DE68910259T2 - Therapeutische Polyaminamide. - Google Patents

Therapeutische Polyaminamide.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Polyaminamide, die von Interesse zur Behandlung von zerebralen Störungen, insbesondere Psychosen, seniler Demenz, Ischaemie, Apoplex, Hypoxia, Aneurysma, Epilepsie, Parkinson'sche Krankheit, Alzheimer'sche Krankheit, Chorea Huntington (Veitstanz), und verwandten Syndromen und neurologischen Störungen sind. GB-A-1 043 345 betrifft "phenolische Polyamine" (tatsächlich Polyaminamide) der allgemeinen Formel (A)
  • wobei R&sub1; ein zweiwertiges offenkettiges (d. h. gerad- oder verzweigtkettiges) Kohlenwasserstoffradikal darstellt, das den phenolischen Kern und die terminale Carboxylgruppe verbindet, und R&sub2; ein geradkettiges Kohlenwasserstoffradikal darstellt und n 0 oder 1 ist und p 0 oder 1 ist, doch wenn n 1 ist, ist p 0. Das zweiwertige offenkettige Kohlenwasserstoffradikal, das durch R&sub1; dargestellt wird, kann gesättigt oder ungesattigt sein, insbesondere ein Harz einer Fettsäure, abgeleitet von Ölsäure, Linolsäure oder Linolensäure. Solche Polyamine sind Coreaktanten fuhr Epoxyharze, die den Harzen bestimmte spezifische Eigenschaften verleihen.
  • EP-A-353 753, das eine unter Artikel 54(3) EPC zitierte Referenz ist, betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (B)
  • worin R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe sind, oder
  • eine zyklische Aminogruppe ist, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, x eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist und y eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, oder eines ihrer Salze.
  • Inbegriffen in die Teilformel für die Aminoseitenkette ist die Formel
  • worin x4 bis x6 jeweils eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.
  • Unter den möglichen Bedeutungen des phenolischen Kerns
  • sind 2-, 3- und 4-Hydroxyphenyl.
  • Beispiel 19 offenbart 2,4-Dihydroxyphenylacetylspermin in Form eines Salzes.
  • Die Verbindungen von EP-A-353 753 werden als nützlich zur Aufklärung des Mechanismus von Gedächtnis- und Kopfnervenkrankheiten, die mit Glutaminsäure verbunden sind, und zur Prävention der Folgeerscheinungen von zerebraler Apoplexie beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Verfügung, wobei Bezug auf die allgemeine Formel (I) darin genommen wird.
  • Typischerweise ist, wenn A O-Alkyl darstellt, die Alkylgruppe C&sub1;-C&sub4;-Alkyl.
  • Die Verbindungen, in denen A einen anderen Substituenten als Hydroxyl darstellt, können durch Umwandlung in vivo in die entsprechende Verbindung, in der die Gruppe oder Gruppen A Hydroxygruppen ist/sind, wirken.
  • Die A-Gruppe, z. B. Hydroxylgruppe, kann an der 2-, 3- oder 4-Position im Ring, vorzugsweise an der 4-Position, vorliegen.
  • Eine Verbindung der Formel (I) die von besonderem Interesse ist, ist N-(4-Hydroxyphenylacetyl)spermin der Formel:
  • Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der Formel (I) schließen beispielsweise solche ein, die von den folgenden Säuren abgeleitet sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Isethionsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Lactobionsäure, Ameisensäure, Malonsäure, Pantothensäure, Bernsteinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure. Die bevorzugten Salze bezüglich der pharmazeutischen Akzeptabilität sind die Ethansulfonsäuresalze.
  • Solche Salze können aus der freien Base durch Behandlung mit der Säure, geeigneterweise in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser und, falls nötig, unter Anwendung von Hitze hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können leicht hergestellt werden, indem eine Säure der Formel (II)
  • (worin die Symbole die zuvor angegebenen Bedeutungen haben) oder ein veresterbares Derivat davon, z. B. ein Säurehalogenid, mit einem Amin der Formel (III) oder einem Säureadditionssalz davon:
  • NH&sub2;(CH&sub2;)&sub3;NH(CH&sub2;)&sub4;NH(CH&sub2;)&sub3;NH&sub2; (III)
  • umgesetzt wird.
  • Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahdyrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines Kopplungsmittels wie einem Carbodiimid, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder einem anderen Carbodiimid, z. B. 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinöethyl)carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat (Morpho CDI, Aldrich) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid oder Methiodid (wasserlösliche Reagenzien, EDC, Aldrich) oder 1,3-Diisopropylcarbodiimid ausgeführt. Das Produkt kann durch Chromatographie und/oder Lyophilisierung leicht gereinigt werden.
  • Die Säure (oder ihr veresterbares Derivat) kann Benzoesäure, Phenylessigsäure oder Phenylpropansäure sein.
  • Die vorliegende Erfindung schließt weiterhin in ihrem Bereich eine Zusammensetzung zur Behandlung von zerebralen Störungen ein, wie Psychosen, seniler Demenz, Ischaemie, Apoplex, Hypoxia, Aneurysma, Epilepsie, Parkinson'scher Krankheit, Alzheimer'scher Krankheit, Chorea Huntington (Veitstanz), und verwandten Syndromen und neurologischen Storungen, die eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen kdnnen durch Standard- oder neue Techniken formuliert werden, wodurch, falls gewünscht, Dosierungseinheitenformen entstehen. Obwohl die Dosierung für eine spezielle klinische Anwendung experimentell ermittelt werden muß liegen als allgemeine Leitlinie geeignete intravenöse Dosierungen im Bereich von 5 bis 500 ug/kg, doch in Ausnahmen auch darüber, d. h. bis zu 1 mg/kg oder selten bis zu 5 mg/kg. Orale Dosierungen liegen normalerweise im Bereich von 1 bis 100 mg/kg.
  • Die Verbindung kann oral, parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär und intravenös) verabreicht werden. Die Verabreichung wird im allgemeinen wiederholt in Abständen, beispielsweise ein- oder mehrmals täglich, ausgeführt werden.
  • Die Menge der Verbindungen der Formel (I), wie hierin in Übereinstimmung mit der Erfindung zuvor definiert, die erforderlich ist, um zur Behandlung von Säugetieren wirksam zu sein, wird natürlich variieren und liegt im Ende bei der Entscheidung des Arztes oder Tierarztes, der das Säugetier im jeweiligen Spezialfall behandelt. Die von einem solchen Praktiker, z. B. einem Arzt, in Betracht zu ziehenden Faktoren schließen den Verabreichungsweg und die pharmazeutische Formulierung; das Körpergewicht, Oberfläche, Alter und Allgemeinzustand des Säugetiers; und das spezielle zu verabreichende Salz ein.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
    • Allgemeines Vorgehen zur Herstellung von Monoacylsperminen
  • Zu einer Lösung der erforderlichen Carbonsäure in einem organischen Ldsungsmittel wie 1,2-Dimethoxyethan oder Dichlormethan wurde ein Aktivierungsmittel, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, zugegeben. Das Polyamin wurde in einem leichten Überschuß (2- bis 4-fach) zugegeben, um die Ausbeute des gewünschten monoacylierten Produkts zu steigern. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Kieselgel 60 (230-400 mesh) isoliert. Das Endprodukt war immer in Wasser löslich und wurde daher durch Lyophilisierung als letzte Stufe gereinigt.
    • Heuschrecken-Testverfahren und Auswertung
  • Die Verbindungen wurden auf ihre biologische Aktivität auf dem isolierten retractor unguis Nervenmuskelpräparat der Heuschrecke Schistocerca gregaria (Usherwood, P.N.R. und Machili, P. (1968) J. Exp. Biol., 49: 341) getestet. Isolierte Muskelpräparate wurden kontinuierlich in einer Standardheuschrecken-Salzlösung in einem Bad mit einem Volumen von 250 ul eingetaucht. Zuckspannungsaufzeichnungen des Muskels wurden bei elektrischer Stimulierung seiner motorischen Innervationssupramaximal- Spannung, Frequenz 0,1 Hz, durchgeführt.
