DE68913050T2

DE68913050T2 - Antithrombotische zusammensetzung.

Info

Publication number: DE68913050T2
Application number: DE68913050T
Authority: DE
Inventors: Vijay Kakkar; Michael Scully
Original assignee: Thrombosis Research Institute
Current assignee: Thrombosis Research Institute
Priority date: 1988-11-11
Filing date: 1989-11-09
Publication date: 1994-07-07
Anticipated expiration: 2009-11-10
Also published as: GB8826448D0; AU4529889A; AU634730B2; JPH04504710A; WO1990004970A1; EP0497756A1; JPH072644B2; DE68913050D1; US5576304A; EP0497756B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für die Prävention von Thromboseleiden, insbesondere für die Prophylaxe von Tiefvenenthrombose nach größeren Operationen.
Viele Jahre lang wurde Heparin als Mittel zur Behandlung und Prävention von Thrombose verwendet. Der Mechanismus der gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin ist nun im wesentlichen bekannt. Die Blutgerinnung ist ein kaskadenartiger Vorgang, bei dem mehrere proteolytische Enzyme einander in einer genau festgelegten Abfolge aktivieren. In der letzten Stufe wird Fibrinogen durch die Einwirkung des proteolytischen Enzyms Thrombin zu unlöslichem Fibrin umgewandelt, das die Grundstruktur eines Blutgerinnsels darstellt. Der Gerinnungsprozeß wird weiters durch die Hemmwirkung von zumindest zwei Plasmaproteinen gesteuert, d.h. Antithrombin III (AT III) und Heparin-Cofaktor II (HC II). AT III und HC II sind homologe Proteine, die sich bezüglich des Bereichs an Proteasen unterscheiden, die jedes von ihnen hemmt. HC II hemmt Thrombin, doch nicht Faktor Xa, während AT III beide von diesen sowie zahlreiche andere bei der Gerinnung und Fibrinolyse beteiligte Proteasen hemmt.
Beim Hinzufügen zu Blut oder Plasma zeigt sich die Wirkung von Heparin in zahlreichen Schritten des Gerinnungsprozesses. Insbesondere durch das Bilden von Komplexen mit AT III und HC II steigert es deren Hemmwirkung auf die meisten hemmungsempfindlichen Enzyme. Da Heparin somit imstande ist, eine große Anzahl an Gerinnungsfaktoren zu unterdrücken, scheint seine gerinnungshemmende Wirkung nicht spezifisch, sondern allgemein zu sein.
Ein wesentlicher Aspekt der Heparin-Aktivität liegt aber in der Hemmung des Faktors Xa durch Aktivierung von AT III. In der Mitte der Gerinnungskaskade nimmt Faktor Xa eine zentrale und wichtige Position ein, da er an der Umwandlung von Pro-Thrombin zu Thrombin direkt beteiligt ist. Die Hemmung der Thrombinbildung gilt als besonders wichtig, um eine effektive thrombosehemmende Wirkung zu erzielen.
Es ist bekannt, daß Gesamtheparin hinsichtlich sowohl der Zusammensetzung als auch der Länge seiner Oligosaccharidkette ein heterologes Polysaccharid ist. Voll- bzw. Ganzheparin ist eine Mischung aus Komponenten mit einem Molekulargewicht von 2 bis 40 kD und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 15 kD. Ganzheparin kann nach Molekulargewicht fraktioniert werden, wobei jede Fraktion eine heparinartige Aktivität beibehält.
Die Heparin-Aktivität (Ganzheparin oder Heparinfragmente) als antithrombotisches Mittel kann durch den in J. Lab. Clin, Med. (1973) 81: 298-310 beschriebenen Yin-Wessler-Test als seine spezifische Antifaktor Xa-Aktivität gemessen werden. Es ist wohlbekannt, daß die Yin-Wessler-Aktivität für die Leistungsfähigkeit von Heparin, die Hemmung des Faktors Xa durch AT III zu potenzieren, repräsentativ ist. Die spezifische Aktivität des Standard-Ganzheparins für Faktor Xa ist etwa 150 I.E./mg gemäß dem dritten Internationalen Heparin-Standard.
Die globale gerinnungshemmende Wirkung, d.h. die Fähigkeit, die Gerinnungszeit von Blut oder Plasma zu verlängern, kann durch das Verfahren der aktivierten, partiellen Thromboplastinzeit (APTT), das in Thrombosis Research (1976) 9: 575 beschrieben ist, zweckmäßig gemessen werden. Die spezifische Aktivität des Standard-Ganzheparins im APTT-Test ist durch Definition so festgelegt, daß das Verhältnis zwischen Antifaktor Xa und APTT-spezifischen Aktivitäten gleich 1:1 ist, d.h. auch etwa 150 I.E./mg ist.
