungen, wobei man einen Reaktanten einer in einem chemischen Reaktionsmedium stattfindenden Kupplungsreaktion quantitativ erfaßt bzw. detektiert, indem man in einer Meßzelle, deren Meßkammer mit einer fortlaufend Licht emittierenden Lichtquelle und mit einem Lichtdetektor zum Detektieren eines von der Lichtquelle ausgesandten Lichtstrahls ausgerüstet ist, die Lichtabsorption eines löslichen, gefärbten Reaktionsprodukts mißt, welches durch Reaktion des Reaktanten in Lösung mit einem geeigneten analytischen Reagenz in Lösung gebildet wird, wobei die zweite Leitung des Systems mit einer Filtereinrichtung zum Zurückhalten von in dem flüssigen Medium anwesenden Festanteilen ausgerüstet ist, wobei man auf der Grundlage der angestellten Messungen einen Wert für ein Konzentrationsmaß des Reaktanten in dem chemischen Reaktionsmedium ableitet und in den Fällen, in denen der Wert außerhalb vorgewählter Grenzen liegt, einen Prozeßparameter oder eine Regelgröße so regelt, daß man den Wert in die vorgewählten Grenzen bringt.
Die fragliche Lichtquelle ist geeigneterweise eine Licht emittierende Diode (LED, Leuchtdiode) und der Lichtdetektor geeigneterweise eine Photodiode.
Die analytische Reagenzlösung zur Verwendung bei der letztgenannten Verwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens ist normalerweise eine wäßrige Lösung, d. h. eine Lösung auf der Basis von Wasser.
Gemäß weiteren bevorzugten Aspekten ist der Reaktant der Kupplungsreaktion (die bevorzugt in wäßrigem Medium stattfindet) ein Diazoniumsalz, bevorzugt ein Diazoniumsalz in Lösung oder in Suspension, oder eine Kupplungskomponente einer Azokupplungs-Reaktion. Gemäß einem weiteren Aspekt liegt der pH-Wert, bei dem die Kupplungsreaktion durchgeführt wird, im Bereich von 2 bis 12 und die Temperatur im Bereich von -5 bis 99 ºC, bevorzugt von -5 bis 70 ºC, bevorzugter von O bis 60 ºC, insbesondere von 0 bis 50 ºC, und gemäß einem bevorzugten Aspekt einer bei Bedingungen innerhalb dieser Grenzen ablaufenden Kupplungsreaktion ist das Kupplungsprodukt ein gelbes Arylid- oder Diarylidpigment (d. h. ein Pigment, welches von Acetoacetanylid als Kupplungskomponente abstammt) und die Kupplungsreaktion wird bei im wesentlichen konstanten pH-Wert im Bereich von 4 bis 6 durchgeführt.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt in Verbindung mit der Online-Optimierung und -Steuerung der Synthese von Azoverbindungen ist die Kupplungskomponente der in einem flüssigen Medium (in diesem Fall bevorzugt in einem wäßrigen Medium) stattfindenden Kupplungsreaktion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Substituierten und unsubstituierten Acetoacetaniliden unter Einschluß von
Acetoacet-4-methylanilid,
Acetoacet-2-methyl-4-chloranilid,
Acetoacet-4-chlor-2,5-dimethoxyanilid,
4-Acetoacetylamino-benzolsulfonsäure,
Acetoacet-2-methylanilid,
Acetoacet-4-methoxyanilid,
Acetoacet-2-chloranilid,
Acetoacet-2,4-dimethylanilidund
Acetoacet-2-methoxyanilid;
Naphthol-AS und Derivaten davon unter Einschluß von N-Phenyl-3-hydroxy-2-naphthalincarboxamid (= Naphthol-AS), N-(Methylphenyl)-3-hydroxy-2-naphthalincarboxyamid und N-(Nitrophenyl)-3-hydroxy-2-naphthalincarboxamid;
β-Naphthol und substituierten ß-Naphtholen unter Einschluß von
Mono- und Dihydroxynaphthalinsulfonsäuren und
Mono- und Dihydroxynaphthal indisulfonsäuren;
β-Oxo-naphthal insäure und substituierten β-Oxo-naphthal insäuren; und
5-Pyrazolon und substituierten 5-Pyrazolone unter Einschluß von
3-Methyl-1-phenyl-5-pyrazolon,
3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-5-pyrazolon,
3-Methyl-1-(4-sulfophenyl)-5-pyrazolonund
3-Carbethoxy-1-phenyl-5-pyrazolon;
und die Diazoniumverbindung der Kupplungsreaktion ist erhalten durch Diazotierung eines aromatischen Amins oder Diamins, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
substituierten Anilinen unter Einschluß von
2,4,5-Trichloranilin,
4-Methoxy-2-nitroanilin,
4-Chloranilin-3-sulfonsäure,
4-Ethoxyanilin-2-sulfonsäure,
2-Nitroanilin-4-sulfonsäure,
2-Amino-5-chlor-4-ethylbenzolsulfonsäure,
2-Methyl-5-nitroanilin,
4-Chlor-5-methylanilin-2-sulfonsäure,
4-Methylanilin-2-sulfonsäure,
2-Methoxy-4-nitroanilin,
4-Chlor-4-nitroanilin,
2,4-Dinitroanilin,
2,5-Dichloranilin,
5-Chlor-4-methylanilin-2-sulfonsäureund
4-Aminobenzolsulfonsäure; und
substituierten Benzidinen unter Einschluß von
3,3'-Dichlorbenzidin,
3,3'-Dimethoxybenzidin,
Benzidin-2,21-disulfonsäure,
3,3'-Dimethylbenzidinund
3> 3',5,5'-Tetrachlorbenzidin.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Aspekt ist die analytische Reagenzlösung eine wäßrige Lösung und enthält einen Puffer und/oder ein organisches Lösemittel. Die Natur eines in einem solchen Verfahren einzusetzenden Puffers hängt natürlich ab von der Natur der an der eingesetzten analytischen Reaktion teilnehmenden Spezien. Geeignete Puffer finden sich im allgemeinen unter den Phosphaten, beispielsweise NaH&sub2;PO&sub4;, Na&sub2;HPO&sub4;; Citraten, Essigsäure/Acetat, NH&sub4;&spplus;/NH&sub3; und NaHCO&sub3;. Geeignete organische Lösemittel werden im allgemeinen eingesetzt, um die Löslichkeitseigenschaften des bei der analytischen Reaktion gebildeten Reaktionsprodukts zu verbessern; bei Messungen unter Einsatz von wäßrigen Medien sind geeignete Lösemittel mit Wasser mischbare Lösemittel wie beispielsweise Aceton, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfon oder Dimethylsulfoxid und Alkohole wie Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol oder tert-Butylalkohol.
Gemäß bevorzugter Aspekte in Zusammenhang mit der Online-Optimierung und -Steuerung der Synthese von Azoverbindungen, bei der die bei einer analytischen Reaktion angezeigte Spezies ein Diazoniumreaktant einer in dem flüssigen Medium stattfindenden Kupplungsreaktion oder eine Kupplungskomponente einer solchen Kupplungsreaktion ist, im ersteren Fall enthält die analytische Reagenzlösung eine Kupplungskomponente (die identisch sein kann oder nicht mit der Kupplungskomponente, die für den im flüssigen Medium stattfindenden Prozeß eingesetzt wird) und welche Sulfonsäure-, Amino- und/oder Hydroxylgruppen trägt, die die Löslichkeit des Reaktionsprodukts erhöhen können, d. h. ein bei der analytischen Reaktion gebildetes Azo-Färbemittel; eine geeignete Kupplungskomponente für die analytische Reagenzlösung wird dann bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 7-Hydroxy-1,3-naphthalindisulfonsäure, 1,8-Dihydroxy-3,6-naphthalindisulfonsäure und 4-Acetoacetylaminobenzolsulfonsäure. Wenn die angezeigte Spezies eine Kupplungskomponente einer in dem flüssigen Medium stattfindenen Kupplungsreaktion ist, enthält die analytische Reagenzlösung bevorzugt ein diazotiertes aromatisches Amin, welches Sulfonsäure- und/oder Hydroxylgruppen trägt, die in der Lage sind, die Löslichkeit des Reaktionsprodukts - d. h. eines bei der analytischen Reaktion gebildeten Azo-Färbemittels - zu erhöhen; ein geeignetes diazotiertes aromatisches Amin für die analytische Reagenzlösung wird dann bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus diazotierter 4-Amino-benzolsulfonsäure, diazotierter 3-Amino-4-methoxybenzolsulfonsäure, diazotierter 3-Amino-6- methoxybenzolsulfonsäure und diazotierter 2-Amino-5-naphthalinsulfonsäure. Wenn die angezeigte Spezies außerdem eine Kupplungskomponente ist, die neben der Fähigkeit der Kupplung mit einem Diazoniumsalz zur Bildung von lichtabsorbierenden Komplexen mit einem Metallion (z. B. Fe&sub3;&spplus;) befähigt ist, kann die analytische Reagenzlösung geeigneterweise ein solches Metallion enthalten. In diesem Fall ist es bevorzugt, daß die analytische Reagenzlösung Eisen(III)ionen enthält und daß die Kupplungskomponente zur Bildung von Komplexen mit den Eisen(III)ionen in der Lage ist; es ist in diesem fall weiter bevorzugt, daß die Kupplungskomponente ein unsubstituiertes oder substituiertes Acetoacetanilid ist.
Die erfindungsgemäßen Verfahren unterscheiden sich von den FIA-Verfahren des Standes der Technik durch das Messen der Konzentration einer chemischen Substanz während einer vorgewählten Zeitspanne durch Erzeugen der Grenzschichtzone in der Meßkammer und Messen eines (variablen) Parameters der chemischen Substanz mit Hilfe einer Detektionseinrichtung, die zum Detektieren des fraglichen Parameters in der Lage ist. Im Gegensatz dazu wird bei der herkömmlichen FIA die analytische Messung mit einer vorgewählten Probenmenge durchgeführt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein System zur quantitativen Anzeige bzw. zur quantitativen Überwachung - beispielsweise mit einem erfindungsgemäßen Verfahren - einer in einem flüssigen Medium gelösten chemischen Komponente zur Verfügung gestellt, wobei das System aufweist: einen das flüssige Medium enthaltenden Behälter;
ein eine analytische Reagenz- oder Bezugslösung enthaltendes Reservoir; eine Meßzelle, mit einer Meßkammer zum Messen eines Meßparameters, wobei die Meßkammer so geartet ist, daß in der Meßkammer zwischen dem flüssigen Medium und der analytischen Reagenz- oder Bezugslösung eine Grenzschichtzone gebildet wird, wenn die analytische Reagenz- oder Bezugslösung und das flüssige Medium in die Meßkammer eingebracht werden, indem
(i) die analytische Reagenz- oder Bezugslösung aus dem Reservoir in einer ersten Richtung über eine erste, das Reservoir und die Meßkammer verbindende Leitung überführt wird, um die Kammer und eine zweite, die Meßkammer und den Behälter verbindende Leitung zu füllen, und
(ii) flüssiges Medium aus dem Behälter in einer zweiten Richtung, die entgegengesetzt zur ersten Richtung ist, über die zweite Leitung überführt wird;
eine Flüssigkeitsübertragungseinrichtung
(i) zum Übertragen von analytischer Reagenz- oder Bezugslösung über die erste Leitung aus dem Reservoir in der zweiten Richtung, um die Kammer und die zweite Leitung zu füllen, und
(ii) zum nachfolgenden Übertragen von flüssigem Medium über die zweite Leitung aus dem Behälter in der zweiten Richtung, um das Ausbilden der Grenzschichtzone innerhalb der Meßkammer zu bewerkstelligen;
die erste Leitung;
die zweite Leitung; und
eine mit der Meßkammer verbundene Steuereinrichtung zum Empfangen und Verarbeiten von Meßsignalen daraus, die auch mit der Flüssigkeitsübertragungseinrichtung verbunden ist, um deren Betrieb zu steuern.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung eines erfindungsgemäßen Systems zur Online-Optimierung und -Steuerung der Synthese von Azoverbindungen, beispielsweise unter Einsatz eines erfindungsgemäßen Verfahrens. In diesem Fall ist die Meßkammer der Meßzelle des eingesetzten Systems mit einer Lichtquelle und mit einem Lichtdetektor zum Erfassen eines von der Lichtquelle ausgesandten Lichtstrahls ausgerüstet, und die zweite Leitung des Systems ist mit einer filtereinrichtung zum Zurückhalten von in dem flüssigen Medium anwesenden Festanteilen ausgerüstet; die Steuereinrichtung des eingesetzten Systems weist eine Komparatoreinrichtung auf, um den Wert einer von dieser Signalverarbeitung stammenden Messung der Konzentration des Reaktanten mit einem vorgewählten Schwellwert oder mit Werten der Messung zu vergleichen, und weiter eine Schwellwerteinrichtung, um dann, wenn der Wert außerhalb der vorgewählten Grenzen liegt, ein Signal zu erzeugen, welches zur Regelung eines Prozeßparameters führt, um so den Wert in die vorgewählten Grenzen zu bringen.
Bei der letzteren Verwendung ist die Lichtquelle geeigneterweise eine lichtemittierenden Diode (LED). Der Lichtdetektor ist geeigneterweise eine Photodiode.
Die Steuereinrichtung eines erfindungsgemäßen Systems kann geeigneterweise eine CPU (Central Processing Unit) wie beispielsweise ein Rechner sein, der über die Installation einer geeigneten Software Signale verarbeiten kann, die er von der Meßkammer empfangen hat, und erforderlichenfalls ein Signal zum Regeln des Betriebs der flüssigkeitsübertragungseinrichtung erzeugt. Eine solche CPU ist oftmals mit einer geeigneten Interfaceeinrichtung [beispielsweise einem AD (Analog/Digital)-Wandler zum Wandeln des Signals an der Signal-Eingangsseite und einem DA (Digital/Analog)-Wandler (wo sinnvoll) zum Wandeln des Signals an der Signal-Ausgangsseite] ausgerüstet, um ankommende Analogsignale (Eingang) in zur Verarbeitung geeignete Digitalsignale zu wandeln und - soweit relevant - ausgehende, erzeugte Digitalsignale in Analogsignale zu wandeln, die zum Regeln des Betriebs (beispielsweise einer Pumpe) geeignet sind.
