DE68916458T2 - Verfahren und Gerät zur Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in dieser Flüssigkeit und Testsatz für diese Trennung und Analyse der Körperflüssigkeit. - Google Patents

Verfahren und Gerät zur Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in dieser Flüssigkeit und Testsatz für diese Trennung und Analyse der Körperflüssigkeit.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in dieser Flüssigkeit, indem eine geringe Menge der Körperflüssigkeit mit einem Gerät, umfassend eine Trenn- und eine Sammelmembran, in Kontakt gebracht wird, wobei die Körperflüssigkeit in die Trennmembran eindringt, worin die Teilchen und nichteingedrungene Körperflüssigkeit zurückgehalten werden, wohingegen die eingedrungene Flüssigkeit, die zur Analyse geeignet ist, zur Bestimmung einer oder mehrerer darin enthaltener Komponenten gesammelt wird. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiter auf ein Gerät zur Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in dieser Flüssigkeit, umfassend einen inerten, festen Träger, an dem die Membranen befestigt sind. Schließlich betrifft die Erfindung einen Testsatz zur Trennung und chemischen Analyse.
  • Cbwohl die vorliegende Erfindung sich auf die Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in dieser Flüssigkeit und auf eine chemische Analyse der Körperflüssigkeit im allgemeinen, wie z.B. Lymphe, Urin und andere Körperflüssigkeiten, bezieht, wird die Erfindung im weiteren anhand von Vollblut als Körperflüssigkeit beschrieben und dargestellt.
  • Im Hinblick auf die Diagnose und Therapie und zur Steuerung gewisser Körperfunktionen besteht seit vielen Jahren ein Bedarf zur Analyse von Körperflüssigkeiten, um das Vorhandensein und/oder die Konzentration einer bestimmten Substanz in der Flüssigkeit zu analysieren. Insbesondere ist Blut ein häufig untersuchtes Medium, das zu Anzeigen für verschiedene Körperfunktionen und Körperprozesse führen kann. Da Blut aufgrund der verschiedenen darin enthaltenen Teilchen, wie z.B. Thrombozyten (Blutblättchen), Erythrozyten (rote Blutkörperchen) und Leukozyten (weiße Blutkörperchen), ein schwieriges Medium ist, d.h. das gesamte Blut ist für eine chemische Analyse ein schwieriges Medium, da derartige Teilchen übliche analytische chemische Verfahren, die für die Bestimmung des Vorhandenseins und der Konzentration bestimmter Bestandteile verwendet werden, stören. Entsprechend wurden verschiedene Verfahren zur Trennung einerseits der Teilchen und andererseits des Plasmas oder Serums vom gesamten Blut entwickelt. Für etwas größere Blutmengen (in der Größenordnung von Millimetern und mehr) wurden viele Verfahren entwickelt, von denen die meisten auf dem Prinztp des Zentrifugierens beruhen, wobei die Blutzellen von dem Plasma oder Serum mittels der Zentrifugalkraft ausgefällt werden. Derartige Verfahren erfordern jedoch üblicherweise schwierige Einstellungen, um das Plasma oder Serum ohne die Teilchen zurückzugewinnen. Ein weiterer Nachteil derartiger Verfahren besteht darin, daß größere Blutmengen erforderlich sind, die mittels einer Venenpunktur abgenommen werden sollten Aufgrund der oben erwähnten Tatsachen werden derartige Verfahren nur in dem klinischen chemischen Labor verwendet.
  • Aufgrund der steigenden Nachfrage nach Analysedaten der Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, und durch die steigende Nachfrage nach schnellen und einfachen Analyseverfahren, sind Einrichtungen entwickelt worden, die lediglich eine geringe Blutmenge erfordern, z.B. ein Tropfen Blut, den man von einer Fingerpunktur erhält. Derartige Einrichtungen bestehen üblicherweise in der Form eines Streifens eines inerten Materials, auf dem verschiedene Schichten aufgebracht sind, die in der Lage sind, eine Trennung zwischen den Teilchen des Blutes einerseits und dem Plasma oder Serum andererseits zu erreichen, so daß die Teilchen in oder auf einer oder mehreren oberen Schichten zurückgehalten werden, wohingegen das klare Plasma in den darunterliegenden Schichten gesammelt wird. In einer oder mehreren dieser Schichten können Reagenzien eingebracht sein. Diese Reagenzien kommen gleichzeitig oder nacheinander mit dem Plasma in Kontakt und können daher mit der zu bestimmenden Komponente reagieren. Aufgrund dieser Reaktion tritt eine Änderung einer physikalischen Eigenschaft ein, die ein Maß für die Konzentration der zu bestimmenden Substanz ist, wobei die Änderung visuell oder mittels einem geeigneten Gerät beobachtet wird, welches zu einem halbquantitativen bzw. einem quantitativen Ergebnis führt.
  • Entsprechend beschreibt die US-Patentschrift 3,092,465 die Beschichtung eines starken Saugtestpapiers, das mit einer halbpermeablen Membran zur Bestimmung des Blutzuckergehalts versehen ist. Hierbei wird das Blut auf die halbpermeable Membran aufgebracht, wobei durch die Membran nur Wasser und Glucose hindurchgehen und andere größere Moleküle, wie z.B. Hämoglobin oder Proteine, zurückgehalten werden. Die Glucose und das Wasser werden in der Papierschicht aufgenommen, die mit geeigneten Reagenzien versehen ist. Die so erhaltene Farbänderung wird dann visuell oder mittels Remissions- oder Reflektionsphotometrie gemessen. Diese Farbänderung wird durch die halbpermeable Membran beobachtet, die daher transparent sein muß, und von der die störenden Teilchen mittels Abwaschen oder Abwischen entfernt werden müssen. Ein derartiges Verfahren ist lediglich für die Bestimmung von Substanzen mit kleinen Molekülen geeignet.
  • Weiter ist aus der deutschen "Offenlegungsschrift" 1,598,153 die Verwendung eines in Wasser aufquellenden Films bekannt, der Reagenzien enthält. Die in dem Blut gelösten Bestandteile dringen in den halbpermeablen Film ein, wohingegen die Teilchen zurückgehalten werden. Dieses Verfahren hat jedoch ähnliche Nachteile wie das in der US-Patentbeschreibung 3,092,465 beschriebene Verfahren.