  • Der isolierte Heuschrecken-retractor unguis-Nervenmuskel ist ein Präparat mit wohlcharakterisierten Muskelrezeptoren, die zur quisqualat-empfindlichen Klasse gehoren (Boden P. et al., (1986) Brain Res., 385: 205). Dieses Präparat wurde zuvor eingesetzt um Antagonisten von durch Aminosauren anregbaren Rezeptoren zu identifizieren (z. B. Bateman A. et al., (1985) Brain Res., 339: 237 and Budd. T. et al., (1988 Brain Res., 448: 30). Durch Äminosauren anregbare Rezeptoren gelten auch als von beträchtlicher Wichtigkeit beim Säugetier und für therapeutische Applikationen.
    • Beispiel 1 N-(2-Hydroxyphenylacetyl)-spermin
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxyphenylessigsäure (50 mg, 0,33 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (DME) (1 ml) wurde eine Lösung aus Dicyclohexylcarbodiimid (71 mg, 0,34 mmol, 1,05 Äquivalente) in DME (1 ml) auf einmal bei 25ºC zugegeben. Die farblose Mischung wurde bei 25ºC 3 h stehengelassen, währenddessen ein voluminöser weißer Niederschlag des Harnstoffs gebildet wurde. Dieser Niederschlag wurde dann durch Filtration entfernt und der Rückstand mit DME (2 x 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eine Lösung aus Spermin (351 mg, 1,73 mmol, 5,3 Äquivalente) in DME/Dimethylformamid (2 ml, 1:1) wurde auf einmal zugegeben. Die farblose homogene Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre verschlossen und 48 h bei 25ºC stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) konzentriert, und dann wurde der Rückstand auf eine Silikagelsäule (Kieselgel 60, 230-400 mesh) aufgebracht. Das Produkt wurde mit Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklosung (4:2:1) eluiert. Das gewünschte Amid wurde in den Fraktionen 9 bis 14 (10 ml Fraktionen) eluiert und war homogen, wenn es durch DC auf Silika (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH, 4:2:1) untersucht wurde, Rf=0,25, Chomatogramm durch Untersuchung unter UV-Licht (254 nm) und durch die Bildung eines rosa-violetten Flecks mit 0,3 % Ninhydrin in Lösung in saurem Alkohol sichtbar gemacht. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, was ein farbloses Öl ergab. Dieses Öl wurde in Methanol (2 ml) aufgelöst, filtriert, und die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert (51 mg, 46 %). Der Rückstand wurde in destilliertem Wasser (2 ml) gelöst und lyophilisiert, was das Amid als farbloses viskoses Öl (48 mg) ergab, dessen spektroskopische Daten einschließen: UVmax 271 (emax1000) und 289 sh nm; ¹H-NMR (90 MHz, ²H&sub2;O): 1,5-1,9 (m, 8H, 4 x C &sub2;-CH&sub2;), 2,6-2,9 (m, 10H, 5 x C &sub2;-N), 3,25 (t, = 7, 2H, CON²H-C &sub2;-CH&sub2;), 3,55 (s, 2H, Ar-C &sub2;-CO), 6,55-6,85 (m, 2H, 2x Ar 3,5), und 7,1-7,3 (m, 2H, 2x Ar 4,6) ppm; M+1 337 (FAB Matrix -Nitrobenzylalkohol) C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2; erfordert M&spplus; 336).
  • Die Wirksamkeit dieses monoacylierten Spermins als Antagonist des Komplexes, der vom L-Glutamatrezeptor des invertebraten L-Quisqualatsubtyps und seinem Ionenkanal gebildet wurde, wurde unter Verwendung des elektrisch stimulierten Retraktor-unguis-Muskels der Heuschrecke (Schistocerca gregaria) getestet. Die Zuckspannung wurde reduziert (1 % Inhibierung) im Vergleich zu den Kontrollwerten (100 %) bei den folgenden Konzentrationen:
  • 3 x 10&supmin;&sup8;M 10 % Inhibierung des Zuckens
  • 3 x 10&supmin;&sup7;M 15 %
  • 3 x 10&supmin;&sup6;M 20 %
  • 1,5 x 10&supmin;&sup5;M 30 %
  • 3 x 10&supmin;&sup5;M 30 %
  • 1,5 x 10&supmin;&sup4;M 85 %
  • 3 x 10&supmin;&sup4;M 90 %
  • Der IC&sub5;&sub0; ist 6,2 x 10&supmin;&sup5;M.