Solche erfindungsgemäße Systeme können weiter beliebige der Merkmale aufweisen, die vorstehend offenbart und diskutiert wurden im Zusammenhang mit den entsprechenden erfindungsgemäßen Verfahren zur quantitativen Anzeige einer in einem flüssigen Medium gelösten chemischen Komponente, zur Prozeßoptimierung oder Prozeßsteuerung oder zur Online-Optimierung und -Steuerung der Synthese von Azoverbindungen; die erfindungsgemäßen Systeme sind für die entsprechenden erfi ndungsgemäßen Verfahren geeignet.
Die Zeichnung besteht aus 22 Figuren; es zeigen:
Fig. 1: eine Schnittansicht einer Meßzelle oder Durchflußzelle (11) für spektrophotometrische Messungen, wobei die Durchflußzelle (11) Teil eines erfindungsgemäßen Analysensystems ist.
Fig. 2: eine perspektivische Ansicht einer Meßeinrichtung (Meß- und Probennahmesonde) (16), die eine von einem Rohr (12) aus rostfreiem Stahl umschlossene Durchflußzelle aufweist und mit elektrischen Anschlüssen und mit Leitungen versehen ist.
Fig. 3: eine schematische Ansicht einer Prototypausführung eines Meß- und Probennahmesystems, die derzeit eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems darstellt.
Fig. 3a: eine detaillierte schematische Ansicht einer derzeit bevorzugten Ausführung eines elektronischen Verstärkers, der eine Komponente der Prototypausführungsform des in Fig. 3 gezeigten Meß- und Probennahmesystems darstellt.
Fig. 3b: eine detaillierte schematische Ansicht einer derzeit bevorzugten Ausführungsform einer Energieversorgung, die eine Komponente der Prototypausführung des in Fig. 3 gezeigten Meß- und Probennahmesystems darstellt.
Fig. 4: eine perspektivische Ansicht eines Entgasers (22), mit dem die analytische Lösung oder Reagenzlösung vor Eintritt in die Meßkammer einer Meßzelle entgast werden kann.
Fig. 5a: eine grafische Darstellung (vertikale Achse: Extinktion; horizontale Achse: Zeit) von RFA-Signalen, die man erhält, wenn die Probe und die analytische Reagenz/Bezugs-Lösung sich nur in der Extinktion unterscheiden (siehe Beispiel 2).
Fig. 5b eine grafische Darstellung (vertikale Achse: Extinktion; horizontale Achse: Zeit) von RfA-Signalen des Zeitraums D (siehe Beispiel 1), die die analytische Information enthalten (siehe Beispiel 2).
Fig. 5c: eine Auftragung der Extinktion am Ende des Zeitraums D (vertikale Achse) gegen die Konzentration in g/l (horizontale Achse) (siehe Beispiel 2).
Fig. 6a: eine grafische Darstellung (vertikale Achse: Extinktion; horizontale Achse: Zeit) von RfA-Signalen, die man erhält, wenn die Probe und die analytische Reagenz/Bezugs-Lösung sich nur im Refraktionsindex unterscheiden (siehe Beispiel 3). Die Probennahmezeit ist durch das Symbol Ts angegeben.
Fig. 6b: eine grafische Darstellung (vertikale Achse: Extinktion; horizontale Achse: Zeit) von RFA-Signalen des Zeitraums D, die die analytischen Informationen enthalten (siehe Beispiel 3).
Fig. 6c: eine Auftragung der Extinktion (vertikale Achse) gegen den Zuwachs des Refraktionsindex über dem Refraktionsindex von reinem Wasser (horizontale Achse) für Natriumchloridlösungen und für ein Ethanol/Wasser-Gemisch (siehe Beispiel 3). Die Kurve ist durch die Datenpunkte für reines Wasser und für die Natriumchloridlösungen (durch schwarze quadratische Symbole gekennzeichnet) gezogen; der Datenpunkt für das Ethanol/Wasser-Gemisch ist durch ein schwarzes diamantförmiges Symbol gekennzeichnet.
Fig. 7a: eine Auftragung (vertikale Achse: Extremwert der Extinktion während des Zeitraums D; horizontale Achse: Konzentration in mol/liter x 10&sup5;) für die Kalibrierung einer Meßeinrichtung mit bis(diazotiertem) 3,3'-Dichlorbenzidin (siehe Beispiel 4).
Fig. 7b: eine Auftragung (vertikale Achse: Extinktion am Ende des Zeitraums D; horizontale Achse: Konzentration in mol/liter x 10&sup5;) für die Kalibrierung einer Meßeinrichtung mit bisdiazotiertem 3,3'- Dichlorbenzidin (siehe Beispiel 4).
Fig. 8: ist eine grafische Darstellung der Veränderung der Extinktion (vertikale Achse) mit der Zeit (horizontale Achse), die man beim Zeitraum D beobachtet bei Verwendung einer 2,5 % (g/g) wäßrigen Natriumchloridlösung als Probe und reinem Wasser als Bezugslösung in zwei Durchflußzellen, die sich nur im Innendurchmesser unterscheiden. 1 bezeichnet einen Innendurchmesser von 0,5 mm, 2 einen Innendurchmesser von 0,8 mm (siehe Beispiel 5).
Fig. 9a: eine grafische Darstellung von Daten beim Anzeigen der Konzentration des Diazoniumsalz bei der Herstellung von Pigmentgelb 1 (siehe Beispiel 6).
Fig. 9b: eine grafische Darstellung (vertikale Achse: Extinktion; horizontale Achse: Zeit) von Signalen des Zeitraums D, die man erhält durch Probennahme aus dem Reaktionsgefäß, bevor der Zusatz der Lösung des Diazoniumsalz eingeleitet wird (siehe Beispiel 6).
Fig. 9c: eine grafische Darstellung (vertikale Achse: Extinktion; horizontale Achse: Zeit) von Signalen des Zeitraums D, die man erhält durch Probennahme aus dem Reaktionsgefäß während des Zusatzes der Lösung des Diazoniumsalzes. Die Zahlen V und VI bedeuten, daß der Zusatz unterbrochen bzw. wiederaufgenommen wurde (siehe Beispiel 6).
Fig. 9d: eine grafische Darstellung (vertikale Achse: Extinktion; horizontale Achse: Zeit) von Signalen des Zeitraums D, die man erhält durch Probennahme aus dem Reaktionsgefäß nach Beendigung des Prozesses (siehe Beispiel 6).
Fig. 10: eine grafische Darstellung von Daten beim Anzeigen der Konzentration des Bis(diazonium)salzes während der Herstellung von Pigmentgelb 13 (siehe Beispiel 7).
Fig. 11: eine schematische Ansicht eines erfindungsgemäßen Systems der Umkehrflußanalyse zur Messung von Glucose in einem Fermentor (siehe Beispiel 8).
Fig. 12: eine Schnittansicht einer alternativen Ausführungsform einer Meßzelle für den klinischen Einsatz (siehe Beispiel 9).
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die Zeichnungen und die nachfolgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Vorrichtung zur Anwendung in einem erfindungsgemäßen Verfahren.
In Fig. 1 weist eine Meßzelle oder Durchflußzelle 11 einen Block 10 aus rostfreiem Stahl auf, der einen gebohrten Kanal 4 (dieser bildet eine Meßzelle) umfaßt, der einen Innendurchmesser (ID) von 0,5 mm (bei einer Ausführungsform der Erfindung), von 0,7 mm (bei einer zweiten Ausführungsform) oder von 0,8 mm (bei einer dritten Ausführungsform) und eine Länge aufweist, die eine optische Weglänge von 6 mm im Fall von ID 0,5 mm und 0,8 mm und von 11,4 mm im Fall von ID 0,7 mm ergibt, wobei der gebohrte Kanal einen Teil des Flußweges darstellt, der außerdem eingefräste Rillen 3, eine erste Leitung 6 und eine zweite Leitung 8 aufweist, wobei die eingefrästen Rillen 3 mit Glasplatten (Objektträger) 2 und 9 bedeckt sind, wobei eine Licht emittierende Diode (LED) 1 auf die Glasplatte 2 und eine Photodiode 7 auf die Glasplatte 9 gesetzt ist, und wobei in eine Erweiterung 5 der zweiten Leitung 8 ein Filter 50 eingesetzt ist.
Die Licht emittierende Diode (Leuchtdiode, LED), die Photodiode und die Glasplatten werden mit Hilfe von Epoxyklebstoff (Araldit ) (nicht gezeigt) an ihrem Ort fixiert und sind an die geeigneten Oberflächen des Blocks aus rostfreiem Stahl angebracht.
Die Gesamtoberfläche der Meß- oder Durchflußzelle 11 einschließlich der oberen und der unteren Oberfläche, die die LED bzw. die Photodiode tragen, sind mit Epoxyklebstoff (Araldit ) versiegelt.
Obwohl die hier beschriebene Meßkammer der Meßzellen einen kreisförmigen Querschnitt zeigt, können auch andere Querschnittsformen, wie z. B. ein rechteckiger Querschnitt, in Betracht gezogen werden.
Fig. 2 ist eine perspektivische Ansicht einer Meßeinrichtung 16, die eine Meß- oder Durchflußzelle (nicht sichtbar) aufweist, die von einem Rohr 12 aus rostfreiem Stahl umschlossen ist, welches einen Innendurchmesser von 1,2 cm aufweist. Elektrische Anschlußdrähte 13 verbinden die LED mit einer Energieversorgung (in fig. 3b gezeigt) und elektrische Anschlußdrähte 14 die Photodiode mit einem Verstärker (in Fig. 3a gezeigt). Eine erste Leitung 6 verbindet die Zelle mit einem Reservoir für Reagenz- oder Bezugslösung. Eine zweite Leitung 8 verbindet die Zelle mit einem flüssigen Medium. Die zweite Leitung 8 hat einen vergrößerten Bereich 5 mit zylindrischer Gestalt mit einem Innendurchmesser von 1,65 mm und einer Länge von 3,0 mm. Dieser Bereich 5 ist vollständig mit einem zylindrischen Stopfen (nicht gezeigt) ausgefüllt, der aus einem porösen Polymermaterial (Vyon ) hergestellt ist und als Filter dient. Das untere Ende und die seitliche Öffnung des Rohrs 12 aus rostfreiem Stahl sind mit Epoxyklebstoff (Araldit ) versiegelt.
Fig. 3 ist eine schematische Ansicht eines Meß- und Probennahmesystems, wie es in den Beispielen 2 bis 7 verwendet wird. Die Leitung 6 besteht aus Telfon und verbindet die Durchflußzelle mit einem Reservoir 20 für Reagenzlösung, und zwar über eine mit einem PVC-Schlauch bestückte peristaltische Pumpe 21 (Schlauch(quetsch)pumpe) (Alitea C-4 mit acht Walzen; Ventur Tekniska AB, Schweden) und einen sogenannten Entgaser 22, mit dem die Reagenzlösung entgast werden kann. Elektrische Anschlüsse 13 verbinden eine Energieversorgung 23 mit der LED der Durchflußzelle. Elektrische Verbindungsdrähte 14 verbinden die Photodiode der Durchflußzelle mit einem Verstärker 24 (siehe Fig. 3a), der wiederum mit einem Linienschreiber 25 (Beckman, Model 1005) und einem Rechner 26 (BBC Microcomputer) verbunden ist. Die Drehgeschwindigkeit der peristaltischen Pumpe 21 wird durch den Rechner 26 gesteuert. Zu diesem Zweck ist eine elektrische Steuerschaltung der Pumpe 21 mit einem digitalen Ausgang des Rechners verbunden. Die Drehrichtung wie auch die Drehgeschwindigkeit sind vorgewählt. Die Drehgeschwindigkeit kann aus vier unterschiedlichen Einstellungen (unter Einschluß von Stillstand) ausgewählt werden und wird im wesentlichen konstant gehalten.
Fig. 3a ist eine schematische Darstellung einer Prototypausführung des in Fig. 3 gezeigten Verstärkers 24. Die Prototypausführung besteht im wesentlichen aus einer zweistufigen Kaskadenverstärkerschaltung, die zwei invertierende Verstärkerstufen aufweist, die mit Hilfe eines dualen JFET-Operationsverstärkers Typ TL072 ausgeführt sind, der handelsüblich bei der firma SGS erhältlich ist. Die elektronische Schaltung wurde mit den folgenden Komponenten ausgeführt:
R1 Widerstand mit 301 kΩ,
R2 Widerstand mit 1 kΩ,
R3 Widerstand mit 1O kΩ,
R4 Widerstand mit 2,05 kΩ,
R5 variabler Widerstand mit 10 kΩ oder lineares Potentiometer,
R6 Widerstand mit 2,05 kΩ,
C1 Kapazität mit 1 uF,
IC1, IC2, TL072.
Fig. 3b zeigt eine schematische Ansicht der Energieversorgung oder des Stromgenerators 23. Die Energieversorgung umfaßt hauptsächlich eine Stromquelle, die mit einem Transistor TI ausgeführt ist, deren Emitter an Masse liegt, wogegen der Kollektor mit der Kathode k der LED 1 verbunden ist, deren Anode a mit einer positiven Versorgungsspannung verbunden ist, die über einen strombegrenzenden Widerstand R7 geladen wird. Der Emitter des NPN-Transistors T1, dessen Emitter an Masse liegt, ist mit der Basis eines strombegrenzenden NPN-Transistors T2 verbunden, dessen Emitter an Masse liegt, und liegt außerdem über einen Emitterwiderstand R9 an Masse. Die Basis des Transistors T1 ist mit dem Kollektor des Transistors T2 und außerdem über einen Widerstand R8 mit der positiven Versorgungsspannung verbunden. Die Energieversorgung wurde mit den folgenden Komponenten ausgeführt:
R7 Widerstand mit 100 Ω,
R8 Widerstand mit 10 kΩ,
R9 Widerstand mit 30 kΩ, und
T1 und T2 NPN-Transistoren BC546.
Fig. 4 ist eine perspektivische Ansicht des Entgasers 22. Der Entgaser umfaßt einen geschlossenen Kessel 30 (in einer bevorzugten Ausführungsform besteht dieser aus rostfreiem Stahl, obwohl andere hinreichend feste und vakuumdichte Materialien wie Glas und bestimmte Kunststoffe ebensogut eingesetzt werden können), der mit Hilfe einer über eine Leitung 31 angeschlossenen Ansaugeinrichtung (nicht gezeigt) unter Vakuum gehalten wird. Eine zu entgasende Reagenzlösung wird über einen geradlinigen Bereich 32 einer Leitung 32/33 dem hinteren Ende des geschlossenen Kessels zugeführt, wobei sich von diesem Punkt aus ein spiralenförmig gewickelter Bereich 33 der Leitung 32/33 zum entgegengesetzten Ende des geschlossenen Kessels zurück erstreckt. Die Leitung 32/33 ist aus gasdurchlässigem Silikonkautschukschlauch hergestellt (der bei einer bevorzugten Ausführungsform einen Innendurchmesser von 0,5 mm hat), der Gas aus der durch die Leitung im Vakuumkessel 30 geführte Reagenzlösung freisetzt, indem dieses durch die Wand der Leitung aus Silikonpolymer hindurch und in den Vakuumkessel eintritt. Die Gesamtlänge der Leitung 32/33 beträgt 0,5 m.