Obwohl sich Ganzheparin als wertvolles Arzneimittel herausstellt, ist seine Verwendung mit dem Risiko von Blutungskomplikationen verbunden, wenn eine zu hohe Dosis verabreicht wird. Blutungskomplikationen, von denen man annimmt, daß sie mit der globalen gerinnungshemmenden Wirkung von Heparin, insbesondere mit der Störung der Blutplättchen/Kollagen-Wechselwirkung in Zusammenhang stehen, werden bei Heparin-Konzentrationen beobachtet, bei denen APTT übermäßig verlängert ist. Ein entscheidender Aspekt des Problems liegt darin, daß die Dosierung so ausgewogen sein muß, daß ein guter Thromboseschutz erhalten wird und gleichzeitig Blutungskomplikationen vermieden werden. Allgemein sollte die Heparin-Dosierung in der Praxis solcherart reguliert sein, daß die APTT-Gerinnungszeit das Dreifache der anfänglichen, in Abwesenheit jeglichen gerinnungshemmenden Mittels gemessenen Gerinnungszeit nicht übersteigt. Eine solche Dosierung ist jedoch aufgrund der großen individuellen Variation zwischen verschiedenen Patienten ein heikler Vorgang.
Kürzlich wurde gezeigt, daß Heparin-Fraktionen mit niedrigerem Molekulargewicht (LMW) eine selektivere Wirkung aufweisen als Ganzheparin. Unter dem Begriff "Heparin mit niedrigem Molekulargewicht" versteht man ein Heparin, das z.B. durch die weiter unten beschriebene Fraktionierung oder Depolymerisation hergestellt wird, um so eine deutliche Verringerung des durchschnittlichen Molekulargewichts im Vergleich zu Ganzheparin-Präparaten zu erzielen. LMW-Heparin ist imstande, die AT III-Aktivität bezüglich einer kleineren Anzahl an Gerinnungsfaktoren zu verbessern sowie die Hemmung dieser Faktoren mit einem anderen Wirksamkeitsgrad zu regulieren.
Insbesondere weisen LMW-Heparine eine spezifische anti-Faktor-Xa-Aktivität auf, die jener von Heparin ähnelt, während ihre Wirkung auf die globale Gerinnung deutlich geringer ist, z.B. etwa 50 I.E./mg, gemessen nach dem APTT-Test. Demnach ist ihr anti-Faktor Xa/APTT-Verhältnis etwa 3-5 (sodaß sie die Wechselwirkung von AT III mit Faktor Xa etwa drei- bis fünfmal leichter aktivieren als jene von AT III und HC II mit Thrombin).
Die praktische Auswirkung davon ist, daß Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ein ebenso wirkungsvolles antithrombotisches Mittel wie herkömmliches Heparin ist, doch weniger wahrscheinlich zu Blutungskomplikationen führt.
Es wurden mehrere sulfatierte Polysaccharide identifiziert, die die Eigenschaft besitzen, die Gerinnungszeit von Blut oder Plasma zu verlängern und die unter dem Oberbegriff der Heparinoide zusammengefaßt wurden. Sie ähneln zumeist LMW-Heparinen mit einem anti-Faktor-Xa/APTT-Verhältnis von 1,5-3, sind aber etwa zehnmal weniger wirksam als Heparin. Man nimmt an, daß ihre heparinartige Aktivität im wesentlichen auf die Aktivierung des Thrombinhemmers HC II zurückzuführen ist. Obwohl Heparinoide eine schwächere Antifaktor-Xa-Aktivität aufweisen, wurden sie bei der Ersetzung von Heparin in antithrombotischen Behandlungen verwendet, da sie verabreicht werden können, um sehr hohe Konzentrationen im Blut zu erreichen, ohne eine Wirkung auf die Blutplättchen auszuüben oder Blutungsnebenwirkungen zu zeigen. Zu Beispielen von Heparinoiden gehören Heparansulfat, Dermatansulfat (wird auch als Chondroitinsulfat B bezeichnet), Pentosanpolysulfat, Dextransulfat und Chondroitinsulfate K und H. Arzneimittel-Forschung, Band 15, Nr.11, November 1965, Seiten 1320-1323 offenbart die Verwendung eines Heparinoids in Kombination mit Heparin.
Ursprünglich erwartete man, daß die Wirkungen von LMW-Heparinen und Heparinoiden bestenfalls rein additiv sind. Nun stellte sich aber überraschenderweise heraus, daß die Antifaktor-Xa-Aktivität eines LMW-Heparins durch Hinzufügen eines Heparinoids auf synergistische Weise verbessert wird, während sich bezüglich der APTT-Aktivität, die niedrig bleibt, nur eine additive Wirkung feststellen läßt. In der Folge wird sowohl die antithrombotische Gesamtaktivität als auch das anti-Faktor-Xa/APTT-Verhältnis verbessert, sodaß die Kombination bei der Thromboseprophylaxe wirkungsvoller ist als eine der beiden Komponenten alleine und bei einer wirksamen antithrombotischen Dosis weniger wahrscheinlich zu Blutungskomplikationen führt als LMW-Heparin alleine.