    • Beispiel 2 (3-Hydroxyphenylacetyl)-spermin
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxyphenylessigsäure (50 mg, 0,33 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (DME) (1 ml) wurde eine Lösung van Dicyclohexylcarbodiimid (75 mg, 0,36 mmol, 1,1 Aquivalente) in DME (1 ml) auf einmal bei 25ºC zugegeben. Die farblose Mischung wurde bei 25ºC 3 h stehengelassen, währenddessen ein voluminöser weißer Niederschlag des Harnstoffs gebildet wurde. Dieser Niederschlag wurde dann durch Filtration entfernt und der Rückstand mit DME (2 x 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eine Lösung aus Spermin (167 mg, 0,83 mmol, 2,5 Äquivalente) in DME/Dimethylformamid (2 ml, 1:1) wurde auf einmal zugegeben. Die farblose homogene Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre verschlossen und 24 h bei 25ºC stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) konzentriert, und dann wurde der Rückstand auf eine Silikagelsäule (Kieselgel 60, 230-400 mesh) aufgebracht. Die Produkt wurde mit Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklösung (4:2:1) eluiert. Das gewünschte Amid wurde in den Fraktionen 12-18 (10 ml Fraktionen) eluiert und war homogen, wenn es durch DC auf Silika untersucht wurde (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH, 4:2:1), Rf=0,18, Chromatogramm sichtbar gemacht durch Untersuchung unter UV-Licht (254 nm) und durch Erzeugung eines rosa-violetten Flecks mit 0,3 % Ninhydrin in Lösung in saurem Alkohol. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, was ein farbloses Öl ergab. Dieses Öl wurde in Methanol gelost (2 ml), filtriert und die Lösung dann im Vakuum konzentriert (36 mg, 33 %). Der Rückstand wurde in destilliertem Wasser (2 ml) gelöst und lyophilisiert, was das Amid als farbloses, viskoses Öl (30 mg) ergab, dessen spektroskopische Daten einschließen: UVmax 274 sh, 278 (emax 950) und 290 sh nm; ¹H-NMR (90 MHz, ²H&sub2;O) 1,2-2,0 (m, 8H, 4 x C &sub2;-CH&sub2;), 2,5-2,9 (m, 10H, 5 x C &sub2;-N) 3,3 (t, =7, 2H, CON²H-C &sub2;-CH&sub2;), 3,5 (s, 2H, Ar-C &sub2;-CO), 6,45-6,75 (m, 3H, 3 x Ar 2,4,6), und 7,0-7,3 (m, 1H, Ar 5) ppm: M+1 337 (FAB Matrix -Nitrobenzylalkohol) (C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2; erfordert M&spplus; 336).