Betrieb der Meßeinrichtung bzw. des Meßsystems

Die von der Photodiode abgegebene und verstärkte Spannung wird vom Rechner 26 und/oder vom Schreiber 25 aufgenommen und verarbeitet. Man verwendet einen logarithmischen Eingang des Schreibers, um Signale zu erhalten, deren Größe proportional der Extinktion der gemessenen Probe ist. Wenn der Rechner zur Aufnahme und zum Verarbeiten des verstärkten Ausgangs der Photodiode eingesetzt wird, wird die Extinktion der flüssigen Probe in der Meßkammer auf der Basis einer vorher bestimmten Basislinie berechnet. Mit dem Rechner wird eine VDU (visual display unit; geeigneterweise ein Standard-Rechnermonitor) verbunden, um die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen analytischen Ergebnisse visuell anzuzeigen.
Der Rechner wird zur Ausführung der folgenden Verfahrenssequenz programmiert:
Zeitraum A: Mit Hilfe der Pumpe wird eine Reagenz- oder Bezugslösung aus dem Reservoir durch die erste Leitung 6, die Meßkammer 4, die zweite Leitung 8 und das Filter 50 in das flüssige Medium geleitet. Die Pumpe wird mit konstanter Pumpgeschwindigkeit und konstanter Pumprichtung betrieben. Die Dauer dieses Zeitraums A wird als "Waschzeit" bezeichnet.
Zeitraum B: Die von der Photodiode abgegebene und verstärkte Spannung wird wiederholt aufgezeichnet. Während dieser Aufzeichnungen arbeitet die Pumpe wie bei Zeitraum A. Die Durchschnittswerte (Mittelwerte) der Aufzeichnungen während Zeitraum B ergibt den Basislinien- oder Bezugswert. Die Dauer des Zeitraums B wird als "Basislinienzeit" bezeichnet.
Zeitraum C (wahlweise): Die Pumpe steht still. Die Dauer des Zeitraums C wird als "Pausenzeit" bezeichnet.
Zeitraum D: Die Pumprichtung wird umgekehrt und die Pumpe gestartet, wodurch flüssiges Medium durch die zweite Leitung in die Durchflußzelle (Meßkammer) gezogen wird. Die Pumpe läuft eine vorgewählte Zeitspanne lang - als "Probennahmezeit" bezeichnet -, wonach sie gestoppt wird. Während der Probennahmezeit wird die von der Photodiode abgegebene und verstärkte Spannung gemessen. Auf der Basis der letzteren Werte und der während des Zeitraums B ermittelten Basislinie (oder des Referenzwertes) wird die Extinktion berechnet, und es werden korrespondierende Werte für Extinktion und Zeit, die die analytische Information enthalten, auf der VDU geplotted. Die Gesamtdauer des Zeitraums D wird als "Analysenzeit" bezeichnet.

