DE2431918A1 - Verfahren und vorrichtung zur kontinuierlichen bestimmung und auswertung der humantoxizitaet von fluessigkeiten - Google Patents
Verfahren und vorrichtung zur kontinuierlichen bestimmung und auswertung der humantoxizitaet von fluessigkeitenInfo
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Description
- Verfahren und Vorrichtung zur kontinuierlichen Bestimmung und Auswertung der Hurnantoxizität von Flüssigkeiten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Bestimmung und Auswertung der Humantoxvizität von Flüssigkeiten, insbesondere trinkbaren Flüssigkeiten, bei dem in einer Stammlösung kontinuierlich gezüchtete Organismen unter Einhaltung konstanter Mengenverhältnisse und Bedingungen kontinuierlich mit der zu untersuchenden Flüssigkeit und mit neuer Nährstofflösung vermischt werden und die giftbedingte Schädigung der Organismen über die Messung eines von der Lebenstätigkeit der Organismen abhängigen Parameters erfasst wird.
- Es ist bekannt, mittels eines solchen Verfahrens, bei dem Mikroorganismen (Bakterien, Algen, Protozoen) eingesetzt werden, Aufschlüsse über die Wirkung von Giftstoffen auf höhere Tiere und Menschen zu gewinnen (DT-OS 2 155 060). Das bekannte Verfahren versucht den Schwierigkeiten zu begegnen, die bei Verwendung von Mikroorganismen für messtechnische Methoden hinsichtlich deren Reproduzierbarkeit, Eichfähigkeit und Stör anfälligkeit entstehen. Die Züchtung geschieht dabei in einem Durchlaufgefäß, das bei konstanter Temperatur kontinuierlich mit definierten Mengen von für die zu züchtenden Mirkoorganismen spezifischen Nährstoffen versorgt wird. Durch intensives Rühren bei freiem Luftzutritt werden sowohl die Mikroorganismen, als auch deren Stoffwechselprodukte und evtl. vorhandene ungelöste Nährstoffe ständig in Schwebe gehalten (stationärer Gleichgewichtszustand des Durchlaufsystems), und es wird eine ausreichende Versorgung der Mikroorganismen mit Sauerstoff einerseitsnfdie Ausgang des gebildeten C02 andererseits gewährleistet. Die mittlere Verweilzeit der Flüssigkeit im Durchlaufgefäß wird durch Festlegung von Gefäßgröße und Durchflußgeschwindigkeit genau definiert und der Generationszeit der zu züchtenden Mikroorganismen so angepasst, daß die mittlere Verweilzeit zwar deutlich größer als die Generationszeit in der exponentiellen Vermehrungsphase ist, aber in der gleichen Größenordnung wie jene bleibt. Etwas jenseits der exponentiellen Vermehrungsphase ergibt sich dabei eine effektive Generationszeit, die genau gleich der mittleren Verweilzeit ist. Im Durchlaufgefäß überleben schließlich diejenigen Arten von Mikroorganismen, deren effektive Generationszeit gleich der mittleren Verweilzeit ist und die somit unter den ungünstigsten Milieubedingungen bezüglich Verknappung der Nährstoffe und Anreicherung von Stoffwechselprodukten existieren können. Diese Selbstselektion läßt sich soweit treiben, daß schließlich eine Monokultur entsteht. Es können folglich definierte Aussagen für jeweils definierte Arten von Mikroorganismen, Monokulturen, gewonnen werden.
- Derartige Vefahren und Anordnungen wie auch sogenannte Fischtests, bei denen der Verlust er Rheotaxis gemessen wird (Fähigkeit in horizontaler Wasserströmung ortsfest zu verweilen), sagen nichts über eine echte Humaintoxizität und über das Vorhandensein von schleichend wirkenden Giften aus (W. Schmitz, "Vorläufige Standard-Fischtests zur Feststellung akut toxisch wirkender Substanzen in Gewässern und Abwässern, Gewässerschutz, Wasser-Abwasser 10 (1973), S. 297 bis 306 (TH Aachen); ebenda G. Axt, S. 297 bis 306; Aufsatz von G. Axt, Karlsruhe/Wiesbaden, "Ergebnisse kontinuierlicher Toxizitätsmessung mit Bakterien", S. 1 bis 5).
- G. Axt spricht in der vorgenannten Literatur "Gewässerschutz ..." (S. 306) sogar von einem möglicherweise utopischen Fernziel, wenn man von der Züchtung und Verwendung einer Lebensgemeinschaft von Mikroorganismen spricht, deren Giftempfindlichkeit möglichst der des Menschen entsprechen soll.
- Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ausgehend von einem Verfahren der eingangs genannten Gattung, ein Verfahren zu entwickeln, das eine wesentlich bessere Korrelation zur Giftempfindlichkeit des Menschen aufweist.