  • Um derartige Systeme mit halbpermeablen Membranen oder Filmen zu verbessern, wurden verschiedene Systeme entwickelt, um Teilchen von Blut zur Rückgewinnung des Plasmas oder Serums zu trennen. Entsprechend beschreibt die deutsche "Offenlegungsschrift" 2,222,951 ein Testgerät zur Bestimmung der Enzymaktivität im Blut, wobei mehrere unterschiedliche Schichten nacheinander angeordnet sind, wobei eine oder mehrere dieser Schichten als Filter wirken. Hierbei sind die zwei oberen Schichten poröse Glasfaserscheiben, die als Vorfilter wirken, um Teilchen, wie z.B. weiße Blutkörperchen, zurückzuhalten, um ein Verstopfen der darunterliegenden Membranfilterscheiben zu verhindern. Die Membranfilterscheiben wirken als Filter zum Entfernen der roten Blutkörperchen und anderer Teilchen. Schließlich ist unter der Membranfilterscheibe eine Scheibe aus Zelluloseacetat vorgeseher. Jede der getrennten Scheiben liefert getrennt Testzonen. Die Farbänderung, die man mittels eines derartigen Analyseverfahrens erhält, wird visuell beobachtet. Der Nachteil eines derartigen Verfahrens besteht darin, daß das Plasma nur sehr langsam und nur in geringen Mengen in den Membranfilter eintritt, wodurch dieser Membranfilter leicht verstopft, was bedeutet, daß das Plasma nur langsam und ungleichförmig in die Reaktionsschicht eintritt. Weiter beschreibe die deutsche "Offenlegungsschrift" 2,922,958 ein Viellagenelement mit mindestens vier Lagen, bestehend aus einer oberen Filterschicht, einer wasserundurchlässigen Schicht darunter mit einer oder mehreren Öffnungen, dann einer sich ausdehnenden Schicht und schließlich einer Reagenzschich. Als Filterschicht werden ein oder mehrere Membranfilter verwendet, wohingegen die poröse, sich ausdehnende Schicht ebenfalls ein Membranfilter sein kann. Es wird ausgeführt, daß die sich ausdehnende Schicht weich und zerbrechlich ist (siehe Seite 15, Zeile 5), so daß diese Schicht zwischen zwei anderen Schichten eingeschlossen werden muß, um Probleme während der Handhabung zu vermeiden. Ein derartiges Viellagenelement hat ähnliche Nachteile wie die in der deutschen "Offenlegungsschrift" 2,222,951 erwähnten.
  • Die oben erläuterten Verfahren, bei denen einerseits halbpermeable Membranen und andererseits Membranfilter (poröse Membranen) verwendet werden, führten nicht zu voll befriedigenden Ergebnissen. Eine weitere Entwicklung derartiger Verfahren ist in der europäischen Patentanmeldung 45476 beschrieben, in der vorgeschlagen wird, eine Glasfaserschicht in Form einer Scheibe auf die bekannten Testgeräte als Abdeckung aufzubringen. Die Glasfaserscheibe hält die Teilchen aus dem Blut zurück und ermöglicht den Durchgang des Serums oder Plasmas in die darunterliegenden Schichten. Als nachteilig wird bei einem derartigen System das relativ hohe Totvolumen dieser Glasfaserscheibe als auch die Tatsache erwähnt (siehe europäische Patentanmeldung 133895, Seite 3), daß eine Scheibe nicht in der Lage ist, vollständig die Erythrozyten zurückzuhalten, so daß Blutfarbstoff in die Reaktionszone eindringt, welches die Reaktion stört. Aus diesem Grund wird in der zuletzt erwähnten europäischen Patentanmeldung ein Substrat vorgeschlagen, das mit Blut in Kontakt kommt und das zusammen mit dem Blut durch eine spezielle Filterscheibe gelangt, so daß das abgetrennte Plasma in den darunterliegenden Schichten zurückgewonnen werden kann.
  • Entsprechend den in den europäischen Patentanmeldungen Nr. 0154839 und 0175990 beschriebenen Verfahren wird eine Blutprobe auf die Seite der Membran aufgebracht, auf der die Porengröße am kleinsten ist (die sogenannte weiche Fläche der Membran). Dies hat den ernsthaften Nachteil, daß die kleinen Poren durch die Blutkörperchen, wie z.B. Thrombozyten, Erythrozyten und Leukozyten und Koagulaten davon, verstopfen, was dazu führt, daß nur sehr kleine Mengen Plasma in die Membran eintreten. Das bedeutet, daß die Reaktionszeit zu lang ist, mit dem Risiko, daß die Bestimmung ungenau wird. (In Verbindung mit den oben erwähnten Nachteilen wird auf die europäische Patentanmeldung Nr. 0045476 der Boehringer Mannheim GmbH, Seite 2, Zeilen 14 bis 20 verwiesen).
  • Andere Nachteile bestehen darin, daß das Blut von der weichen Oberfläche der Membran abgewischt werden muß, wodurch eine Beschädigung der Erythrozyten praktisch unvermeidbar ist, was bedeutet, daß die gewünschte Farbreaktion gestört wird.
  • Die EP-A-0 082 433 beschreibt Membranen, bestehend aus 95- 30% Polysulfon oder Polyethersulfon und 5-70% Polyvinylpyrrolidon, die wahlweise an einem inerten Träger angebracht sind. Schließlich beschreibt die JP-A-62 46 260 ein Vielschichtanalyseelement, umfassend eine Schicht mit einer hydrophoben .... und einer hydrophoben Schale und einem Träger.
  • Zusammenfassend ergeben sich mehrere verfügbare Verfahren und Testgeräte, die ebenfalls als Schnelldiagnosen bekannt sind, die für die Analyse einer kleinen Menge, z.B. einem Tropfen, Gesamtblut verwendet werden können. Im Fall der Verwendung von halbpermeablen Membranen wird jedoch nicht das gesamte Plasma oder Serum erhalten, sondern nur die zu bestimmenden Bestandteile mit einer geringen Molekülgröße, wohingegen die Verwendung von Filtermembranen üblicherweise schwierige Vorbereitungen erfordert, um ein richtiges Verfahren zu sichern. Weiter soll erwähnt werden, daß häufig Verstopfungen auftreten, und daß das Plasma oder Serum nur langsam durch derartige Membranen hindurchgeht. Die letzten Entwicklungen auf diesem Gebiet verwenden andere Filterscheiben als Membranfilter. Mit Ausnahme der oben erwähnten Nachteile und Defekte bezieht sich jedes der oben erwähnten Verfahren auf "Trocken"-Analyseverfahren. Das bedeutet, daß das Ergebnis, üblicherweise eine Farbänderung, visuell oder mittels einer Reflektionsphotometrie ausgewertet wird. Ein visuelles Verfahren ist jedoch nicht quantitativ, wohingegen ein reflektionsphotometrisches Verfahren eine relativ teure Meßeinrichtung erfordert und hohe Anforderungen an die Testsysteme stellt. Weiter sind die bekannten Testsysteme üblicherweise mit aufquellenden Reagenzschichten versehen, so daß es häufig schwierig ist, ein reproduzierbares Ergebnis zu erhalten, da ein Tropfen Blut, insbesondere wenn der Tropfen Blut auf ein derartiges Testsystem aufgebracht wird, häufig nicht zu einem reproduzierbaren Ergebnis führt. Weiter kann die lange Zeitdauer, die für das Plasma erforderlich ist, in derartige Systeme einzudringen, zu der Tatsache führen, daß das Blut zu koagulieren beginnt, was zum Verstopfen des gesamten Systems führt.