Demzufolge sieht ein erster erfindungsgemäßer Aspekt ein Heparinoid zusammen mit einem LMW-Heparin, in freier oder fester Kombination, zur Verwendung als antithrombotisches Mittel vor. In einem zweiten Aspekt sieht die Erfindung die Verwendung eines Heparinoids zusammen mit einem LMW-Heparin bei der Herstellung eines antithrombotischen Arzneimittels vor.
In anderen Aspekten stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen und Doppelpackungssätze bereit, die die Kombination von Heparinoid und Heparin mit niedrigem Molekulargewicht umfassen.
Für Fachleute auf dem Gebiet ist es offenkundig, daß eine aufeinanderfolgende Verabreichung entweder zunächst durch Verabreichen eines LMW-Heparins und dann eines Heparinoids oder in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt wird.
Unter "synergistischer Wirkung" versteht man eine anti-Faktor-Xa-Aktivität, die größer ist, als man aufgrund der additiven Wirkung des Heparinoids und des LMW-Heparins bei deren Einzelverabreichung erwarten würde.
Zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung ist das bevorzugte Heparinoid Dermatansulfat, das ein Mucopolysaccharid ist, das aus sich wiederholenden Disaccharid-Einheiten von Iduronsäure und Galactosamin-4-sulfat besteht. Dermatansulfat ist wie andere Glykoaminoglykane weit verbreitet in faserigem Bindegewebe, einschließlich Sehnen, der Haut, der Sklera, Gelenkskapseln, der Aorta und Faserknorpeln vorhanden. Es kann mittels auf dem Gebiet bekannter Verfahren, z.B. mittels der in EP 97 625 und EP 238 994 beschriebenen Verfahren, in im wesentlichen reiner Form hergestellt werden. Auch Dermatansulfat, das aus der Darmschleimhaut von Schweinen gewonnen wird, ist im Handel erhältlich.
LMW-Heparine zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung weisen vorzugsweise ein durchschnittliches Molekulargewicht von 10 kD oder weniger, mehr bevorzugt 8 kD oder weniger, am meisten bevorzugt weniger als 5 kD auf. Weiters ist es vorzuziehen, daß LMW-Heparine ein relativ einheitliches Molekulargewicht aufweisen, wobei z.B. zumindest 60%, mehr vorzuziehen 80% der Polymereinheiten ein Molekulargewicht innerhalb der oben definierten Grenzwerte des durchschnittlichen Molekulargewichts aufweisen.
Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze von LMW-Heparinen sind z.B. Kalzium-, Kalium- und insbesondere Natriumsalz.
LMW-Heparine oder pharmazeutisch verträgliche Salze können demnach gemäß den auf dem Gebiet bekannten Verfahren gewonnen werden, z.B. durch Isolierung von Fraktionen mit niedrigem Molekulargewicht aus Ganzheparin-Präparaten, z.B. durch fraktionierte Ausfällung und Filtration, wie dies z.B. in der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 29 45 591 beschrieben wird, oder durch Depolymerisation von Fraktionen mit hohem Molekulargewicht von Ganzheparin, z.B. durch chemische Spaltung, wie dies beispielsweise in der belgischen PS Nr. 888.864 oder der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 27.089 beschrieben wird. Alternativ dazu können LMW-Heparine durch eine Kombination solcher Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Abtrennung von LMW-Heparin aus Ganzheparin-Präparaten und anschließende Depolymerisation der verbleibenden Heparin-Fraktionen mit höherem Molekulargewicht, um weiteres Heparin mit niedrigem Molekulargewicht zu ergeben und, wahlweise, durch Kombination der zwei so erhaltenen LMW-Hepari n-Präparate.
Wenn LMW-Heparin durch chemische Spaltung hergestellt wird, können einzelne Kettenreste ein bestimmtes Maß an chemischer Modifizierung, insbesondere an De-Sulfatisierung, erfahren. Wo dies eintritt, kann LMW-Heparin, das zur erfindungsgemäßen Verwendung bestimmt ist, mittels bekannter Verfahren, z.B. analog zu den in der belgischen Patentschrift Nr. 888.864 geoffenbarten Verfahren, auf Wunsch danach rückgebildet oder in anderer geeigneter Weise modifiziert werden.