- Die Lösung besteht darin, daß erfindungsgemäß menschliche Zellen zu von der/untersuchenden Flüssigkeit beaufschlagt werden, daß das Fließgleichgewicht in verschiedenen Kanälen, in denen jeweils verschiedene Zellen (Leber-, Nieren-, Gehirnzellen usw.) vorhanden sind, aufrechterhalten wird und daß für jeden Kanal ein besonderer Messwert für einen von der Lebenstätigkeit der menschlichen Zellen abhängigen Parameter (02-Verbrauch, CO2-Abscheidung o.a.) erfasst wird.
- Gemäß der Erfindung werden folglich anstelle der Mikroorganismen menschliche Zellen verwendet. Ein Mikroorganismus ist eine selbständig lebensfähige Einheit, d.h. in normaler Umwelt lebensfähig. Eine Zelle ist nicht selbstständig lebensfähig, sie braucht den Zellverband.
- Obwohl man seit längerer Zeit weiß, daß man menschliche Zellen wirklich züchten kann (z.B. Biotechnology and Bioengineering, Vol. XV (1973), S. 197 bis 200, insbesondere die dort zitierten Literaturhinweise?, hat man bisher die Möglichkeit verkannt, den Stoffwechsel dieser Zellen für die Lösung vorstehender Aufgabe heranzuziehen. Vorteilhafterweise ist es für das erfindungsgemäße Verfahren nicht mehr notwendig zu wissen, daß es Parallelen zwischen der Wirkung von Giftstoffen auf Mikroorganismen (Bakterien, Algen, Prozoen) und der Wirkung auf höhere Tiere und Menschen gibt. In Gegenteil, die Verwendung der unterschiedlichsten menschlichen Zellen, z.B. Leber, Nieren, Gehirn-Rückenmarkszellen usw., gibt direkt Auskunft über die Giftwirkung auf die einzelnen Bereiche des menschlichen Organismus.
- Zweckmäßigerweise können auch schnellwachsende Krebs zellen eingesetzt werden. Da sich Zellen ebenso wie Mikroorganismen in geometrischer Vermehrungsweise vermehren, läßt sich ein Vermehrungszyklus relativ genau bestimmen und ein von dieser Lebenstätigkeit abhängiger Parameter erfassen.
- Als eine solche messbare Größe kann beispielsweise der Sauerstoffgehalt der Zellsuspension dienen. So bauen z.D. die Mitochondrien der Zellen unter Benutzung von Sauerstoff Nahrungsstoffe ab und produzieren Wasser und Energie für die Funktion der Zellen.
- Dabei ist zu beachten daß sich eine Vergiftung der menschlichen Zellen in der Suspension nach Zugabe der Giftstoffe in einer Abnahme des Sauerstoffgehaltes der Zellsuspension auswirkt. Mißt man nun in bekannter Weise (DT-OS 2 155 060) den Sauerstoffgehalt der wässrigen Zellsuspension mit Hilfe einer membranbedeckten tolaroqraphischen Sauerstoffelektrode, so ist die Zu-Maß.. . . der nanme des sauerstoztgenaltes ein/rur ctie loxlzltat uer/mellsuspension zugegebenen Probe, die sowohl fest, flüssig oder gasförmiy sein kann. Durch Eichen mit bekannten Giftstoffen, z.B.
- mit Hg -, Cu - oder CN -Ionen kann die Toxizität in entsprechenden Hg-, Cu- oder CN-Gleichwerten angegeben werden.
- Eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens der Messung der Toxizität von Proben besteht darin, daß man biolumineszenzierende Zellen für die Bestimmung der Toxizität verwendet. Die Registrierung optischer Signale schwach biolumineszierender lebender Tlmor-und Leber zellen mit Hilfe von Photoelektronenzählern ist als solche bekannt (IEEE Transaction on Instrumentation and Measurement, Vol. IM-22, No. 2, June 1973, S. 153 bis 157).
- Die Biolumineszenz ist eine echte Lebenserscheinung der Zellen.
- Führt man Giftstoffe zu, so erlischt nach und nach die Lumineszenz in dem Maße, wie die Toxizität zunimmt. Auch treten Verschiebungen im Emissionsmaximum auf, die z.B. von 562 nm bis zu 614 nm gehen können (Photismus Pyralis-Leuchtkäferlicht).