  • Es besteht daher ein Bedarf für ein einfaches und billiges Verfahren und eine Vorrichtung zur chemischen Analyse der Bestandteile von Körperflüssigkeiten, wobei ein Tropfen oder eine kleine Menge einer derartigen Flüssigkeit verwendet wird, und wobei die oben erwähnten Nachteile vermieden werden. Es besteht weiter ein Bedarf für eine schnelle, einfache und genaue "Naß"-Analyse derartiger Fluide, wobei ein relativ billiges Analysegerät verwendet werden kann, wie z.B. Colorimeter oder Photometer, was bedeutet, daß ein derartiges Verfahren für Routineuntersuchungen nicht nur in klinischen Labors, sondern ebenfalls für den allgemein Praktizierenden usw. zur Verfügung steht.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, daß man diese Ziele durch Verwendung spezieller Membranen erreichen kann. Es wurde daher ein Verfahren zur Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in dieser Flüssigkeit geschaffen, indem eine geringe Menge der Körperflüssigkeit mit einer Membran oder einer Zusammensetzung von Membranen in Kontakt gebracht wird, wobei die Körperflüssigkeit in die Membran oder die Zusammensetzung von Membranen eindringt, worin die Teilchen und nichteingedrungene Körperflüssigkeit zurückgehalten werden, wohingegen die eingedrungene Flüssigkeit, die zur Analyse geeignet ist, zur Bestimmung einer oder mehrerer darin enthaltener Komponenten gesammelt wird, dadurch gekennzeichnet, daß ein zweiteiliges Gerät verwendet wird, bei dem das erste obere Teil eine hydrophile Mikroporentrennmembran enthält, die eine asymmetrische Porenstruktur aufweist, wobei die größeren Poren auf der Seite angeordnet sind, auf die die Körperflüssigkeit aufgebracht wird und die Teilchen zurückhält, und das zweite Teil eine hydrophile Mikroporensammelmembran enthält, die ein definiertes Porenvolumen aufweist, in dem die absorbierte, von den Teilchen freigemachte Körperflüssigkeit gesammelt wird.
  • Indem man auf diese Weise eine kleine Menge Körperflüssigkeit, z.B. einen Tropfen, behandelt, erreicht man eine schnelle Trennung zwischen den Teilchen in dem Körperfluid und dem Restfluid. Es soll darauf hingewiesen werden, daß das Verfahren ebenfalls für Körperflüssigkeiten verwendet werden kann, von denen die Teilchen bereits entfernt wurden, z.B. Plasma oder Serum, Urin usw., da aufgrund der hydrophilen Eigenschaften der mikroporösen Membranen der flüssige Anteil des Körperfluids leicht und schnell in die Poren eindringt, wodurch eine derartige Fluidmenge aufgenommen wird, daß die Poren gefüllt sind. Beim Stand der Technik wurden allgemein hydrophobe Membranen oder Filme oder Papierscheiben verwendet, die hydrophob gemacht wurden. Da erfindungsgemäß eine oder mehrere Membranen verwendet werden, von denen mindestens eine (die Sammelmembran) ein definiertes Porenvolumen aufweist, ist es möglich, in der Membran eine geeignete, bestimmbare, definierte Fluidmenge aufzunehmen. Mit dem vorliegenden Verfahren werden entsprechend zwei Ziele gleichzeitig erreicht, d.h. die Trennung der Teilchen und der mengenmäßige Nachweis des absorbierten Fluids. Diese mengenmäßig nachgewiesene Fluidmenge kann dann auf zwei Arten für die chemische Analyse verwendet werden, nämlich für eine trockene und eine nasse Analyse, wie es im einzeinen im folgenden dargelegt wird. Insbesondere ist die nasse Analyse von Vorteil, da die Analyse quantitative Ergebnisse unter Verwendung eines relativ billigen Gerätes ergibt. Da das Porenvolumen der hydrophilen Mikroporenmembran beim vorliegenden Verfahren genau bestimmbar ist, ist es möglich, einfach auch bei der Trockenanalyse ein quantitatives Ergebnis zu erhalten, ohne besondere Maßnahmen, um eine definierte Fluidprobenmenge zu erhalten. Wie oben beim Stand der Technik erwähnt, werden allgemein quellbare Membranen oder Filme verwendet, so daß z.B. das Körperfluid während einer bestimmten Zeit in die Schicht eindringt, um eine genau bestimmbare Menge des absorbierten Fluids zu erhalten.
  • Da das gesamte Plasma/Serum wiedergewonnen wird, ist es mit dem vorliegenden Verfahren prinzipiell möglich, jeden Plasma/Serumbestandteil zu analysieren. Einige nichtbegrenzende Beispiele sind: Glucose, Harnstoff, Cholesterin, Proteine, Lipide usw.
  • Es soll darauf hingewiesen werden, daß man in der Plasmaferese, bei der Plasma vom Gesamtblut abgetrennt wird, mikroporöse Membranen verwendet. Dieses Verfahren bezieht sich jedoch auf die Wiedergewinnung größerer Mengen, wobei das Plasma durch die Membran unter Druck hindurchgedrückt wird. Die mikroporösen Membranen, die in der Plasmaferese verwendet werden, sind in dem Gerät im allgemeinen bereits befeuchtet, was bedeutet, daß die Membranen nicht das Plasma in einer quantitativen Menge ohne irgendeinen Druck aufnehmen.
  • Hieraus wird deutlich, daß prinzipiell irgendeine hydrophile, mikroporöse Membran verwendet werden kann, vorausgesetzt, daß sie ein definiertes Porenvolumen aufweist. Eine Kategorie derartiger Membranen, die für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet sind, ist in der älteren, nicht veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 87201789.2 beschrieben. Die in der europäischen Patentanmeldung beschriebenen hydrophilen, mikroporösen Membranen haben den beachtlichen Vorteil, daß die Porenstruktur genau einstellbar ist, was bedeutet, daß die Membranen geschneidert werden können.