Wenn durch chemische Spaltung gewonnene LMW-Heparin-Präparate in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, sind es vorzugsweise Präparate, die keine oder im wesentlichen keine zusätzliche chemische Modifizierung erfahren haben.
Zur Verabreichung an Patienten werden ein Heparinoid und ein LMW-Heparin, getrennt oder gemeinsam, mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Trägermittel, z.B. sterilem Wasser oder steriler isotonischer Kochsalzlösung, vermischt und vorzugsweise intravenös injiziert oder infundiert.
Das bevorzugte Gewichtsverhältnis der in Kombination verabreichten Komponenten liegt zwischen 1:1 und 1:10 LMW-Heparin:Heparinoid, mehr bevorzugt zwischen 1:3 und 1:10.
Vorzugsweise erhält der Patient gleichzeitig a) eine Einheitsdosis, die eine Heparinoid-Menge enthält, für die ein annähernd doppeltes Ansteigen der Gerinnungszeit gegenüber der Kontrolle (Plasma ohne jegliche Zugabe von Heparinoid) zu beobachten ist, wenn Heparinoid allein in einem APTT-Test geprüft wird und b) eine Einheitsdosis, die eine Menge von LMW-Heparin enthält, die ausreicht, um dem Plasma des Patienten eine anti-Faktor-Xa-Aktivität von 0,05 bis 0,6 internationalen Heparineinheiten pro ml zu verleihen. Diese Behandlung kann in regelmäßigen Abständen wiederholt werden, solange dies erforderlich ist.
Zur leichteren Verabreichung ist es möglicherweise vorzuziehen, eine Mischung aus einem Heparinoid und LMW-Heparin in einer einzigen Injektion zu verabreichen. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt umfassend entweder ein Gemisch eines Heparinoids und eines LMW-Heparins zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel, z.B. sterilem Wasser zur Injektion oder einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung, oder ein Gemisch aus einem Heparinoid und einem LMW-Heparin in lyophilisierter oder gefriergetrockneter fester Form, der vor der Injektion steriles Wasser oder eine sterile Kochsalzlösung hinzugefügt wird. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung in Einheitsdosierungsformen, z.B. in Injektionsfläschchen, angefertigt, von denen jedes a) eine Menge Heparinoid, für die ein etwa doppeltes Ansteigen der Gerinnungszeit gegenüber der Kontrolle zu beobachten ist, wenn das Heparinoid allein in einem APTT-Test geprüft wird, und b) eine Menge LMW-Heparin enthält, die ausreicht, um der Einheitsdosierungsform eine anti-Faktor-Xa-Aktivität von 0,05 bis 0,6 internationale (Heparin)Einheiten pro ml zu verleihen.
Die Komponente der erfindungsgemäßen synergistischen Mischung kann auch in Doppelpackungsform vorliegen, d.h. als ein Einzelpaket, das getrennte Einheitsdosierungen eines Heparinoids und eines LMW-Heparins mit Anweisungen zur gleichzeitigen Verabreichung enthält. Die Einheitsdosierungsformen zum Injizieren können sterile Lösungen eines Heparinoids oder eines LMW-Heparins in reinem Wasser oder in physiologischer Kochsalzlösung sein oder können in lyophilisierter oder gefriergetrockneter fester Form vorliegen, wobei ihnen vor der Injektion steriles Wasser oder eine sterile Kochsalzlösung hinzugefügt wird. Die Mengen von Heparinoid und LMW-Heparin in der Einheitsdosierungsform zum Injizieren sind die oben beschriebenen.
Die Injektionslösungen, d.h. die Zusammensetzungen oder die getrennten Einheitsdosen können andere Komponenten enthalten, z.B. Puffersalze wie z.B. Na&sub2;HPO&sub4;/NaH&sub2;PO&sub4; und Konservierungsmittel wie Mannit und menschliches Albumin. Diese Komponenten können auch in lyophilisierter oder gefriergetrockneter Form vorhanden sein.
Die Menge jeder Verbindung wird hierin entweder durch das Gewicht (mg) oder in Internationalen Einheiten (I.E.) auf der Grundlage des dritten Internationalen Standardheparins ausgedrückt, das gemäß Hardisty R.M. und Ingram G.I.C. (1965), Bleeding Disorders; Blackwell Scientific Publications, Oxford geprüft wurde.