Beispiel 2

Messung der Extinktion bei vorgegebener Wellenlänge
Der Zweck dieses Experiments war die Überprüfung des vorstehend dargelegten erfindungsgemäßen Verfahrens. Der während des Verfahrenszeitraums D (siehe Beispiel 1) gemessene Parameter war die Extinktion des flüssigen Mediums, wobei das flüssige Medium und die analytische Reagenz- oder Bezugslösung so ausgewählt wurden, daß ihre Extinktion unterschiedlich war.
Das Experiment wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Aufbaus durchgeführt. Die spektrophotometrische Messung wurde bei einer vorgewählten Wellenlänge von 560 nm durchgeführt, wobei eine vorwiegend Licht dieser Wellenlänge emittierende LED gewählt wurde, um beim Anzeigen der in den nachfolgenden Beispielen angegebenen, interessierenden Spezien maximale Extinktionswerte zu erhalten.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden die folgenden Zyklen durchgeführt: mit Hilfe der Pumpe wurde Bezugslösung aus dem Reservoir durch die erste Leitung, die Durchflußzelle (Meßkammer), die zweite Leitung und das Filter hindurch- und in das flüssige Medium eingeleitet. Während dieses Zeitraums der "Waschzeit" wurde die Pumpe bei konstanter Geschwindigkeit und mit konstanter Richtung betrieben. Nach diesem Zeitraum wurde das Spannungssignal der Photodiode vom Rechner in Zeitintervallen von 1/10 Sekunde gesampelt. Während dieses Zeitraums (Zeitraum der "Basislinienzeit") wurde die Pumpe so betrieben wie während des Waschzeitraums. Die Durchschnittswerte (Mittelwerte) der gesampelten (und aufgezeichneten) Signale ergaben die Basislinie oder den Bezugswert. Dann wurde die Pumprichtung umgekehrt und die Pumpe erneut gestartet, wodurch flüssiges Medium durch die zweite Leitung in die Durchflußzelle (Meßkammer) gezogen wurde. Die Pumpe wurde während einer vorgewählten Zeitspanne betrieben ("Probennahmezeit", siehe unten). Während dieser Probennahmezeit wurde die von der Photodiode abgegebene und verstärkte Spannung gemessen.
Unter Berücksichtigung des erstellten Basislinien- oder Bezugswertes wurde die Extinktion berechnet und korrespondierende Werte für Extinktion und Zeit auf dem VDU geplottet. Die "Analysenzeit" ist in diesem Fall gleich der Probennahmezeit.
Es ist an dieser Stelle festzuhalten, daß es grundsätzlich möglich ist, wenn gewünscht, den Basislinienwert zu messen, während das flüssige Medium von der Pumpe in Richtung auf die Meßkammer überführt wird. Eine Vorbedingung ist in diesem Fall jedoch, daß das flüssige Medium noch nicht in die Meßkammer eingetreten ist.
Bei diesem Experiment wurden zwei Versuchsläufe durchgeführt, die eine Gesamtzeit von 48 bzw. 171 Sekunden aufwiesen.
Tabelle 1 faßt die experimentellen Bedingungen zusammen. Tabelle 1 Meßkammer Pumpschlauch Pumpgeschwindigkeit Waschzeit Basislinienzeit Pausenzeit Probennahmezeit Analysenzeit flüssiges Medium Bezugslösung ID (Innendurchmesser) optische Weglänge (alle Betriebsphasen) Lösungen von KMnO&sub4; in Wasser Wasser
Die Veränderung der gemessenen Extinktion mit der Zeit auf der Grundlage der vom Linienschreiber aufgezeichneten Spannungsausgangssignale ist in Fig. 5a dargestellt. Die analytische Information erhält man in dem mit D bezeichneten Zeitraum, der der "Analysenzeit" entspricht (siehe Fig. 5b). Als Maß für die Extinktion des flüssigen Mediums wird der Maximalwert der Extinktion verwendet.
Durch Erhöhung der Probennahmezeit kann die Empfindlichkeit der Extinktionsmessung erhöht werden. Dies ist in Fig. 5c dargestellt, die die gemessene Extinktion gegen die Konzentration (in g/l) für zwei unterschiedliche Versuche mit Probennahmezeiten von 10 Sekunden (I) bzw. 25 Sekunden (II) zeigt.

Beispiel 3

Einfluß von Matrixeffekten [Ghosteffekte] auf die Signale - Messung des Refraktionsindex
Der Zweck des Versuches war die Untersuchung des Einflusses von Unterschieden im Refraktionsindex der analytischen Reagenz- oder Bezugslösung und des fraglichen flüssigen Mediums auf die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren aufgezeichneten Signale (die Messungen), d. h. des Einflusses des optischen Phänomens der "Matrixeffekte" oder "Ghosteffekte" auf die erhaltenen analytischen Ergebnisse.
Der bei Zeitraum D des Verfahrens gemessene Parameter war die Extinktion des flüssigen Mediums, wobei das flüssige Medium und die analytische Reagenz- oder Bezugslösung so gewählt wurden, daß ihr Refraktionsindex unterschiedlich war.
Der Versuch wurde analog zu der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt, wobei jedoch die Pumpe für eine vorgewählte Zeitspanne (die "Pausenzeit") nach dem Erreichen des Basislinien/Bezugs-Wertes angehalten wurde und sich die Probennahmezeit von der Analysenzeit unterschied.
Bei diesem Versuch wurden vier Versuchsläufe durchgeführt. Das flüssige Medium waren wäßrige Lösungen von Natriumchlorid (10 g/l, 15 g/l und 30 g/l) bzw. ein Gemisch aus Ethanol und Wasser (8 % g/g Ethanol); die Bezugslösung war Wasser.
Tabelle 2 faßt die experimentellen Bedingungen zusammen. Tabelle 2 Meßkammer Pumpschlauch Pumpgeschwindigkeit Zeitraum D Waschzeit Basislinienzeit Pausenzeit Probennahmezeit (Innendurchmesser) optische Weglänge Zeitraum Analysenzeit flüssige Medien Bezugslösung Lösung von NaCl in Wasser (10 g/l) Ethanol in Wasser (8 % g/g Ethanol) Wasser
Die Veränderung der gemessenen Extinktion mit der Zeit auf der Grundlage der Ausgangssignale des Linienschreibers ist in Fig. 6a dargestellt. Die analytische Information erhält man im Zeitraum D, der der "Analysenzeit" entspricht.
Fig. 6b zeigt eine Anzahl von Signalen, die für den Zeitraum D aufgezeichnet wurden. Weil weder Wasser noch irgendeine der in der Probenlösung anwesenden Komponenten in der Nähe von 560 nm wesentliche Absorptionsbanden zeigen, wird aus den Figuren 6a und 6b deutlich, daß
(i) ein Unterschied im Refraktionsindex bei Probe und Bezugslösung zu einem "Extinktions"-Signal führt. Der Minimal wert (Extremwert) der Extinktion der Auftragung Extinktion/Zeit (Fig. 6b) kann als Maß für diesen Unterschied des Refraktionsindex verwendet werden;
(ii) das aus dem Unterschied bezüglich des Refraktionsindex entstehende Extinktionssignal fällt nach Abschalten der Pumpe auf null ab (d. h. der letzte Teil des Zeitraums D).
Eine Auftragung des Extremwertes für die "Extinktion" gegen die "Zunahme des Refraktionsindex" (d. h. die Differenz zwischen Refraktionsindex der Lösung und desjenigen von reinem Wasser) für die drei NaCl-Lösungen und für das Ethanol/Wasser-Gemisch (siehe Tabelle 2) (Fig. 6c) zeigt die glatte Korrelation zwischen diesen zwei Parametern [die Daten für den Refraktionsindex wurden entnommen dem "Handbook of Chemistry and Physics", CRC Press 1974]. Bei Einsatz der hier beschriebenen Vorrichtung und innerhalb gewisser Grenzen ist es deswegen eindeutig möglich, diese Korrelation zum Bestimmen des Refraktionsindex von Lösungen bekannter Zusammensetzungen zu verwenden.