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine hydrophile, mikroporöse Membran verwendet, die im wesentlichen aus einem hydrophoben Polymer und einem hydrophilen Polymer besteht, wobei das hydrophile Polymer in oder auf der Polymermatrix befestigt ist. Wie in der europäischen Patentanmeldung 87201789.2 beschrieben, wird diese Befestigung durch Vernetzen des hydrophilen Polymers in einen im wesentlichen nichtgequollenen Zustand erreicht. Hinsichtlich weiterer Einzelheiten bezüglich der Herstellung geeigneter Membranen wird auf die europäische Patentanmeldung Bezug genommen.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens besteht in der Verwendung einer Membran, in der das hydrophobe Polymer mittels Polysulfon, Polyethersulfon oder Polyetherimid dargestellt wird, wohingegen das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß nach Aufbringen der geringen Menge an Körperflüssigkeit auf die Trennmembran, die die Teilchen zurückhält, die Körperflüssigkeit dagegen in der Sammelmembran gesammelt wird, wonach die Trennmembran und die Sammelmembran voneinander getrennt werden. Durch Verwendung einer Sammelmembran, die in zwei Zonen getrennt sein kann, von denen eine Zone die Fluidrückstände und die andere Zone ein genau meßbares, absorbiertes Fluid enthält, kann das vorliegende Verfahren durchgeführt werden, indem man die für den zu analysierenden Fluidrest in der Körperflüssigkeit (z.B. Blut oder Plasma oder Serum, das man in einem Röhrchen erhalten hat) bestimmte Zone einsetzt. Die Absorptionszone und die Restfluidzone können voneinander getrennt sein. Um diese Trennung zu erreichen, stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß eine geringe Menge Körperflüssigkeit auf eine erste Flädhe einer zusätzlichen hydrophilen, mikroporösen Membran (Trennmembran) aufgebracht wird, die mit ihrer gegenüberliegenden Fläche mit der Sammelmembran trennbar in Berührung steht, wobei die Körperflüssigkeit in der Weise eindringt, daß die Sammelmembran oder ein genau bestimmter Teil von ihr gesättigt wird, woraufhin die Trennmembran zusammen mit dem nichtabsorbierten Fluid auf ihr und evtl. die auf ihr und/oder in ihr verbliebenen Teilchen entfernt wird. Bei einem derartigen Verfahren werden somit zwei Membranen verwendet, die in gegenseitiger Berührung stehen, von denen eine, nämlich die Trennmembran, die Teilchen und das nichtabsorbierte Fluid zurückhält, wohingegen die andere, nämlich die Sammelmembran, mit dem Fluid, das mittels der Trennmembran von den Teilchen befreit wurde, in Berührung steht und es absorbiert. Eine Bedingung, um gute Ergebnisse zu erzielen, ist jedoch, daß die Trennmembran und die Sammelmembran miteinander in engem Kontakt stehen, z.B. durch leichtes Gegeneinanderpressen beider Membranen. Die für die Sättigung der Sammelmembran oder eines genau bestimmten Teils von ihr erforderliche Zeitdauer bewegt sich zwischen einigen Sekunden bis einigen Minuten, in Abhängigkeit von der Zusammensetzung und der Struktur der Membranen. Die Art und Weise, wie die Membranen miteinander in Berührung gebracht werden und die Trennung dieser Membranen voneinander, ist später nicht kritisch, und es gibt verschiedene, dem Fachmann bekannte Wege, dies zu erreichen.
  • In dem vorliegenden Verfahren werden asymmetrische, hydrophile, mikroporöse Membranen verwendet. Unter einer asymmetrischen Membran wird eine Membran verstanden, bei der die mittlere Porengröße an einer Seite der Membran größer als die mittlere Porengröße an der gegenüberliegenden Seite der Membran ist. Die Techniken zur Herstellung asymmetrischer Membranen sind bekannt, und sie können ebenfalls für die Herstellung asymmetrischer, hydrophiler, mikroporöser Membranen verwendet werden. Asymmetrische Membranen wurden bis heute so verwendet, daß ihre relativ weiche Seite mit den kleineren Poren dem zu trennenden oder zu reinigenden Fluid zugewandt war. Erfindungsgemäß wird jedoch die kleine Menge Körperflüssigkeit auf die Seite der asymmetrischen Membran aufgebracht, die die größeren Poren aufweist. Der Vorteil davon besteht darin, daß die Körperflüssigkeit zusammen mit den unter Umständen vorhandenen Teilchen unmittelbar in die Poren eindringt, wobei die Teilchen in den Poren, die allmählich kleiner werden, zurückgehalten werden, wohingegen der klare Teil Körperflüssigkeit schnell weiter durchdringt. Wie oben beschrieben, können die in und/oder an der Membran zurückgehaltenen Teilchen nicht abgewaschen oder abgewischt werden, sondern können nur zusammen mit dem Teil der Membran, der mit den Teilchen kontaminiert ist, entfernt werden (im Fall, daß eine nasse Analyse durchgeführt wird). Da das Fluid sich aufgrund der offenen Porenstruktur in alle Richtungen verteilt (was nicht mit den Teilchen geschieht), ist es möglich, den Teil der Membran, in dem die Teilchen zurückgehalten werden (d.h. wo die Membran mit der Körperflüssigkeit in Berührung gekommen ist), abzutrennen. Eine sehr geeinete Alternative des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß eine asymmetrische Trennmembran verwendet wird, wobei die Oberfläche mit den kleineren Porenöffnungen mit der Sammelmembran in Kontakt ist. Entsprechend dieser Variante werden zwei Membranen verwendet, von denen die Trennmembran, die zur Aufbringung der Körperflüssigkeit verwendet wird, asymmetrisch ist. Auf diese Weise wird die Trennmembran von der Sammelmembran getrennt, statt eine Sammelmembran in zwei Teile aufzuteilen. Diese zuletzt erwähnte, bevorzugte Ausführungsform ist ebenfalls sehr geeignet, eine asymmetrische Sammelmembran zu verwenden, bei der die Seite mit den kleineren Porenöffnungen mit der Trennmembran in Kontakt steht. Auf diese Weise kann die Kapillarsaugwirkung der klaren Körperflüssigkeit in die Sammelmembran optimal stattfinden. Es versteht sich von selbst, daß ebenfalls verschiedene Kombinationen der hier erwähnten Ausführungsformen kombiniert werden können.
  • Ein weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens liegt in der Möglichkeit, die hydrophile(n), mikroporöse(n) Membran(en) mit einem oder mehreren Reagenzien zu versehen, die über eine oder mehrere Membranen verteilt sind. Entsprechend kann ein zu analysierender Bestandteil, während er sich in der Membran befindet, mit einem Reagenz in Kontakt treten. Es wird bevorzugt, daß der (die) zu bestimmende(n) Bestandteil(e) in der Körperflüssigkeit mit dem (den) Reagenz(ien) in oder auf der Sammelmembran reagiert (reagieren). Die Membran, in der die das Reagenz enthaltende Körperflüssigkeit absorbiert wird, kann entsprechend einer Variante direkt für eine Trockenanalyse verwendet werden. Die Änderung der physikalischen Eigenschaften, die ein Ergebnis der Reaktion sind, wird entsprechend einem Verfahren gemessen, das bekannt ist. Dies kann, z.B. visuell, zu einem halbquantitativen Ergebnis oder mittels einem geeigneten Meßgerät, wie z.B. Remissions- oder Reflektionsphotometer, zu einem quantitativen Ergebnis führen. Die zweite Variante wird im folgenden erläutert.