- Eine solche Verschiebung kann man spektroskopisch ebenfalls zur Bestimmung der Toxizität heranziehen, indem man sie in Abhängigkeit der Giftkonzentration mißt. Zur Erklärung der Biolumineszenz wird heute stets die sogenannte Firefly-Reaktion
E + Ph2 + ATP r + E + ATP + po (1 uci'er2se} (Luciferin; E c LH, c 'enyl2:e (P>rtpho-srhatc) cs,mpl cx) E * LH2 6 AMP + O2 E + 4- Produ^. T CO t AM. + zieht - Eine weitere Lösungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die durch beispielsweise mit UV-Licht angeregte Fluoreszenz von Zelloberflächen mit ähnlichen Photonen-bzw. Photoelektronenzählern wie aus einschlägiger Literatur bekannt misst. Die Zelloberflächen können vorher beispielsweise mit Agredin-Orange behandelt werden. Auch könnte man die durch Giftstoffe gestörte Zellteilung durch Messen der DNS (Desoxyribonuklein-Säure) zur Bestimmung der Toxizität heranziehen (photometrisches bzw. spektralanalytisches Messen des Anfärbeeffektes).
- Vorteilhaft erfolgt die Auswertung der einzelnen Messwerte in der Weise, daß jeweils bei Überschreitung des durch Beaufschlagung mit einer reinen Probqkrmittelten Nullpegels oder *(s.o.weiterhin:Kolb,Lauterbach "RaPid methods for easrin radivactivity in the environment IAEA-SM -148/37 (1971)S.565-572;DT-OS 1 789 051 eines durch vorerwähntes Eichen mit bekannten Giftstoffen ermittelten Grenzwertes um ein bestimmtes Maß eine Reaktion, z.
- B. eine Anzeige, das Einschalten eines Registriergerätes, oder eine Abschaltfunktion ausgelöst wird.
- Weiterhin können die einzeln gewonnen Messwerte mit Hilfe eines Mittelwertbildners im Sinne der Humantoxizität zusammengefasst werden. Dabei entsteht vorteilhaft ein relativ umfassendes Abbild der Humantoxizität.
- Bewegen sich die Giftstoffe in einer Leitung oder in einem Fluß mit einer bestimmten Geschwindigkeit auf einen bestimmten Ort zu, so soll dieser Vorgang als Aktion bezeichnet werden. Es ist in diesem Fall sinnvoll, die erwähnte Reaktion an dem gefährdeten Ort vor Eintreten der Aktion einzuleiten. Zu diesem Zweck kann der Differentialquotient der Messwerte nach der Zeit gebildet und zur Formierung einer Stellgröße herangezogen werden.
- Weiterhin kann aus mindestens einen Messwert der Lebenstätiakeit der menschlichen 7ellen und der Strömlnas-~ Vorhalt für die die geschwindigkeit in der Leitung ein /Stellgröße für ein Stellglied in der Leitung gebildet werden.
- Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Vorrichtung mit einen Zuchtgefäß mit Stamnlosung und einem an das Zuchtgefäß anschließbaren Messgefäß mit Rührwerk und Messen wertgeber verwendet, bei der erfindungsgemäß das Messgefäß mehrere parallel Kanäle besitzt, denen jeweils ein besonderer Messwertgeber zugeordnet ist.
- In der Zeichnung ist ein Auführungsbeispiel für eine Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem gemischten Geräte-Blockschaltbild dargestellt.
- Dem eigentlichen Messgefäß 1 mit mehreren parallelen Kanälen 2 kann ein Mischgefäß 3 vorgeschaltet sein, an das eine Leitung 4 für die Zuführung der Probe und eine Leitung 5 für die Zuführung der Nährflüssigkeit angeschlossen sind. Die verschiedenartigen Zellen werden jeweils getrennt in die verschiedenen Kanäle 2 über einen Eingang 6 eingebracht. Weiterhin besitzt jeder Kanal 2 einen Ausgang 7 für die vermischte Flüssigkeit, sowie einen Messwertgeber 8. Die Messwertgeber 8 sind ausgangsseitig an Vergleichsstellen 9 angeschlossen, auf die gleichzeitig der zuvor durch Beaufschlagung mit einer reinen -Probirmittelte Nullpegel oder ein durch Eichen mit bekannten Giftstoffen ermittelter Grenzwert yegeben wird. An die Vergleichsstelle 9 schließt sich ein Mittelwertbildner 10 an. Diesem folgen ein Schwellwertgeber 11 mit einstellbarem Schwellwert 12 und ggf. ein Diterenzierglied 13.
- Im Ausführungsbeispiel wird die Leitung 4 für die Probe an eine Trinkwasserleitung 14 in einem Wasserwerk angeschlossen. In der Trinkwasserleitung liegen weiterhin ein Durchflußmesser 15 und ein Stellglied 16.
