JPH072644B2 - 抗血栓組成物 - Google Patents

抗血栓組成物

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JPH072644B2
JPH072644B2 JP2500520A JP50052089A JPH072644B2 JP H072644 B2 JPH072644 B2 JP H072644B2 JP 2500520 A JP2500520 A JP 2500520A JP 50052089 A JP50052089 A JP 50052089A JP H072644 B2 JPH072644 B2 JP H072644B2
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lmw heparin
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血栓症状の予防、特に主要な外科手術につなが
る深部静脈血栓症の予防に適した医薬組成物に関する。
ヘパリンは長年の間、血栓症の治療及び予防剤として用
いられてきた。ヘパリンの抗凝固性活性のメカニズムは
現在基本的に判っている。血液の凝固は、多数の蛋白分
解酵素が一定した順序で互いに活性化するカスケード様
工程である。最終段階でフィブリノーゲンは、蛋白分解
酵素トロンビンの作用下、血塊中の基本構造である不溶
性のフィブリンに変化する。凝固工程はさらに少なくと
も二つの血漿蛋白、即ち、抗トロンビンIII（AT III）
及びヘパリン補助因子II（HC II）の抑制活性によって
調節される。AT III及びHC IIはそれぞれが抑制するプ
ロテアーゼの範囲が異なる同種の蛋白である。BC IIは
トロンビンを抑制するが因子X3を抑制せず、一方、ATII
Iはこれら両方及び凝固と線維素溶解に含まれる他の幾
つかのプロテアーゼを抑制する。
血液又は血漿に添加すると、ヘパリンは凝固工程の種々
の段階で作用する。特にAT III及びHC IIとのコンプレ
ックス形成により、ほとんどの抑制感受性酵素への抑制
作用を増強する。即ち、ヘパリンは非常に多くの血液凝
固因子を同時に抑制する能力があり、その抗血液凝固活
性は特異的には現れず、全体的に現れる。
しかしながら、ヘパリン活性の本質的局面は、AT IIIの
活性化による因子Xaの抑制にある。凝固カスケードの最
中で、因子Xaは中央の重要な地位を占める。というの
は、それがプロトロンビンのトロンビンへの変換に直接
関連するからである。トロンビン形成の抑制は、有効な
血栓症予防効果を得るのに特に重要であると考えられ
る。
全ヘパリン（whole heparin）は組成及びそのオリゴ糖
類鎖の長さの両方に関して異種の多糖であることが知ら
れている。全ヘパリンは、約15KDの平均分子量を有す
る、２から40KDの分子量の成分の混合物である。全ヘパ
リンは、分子量により分別し得、各フラクションはヘパ
リン様活性を維持している。抗血栓剤としてのヘパリン
（全ヘパリン又はヘパリン断片）の活性は、ジャーナル
・オブ・ラボラトリィ・アンドクリニカル・メディシン
（J.Lab.Clim.Med.）（1973）81、298−310に記載され
るユイン−ウエスラー（Yin−Wessler）試験でその特異
的抗因子Xa活性として測定しうる。よく知られているよ
うに、ユイン−ウエスラー活性は、AT IIIによる因子Xa
の抑制を促進するため、ヘパリンの能力を表わす。因子
Xaに対する全標準ヘパリンの特異的活性は、第三国際ヘ
パリン基準（the third International Heparin Standa
rd）によって定められるように約150I.U./mgである。
全体的抗血液凝固活性、即ち、血液又は血漿の血液凝固
時間を延長する能力は、トロンボシス・リサーチ（Thro
mbosis Research）（1976）９、575に記載されるように
活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）法によって