  • Wie in der Einleitung ausgeführt, hat das vorliegende Verfahren den besonderen Vorteil, daß selbiges für eine nasse chemische Analyse der Bestandteile in einer Körperflüssigkeit geeignet ist. In diesem Zusammenhang ist das vorliegende Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß die Sammelmembran oder ein genau bestimmter, abgetrennter Teil von ihr zusammen mit der darin absorbierten Körperflüssigkeit in eine geeignete Reagenzlösung eingebracht wird, die in der Membran (einem Teil von ihr) absorbierte Flüssigkeit ausgewaschen wird und die durch die Reaktion bewirkten geänderten physikalischen Eigenschaften in bekannter Weise gemessen werden. In diesem Fall ist es möglich, die absorbierte Flüssigkeit zuerst mit einem bestimmten Reagenz in Verbindung zu bringen, welche z.B. in der Sammelmembran, wie oben beschrieben, gesammelt wurde. Die absorbierte Flüssigkeit, gegebenenfalls mit dem Reagenz, wird nach dem Auswaschen in eine geeignete Reagenzlösung eingebracht. Auf diese Weise kann sogar eine chemische Naßanalyse durchgeführt werden, die aus mehr als einem getrennten Schritt besteht. Der Reaktionsparameter, z.B. eine Farbänderung, kann dann einfach mittels eines billigen Gerätes gemessen werden. Aufgrund der Tatsache, daß hydrophile, mikroporöse Membranen erfindungsgemäß in der Reagenzlösung quantitativ ausgewaschen werden können, ist es möglich, sehr genaue Ergebnisse zu erzielen. Eine Naßanalyse der Körperflüssigkeit, die auf diese Weise durchgeführt wird, wurde bisher nicht in der Literatur erwähnt. Ein derartiges Verfahren ist jedoch sehr wertvoll, da es schnell und einfach durchgeführt werden kann. Es ist verständlich, daß die in der Sammelmembran (einem Teil von ihr) gesammelte Flüssigkeit auf die oben beschriebene Weise von ihren Teilchen befreit werden kann.
  • Wenn das vorliegende Verfahren für die chemische Analyse von Blutbestandteilen verwendet wird, ist es von Vorteil, eine hydrophile, mikroporöse Membran zu verwenden, die koagulations- und/oder hämolysehindernde Substanzen enthält. Beispiele derartiger koagulationshindernder Substanzen sind Heparin und Ethylen-diamin-tetra-Essigsäure. Beispiele von hämolysehindernden Substanzen sind in der U.S. Patentbeschreibung 3,552,928 beschrieben. Diese koagulations- und hämolysehindernden Substanzen werden in die Membran mittels bekannter Verfahren eingebracht.
  • Gemäß einem zweiten Merkmal bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Gerät zur Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in dieser Körperflüssigkeit mit einem inerten, festen Träger, an dem eine Membran befestigt ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Gerät ein zweiteiliges Gerät ist, bei dem das erste obere Teil eine hydrophile Mikroporentrennmembran enthält, die eine asymmetrische Porenstruktur aufweist, wobei die größeren Poren auf der Seite angeordnet sind, auf die die Körperflüssigkeit aufgebracht wird und die Teilchen zurückhält, und ein zweites Teil eine hydrophile Mikroporensammelmembran enthält, die ein definiertes Porenvolumen aufweist, in dem die absorbierte, von den Teilchen freigemachte Körperflüssigkeit gesammelt wird. Ein derartiges Gerät ist besonders für die Durchführung des oben beschriebenen, erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet. Der Ausdruck, ein inerter, fester Träger, bedeutet einen Träger, der aus einem Material hergestellt ist, das in bezug auf die oder jede Membran inert ist und das weiter in bezug auf die Körperflüssigkeit inert ist. Beispiele derartiger Materialien sind Kunststoffe und für derartige Anwendungen bekannte Metalle. Die Form eines derartigen Trägers ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß während der Verwendung die Körperflüssigkeit in der Lage ist, mit der oder jeder der Membranen in Berührung zu kommen. In Abhängigkeit davon, ob eine trockene oder nasse chemische Analyse durchgeführt wird, sollte die Membran mit ihrer einen Seite mit dem Träger in Kontakt stehen, oder die Membran sollte an beiden Seiten zur Absorption und zum Auswaschen frei sein. In dem Fall, in dem die an dem Träger angebrachte Membran ausgewaschen werden soll, ist es erforderlich, daß der Träger ebenfalls inert in bezug auf die Reagenzlösung ist.
  • Wie oben erwähnt, kann die Membran eine hydrophile Mikroporenmembran sein, vorausgesetzt, daß sie ein definiertes Porenvolumen aufweist. Geeignete Membranen bestehen im wesentlichen aus einem hydrophoben Polymer und einem hydrophilen Polymer, wobei das hydrophile Polymer in oder an der Polymermatrix angebracht ist. In diesem Zusammenhang ist das hydrophobe Polymer vorzugsweise Polysulfon, Polyethersulfon oder Polyetherimid, wohingegen das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Gerätes steht die hydrophile, mikroporöse Trennmembran mit der Sammelmembran in einer trennbaren Berührung. Der Vorteil eines derartigen Gerätes besteht darin, daß aufgrund der einfachen Entfernung des Teils des Trägers, an dem die Trennmembran angebracht ist, die Trennung zwischen dem Flüssigkeitsrückstand und die genau bestimmte, absorbierte Menge in der Sammelmembran durchgeführt werden kann.
  • Die Porengröße der asymmetrischen Membran an der Seite mit den größten Poren liegt in dem Bereich von 10 um bis 1 mm, wohingegen die Porengröße an der Seite mit den kleinsten Poren im Bereich von 0,2 bis 5 um liegt. Es ist besonders von Vorteil, daß durch das Einführen der Körperflüssigkeit an der Seite mit den größten Poren die Flüssigkeit sehr schnell in die Membran eindringt, wobei die von der Flüssigkeit mitgeführten Teilchen zum Schluß durch die abnehmende Größe der Poren zurückgehalten werden.