Beispiel 1

Eine Lösung von Heparin 4 (Molekulargewicht = 4 kD) wurde in Plasma bei einer Konzentration hergestellt, bei der eine Verdopplung der Gerinnungszeit gegenüber der Kontrolle (Plasma alleine) in einem anti-Faktor-Xa-Test (Heptest) zu beobachten ist. 25 ug/ml Dermatansulfat (anti-Xa/APTT-Verhältnis = 1-1,5) wurde einem Aliquoten des Präparats hinzugefügt. Dieses Aliquot wurde hinsichtlich seiner antithrombotischen und gerinnungshemmenden Wirksamkeit gemeinsam mit einem Aliquoten einer nur Heparin 4 enthaltenden Plasmalösung geprüft.
Die APTT-Aktivität wurde gemessen, wie dies bei Andersson et al, Thrombosis Research 9: 575-83 (1976) beschrieben ist. 0,1 ml einer Heparinverdünnung wurden zu 0,1 ml Plasma hinzugefügt, danach 0,1 ml einer Suspension von Kaolin (5 mg/ml, B.D.H.) in Kochsalzlösung bei 37ºC. Nach 9,75 Minuten wurden 0,1 ml eines Bell und Alton-Reagens, und nach 10 Minuten 0,1 ml 0,025M CaCl&sub2; hinzugefügt. Die Gerinnungszeiten wurden dann mittels eines automatischen Gerinnungszeitmeßgeräts gemessen. Die in Gegenwart von Dermatansulfat beobachtete Gerinnungszeit ähnelte jener, die in Abwesenheit von Dermatansulfat gemessen wurde. Dies deutet insbesondere darauf hin, daß Dermatansulfat keinen signifikanten Einfluß auf die gerinnungshemmende Wirksamkeit von Heparin ausübt.
Die Antifaktor-Xa-Aktivität wurde unter Verwendung eines handelsüblichen Satzes (Heptest Haemachem Inc. St.Louis, Missouri 63144, USA) gemäß dem Verfahren nach Yin und Wessler gemessen. 0,1 ml Plasmaaliquoten, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, wurden bei 37ºC 0,1 ml faktor Xa hinzugefügt. Nach 120 Sekunden wurde durch das Hinzufügen von 0,1 ml einer CaCl&sub2;/Phospholipid-Mischung (Recalmix ) die Gerinnung eingeleitet. Die Gerinnungszeiten wurden dann unter Verwendung einer Standard-Eichkurve aufgezeichnet und in Heparineinheiten pro ml, wie in Tabelle 1 angezeigt, umgewandelt.
Da das Hinzufügen von Dermatansulfat zu einem 16-fachen Anstieg der anti-faktor-Xa-Aktivität führt, kann man daraus schließen, daß eine synergistische Wechselwirkung zwischen Dermatansulfat und Heparin 4 innerhalb der Antifaktor-Xa- (antithrombotischen) Aktivität festzustellen ist, während die Gerinnungsaktivität nicht bedeutsam modifiziert wird. Demnach kann das anti-Faktor-Xa/APTT-Verhältnis der Kombination als ein 16-faches Ansteigen des Verhältnisses berechnet werden, das Heparin 4 allein entspricht. Dieses deutliche Ansteigen zeigt, daß sich die Kombination besser zur antithrombotischen Verwendung als Dermatansulfat oder Heparin 4 alleine eignet, insofern als sie weniger wahrscheinlich zu Blutungsnebenwirkungen führt.

Beispiel 2

Beispiel 1 wird mit Lösungen von LMW-Heparinen mit einem Molekulargewicht von 2, 6, 8 und 15 kD wiederholt. Beim APTT-Test zeigte sich, daß die Gerinnungszeiten jedes LMW-Heparins und seiner Kombination mit Dermatansulfat ähnlich waren. Das anti-Faktor-Xa/APTT-Verhältnis jeder Kombination wurde wie in Beispiel 1 beschrieben berechnet. Hinsichtlich der Heparine 2, 6, 8 und 15 betragen die Verhältnisse der Kombinationen 42:1, 11,6:1, 8,5:1 bzw. 4:1.