便利に測定し得る。APTT試験での全標準ヘパリンの特異
的活性は、定義により定められ、それゆえ抗因子Xa及び
APTTの特異的活性の比は1:1に等しい。即ち、それは
又、約150I.U./mgである。
全ヘパリンは貴重な薬物であることが判るけれども、非
常に高い量を与えた場合、その使用は出血合併症の危険
と関連する。ヘパリンの全体的抗血液凝固作用に関連す
ると、特に血小板／コラーゲン相互作用による干渉に関
連すると信じられている出血合併症は、APTTが極端に延
長するヘパリンの濃度で見られる。問題の重大な局面
は、良好な血栓症予防が得られ、同時に出血合併症を避
けるという状態用量が平衡していなければならないとい
うことである。一般的に実際は、ヘパリン用量は、APTT
血液凝固時間用量が、どのような抗凝固剤も存在せずに
測定した最初の血液凝固時間の３倍を越えないように調
節すべきである。しかしながら、そのような用量は、異
なる患者間に大きな個人差があるので、デリケートな操
作工程である。
ごく最近、ヘパリンの低分子量（LMW）フラクションが
全ヘパリンよりもより選択的作用を有することが認めら
れた。用語「低分子量ヘパリン」は、例えば分画によ
り、又は以下に記載するような重合抑制により、全ヘパ
リン調製品に比べて平均分子量の有意な減少を達成する
ように調製したヘパリンを意味する。LMWヘパリンは、
小数の血液凝固因子に関するAT IIIの活性を増強し、
又、異なる程度の効果でこれらの因子の抑制を調節する
ことが可能である。
特に、LMWヘパリンは、ヘパリンと類似の特異的抗因子X
a活性を有し、一方、全体的凝固に対するそれらの活性
は有意に低く、例えばAPTT試験で測定して約50I.U./mg
である。従って、これらの抗因子Xa/APTT比は約３−５
である（従って、これらはAPTT IIIと因子Xaの相互作用
を、AT III及びHC IIとトロンビンとのそれよりも約３
〜５倍活性化する）。
この部分効果は、低分子量ヘパリンが正常のヘパリンと
同様に有効な抗血栓剤であるが出血合併症を起こすこと
が少ないということである。
多くの硫酸化多糖が血液又は血漿の血液凝固時間を延長
する性質を有することが確認されてきており、これらは
ヘパリノイドの見出しの下に分類された。これらは抗因
子Xa/APTTと共に1.5−３の比でLMWヘパリンと類似の傾
向があるが、ヘパリンよりも約10倍力価が低い。これら
のヘパリン様活性はトロンビンインヒビターHC IIIの作
用の主としてよると信じられる。ヘリパノイドは弱い抗
因子Xa活性を有するけれども、これらは血小板に対する
作用又は出血副作用を示すことなく血液中に非常に高濃
度に達するまで投与することができるので、抗血栓処置
においてヘパリノイドの代わりに用いられてきた。ヘパ
リノイドの例は、ヘパリン硫酸、デルマタン硫酸（コン
ドロイチン硫酸Ｂとも呼ばれる）、ヘントサンポリ硫
酸、デキストラン硫酸並びにコンドロイチン硫酸Ｋ及び
Ｈを含む。アルツナイミッテル−フォルシュング、第15
巻11号、11月1965、1320−1323は、ヘパリンとの組合せ
によるヘパリノイドの用途を記載する。
LMWヘパリン及びヘパリノイドの活性は、最善で厳密に
付加的であると期待された。しかしながら、今や、驚く
べきことにLMWヘパリンの抗因子Xa活性がヘパリノイド
の付加により相乗的に増強することが見出された。一
方、わずかに付加的効果が、少し残っているATPP活性に
対して見られた。その結果、全体の抗血栓作用及び抗因
子Xa/APTT比は共に、組合せが各成分耽読よりも血栓症
の予防により有効であり、又、有効な抗血栓用量でLMW
ヘパリン単独よりも出血合併症を与えることが少ない。
従って、本発明は共同して有効量のLMWヘパリン及びヘ
パリノイドの、同時に又は相乗効果を示すに十分に短い
時間間隔内での順列の投与を含む、かかる処置を必要と
する患者の深部静脈血栓症の予防方法を提供する。順列
的投与が最初にLMWを、次いでヘパリノイドを投与する
ことにより実施するか、又は逆の順番で実施するかであ
りうることは当業者により認識される。
別法として、本発明は又、抗血栓剤として遊離又は固定