  • Das erfindungsgemäße Gerät ist vorzugsweise mit einer asymmetrischen Sammelmembran versehen, die mit der Trennmembran mit ihrer Seite mit den kleinsten Poren in Berührung steht. Die Vorteile derartiger Ausführungsformen der vorliegenden Geräte sind in bezug auf das vorliegende Verfahren oben erläutert.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Gerätes ist dadurch gekennzeichnet, daß die Sammelmembran mit einem genau bestimmten, trennbaren Teil versehen ist. Dies ist auch von Vorteil, wenn die Sammelmembrar zusammen mit einer Trennmembran verwendet wird. Es soll darauf hingewiesen werden, daß aufgrund der Entfernung eines genau bestimmten, abtrennbaren Teils der Sammelmembran mit einem bekannten Porenvolumen eine genaue Menge absorbierter Flüssigkeit beispielsweise in eine Reagenzlösung eingebracht werden kann, wodurch es möglich ist, ein quantitatives Meßergebnis zu erzielen. Ein zusätzlicher Vorteil besteht darin, daß es nicht erforderlich ist, die gesamte Membran zu füllen. Die Art und Weise, einen trennbaren Teil als auch die Art und Weise der Trennung von dem Rest der Sammelmembran durchzuführen, ist verschieden, so daß eine genaue Erläuterung nicht erfolgt. Eine dieser Möglichkeiten wird weiter unten erläutert.
  • Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Gerätes ist dadurch gekennzeichnet, daß die Sammelmembran oder der genau bestimmte, abtrennbare Teil von ihr an einem inerten Mittel angebracht ist, das von dem inerten, festen Träger trennbar ist. Diese Anbringung kann mittels Klammern, Klebstoff usw. erreicht werden. Da das abtrennbare, inerte Mittel von dem inerten, festen Träger entfernbar ist, kann die Sammelmembran oder ein Teil von ihr auf einfache Weise isoliert und weiterverwendet werden. Es wird bevorzugt, daß das abtrennbare Mittel die Sammelmembran als auch wahlweise die Trennmembran an oder auf dem inerten Träger anklemmt. Besonders, wenn die Sammelmembran und die Trennmembran vorhanden sind, kann auf diese Weise leicht ein Kontakt zwischen beiden Membranen erreicht werden.
  • Wie oben in bezug auf das vorliegende Verfahren erläutert, enthält die hydrophile, mikroporöse Membran eine koagulations- oder hämolysehindernde Substanz in dem Fall, daß das Gerät für die chemische Analyse von Gesamtblut verwendet wird.
  • Gemäß einem letzten Merkmal bezieht sich die vorliegende Erfindung auf einen Testsatz zur Trennung und chemischen Analyse von Bestandteilen einer Körperflüssigkeit, wobei der komplette Testsatz ein oder mehrere erfindungsgemäße Geräte, ein oder mehrere feste oder flüssige Reagenzien in einem oder mehreren geeigneten Behältern und wahlweise ein oder mehrere Lösungsmittel in getrennten Behältern umfaßt. Wenn ein Flüssigkeitsrest einer Membran entfernt werden muß, wird bevorzugt, daß der Testsatz ebenfalls eine geeignete, abgepackte, isotonische Lösung umfaßt, die in einem Gewebe in einem gesättigten oder nichtgesättigten Zustand vorhanden ist.
  • Die Ausdrücke Sammelmembran und Trennmembran, wie sie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, beziehen sich in erster Linie auf die Funktionen der verwendeten Membranen. Der Ausdruck Sammelmembran bezieht sich auf die Membran, die ein definiertes Porenvolumen aufweist und die eine zu analysierende Flüssigkeitsmenge enthält. Der Ausdruck Trennmembran wird nur verwendet, um die Verwendung einer zusätzlichen Membran, die an einer Sammelmembran angebracht ist, anzuzeigen, wobei die Hauptfunktion der Trennmembran das Zurückhalten des Flüssigkeitsrestes ist, der nicht für die chemische Analyse bestimmt ist. In dem Fall, daß nur eine Membran verwendet wird, wird diese als Sammelmembran bezeichnet, obwohl diese Membran ebenfalls die Funktion der Abtrennung der Teilchen von dem Rest der Flüssigkeit hat.
  • Die Erfindung wird im folgenden anhand der Ausführungsbeispiele, wie sie in den beigefügten Zeichnungen von zwei erfindungsgemäßen Testgeräten dargestellt sind, auf die die Erfindung nicht begrenzt ist, beschrieben. Es zeigen in den Zeichnungen:
  • Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer ersten Ausführungsform des vorliegenden Gerätes;
  • Fig. 2 eine teilweise geschnittene Ansicht entsprechend der Ebene II-II der Ausführungsform des Gerätes gemäß Fig. 1 in Explosionsansicht;
  • Fig. 3 eine perspektivische Ansicht einer zweiten Ausführungsform des vorliegenden Gerätes;
  • Fig. 4 eine teilweise geschnittene Ansicht entsprechend der Ebene IV-IV der Ausführungsform gemäß Fig. 3 in einer aufgeklappten Position.
  • Fig. 1 zeigt eine Ausführungsform des Gerätes zur Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in der Flüssigkeit, insbesondere Plasma von Gesamtblut, die mit dem Bezugszeichen 1 bezeichnet ist. Diese Ausführungsform weist einen Handgriff 2 und eine Einrichtung zur Aufnahme der Trenn- und Sammelmembran auf. Die Trennmembran in Fig. 1 ist mit dem Bezugszeichen 5 bezeichnet, wohingegen die Sammelmembran 7 in dieser Figur nicht dargestellt ist. Weiter ist ein Handgriff 6 einer inerten, entfernbaren Einrichtung gezeigt.
  • Fig. 1 und 2, die eine teilweise geschnittene Ansicht längs der Ebene II-II von Fig. 1 in Explosionsansicht zeigen, wie oben erwähnt, zeigen, wie die Trennmembran 5 und die Sammelmembran 7 in den Raum 14 der Einrichtung 3 des festen Trägers 1 eingesetzt sein können. Bezugszeichen 16 zeit das andere Ende der entfernbaren Einrichtung, die mit dem Handgriff 6 verbunden ist. Diese Einrichtung 16 ist mit einem Gitter 10 versehen, das abbrechbar mit dem restlichen Teil 11 verbunden ist. Die Einrichtung 10 kann zusammen mit den Membranen 5 und 7 in den Raum 15 des Trägers 1, z.B. mittels eines Schnappverschlusses, eingesetzt werden, wodurch es möglich ist, daß beide Membranen gegen das Gitter 4 gedrückt werden, so daß zwischen den Membranen eine geeignete Berührung stattfindet. Das Bezugszeichen 13 bezeichnet einen weichen Punkt, der die Entfernung des Gitters 10 vom restlichen Teil 11 ermöglicht; z.B. wenn der Handgriff 6 der entfernbaren Einrichtung in Fig. 1 nach oben bewegt wird. Die Sammelmembran 7 umfaßt in dieser Ausführungsform eine Zone 12, deren Größe genau bestimmt wurde, und eine umgebende Zone 9, wobei beide Zonen miteinander mittels einer weichen Bindung 8 verbunden sind. Durch Anbringen der Zone 12 an das Gitter 10 und durch Bewegen des Handgriffs 6 nach oben, wird die Zone 12 von der Zone 9 durch Brechen längs der weichen Punkte abgebrochen. Der Handgriff 6 mit dem Gitter 10 und die Zone 12 der daran angebrachten Sammelmembran können entfernt werden und für eine chemische Analyse verwendet werden. Die Sammelmembranzone 9 als auch ein Teil 11 verbleiben im Teil 3 des Trägers 1. Die Form der Membranen 7 und 5 ist kreisförmig, quadratisch usw., wohingegen die weichen Punkte 8 und 13 kreisförmig oder rechtwinklig sind. Das Erweichen der Punkte 8 und 13 kann auf verschiedene Weise erreicht werden, so daß eine Erläuterung nicht erforderlich ist.