- Handelt es sich bei der Leitung 14 um eine Abwasserleitung, die z.B. verseuchte Abwässer einem Fluß zuführt, so wird zweckmäßig an den Durchflußgeber ein erster Eingang 17 eines Produktbildners 18 angeschlossen. Der Durchflußgeber kann z.B. die Durchflußgeschwindigkeit messen. An einem zweiten Eingang 19 des Produ3tbildners 18 liegt der Ausgang einer Vergleichsstelle 9 oder der Ausgang des Mittelwertbildners 10 Der Ausgang des Produktbildners 18 ist über eine Auswerteschaltung 20 an das Stellglied 16 angeschlossen. Die Auswerteschaltung 20 ist ihrerseits zusätzlich an den Ausgang einer Vergleichsstelle 9 oder den Ausgang des Mittelwertbildners 10 angeschlossen. Die Auswerteschaltung ermittelt aus dem Signalwert an ihrem ersten Eingang 21, d.h. aus dem Produkt von Durchflußgeschwindigkeit und Messwert einen reziproken Wert und proportional zu diesem die Reaktionszeit. Die Auslösung des Stellsignales erfolgt, sobald der Signalwert am Eingang 22 einen einstellbaren Grenzwert überschreitet oder zu schnell ansteigt. Weiterhin kann auch der vom Durchflußgeber 15 ermittelte Messwert gesondert einem Eingang 23 der Auswerteschaltung 20 zugeführt und ausgewertet werden. Die Ermittlung der Reaktionszeit in der Auswerteschaltung 20 gewährleistet, daß die Weiterleitung von z.B. auf eine Abgabestelle zufließenden Abwässern verhindert werden kann, bzw. rechtzeitig Maßnahmen zur Bekämpfung bzw. Regenerierung eingeleitet werden können.
- Diese Beispiele lassen sich z.B. auch für die gesamte Lebensmittelherstellung antrende,
Claims (8)
- Patentansprüche 1. Verfahren zur kontinuierlichen Bestimmung und Auswertung der Humantoxizität von Flüssigkeiten, insbesondere trinkbaren Flüssigkeiten, bei dem in einer Stammlösung kontinuierlich gezüchtete Organismen unter Einhaltung konstanter Slengenverhältnisse und Bedingungen kontinuierlich mit der zu untersuchenden Probe und mit neuer Nährstofflösung vermischt werden und die giftbedingte Schädigung der Organismen über die Messung eines von der Lebenstätigkeit der Organismen abhängigen Parameters erfaßt wird, dadurch gekennzeichnet, daß menschliche Zellen von der zu untersuchenden Probe beaufschlagt werden, daß das Fließgleichgewicht in verschiedenen Kanälen, in denen jeweils verschiedene Zellen (Leber-, Nieren-, Gehirnzellen u.a.) vorhanden sind, aufrechterhalten wird und daß für jeden Kanal ein besonderer Messwert für einen von der Sbenstätigkeit der menschlichen Zellen abhängigen Parameter (02-Verbrauch, C02-Abscheidung) erfasst wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß lebende biolumineszierende Zellen von der zu untersuchenden Flüssigkeit beaufschlagt werden.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die durch W-Licht angeregte Fluorcszenz der Zelloberfläche der Zellen gemessen wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Messwerte jeweils bei Uberschreitung des durch Beaufschlagung mit einer reinen Probe ermittelten Nullpegels oder eines durch Eichen mit bekannten Giftstoffen ermittelten Grenzwertes um ein vorbestimmtes Maß eine Reaktion auslösen.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die einzeln gewonnen Messwerte mit Hilfe eines Mittelwertbildners in Sinne der Humantoxizität zusammengefasst werden.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Differentialquotient der Messwerte nach der Zeit gebildet und zur Formierung einer Stellgröße herangezogen wird.
- 7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorstehenden Ansprüche wobei die zu untersuchende Probe einer Wasserleitung entnormen wird, dadurch gekennzeichnet, daß ein von der Durchflußgeschwindigkeit des Wassers abhängiger Vorhalt zur Formierung der Stellgröße herangezogen wird.
- 8. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 mit eines Zuchtgefäß mit Stammlösung und einem an das Zuchtgefaß anschließbaren Messgefäß mit Rührwerk und Messwertgeber, dadurch gekennzeichnet, daß das Messgefäß (1) mehrere parallel Kanäle (2) besitzt, denen jeweils ein besonderer Messwertgeber (b) zugeordnet ist.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3152113C2 (de) * | 1980-06-12 | 1994-06-09 | Wistar Inst | Verfahren zum Bestimmen der Stoffwechselumwandlung bestimmter Chemikalien und Wirkstoffe |
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| US9725687B2 (en) | 2011-12-09 | 2017-08-08 | President And Fellows Of Harvard College | Integrated human organ-on-chip microphysiological systems |
-
1974
- 1974-07-03 DE DE2431918A patent/DE2431918A1/de active Pending
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