Beispiel 4

Kalibrierung der Meßeinrichtung mit bis(diazotiertem) 3,3'-Dichlorbenzidin in einem Durchflußsystem
Tabelle 3 faßt die experimentellen Bedingungen zusammen. Tabelle 3 Meßkammer Pumpschlauch Pumpgeschwindigkeit Waschzeit Basislinienzeit Pausenzeit Probennahmezeit Analysenzeit flüssiges Medium Bezugslösung ID (Innendurchmesser) optische Weglänge Zeitraum unterschiedliche Konzentrationen von bis(diazotiertem) 3,3'-Dichlorbenzidin in einer Matrix aus 3 % (g/g) NaCl in 0,1 M HCl Chromotropsäure (4,5-Dihydroxynaphthalin-2,7-disulfonsäure) (1,6 g/l) in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser (1:1, v/v)
Die Meßeinrichtung wurde in einen fließenden Strom des flüssigen Mediums (flußgeschwindigkeit 30 cm³/min) gebracht. Fig. 7a zeigt eine Kalibrierungskurve, bei der der Extremwert der Extinktion in Zeitraum D als Maß für die Konzentration von bis(diazotiertem) 3,3'-Dichhlorbenzidin verwendet wird. Als Ergebnis der großen Differenzen bezüglich des Refraktionsindexes zwischen Probe und Reagenz/Bezugs-Lösungen ist die Empfindlichkeit (Steigung) schlecht, und man erhält große Extinktionswerte bei einer Konzentration des bis(diazotierten) 3,3'-Dichlorbenzidins von 0. Die in Fig. 7b gezeigte Kalibrierungskurve wurde im Gegensatz dazu erhalten unter Verwendung der zu Ende des Zeitraums D gemessenen Extinktion. Die Kalibrierungskurve zeigt eine zufriedenstellende Empfindlichkeit (Steigung), wobei die Extinktion, die bei einer Konzentration des bisdiazotiertem 3,3'-Dichlorbenzidins von 0 gemessen wird, nur gering von 0 abweicht. Dieses Beispiel zeigt somit, wie der Einsatz der Stopped-Flow-Technik Störungen durch den Matrixeffekt beseitigt oder weitgehend vermindert. Beispiel 5 Abhängigkeit der "Analysenzeit" von den Abmessungen der Durchflußzelle
Die Zeit, die benötigt wird, um durch Einsatz der Stopped-Flow-Technik den Matrixeffekt zu beseitigen, ist unter anderem abängig vom Durchmesser der Meßkammer der Durchflußzelle, wie es durch das nachfolgende Beispiel gezeigt wird.
Tabelle 4 faßt die experimentellen Bedingungen zusammen. Tabelle 4 Meßkammer Pumpschlauch Pumpgeschwindigkeit Waschzeit Basislinienzeit Pausenzeit Probennahmezeit Analysenzeit flüssiges Medium: Bezugslösung optische Weglänge Lösung von NaCl in Wasser (2,5 % w/w) Wasser
Fig. 8 zeigt die bei Zeitraum D gemessenen Extinktionswerte bei Einsatz der obigen zwei Durchflußzellen, die sich nur im Durchmesser der Meßkammer unterscheiden. Aus dieser Figur wird deutlich, daß die zur Beseitigung des Matrixeffekts benötigte Zeit am kleinsten bei der Durchflu zelle ist, die die Meßkammer mit kleinstem Durchmesser (d1) aufweist. Beim Bau einer Durchfluβzelle zum Einsatz in der Umkehrflußanalyse mit gestopptem Fluß ist es deshalb wünschenswert, daß der Durchmesser der Meßkammer so klein wie möglich ist. Dies führt zu kleinen "Analysenzeiten", die eine Vorbedingung für eine Anzeige nahe der Echtzeit und für Anwendungen im Bereich der Closed-Loop- Regelung darstellen.

Beispiel 6

Anzeige der Konzentration des Diazoniumsalzes während der Herstellung von "Pigmentgelb 1" mit einem Batchverfahren
Das Zielpigment wird mit einem Batchverfahren hergestellt, bei dem eine Lösung von diazotiertem 2-Nitro-4-methylanilin einer Suspension von Acetoacetanilid bei einem pH-Wert von 4 bis 5 und bei einer Temperatur von normalerweise ca. 20 ºC zugesetzt wird. Wenn die Konzentration von diazotiertem 2- Nitro-4-methylanilin in dem Reaktionsgefäß während des Zusatzes des Diazoniumsalzes bestimmte Grenzen überschreitet, wird die Qualität des erhaltenen Pigments herabgesetzt, und zwar aufgrund der Bildung von Nebenprodukten über Nebenreaktionen des Diazoniumsalzes. Herkömmlicherweise wurden Spot-Test- Verfahren eingesetzt, um zu prüfen, daß die Konzentration des Diazoniumsalzes unterhalb der gewünschten Grenze liegt. Die Umkehrflußanalyse in Kombination mit gestopptem Fluß ergibt die Möglichkeit, diesen Prozeß unter Bedingungen zu überwachen, die nahe bei Echtzeitbedingungen liegen. Die Meßeinrichtung wird in das Reaktionsmedium des Reaktionsgefäßes eingetaucht.
Tabelle 5 faßt die experimentellen Bedingungen zusammen. Tabelle 5 Meßkammer ID (Innendurchmesser) Pumpschlauch Pumpgeschwindigkeit Waschzeit Basislinienzeit Pausenzeit Probennahmezeit Analysenzeit Bezugslösung optische Weglänge Zeitraum A und B: 45 min&supmin;¹ Chromotropsäure (1,6 g/l) in einem Phosphatpuffer mit pH = 10
Fig. 9a (oberer Teil) zeigt eine Auftragung der am Ende des Zeitraums D gemessenen Extinktion (vertikale Achse) gegen die Zeit (horizontale Achse). Die Einzelmessungen sind mit geraden Linien verbunden. Diese Extinktionswerte sind der Konzentration des Diazoniumsalzes proportional (siehe Beispiel 4). Während des Zusatzes der Diazoniumsalzlösung zum Reaktionsmedium im Reaktionsgefäß wurden zwei Parameter variiert, nämlich der pH-Wert und die Geschwindigkeit des Zusatzes.

Variation des pH-Werts im Reaktionsgefäß

Der pH-Wert wurde durch Zusatz von 2 M NaOH-Lösung konstant gehalten. Während eines Zeitraums, der durch die zwei senkrechten punktierten Linien im oberen Teil von Fig. 9a angegeben und begrenzt wird, wurde die Zugabe von NaOH vorübergehend unterbrochen. In Abwesenheit von NaOH nahm der pH-Wert des Reaktionsmediums ab als Ergebnis der Freisetzung von H&spplus; während der Kupplungsreaktion und aufgrund der Säure, die bereits in der Lösung des Diazoniumsalzes vorhanden ist. Die Geschwindigkeit der Kupplungsreaktion nimmt mit abnehmenden pH-Wert ab, was zu einer Zunahme der Konzentration des freien Diazoniumsalzes im Reaktionsmedium führt. Fig. 9a (oberer Teil) zeigt den Aufbau der Konzentration des freien Diazoniumsalzes im Reaktionsmedium. Wenn die Konzentration des Diazoniumsalzes einen Wert erreichte, der mit einem Spot-Test-Verfahren klar detektierbar war (die bei Einsatz eines Spot-Test- Verfahrens in etwa erreichte Detektionsgrenze ist durch einen fett gezeichneten senkrechten Balken in der Extinktionsachse im oberen Teil von Fig. 9a angegeben), wurde die Zugabe der NaOH-Lösung fortgesetzt.

Variation der Zugabegeschwindigkeit von Diazoniumsalzlösung

Der Einfluß der Variation der angewandten Zugabegeschwindigkeit ist im mittleren Teil von Fig. 9a dargestellt, die die relative Zugabegeschwindigkeit in Prozenten (vertikale Achse) gegen die Zeit (horizontale Achse) zeigt. Der Zusatz der Diazoniumsalzlösung wurde während der Gesamt-Prozeßdauer einige Male unterbrochen. Wie der Figur entnommen werden kann, führt dies unmittelbar zu einem Abfall der Extinktion zu einem Wert von im wesentlichen null.

Optimierung

Beim Optimieren der Batchherstellung von Pigmenten sind zwei Faktoren von hauptsächlichem Einfluß:
1) Das Ausmaß der Umwandlung der fraglichen Kupplungskomponente muß so nahe wie möglich bei 100 % liegen, und gleichzeitig sollte die Konzentration des freien Diazoniumsalzes bei einem Minimalwert gehalten werden, um die Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu vermeiden;
2) Die Forderung, für jede Produktionseinheit eine zufriedenstellend hohe Kapazität zu erreichen, führt zur Notwendigkeit, die Gesamt-Prozeßzeit zu mi nimieren.
Der Einsatz der Umkehrflußanalyse in Kombination mit gestopptem Fluß erlaubt die Optimierung, die notwendig ist, um diese Forderungen so zu erfüllen, daß sie online durchgeführt werden kann. Wie Fig. 9a entnommen werden kann, führte eine Erhöhung der Zugabegeschwindigkeit der Diazoniumsalzlösung während des Gesamtprozesses um die Hälfte nur zu geringfügiger Zunahme der freien Konzentration dieser Spezies im Reaktionsmedium. Die Closed-Loop- Regelung der Zugabegeschwindigkeit auf der Basis von Messungen der Konzentration des Diazoniumsalzes mit Umkehrflußanalyse erlaubt deshalb eine höhere Zugabegeschwindigkeit und vermindert so die Gesamt-Prozeßdauer.
Im Prozeß stellt die Beendigung eines Batchprozesses oft eine kritische Phase dar. Die Konzentration der Kupplungskomponente nimmt in dem Augenblick ab, in dem die Menge der in fester Phase vorhandenen Kupplungskomponente kleiner wird (nur relativ große Kristalle der Kupplungskomponente bleiben in dieser Phase übrig, was zu einer Abnahme der Lösungsgeschwindigkeit als Ergebnis der Abnahme des Oberflächen/Volumen-Verhältnisses bei großen Kristallen relativ zu kleineren Kristallen führt). Fig. 9a zeigt, wie der Detektor auf diese Situation antwortet (diese Phase ist in Fig. 9a, oberer Teil durch III gekennzeichnet). Es erfolgte somit eine gleichzeitige Zunahme der freien Konzentration des Diazoniumsalzes im Reaktionsmedium, die nur dadurch minimiert werden konnte, daß die Zugabegeschwindigkeit der Diazoniumsalzlösung herabgesetzt wurde. Schließlich wurde der Zusatz von Diazoniumsalzlösung abgebrochen. Bei Wiederaufnahme des Zusatzes ergaben sich wesentlich höhere freie Konzentrationen des Diazoniumsalzes, die mit einem herkömmlichen Spot- Test-Verfahren detektierbar waren (sie entsprachen der in fig. 9a, oberer Teil, mit IV bezeichneten Phase). Die Closed-Loop-Regelung der Zusatzgeschwindigkeit der Diazoniumsalzlösung erleichtert deshalb auch die Optimierung des Ausmaßes, in dem die Kupplungskomponente umgewandelt wird ohne die Begleiterscheinung, daß unerwünschte Nebenprodukte gebildet werden.