  • Fig. 3 zeigt eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Gerätes, die mit dem Bezugszeichen 21 bezeichnet ist, wobei Handgriffe 22 und 23 und Räume 24 und 25 zur Aufnahme der Membranen vorgesehen sind. Ein Gelenk 28 ermöglicht das Auseinanderklappen dieses Gerätes durch Bewegen der Handgriffe 22 und 23 voneinander weg (siehe Fig. 4). Die Trennmembran 27 wird mittels eines Gitters 26 in ihrer Lage gehalten.
  • Fig. 4 ist eine teilweise geschnittene Ansicht längs der Ebene IV-IV des Gerätes von Fig. 3, wobei das Gerät auseinandergeklappt ist. Um einen geeigneten Kontakt zwischen der Trennmembran 27 und der Sammelmembran 29 sicherzustellen, sind Schnappverschlüsse 31, 34 bzw. 32, 33 vorgesehen. Die Trennmembran 29 wird in ähnlicher Weise von einem Gitter 30 getragen. Der linke Teil dieser Ausführungsform gemäß Fig. 4 kann vom rechten Teil durch Brechen oder Lösen des Gelenks 28 getrennt werden. Der linke Teil kann dann weiter für eine chemische Analyse verwendet werden.
  • Es soll darauf hingewiesen werden, daß die oben beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Gerätes lediglich als Beispiel dienen, und daß die Ausführungsform verschiedene Alternativen umfassen kann, die ebenfalls in den Schutzumfang der Erfindung fallen sollen.
  • Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen erläutert, auf die die Erfindung nicht begrenzt ist.
    • Beispiel I
  • Um den Gehalt und die Reproduzierbarkeit der hydrophilen, mikroporösen Membranen gemäß der Erfindung zu bestimmen, wurde eine bekannte Menge Cholesterin-Meßserum Typ A der R.I.V.M. von Bilthoven mit einer Cholesterin-Konzentration von 3,68 mmol/l auf Teile der Membranen aufgebracht, worauf man einige Sekunden wartete, bis die Flüssigkeit in die Membran eingedrungen war. Dann wurde die befeuchtete Oberfläche, die an beiden Seiten der Membran gleich erschien, gemessen. Um den Einfluß der Flüssigkeitsart, insbesondere den Einfluß der Viskosität, zu bestimmen, wurde der gleiche Test mit Wasser durchgeführt.
  • Die Versuche wurden mit Membranen des Typs PS-11, die von der Firma X-FLOW B.V. in Enschede erhältlich sind, durchgeführt, wobei die Membranen aus Polyethersulfon und Polyvinylpyrrolidon bestanden und eine Porengröße von etwa 0,5 Mikrometer aufwiesen. Die Dicke der Membran betrug 0,2 mm. Die Ergebnisse sind in Tabelle A aufgeführt. TABELLE A Oberfläche (mm²) Testflüssigkeit Menge (ul) Messsung A. Testserum B. Wasser
  • Aus diesem Beispiel ist ersichtlich, daß die Porösität der Membranen und daher die Menge des absorbierten Plasmas ausreichend reproduzierbar für die Durchführung quantitativer Messungen ist.
    • Beispiel II
  • A. Auf eine hydrophile, mikroporöse Membran des Typs PS-11 (siehe Beispiel I) mit den Abmessungen von 7 mm x 25 mm wurde auf die eine Seite ein Tropfen Blut eines 45 Jahre alten Mannes, das man mittels Fingerpunktur erhalten hatte, aufgebracht. Nach 1 Minute wurde ein Teil der Membran mit den Abmessungen von 7 mm x 7 mm durch Abschneiden entfernt, wobei dieser Teil mit Plasma gesättigt war. Der Membranteil, auf den der Tropfen Blut aufgebracht wurde, wurde weggeworfen.
  • Der Teil der Membran mit 7 mm x 7 mm wurde in eine Küvette übertragen, die 1 ml Cholesterin-Reagenz des Typs Medela E 550-R enthielt, wobei der Inhalt der Membran ausgewaschen wurde.
  • Der Test wurde entsprechend dem bekannten, enzymatischen Farbverfahren bei einer Wellenlänge von 540 nm in einem Vital Scientific Vitalab 10 Colormeter durchgeführt, das mittels eines Standard-Cholesterin-Eichserums von 3,68 mmol/l und 8,01 mmol/l der R.I.V.M. unter Typ A geeicht wurde.
  • Der Cholesteringehalt des Blutes wurde auf einen Wert von 5,2 mmol/l bei einem Gehalt der Membran von 5 Mikrolitern bestimmt.
  • B. Als Kontrolle des unter A durchgeführten Tests wurde Blut von der gleichen Person zum gleichen Zeitpunkt mittels einer Venenpunktur abgenommen und dann zentrifugiert, und von dem erhaltenen Serum wurden 5 Mikroliter 1 ml des gleichen Cholesterin-Reagenz hinzugegeben. Dann wurde der Cholesteringehalt des Serums, ähnlich wie bei A beschrieben, bestimmt. Die colorimetrische Messung zeigte einen Cholesteringehalt von 5,2 mmol/l.
  • C. Aus dem unter B erhaltenen Serum wurde ein Tropfen auf eine Membran PS-11 mit einer Abmessung von 7 x 25 mm aufgebracht. Dann wurde sie, ähnlich wie unter A beschrieben, behandelt. Die Messung zeigte einen Cholesteringehalt von 5,3 mmol/l.
    • Beispiel III
  • A. Es wurde eine asymmetrische, hydrophile, Mikrofiltrationsmembran des Typs PS-21 der Firma X-FLOW B.V. in Enschede, die im wesentlichen aus Polyethersulfon und Polyvinylpyrrolidon bestand und auf der einen Seite eine Porengröße von 0,5 um und auf der gegenüberliegenden Seite eine Porengröße im Bereich zwischen 50 und 100 um und eine Dicke von 0,5 mm hatte, mit der Seite der kleinsten Poren auf eine Membran des Typs PS-11 mit den Abmessungen 11 mm x 11 mm aufgebracht.