Beispiel 3

350 mg Dermatansulfat und 200 I.E. eines LMW-Heparins mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4 kD werden in 2 ml einer sterilen isotonischen Fläschchen-Kochsalzlösung aufgelöst und für die Injektion in ein Fläschchen abgepackt.
Eine solche Zusammensetzung kann ähnliche therapeutische Wirkungen erzielen wie jene, die bei einer Gabe von 5000 I.E. LMW-Heparin beobachtet werden.

Beispiel 4

Nach einer Operation erhielt ein männlicher Patient über einen Zeitraum von 10 Tagen täglich eine Injektion von 1 ml einer Mischung aus Heparin 4 und Dermatansulfat, wobei die mit dem Plasma-Patienten in einem Heptest gemessene anti-Faktor-Xa-Aktivität 5000 I.E./ml betrug. Es wurden keine Blutungskomplikationen beobachtet. Tabelle 1 LMW-Heparin Anti -Faktor-Xa/APTT-Verhältnis von LMW-Heparin Anti-Faktor-Xa-Aktivität von LMW-Heparin allein Anti-Faktor-Xa-Aktivität von LMW-Heparin in Gegenwart von 25 ug/ml Dermatansulfat Anti-Faktor-Xa/APTT-Verhältnis von LMW-Heparin in Gegenwart von 25 ug/ml Dermatansulfat Heparin 4 (4 kD)

Claims

1. Heparinoid kombiniert mit einem Heparin niedrigen Molekulargewichts, in freier oder fester Kombination, zur Verwendung als antithrombotisches Mittel.

2. Kombination nach Anspruch 1, bei der die Dosierung des Heparinoids jene ist, für die ein annähernd doppeltes Ansteigen der Gerinnungszeit gegenüber der Kontrolle zu beobachten ist, wenn das Heparinoid allein in einem APTT-Test geprüft wird und die Dosierung des Heparins mit niederem Molekulargewicht ausreicht, um der Kombination eine anti-Faktor- Xa-Aktivität von 0,05 bis 0,6 internationalen Heparineinheiten pro ml zu verleihen.

3. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, in der das Heparinoid Dermatansulfat ist.

4. Kombination nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der das Heparin mit niederem Molekulargewicht ein durchschnittliches Molekulargewicht von weniger als 5 kD aufweist.

5. Verwendung eines Heparinoids zusammen mit einem Heparin mit niederem Molekulargewicht bei der Herstellung eines antithrombotischen Arzneimittels.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend entweder ein Gemisch eines Heparins mit niederem Molekulargewicht und eines Heparinoids zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel oder ein Gemisch aus einem Heparin mit niederem Molekulargewicht und einem Heparinoid in lyophilisierter oder gefriergetrockneter Form.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, in der das Gewichtsverhältnis des Heparins mit niederem Molekulargewicht zum Heparinoid von 1:1 bis 1:10 ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, in der das Gewichtsverhältnis des Heparins mit niederem Molekulargewicht zum Heparinoid von 1:3 bis 1:10 ist.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, in der das Heparinoid Dermatansulfat ist.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, in der das Heparin mit niederem Molekulargewicht ein durchschnittliches Molekulargewicht von weniger als 5 kD aufweist.

11. Einheitsdosierungsform einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, enthaltend a) eine Menge Heparinoid, für die ein etwa doppeltes Ansteigen der Gerinnungszeit gegenüber der Kontrolle zu beobachten ist, wenn das Heparinoid allein in einem APTT-Test geprüft wird und b) eine Menge Heparin mit niederem Molekulargewicht, die ausreicht, um der Einheitsdosierungsform eine anti-Faktor-Xa-Aktivität von 0,05 bis 0,6 internationale Heparineinheiten pro ml zu verleihen.

12. Doppelpackungssatz, der getrennte Einheitsdosierungen eines Heparinoids und eines Heparins mit niederem Molekulargewicht zusammen mit Anweisungen für ihre gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung enthält.

13. Satz nach Anspruch 12, in dem das Heparinoid Dermatansulfat ist.

14. Satz nach Anspruch 12 oder 13, in dem das Heparin mit niederem Molekulargewicht ein durchschnittliches Molekulargewicht von weniger als 5 kD aufweist.