Die Bedeutung der Beseitung von Matrixeffekten

Als Batchprozesse stattfindende Prozesse, wie beispielsweise der batchweise Prozeß der Pigmentherstellung der hier beschriebenen Art, führen oft zu kontinuierlichen Matrixveränderungen. Bei der Herstellung von Pigmenten führt die Regelung des pH-Wertes durch Zusatz von NaOH zur Bildung von Natriumchlorid. In Abhängigkeit von der Volumenveränderung während der Reaktion kann dies entweder zu Zunahme, zu Konstanz oder zu Abnahme der NaCl-Konzentrationen führen. Eine Korrektur von Matrixeffekten unter Einsatz eines Kalibrierungsverfahrens ist deshalb unmöglich. Der vorstehend beschriebene Versuch stellt ein Beispiel für die stattfindenden Veränderungen des Matrixeffektes dar. Die Figuren 9b bis 9d zeigen beim Zeitraum D gemessene Signale: Fig. 9b zeigt die Signale, die man erhält, bevor mit dem Zusatz von Diazoniumsalz begonnen wird; der Unterschied des Refraktionsindex zwischen der Probe und der Reagenzlösung führt zu negativen "Extinktions"-Werten. Fig. 9c zeigt Signale, die während der anfänglichen Zugabe einer Diazoniumsalzlösung aufgezeichnet werden; die positive "Extinktion" am Ende des Zeitraums D ist ein Maß für die Diazoniumsalzkonzentration im Reaktionsgefäß. Wenn man den Zusatz der Diazoniumsalzlösung unterbricht, kehrte das Signal zu dem zurück, das vor Beginn des Zusatzes beobachtet wurde. Fig. 9d schließlich zeigt Signale, die nach Beendigung des Prozesses aufgezeichnet wurden. Die Veränderung bezüglich der Signalform, die sich aus diesen drei Figuren ergeben, zeigt die Matrixveränderungen, die während des Prozesses auftreten. Es ist deshalb ersichtlich, daß es keinen einfachen Weg gibt, diesen Matrixveränderungen durch Kalibrierungsverfahren gerecht zu werden, weil dies fortlaufende Neukalibrierung gegen Standards erfordern würde, deren Matrix mit derjenigen des Reaktionsmediums zur gegebenen Phase des Prozesses übereinstimmt.

Überprüfen der Basislinie

Der untere Teil von Fig. 9a zeigt die relative Variation der Basislinie (vertikale Achse) gegen die Zeit (horizontale Achse) während des oben beschriebenen Versuches. Wie zu sehen ist, ist die Basislinie während des Versuches zufriedenstellend konstant. Die Messung des Basislinienwertes vor jeder Extinktionsmessung stellt eine wesentliche Maßnahme bei der Umkehrfluβanalyse dar. Die wiederholte Messung ist als "Modulationsprinzip" bekannt, man kennt sie auch bei der FIA. Das Modulationsprinzip stellt sicher, daß eine Zunahme des konzentrationsabhängigen Signals (z. B. der Extinktion) tatsächlich das Ergebnis einer Konzentrationszunahme ist und nicht lediglich das Ergebnis einer Verschiebung des Basislinienwertes. Wiederholte Messungen der Basislinie gestattet eine Online-Prüfung der Probennahmeeinrichtung, wobei große und plötzliche Signaländerungen auf einen Fehler in der Einrichtung hindeuten.

Beispiel 7

Anzeigen der Konzentration des Bis(diazonium)salzes während der Herstellung von "Pigmentgelb 13" mit einem Batchverfahren.
Pigmentgelb 13 wird mit einem Batchverfahren hergestellt, bei dem eine Lösung von bis(diazotiertem) 3,3'-Dichlorbenzidin einer Suspension aus 2,4-Dimethylacetoacetanilid bei einem pH-Wert von 4 bis 5 und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50 ºC zugesetzt wird. Wie in Beispiel 6 ergibt sich eine Qualitätsverminderung des hergestellten Pigments, wenn die Konzentration des Bis(diazonium)salzes bestimmte Grenzen übersteigt.
Der Einsatz von RFA in Kombination mit gestopptem Fluß gestattet eine nahezu Echtzeitanzeige bzw. -überwachung des Prozesses. Im Falle des vorliegenden Beispiels macht jedoch die größere Molekülgröße der Azoverbindung, die bei der analytischen Reaktion zwischen bisdiazotiertem 3,3'-Dichlorbenzidin und der analytischen Kupplungskomponente, d. h. 4,5-Dihydroxynaphthalin-2,7- disulfonsäure (Chromotropsäure; CTA), gebildet wird, den in Beispiel 6 eingesetzten Phosphatpuffer als Lösemittel ungeeignet. Die bei der analytischen Reaktion gebildete Azoverbindung neigt dazu, an der Innenseite der Durchflußzelle auszufallen. Dieses Problem wurde deshalb überwunden durch Einsatz eines 1:1-v/v-Gemisches aus Wasser und N,N-Dimethylformamid als Lösemittel für die Herstellung der Reagenzlösung. Tabelle 6 faßt die experimentellen Bedingungen zusammen. Tabelle 6 Meßkammer Pumpschlauch Pumpgeschwindigkeit Waschzeit Basislinienzeit ID (Innendurchmesser) optische Weglänge Zeitraum Pausenzeit Probennahmezeit Analysenzeit Bezugslösung Chromotropsäure (1,6 g/l) in einem Gemisch aus Wasser und N,N-Dimethylformamid (1:1, v/v)
Der obere Teil von Fig. 10 gibt die am Ende des Zeitraums D gemessene Extinktion (vertikale Achse) als Funktion der Zeit (horizontale Achse) wieder. Die einzelnen Extinktionsmessungen - die der Konzentration des Bis(diazonium)salzes im Reaktionsgefäß proportional sind - sind mit geraden Linien verbunden. Das Variieren der Prozeßparameter [Zugabegeschwindigkeit (siehe mittlerer Teil von Fig. 10) und pH-Wert] in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 während des Zusatzes der Bis(diazonium)salzlösung zeigt erneut die Anwendbarkeit von RfA in Kombination mit gestopptem Fluß für die Closed-Loop-Regelung der Zugabegeschwindigkeit und für die Online-Optimierung des Prozesses insgesamt. Die kleinen relativen Veränderungen der Basislinie (vertikale Achse) mit der Zeit (horizontale Achse), die im unteren Teil von Fig. 10 zu erkennen sind, zeigen, daß der Einsatz von N,N-Dimethylformamid das Ausfallen der bei der analytischen Reaktion gebildeten Azoverbindung tatsächlich verhindert.

Beispiel 8

Anzeigen der Glucosekonzentration in einem Fermentor
Die Konzentration von Glucose kann spektrophotometrisch gemessen werden:
Glucose-Oxidase (GOD) katalysiert die Oxidation von β-Glucose bei gleichzeitiger Reduktion des Coenzyms FAD zu FADH&sub2;:
β-Glucose + FAD D-Glucono-δ-lacton + FADH&sub2;
D-Glucono-δ-lacton wird irreversibel zu Gluconsäure oxidiert; FADH&sub2; wird von Sauerstoff unter Rückbildung von FAD oxidiert:
FADH&sub2; + O&sub2; -, FAD + H&sub2;O&sub2;
Wenn genügend Sauerstoff vorhanden ist, ist die Menge des gebildeten H&sub2;O&sub2; der Menge der in der Probe vorhandenen Glucose proportional.
H&sub2;O&sub2; kann wie folgt spektrophotometrisch detektiert werden: Ein Peroxidase- Enzym (POD), wie z. B. Peroxidase aus Meerrettich, katalysiert die Oxidation des Produkts, welches durch Kupplung zwischen 4-Amino-1,2-dihydro-1,5-dimethyl-2-phenyl-3H-pyrazol-3-on (4-AP) und Chromotropsäure zu einem intensiv gefärbten Produkt gebildet wird, welches ein Absorptionsmaximum bei 600 nm zeigt. Die Geschwindigkeit dieser Oxidationsreaktion ist relativ niedrig und kann durch Zusatz von 2,4-Dichlorphenyl erhöht werden. Fig. 11 zeigt schematisch ein RFA-System für das Anzeigen bzw. Überwachen der Reaktion. Die Meßeinrichtung 16 (diese umfaßt eine Meßzelle) ist innerhalb eines Fermentors 100 angeordnet, wo sie mit Dampf sterilisiert werden kann. Die drei in Fig. 11 gezeigten Reagenzreservoire 20a, 20b und 20c enthalten folgende Reagenzien:
Reservoir 20a: Gemisch aus GOD und POD
Reservoir 20b: Lösung aus 4-AP, CTA und 2,4-Dichlorphenyl
Reservoir 20c: Natriumhydroxidlösung
Beim Mischen dieser Lösungen erhält man eine Reagenzlösung mit pH = 10. Der hohe pH-Wert der Reagenzlösung dient als Sterilisationsbarriere zwischen dem Fermentor und dessen Umgebung.
Drei mit den Reagenzreservoirs verbundene Pumpen 21a, 21b und 21c arbeiten mit einem Dreiwegeventil 101 zusammen, welches während der Zeiträume A und B geöffnet ist. Die Probennahme wird durch Schalten des Ventils durchgeführt, und eine vierte Pumpe 21d ist während der Probennahmezeit des Zeitraums D in Betrieb. Zwischen den Pumpen 21a, 21b und 21c und dem Dreiwegeventil 101 ist eine Mischstrecke 102 untergebracht.