  • Auf die Membran PS-21 wurden etwa 50 Mikroliter Gesamtblut von einer Fingerpunktur eines 38 Jahre alten Mannes aufgebracht. Die Teilchen verblieben in der Membran PS-21, wohingegen das Plasma sehr schnell in die darunter befindliche Membran PS-11 eindrang (innerhalb weniger Sekunden). Dann wurde die Membran PS-21 entfernt und die Membran PS-11 in eine Küvette mit 1 mm Cholesterin-Reagenz des Typs Medela E 550-R eingebracht, wo die Membran ausgewaschen wurde.
  • Bei einem Membrangehalt von 12 Mikrolitern wurde der Cholesteringehalt des Blutes auf einen Wert von 5,8 mmol/l bestimmt.
  • B. Als Kontrolle wurden 12 Mikroliter Serum von zentrifugiertem Blut, das man mittels einer Venenpunktur der gleichen Person zur gleichen Zeit erhalten hatte, direkt. einer Küvette mit 1 ml des Cholesterin-Reagenz hinzugefügt. Dieser Kontrolltest führte ähnlich zu einem Cholesteringehalt von 5,8 mmol/l.

Claims (19)

1. Verfahren zur Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in dieser Flüssigkeit, indem eine geringe Menge der Körperflüssigkeit mit einer Membran oder einer Zusammensetzung von Membranen in Kontakt gebracht wird, wobei die Körperflüssigkeit in die Membran oder die Zusammensetzung von Membranen eindringt, worin die Teilchen und nichteingedrungene Körperflüssigkeit zurückgehalten werden, wohingegen die eingedrungene Flüssigkeit, die zur Analyse geeignet ist, zur Bestimmung einer oder mehrerer darin enthaltener Komponenten gesammelt wird, dadurch gekennzeichnet, daß ein zweiteiliges Gerät verwendet wird, bei dem das erste, obere Teil eine hydrophile Mikroporen- Trennmembran enthält, die eine asymmetrische Porenstruktur aufweist, wobei die größeren Poren auf der Seite angeordnet sind, auf die die Körperflüssigkeit aufgebracht wird und die Teilchen zurückhält, und das zweite Teil eine hydrophile Mikroporen-Sammelmembran enthält, die ein definiertes Porenvolumen aufweist, in dem die absorbierte, von den Teilchen freigemachte Körperflüssigkeit gesammelt wird.
2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Körperflüssigkeit Blut ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine hydrophile Mikroporen-Membran verwendet wird, die im wesentlichen aus einem hydrophoben Polymer und einem hydrophilen Polymer besteht, wobei das hydrophile Polymer in oder auf der Polymermatrix festgemacht ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Membran verwendet wird, bei der das hydrophobe Polymer Polysulfon, Polyethersulfon oder Polyetherimid ist, wohingegen das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß nach Aufbringen der geringen Menge an Körperflüssigkeit auf die Trennmembran, die die Teilchen zurückhält, die Körperflüssigkeit dagegen in der Sammelmembran gesammelt wird, wonach die Trennmembran und die Sammelmembran voneinander getrennt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Sammelmembran asymmetrisch ist und mit der Trennmembran durch ihre Oberfläche, die die kleinste Porengröße aufweist, in Kontakt ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die zu bestimmende(n) Komponente(n) in der absorbierten Körperflüssigkeit zur Reaktion gebracht wird (werden) mit einem Reagenz (mit Reagenzien), das (die) in oder auf die Sammelmembran aufgebracht wird (werden).
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Stoffwerte, die aufgrund der Reaktion geändert worden sind, mittels eines Kalorimeters bestimmt werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Sammelmembran zusammen mit der darin absorbierten Körperflüssigkeit in eine geeignete Reagenzlösung gebracht wird, und die in der Membran absorbierte Flüssigkeit ausgewaschen wird, wonach die aufgrund der Reaktion geänderten Stoffwerte mittels eines Kalorimeters bestimmt werden.
10. Verfahren zur chemischen Analyse von Komponenten von Vollblut gemäß Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine hydrophile Mikroporen-Membran verwendet wird, die Koagulation und/oder Hämolyse hemmende Substanzen enthält.
11. Gerät zur Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in dieser Flüssigkeit, die für die chemische Analyse geeignet ist, mit einem inerten, festen Träger, an dem eine Membran befestigt ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Gerät ein zweiteiliges Gerät ist, bei dem das erste, obere Teil eine hydrophile Mikroporen-Trennmembran enthält, die eine asymmetrische Porenstruktur aufweist, wobei die größeren Poren auf der Seite angeordnet sind, auf die die Körperflüssigkeit aufgebracht wird und die Teilchen zurückhält, und ein zweites Teil eine hydrophile Mikroporen- Sammelmembran enthält, die ein definiertes Porenvolumen aufweist, in dem die absorbierte, von den Teilchen freigemachte Körperflüssigkeit gesammelt wird.
12. Gerät nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß jede der hydrophilen Mikroporen-Membranen im wesentlichen aus einem hydrophoben Polymer und einem hydrophilen Polymer besteht, wobei das hydrophile Polymer in oder auf der Polymermatrix festgemacht ist.
13. Gerät nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Polymer Polysulfon, Polyethersulfon oder Polyetherimid ist, wohingegen das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
14. Gerät nach Anspruch 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Porengröße der größten Poren der asymmetrischen Membran im Bereich von 10 um bis 1 mm liegt, wohingegen die Porengröße der kleinsten Poren im Bereich von 0,2 bis 5 um liegt.
15. Gerät nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Sammelmembran asymmetrisch ist und mit der Trennmembran durch ihre Oberfläche, die die kleinsten Poren aufweist, in Kontakt ist.
16. Gerät nach Anspruch 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Sammelmembran von der Trennmembran entfernbar ist.
17. Gerät nach Anspruch 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Sammelmembran auf einer inerten Einrichtung befestigt ist, die von der Trennmembran entfernbar ist.
18. Gerät zur Trennung bzw. zur chemischen Analyse von Vollblut gemäß Anspruch 11 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophile Mikroporen-Membran eine Koagulation und/oder Hämolyse hemmende Substanz enthält.
19. Testsatz zur Trennung einer Körperflüssigkeit von Teilchen in dieser Flüssigkeit und zur chemischen Analyse der darin enthaltenen Komponenten, dadurch gekennzeichnet, daß der Testsatz mit einem Gerät nach einem der Ansprüche 11 bis 18, mit einem oder mehreren festen oder flüssigen Reagenzien, die in einem oder mehreren geeigneten Behältern enthalten sind, und optional mit einem oder mehreren Lösungsmitteln, die in einem oder mehreren getrennten Behältern enthalten sind, ausgestattet ist.
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