した組合せで、LMWヘパリン並びにヘパリノイドの用途
を提供する。さらに別法として、又、LMWヘパリンの抗
血栓効果を増強するためのヘパリノイドの用途を提供す
る。
「相乗効果」は、ヘパリノイド及びLMWヘパリンを独立
に投与したときの相加効果から期待されるよりも大きな
抗因子Xa活性を意味する。
本発明の用途にとって好ましいヘパリノイドは、イズロ
ン酸及びガラクトサミン−４−硫酸の二糖単位の繰返し
から成るムコ多糖であるデルマタン硫酸である。他のグ
リコアミノグリカンとしてのデルマタン硫酸は腱、皮
膚、強膜、関節被膜、大動脈及び線維性軟骨を含む線維
性結合組維に広く分布する。それはこの分野で既知の方
法、例えばEP97625及びEP238994に記載されたものに従
って本質的に純粋な形に調製しうる。デルタマン硫酸
は、又、ブタの腸粘膜から商業的に入手可能である。
本発明での使用に適したLMWヘパリンは、好ましくは10K
D又はそれ以下の、さらに好ましくは8KD又はそれ以下
の、最も好ましくは5KDより小の平均分子量を有する。L
MWペパリンは比較的均一な分子量の、例えば上に示した
平均分子量限界内の分子量を有するポリマー単位の少な
くとも60％、より好ましくは80％を有することがさらに
好ましい。
LMWヘパリンの適切な製薬上許容しうる塩は、例えばカ
ルシウム及びカリウム及び特にナトリウム塩である。
それ故、LMWヘパリン又は製薬上許容しうる塩は、この
分野で既知の方法、例えば全ヘパリン調製品から低分子
フラクションの分離により、例えばドイツ公開公報第29
45591号に記載されるように、例えば分別沈澱及び濾過
により、又は、例えばベルギー特許第888,864号又はヨ
ーロッパ特許公開第27,089号に記載されるように、例え
ば化学開裂により全ヘパリンを高分子量フラクションの
解重合により得られる。別法として、LMWヘパリンはか
かる技術の組合せにより、例えば全ヘパリン調製品から
LMWヘパリンの分離により、次いで残留する高分子量ヘ
パリンフラクションの解重合により低分子量ヘパリンを
生成し、及び所望によりこうして得た二つのLMWヘパリ
ン調製品の組合せにより得られうる。
LMWヘパリンを化学開裂により調製する場合、個々の鎖
残渣は化学修飾、特に脱硫酸の測定を受けうる。これが
起きる場合、本発明の通りの用途に適したLMWヘリパン
は、要すれば、その後で既知の技術の通りに、例えばベ
ルギー特許出願第888,864号に記載される技術と同様に
して、再構成又は他の同様の修飾を行ないうる。
化学開裂により得られるLMWヘパリン調製品は、本発明
の組成物に用いられ、これらは好ましくは何も受けな
い、又は本質的に何の付加的化学修飾も受けない調製品
である。
患者への投与には、ヘパリノイド及びLMWヘパリンは、
別々に又は一緒に、製薬上許容しうる液体担体、例えば
無菌水又は無菌等張食塩水と共に投与され、好ましくは
静脈内ルートにより注射又は注入される。
組合せで投与される成分の好ましい比は、1:1並びに1:1
0LMWヘパリン：ヘパリノイド重量比の間、より好ましく
は1:3と1:10の間にある。
好ましくは、患者はａ）ヘパリノイドのみをAPTT試験で
アッセーしたとき、コントロール（ヘパリノイドのいか
なる添加もない血漿）の血液凝固時間を約２倍増強する
ヘパリン量を含む単位用量及びｂ）患者の血漿に0.05か
ら0.6の国際ヘパリン単位/mlの抗因子Xa活性を与えるの
に十分な量のLMWヘパリンを含む単位用量を同時に受け
る。この処置は、それが必要とされる長さの一定間隔で
繰り返しうる。
投与を容易にするため、ヘパリノイド及びLMWヘパリン
の混合物を単一注射で投与するのが好ましい。本発明の
その次の見地に従って、製薬的に許容しうる希釈剤又は
担体、例えば注射用無菌水又は無菌等張食塩水と一緒の
ヘパリノイド及びLMWヘパリンの混合物、或いは注射前
に無菌水又は食塩水が添加された凍結乾燥（lyophilise
d）又は凍結乾燥（freeze dried）固体形のヘパリノイ
ド及びLMWヘパリンの混合物のいずれかを含む製薬組成
物が提供される。好ましくは、組成物は、おのおのが