Beispiel 9

In-vivo-Anwendung auf lebende Organismen
Es wird in Betracht gezogen, daß das erfindungsgemäße Verfahren für chemische Analysen in vivo in lebenden Organismen unter Einschluß des Menschen und von Tieren verwendet werden kann. Bei dieser Ausführungsform der Erfindung wird eine kompakte Meßeinrichtung, die eine Meßzelle mit einer Meßkammer aufweist und einen Teil des erfindungsgemäßen Systems bildet, in situ in den Organismus gebracht [unter Einsatz von Methoden des Standes der Technik ist es möglich, sehr kleine (beispielsweise in der Größe eines elektronischen Chips) Meßeinrichtungen herzustellen, die von Typ her für diesen Zweck geeignet sind]. Mit Hilfe optischer Fasern oder anderer Mittel zur Signalübertragung wird die Meßeinrichtung mit einem Steuerungs- bzw. Regelungsrechner verbunden, der tragbar oder stationär sein kann, und enge Schläuche verbinden die Meßkammer mit dem Dosieraggregat (Reservoir, welches die analytische Reagenz- oder Bezugslösung enthält).
Dementsprechend können das erfindungsgemäße Verfahren und das erfindungsgemäße System dazu verwendet werden, den Zeitpunkt zu bestimmen, zu dem Medikamente nach Verabreichung an den fraglichen lebenden Organismus tatsächlich in der Region auftreten, wo sie ihre therapeutische Wirkung entfalten sollen, und die Konzentration anzuzeigen, in der dies erfolgt. Dies ermöglicht die Überwachung der Verabreichung von Medikamenten, um eine vorgewählte, im wesentlichen optimierte Aktivität des Medikaments in der gewünschten Einsatzregion sicherzustellen. Weiterhin können eine gewünschte Erhöhung, Erniedrigung der verabreichten Dosis des Medikaments bzw. deren Phasing-Out überwacht werden.
In Kliniken kann die Überwachung von Patienten mit Hilfe eines Zentralrechners stattfinden. Alternativ können die Patienten zu Hause bleiben und dabei mit einem Modem mit dem Zentralrechner der Klinik in Verbindung stehen. Dementsprechend kann der verantwortliche Arzt in der Klinik die vorgeschriebene Dosis des Medikaments verändern, ohne daß hierzu die Anwesenheit des Patienten erforderlich ist. Im Falle eines tragbaren Systems, welches den Steuerrechner und das Dosieraggregat enthält, kann dieses System mit dem erwähnten Zentralrechner in funkverbindung stehen.
Bei Operationen können das Verfahren und das Analysensystem der Erfindung zur Online-Überwachung des Zustands des Patienten eingesetzt werden.
Im Bereich des Diabetes wird in Betracht gezogen, daß mit Hilfe des Verfahrens und des Analysensystems der Erfindung der Blutglucosewert regelmäßig oder kontinuierlich überwacht werden kann, wobei dies dann die Basis zum festlegen der verabreichten Insulindosis bildet. Ein solcher Glucosesensor würde die Medikation der ständig zunehmenden Diabetespatienten in der gesamten Welt erleichtern.
Bei dem vorstehend beschriebenen klinischen Einsatz kann es in einigen Fällen nachteilig sein, den Zutritt der Reagenz- oder der Bezugslösung in den lebenden Organismus zu gestatten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung (und unter Bezugnahme auf Fig. 12) wird deswegen in Betracht gezogen, daß die Probe und die Reagenz- oder Bezugslösung so beseitigt werden kann, daß man sie von der Meßzelle 40 zurück und in einen Aufnahmebehälter (nicht gezeigt) leitet, der außerhalb des Organismus angeordnet ist. Dies kann dadurch bewerkstelligt werden, daß man ein Ventil 41 - bevorzugt ein steriles Einwegeventil - oder eine beliebige Einrichtung, die die gleiche Funktion erfüllt, unmittelbar hinter ein wahlweises Filter 42 in der zweiten Leitung 43 anordnet, wobei dieses Filter das Rückfließen der Flüssigkeit in die zweite Leitung und in die Meßkammer in den Organismus verhindert, und daß man eine dritte Leitung 44 vorsieht, die die zweite Leitung mit einem Aufnahmebehälter verbindet, damit darin die analysierte Probe und die verbrauchte analytische Reagenz- oder Bezugslösung aufgenommen werden kann, wobei ein weiteres Ventil 45 - bevorzugt ein Einwegeventil - oder eine beliebige Einrichtung, die die gleiche Funktion erfüllt, an der Stelle angeordnet ist, die die zweite Leitung mit der dritten Leitung verbindet. Optische Fasern 46 verbinden die Meßzelle mit dem Rechner/Schreiber (nicht gezeigt), und eine erste Leitung 47 verbindet das Reservoir, welches analytische Reagenz- oder Bezugslösung enthält (nicht gezeigt).
In Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist deshalb das Ventil 41 an der Verbindungsstelle von Filter und zweiter Leitung offen, und das Ventil 45 an der Stelle der Verbindung der zweiten und der dritten Leitung ist geschlossen. Während der Schritte (i), (ii) und (v) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Ventil 41 bevorzugt geschlossen und das Ventil 45 bei der dritten Leitung bevorzugt offen.

Claims

1. Verfahren zur quantitativen Anzeige einer in einem flüssigen Medium gelösten chemischen Komponente unter Einsatz eines Systems, welches aufweist:

einen Behälter, der das flüssige Medium enthält;

eine Meßzelle (11, 40) mit einer Meßkammer (4) zum Messen eines Meßparameters, wobei die Meßkammer (4) so geartet ist, daß innerhalb der Kammer (4) zwischen dem flüssigen Medium und einer analytischen Reagenz- oder Bezugslösung eine Grenzschichtzone gebildet wird, wenn die analytische Reagenz- oder Bezugslösung und das flüssige Medium mit Hilfe der nachfolgend in den Schritten (i) und (iii) definierten Verfahrensabfolge in die Meßkammer (4) eingeführt werden;

ein Reservoir (20), welches die analytische Reagenz- oder Bezugslösung enthält;

eine erste Leitung (6, 47), die das Reservoir (20) mit der Meßkammer (4) verbindet;

eine zweite Leitung (8, 43), die die Kammer (4) und den Behälter verbindet; und

eine Flüssigkeitsübertragungseinrichtung (21), mit der Flüssigkeit innerhalb des Systems übertragen werden kann;

wobei das Verfahren einen Zyklus umfaßt, der die folgenden Schritte in der angegebenen Reihenfolge zueinander aufweist:

(i) Füllen der Kammer (4) und der zweiten Leitung (8, 43) über die erste Leitung (6, 47) mit der Reagenz- oder Bezugslösung;

(ii) Messen eines Bezugs- oder Basislinienwertes für den Meßparameter in der Reagenz- oder Bezugslösung, welche sich in der Meßkammer (4) befindet;

(iii) Überführen des flüssigen Mediums mit Hilfe der Flüssigkeitsübertragungseinrichtung (21) über die zweite Leitung (8, 43) in die Meßkammer (4) und dadurch Bilden der Grenzschichtzone zwischen dem flüssigen Medium und der analytischen Reagenz- oder Bezugslösung;

(iv) Messen eines Wertes für den Meßparameter in der Grenzschichtzone, wobei der Wert des Parameters eine Funktion der Menge einer in dem flüssigen Medium anwesenden chemischen Komponente ist, wobei der Messung wahlweise ein Zeitraum vorausgeht, der notwendig ist, um innerhalb einer gegebenen dünnen Lösungsschicht in der Grenzschichtzone eine im wesentlichen einheitliche Zusammensetzung in senkrechter Richtung zur Richtung des Flüssigkeitsflusses in der Meßkammer zu erhalten; und

(v) Ermitteln der Menge der in dem flüssigen Medium anwesenden chemischen Komponente auf der Basis der in den Schritten (ii) und (iv) angestellten Messungen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die zweite Leitung (8, 43) mit einer Filtereinrichtung (50, 42) zum Zurückhalten von in dem flüssigen Medium suspendierten Festanteilen ausgerüstet ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Flüssigkeitsübertragungseinrichtung (21) in der Lage ist, Flüssigkeit in einer ersten Richtung oder in einer zur ersten Richtung entgegengesetzten zweiten Richtung zu übertragen, und mit der ersten Leitung (6, 47) in Verbindung steht.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Meßparameter ein optischer oder elektrochemischer Parameter ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Parameter die durchgelassene Lichtintensität (Transmission), die Extinktion oder der Refraktionsindex ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Parameter das Potential, der Strom, der Widerstand oder die Leitfähigkeit ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Messung in Schritt (iv) ein Zeitraum vorausgeht, der zum Verschwinden jeglicher Matrixeffekte oder Ghost-effekte ausreichend ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das flüssige Medium ein chemisches Reaktionsmedium ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das flüssige Medium mindestens eine gelöste chemische Komponente und mindestens eine feste chemische Komponente enthält, die eine niedrige Löslichkeit aufweist und in dem flüssigen Medium dispergiert ist, wobei das Dispergieren wahlweise durch Zugabe eines Dispersionsmittels zum flüssigen Medium erreicht wird.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, wobei die die Basis des flüssigen Mediums bildende Flüssigkeit eine Flüssigkeit ist, die mit keiner Komponente reagiert, die im flüssigen Medium gelöst oder dispergiert ist.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die die Basis des flüssigen Mediums bildende Flüssigkeit Wasser ist.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Flüssigkeit ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein chlorierter Kohlenwasserstoff, ein Glycolether, ein Nitril, ein Ester, ein Alkohol oder ein dipolares aprotisches Lösemittel ist.

13. Verfahren nach Anspruch 8, wobei man die chemische Reaktion kontinuierlich durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 8, wobei man die chemische Reaktion batchweise durchführt.

15. Verfahren nach Anspruch 8, wobei mindestens ein Reaktionsprodukt der chemischen Reaktion ein Feststoff ist, der in dem flüssigen Medium gering löslich oder im wesentlichen unlöslich ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Reaktionsprodukt ein Färbemittel ist.

17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Färbemittel eine Azoverbindung ist.

18. Verfahren nach Anspruch 11, wobei in dem flüssigen Medium ein biologischer Prozeß zur industriellen Verwendung abläuft.

19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei der biologische Prozeß zur industriellen Verwendung ein Fermentationsprozeß oder ein Zellkulturprozeß ist.

20. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Optimierung und Prozeßsteuerung eines industriellen chemischen oder biologischen Prozesses, wobei man die Ergebnisse der angestellten Messung(en) als Meßvariable(n) in einem Automationssystem zum Regeln von einer oder von mehreren Regelgrößen des chemischen oder biologischen Prozesses verwendet.

21. Verwendung nach Anspruch 20 zur Online-Prozeßsteuerung.

22. Verwendung nach Anspruch 20 oder 21, wobei das Automationssystem ein Closed-Loop-Regelsystem ist.

23. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei man den industriellen chemischen oder biologischen Prozeß kontinuierlich durchführt.

24. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei man den industriellen chemischen oder biologischen Prozeß batchweise durchführt.

25. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei der Prozeß ein kontinuerlich durchgeführter chemischer Prozeß ist und die Regelgröße(n) die folgende(n) ist (sind): Durchflußgeschwindigkeit des (der) Reaktanten und/oder des Reaktionsprodukts (der Reaktionsprodukte); Temperatur; Druck; pH-Wert; Konzentration des (der) Reaktanten, Reaktionsprodukts (Reaktionsprodukte) oder Nebenprodukts (Nebenprodukte); oder Verweilzeit.

26. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei der Prozeß ein batchweise durchgeführter chemischer Prozeß ist und die Regelgröße(n) die folgende(n) ist (sind): optimierte Prozeßdauer, d. h. der Optimalwert zum Abbruch der chemischen Reaktion; Dosierungsgeschwindigkeit des (der) Reaktanten; Gesamtmenge des (der) dem flüssigen Medium zugegebenen Reaktanten; Konzentration des (der) Reaktanten, Reaktionsprodukts (Reaktionsprodukte) oder Nebenprodukts (Nebenprodukte); Volumen; Temperatur; Druck; oder pH-Wert.

27. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 26, wobei die Meßvariable die Konzentration einer in dem flüssigen Medium anwesenden chemischen Komponente oder eine dazu proportionale Größe ist.

28. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 27 zur Online-Optimierung und -Steuerung der Synthese von Azoverbindungen, wobei man einen Reaktanten einer in einem chemischen Reaktionsmedium stattfindenden Kupplungsreaktion quantitativ erfaßt, indem man in einer Meßzelle (11, 40), deren Meßkammer (4) mit einer fortlaufend Licht emittierenden Lichtquelle (1) und mit einem Lichtdetektor (7) zum Detektieren eines von der Lichtquelle (1) ausgesandten Lichtstrahls ausgerüstet ist, die Lichtabsorption eines löslichen, gefärbten Reaktionsprodukts mißt, welches durch Reaktion des Reaktanten in Lösung mit einem geeigneten analytischen Reagenz in Lösung gebildet wird, wobei die zweite Leitung (8, 43) des Systems mit einer Filtereinrichtung (50, 42) zum Zurückhalten von in dem flüssigen Medium anwesenden Festanteilen ausgerüstet ist; wobei man auf der Grundlage der angestellten Messungen einen Wert für ein Konzentrationsmaß des Reaktanten in dem chemischen Reaktionsmedium ableitet und in den Fällen, bei denen der Wert außerhalb vorgewählter Grenzen liegt, einen Prozeßparameter oder eine Regelgröße so regelt, daß man den Wert in die vorgewählten Grenzen bringt.

29. Verwendung nach Anspruch 28, wobei die Lichtquelle (1) eine Licht emittierende Diode (LED) ist.

30. Verwendung nach Anspruch 28 oder 29, wobei der Lichtdetektor (7) eine Photodiode ist.

31. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 30, wobei der Reaktant der Kupplungsreaktion ein Diazoniumsalz in Lösung oder in Suspension ist.

32. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 30, wobei der Reaktant der Kupplungsreaktion eine Kupplungskomponente einer Azo-Kupplungsreaktion ist.

33. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 30, wobei man die Kupplungsreaktion bei einem pH-Wert im Bereich von 2 bis 12 und bei einer Temperatur im Bereich von -5 bis 99 ºC durchführt.

34. Verwendung nach Anspruch 33, wobei die Temperatur im Bereich von -5 bis 70 ºC liegt.

35. Verwendung nach Anspruch 33 oder 34, wobei das Produkt der Kupplungsreaktion ein gelbes Arylid- oder Diarylidpigment ist und man die Kupplungsreaktion bei im wesentlichen konstantem pH-Wert im Bereich von 4 bis 6 durchführt.

36. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 35, wobei die Kupplungskomponente der Kupplungsreaktion ist:

ein substituiertes oder unsubstituiertes Acetoacetanilid;

N-Phenyl-3-hydroxy-2-naphthalencarboxamid oder ein Derivat davon;

β-Naphthol oder ein substituiertes β-Naphthol

β-Oxonaphthalinsäure oder eine substituierte β-Oxonaphthalinsäure; oder 5-Pyrazolon oder ein substituiertes 5-Pyrazolon;

und die Diazoniumverbindung der Kupplungsreaktion erhalten ist durch Diazotierung eines aromatischen Amins oder Diamins, welches ein substituiertes Anilin oder ein substituiertes Benzidin ist.

37. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 30, wobei die analytische Reagenzlösung eine wäßrige Lösung ist und einen Puffer und/oder ein organisches Lösemittel enthält.

38. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 31 und 33 bis 37, wobei man einen Diazonium-Reaktanten einer Kupplungsreaktion erfaßt, und wobei die analytische Reagenzlösung eine Kupplungskomponente enthält, die Sulfonsäure-, Amino- und/oder Hydroxygruppen trägt, die eine geeignete Löslichkeit des Reaktionsprodukts sicherstellen, d. h. eines bei der analytischen Reaktion gebildeten Azofarbstoffs.

39. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 30 und 32 bis 37, wobei man eine Kupplungskomponente einer Kupplungsreaktion erfaßt, und wobei die analytische Reagenzlösung ein diazotiertes aromatisches Amin enthält, welches Sulfonsäure- und/oder Hydroxygruppen trägt, die eine geeignete Löslichkeit des Reaktionsprodukts sicherstellen, d. h. eines bei der analytischen Reaktion gebildeten Azofarbstoffs.

40. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 30, 32 bis 35 und 37, wobei die analytische Reagenzlösung Eisen(III)-Ionen enthält, und wobei die Kupplungskomponente der Kupplungsreaktion in der Lage ist, mit den Eisen(III)-Ionen lichtabsorbierende Komplexe zu bilden.

41. Verwendung nach Anspruch 40, wobei die Kupplungskomponente ein unsubstituiertes oder substituiertes Acetoacetanilid ist.

42. System zur quantitativen Anzeige einer in einem flüssigen Medium gelösten chemischen Komponente mit einem Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das System aufweist:

einen das flüssige Medium enthaltenden Behälter;

ein eine analytische Reagenz- oder Bezugslösung enthaltendes Reservoir (20);

eine Meßzelle (11, 40), mit einer Meßkammer (4) zum Messen eines Meßparameters, wobei die Meßkammer (4) so geartet ist, daß in der Meßkammer (4) zwischen dem flüssigen Medium und der analytischen Reagenz- oder Bezugslösung eine Grenzschichtzone gebildet wird, wenn die analytische Reagenz- oder Bezugslösung und das flüssige Medium in die Meßkammer (4) eingebracht werden, indem

(i) die analytische Reagenz- oder Bezugslösung aus dem Reservoir (20) in einer ersten Richtung über eine erste, das Reservoir (20) und die Meßkammer (4) verbindende Leitung (6, 47) überführt wird, um die Kammer (4) und eine zweite, die Meßkammer (4) und den Behälter verbindende Leitung (8, 43) zu füllen, und

(ii) flüssiges Medium aus dem Behälter in einer zweiten Richtung, die entgegengesetzt zur ersten Richtung ist, über die zweite Leitung (8, 43) überführt wird;

eine Flüssigkeitsübertragungseinrichtung (21)

(i) zum Übertragen von analytischer Reagenz- oder Bezugslösung über die erste Leitung (6, 47) aus dem Reservoir in der ersten Richtung, um die Kammer (4) und die zweite Leitung (8, 43) zu füllen, und

(ii) zum nachfolgenden Übertragen von flüssigem Medium über die zweite Leitung (8, 43) aus dem Behälter in der zweiten Richtung, um das Ausbilden der Grenzschichtzone innerhalb der Meßkammer (4) zu bewerkstelligen;

die erste Leitung (6, 47);

die zweite Leitung (8, 43); und

eine mit der Meßkammer (4) verbundene Steuereinrichtung (26) zum Empfangen und Verarbeiten von Meßsignalen daraus, die auch mit der Flüssigkeitsübertragungseinrichtung (21) verbunden ist, um deren Betrieb zu steuern.

43. System nach Anspruch 42, wobei die zweite Leitung (8, 43) mit einer Filtereinrichtung (50, 42) ausgerüstet ist, um in dem flüssigen Medium anwesende Festanteile zurückzuhalten.

44. System nach Anspruch 42 oder 43, wobei die Flüssigkeitsübertragungseinrichtung (21) mit der ersten Leitung (6, 47) in Verbindung steht.

45. System nach einem der Ansprüche 42 bis 44, wobei die Meßkammer (4) zur Messung eines optischen oder elektrochemischen Meßparameters eingerichtet ist.

46. System nach Anspruch 45, wobei der Parameter die durchgelassene Lichtintensität (Transmission), die Extinktion oder der Refraktionsindex ist.

47. System nach Anspruch 45, wobei der Parameter das Potential, der Strom, der Widerstand oder die Leitfähigkeit ist.

48. Verwendung eines Systems nach einem der Ansprüche 42 bis 47 zur Optimierung und Prozeßsteuerung eines industriellen chemischen oder biologischen Prozesses, wobei man die Ergebnisse der angestellten Messung(en) als Meßvariable(n) in einem Automationssystem zum Regeln von einer oder von mehreren Regelgröße(n) des chemischen oder biologischen Prozesses verwendet.

49. Verwendung nach Anspruch 48 zur Online-Prozeßsteuerung.

50. Verwendung nach Anspruch 48 oder 49, wobei das Automationssystem ein Closed-Loop-Regelsystem ist.

51. Verwendung nach einem der Ansprüche 48 bis 50 zur Online-Optimierung und -Steuerung der Synthese von Azoverbindungen, wobei die Meßkammer (4) der Meßzelle (11, 40) des eingesetzten Systems mit einer Lichtquelle (1) und mit einem Lichtdetektor (7) zum Erfassen eines von der Lichtquelle ausgesandten Lichtstrahls ausgerüstet ist, und wobei die zweite Leitung (8, 43) des Systems mit einer Filtereinrichtung (50, 42) zum Zurückhalten von in dem flüssigen Medium anwesenden Festanteilen ausgerüstet ist; wobei die Steuereinrichtung (26) des eingesetzten Systems eine Komparatoreinrichtung aufweist, um den Wert einer von dieser Signalverarbeitung stammenden Messung der Konzentration des Reaktanten mit einem vorgewählten Schwellwert oder mit Werten der Messung zu vergleichen, und weiter eine Schwellwerteinrichtung aufweist, um in den Fällen, wo der Wert außerhalb der vorgewählten Grenzen liegt, ein Signal zu erzeugen, welches zur Regelung eines Prozeßparameters führt, um so den Wert in die vorgewählten Grenzen zu bringen.

52. Verwendung nach Anspruch 51, wobei die Lichtquelle (1) eine Licht emittierende Diode (LED) ist.

53. Verwendung nach den Ansprüchen 51 oder 52, wobei der Lichtdetektor (7) eine Photodiode ist.