ａ）ヘパリンのみをAPTT試験でアッセーしたとき、コン
トロールより血液凝固時間を約２倍増強する量のヘパリ
ン及びｂ）0.05から0.6の国際単位/mlの抗因子Xa活性を
単位用量に与えるに十分な量のLMWヘパリンをそれぞれ
含む単位用量形、例えば注射用バイアルに造る。
本発明の相乗作用混合物の成分はツインパック形で、即
ち、付随した投与のための指示と共にヘパリノイドとLM
Wヘパリンの別々の用量を含む単一パッケージとして存
在しうる。注射用の単位用量形は、純水中又は生理食塩
水中、ヘパリノイド又はLMWヘパリンの無菌溶液、或い
は注射前に無菌水又は食塩水を加える凍結乾燥又は凍結
乾燥固体形でありうる。注射用単位用単位用量中のヘパ
リノイド及びLMWヘパリンの量は上記したと同様のもの
である。
注射用溶液、即ち組成物又は分離単位用量は他の成分、
例えば緩衝塩、例えばNa2HPO4/NaH2PO4及び保存剤、例
えばマンニトール及びヒトアルブミンを含みうる。これ
らの成分は又、凍結乾燥又は凍結乾燥形で存在しうる。
各化合物の量は、明細書において重量（mg）により、又
はハーディスティ・アール・エム及びイングラム・ジー
・アイ・シー（1965）、ブリーディング・ディスオーダ
ーズ、ブラックウエル・サイエンティフィック・パプリ
ケーション、オックスフォードによりアッセーされた第
三国際標準ヘパリンを基にした国際単位（I.U.）で表わ
す。
実施例１ ヘパリン４（分子量＝4KD）の溶液を血漿中、コントロ
ール（血漿のみ）以上の血液凝固時間のドウシング（do
uthing）が抗因子Xa試験（ヘプテスト）に観察される濃
度で調製した。25μg/mlデルマタン硫酸（抗Xa/APTT比
＝１−1.5）を調製品のアリコットに加えた。このアリ
コットは、ヘパリン４のみを含む血漿溶液のアリコット
と共に、抗血栓及び抗血液凝固活性を試験した。
APTT活性をアンダーソン等、トロンボシス・リサーチ、
９、575−83（1976）に記載される通りに測定した。0.1
mlのヘパリン希釈液を0.1ml血漿に加え、次いで食塩水
中カオリン（5mg/mlB.D.H）の懸濁液0.1mlを37℃で加え
た。9.75分後、0.1mlのベル及びアルトン試薬を加え、
そして10分で0.1ml、0.025M CaCl2を加えた。次いで、
血液凝固時間を自動コアギュロメーター（Coagulomete
r）を用いて測定した。デルマタン硫酸の存在下に観察
される血液凝固時間は、デルマタン硫酸の不存在で測定
したものと類似であった。このことは、特に、デルマタ
ン硫酸がヘパリンの抗血液凝固活性に有意に作用しない
ことを示唆する。
抗因子Xa活性を、商業上のキット（ヘプテスト（商標）
・ヘマケム・インク・セント・ルイス、ミズウリ6314
4、ユーエスエイ）を用いるユイン及びウエスラー法に
よって測定した。上記のように調製した血漿アリコット
0.1mlに0.1mlの因子Xaを37℃で加えた。120秒後、血液
凝固を0.1mlのCaCl2/リン脂質混合物（レカルミックス
（商標））を加えて開始した。次いで血液凝固時間を記
録し、表Ｉに報告したように標準検量線を用いて単位ヘ
パリン/mlに変換した。
デルマタン硫酸の添加により抗因子Xa活性が16倍増強さ
れるので、デルマタン硫酸とヘパリン４の間の相乗的相
互作用が抗因子Xa（抗血栓）活性に見られるが、血液凝
固活性は有意に修飾されないことを結論付けうる。即
ち、組合せの抗因子Xa/APTT比は、ヘパリン４のみに相
当する比の16倍増強されると計算しうる。この有意な増
加は、組合せがデルマタン硫酸又はヘパリン４単独より
も抗血栓用途が良好であること、出血副作用がより少な
いようであることを明らかにする。
実施例２ 実施例１を、２、６、８及び15KDの分子量のLMWヘパリ
ンの溶液で繰り返す。APTT試験で、各LMWヘパリンの血
液凝固時間とデルマタン硫酸との組合せのものが類似で
あることが判った。各組合せの抗因子Xa/APTT比は実施
例１に記載したように計算した。ヘパリン２、６、８及
び15に関し、組合せの比は、それぞれ42:1、11.6:1、8.
5:1及び4:1である。
実施例３ 350mgのデルマタン硫酸及び4KDの平均分子量を有するLM
Wヘパリン200I.U.を2mlの無菌等張バイアル食塩水に溶
解し、注射用にバイアル内にバッケージする。
このような組成物は、5000I.U.のLMWヘパリンを与えた
ときに観察されるものと同様の治療効果を達成できる。
実施例４ 手術後、男性患者は10日間にわたって、毎日、ヘパリン
４及びデルマタン硫酸の混合物1mlの注射を受け、抗因
子Xa活性血漿患者についてヘパテストで測定して5000I.
U.であった。
表Ｉ LMWヘパリン ヘパリン４（4KD） LMWヘパリンの抗因子Xa/APTT比 3:1 LMWヘパリンのみの抗因子Xa活性 0.05I.U./ml 25μg/mlデルマタン硫酸の存在下、LMWヘパリンの抗因
子Xa活性 0.8I.U./ml 25μg/mlデルマタン硫酸の存在下、LMWヘパリンの抗因
子Xa/APTT比 48:1
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−20302（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−4703（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−218601（ＪＰ，Ａ)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】低分子量（LMW）ヘパリンと共にヘパリノ
    イドを、自由な又は固定した組合せで含む抗血栓剤。
  2. 【請求項２】ヘパリノイドの用量が、ヘパリノイドのみ
    をAPTT試験でアッセーした場合、血液凝固時間がコント
    ロールより２倍増強するものであり、LMWヘパリンの用
    量が、0.05から0.6の国際ヘパリン単位/mlの抗因子Xa活
    性を組合せに与えるのに十分である請求項１の抗血栓
    剤。
  3. 【請求項３】ヘパリノイドがデルマタン硫酸である請求
    項１又は２の抗血栓剤。
  4. 【請求項４】LMWヘパリンが5KDより小の平均分子量を有
    する請求項１又は２の抗血栓剤。
  5. 【請求項５】製薬上許容しうる希釈液又は担体と共に、
    LMWヘパリン及びヘパリノイドの混合物を或は凍結乾燥
    形のLMWヘパリン及びヘパリノイドの混合物を含む、血
    栓症の予防・治療組成物。
  6. 【請求項６】LMWヘパリン対ヘパリノイドの重量比が1:1
    から1:10である請求項５の組成物。
  7. 【請求項７】LMWヘパリン対ヘパリノイドの重量比が1:3
    から1:10である請求項５又は６の組成物。
  8. 【請求項８】ヘパリノイドがデルマタン硫酸である請求
    項５ないし７のいずれか一つの組成物。
  9. 【請求項９】LMWヘパリンが5KDより小の平均分子量を有
    する請求項５ないし８のいずれか一つの組成物。
  10. 【請求項１０】ａ）APTT試験でヘパリノイドのみをアッ
    セーした場合、コントロールより血液凝固時間が２倍増
    強する量のヘパリノイド及びｂ）0.05ないし0.6の国際
    ヘパリン単位/mlの抗因子Xa活性を単位用量形に与える
    のに十分な量のLMWヘパリンを含む請求項５ないし９の
    いずれか一つの組成物。
  11. 【請求項１１】付随した又は連続的な投与の指示と共に
    ヘパリノイド及びLMWヘパリンの分離単位用量を含むツ
    インパックキット。
  12. 【請求項１２】ヘパリノイドがデルマタン硫酸である請
    求項11のキット。
  13. 【請求項１３】LMWヘパリンが5KDより小の平均分子量を
    有する請求項11又は12のキット。
  14. 【請求項１４】ヘパリノイドを含有してなる、LMWヘパ
    リンの抗血栓効果促進剤。
JP2500520A 1988-11-11 1989-11-09 抗血栓組成物 Expired - Lifetime JPH072644B2 (ja)

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GB8826448,6 1988-11-11
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DE (1) DE68913050T2 (ja)
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