  • Die Wirksamkeit dieses monoacylierten Spermins als Antagonist des Komplexes, der vom L-Glutamatrezeptor des invertebraten L-Quisqualatsubtyps und seinem Ionenkanal gebildet wurde, wurde unter Verwendung des elektrischen stimulierten Retraktor-unguis-Muskels der Heuschrecke (Schistocerca gregaria) getestet. Die Zuckspannung wurde reduziert im Vergleich zu den Kontrollwerten (100 %) bei den folgenden Konzentrationen:
  • 3 x 10&supmin;&sup8;M 30 %
  • 3 x 10&supmin;&sup7;M 35 %
    • Beispiel 3 N-(4-Hydroxyphenylacetyl)-spermin
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxyphenylessigsäure (80 mg, 0,53 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (DME) (1 ml) wurde eine Lösung aus Dicyclohexylcarbodiimid (120 mg, 0,58 mmol, 1,1 Äquivalente) in DME (1 ml) auf einmal bei 25ºC zugegeben. Die farblose Mischung wurde bei 25ºC 3 h stehengelassen, währenddessen ein voluminöser weißer Niederschlag des Harnstoffs gebildet wurde. Dieser Niederschlag wurde dann durch Filtration entfernt und der Rückstand mit DME (2 x 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eine Lösung aus Spermin (600 mg, 2,97 mmol, 5,6 Äquivalente) in DME/Dimethylformamid (2 ml, 1:1) wurde auf einmal zugegeben. Die farblose homogene Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre verschlossen und 48 h bei 25ºC stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) konzentriert, und dann wurde der Rückstand auf eine Silikagelsäule (Kieselgel 60, 230-400 mesh) aufgebracht. Die Produkt wurde mit Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklosung (4:2:1) eluiert. Das gewünschte Amid wurde in den Fraktionen 8-13 (10 ml Fraktionen) eluiert und war homogen, als es durch DC auf Silika untersucht wurde (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH, 4:2:1), Rf=0,17, Chromatogramm sichtbar gemacht durch Untersuchung unter UV-Licht (254 nm) und durch Erzeugung eines rosa-violetten Flecks mit 0,3 % Ninhydrin in Lösung in saurem Alkohol. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, was ein farbloses Öl ergab. Dieses Öl wurde in Methanol gelöst (2 ml), filtriert und die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert (65 mg, 37 %). Der Rückstand wurde in destilliertem Wasser (2 ml) gelöst und lyophilisiert, was das Amid als farbloses, viskoses Öl (57 mg) ergab, dessen spektroskopische Daten einschließen: UVmax 220 (emax 6 000) und 270 (emax 1 300) nm:¹H-NMR (90 MHz, ²H&sub2;O) 1,2-2,0 (m, 8H, 4 x CH&sub2;C &sub2;-CH&sub2;), 2,5-2,9 (m, 10H, 5 x C &sub2;-N), 3,2 (t, =7, 2H, CON²H-C &sub2;-CH&sub2;), 3,4 (s, 2H, Ar-C &sub2;-CO), 6,7 (d, =8, 2H, 2 x Ar 3,5), und 7,1 (d, = 8, 2H, 2 x Ar 2,6) ppm: M+1 337 (FAB Matrix -Nitrobenzylalkohol) (C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2; erfordert M&spplus; 336).
  • Die Wirksamkeit dieses monoacylierten Spermins als Antagonist des Komplexes, der vom L-Glutamatrezeptor des invertebraten L-Quisqualatsubtyps und seinem Ionenkanal gebildet wurde, wurde unter Verwendung des elektrisch stimulierten Retraktorunguis-Muskels der Heuschrecke (Schistocerca gregaria) getestet. Die Zuckspannung wurde reduziert im Vergleich zu den Kontrollwerten (100 %) bei den folgenden Konzentrationen:
  • 5,9 x 10&supmin;&sup7;M 9 %
  • 5,9 x 10&supmin;&sup6;M 25 %
  • 2,95 x 10&supmin;&sup5;M 74 %
  • 4,43 x 10&supmin;&sup5;M 91 %
  • 5,9 x 10&supmin;&sup5;M 96 %
  • Die IC&sub5;&sub0; = 8,7 x 10&supmin;&sup6;M.
    • Beispiel 4 N-(2-Hydroxyphenylpropanoyl)-spermin
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxyphenylpropansäure (61 mg 0,37 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (DME) (1 ml) wurde eine Lösung aus Dicyclohexylcarbodiimid (76 mg, 0,37 mmol) in DME (1 ml) auf einmal bei 25ºC zugegeben. Die farblose Mischung wurde bei 25ºC 3 h stehengelassen, währenddessen ein voluminöser weißer Niederschlag des Harnstoffs gebildet wurde. Dieser Niederschlag wurde dann durch Filtration entfernt und der Rückstand mit DME (2 x 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eine Lösung aus Spermin (300 mg, 1,48 mmol, 4,0 Äquivalente) in DME/Dimethylformamid (2 ml, 1:1) wurde auf einmal zugegeben. Die farblose homogene Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre verschlossen und 48 h bei 25ºC stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) konzentriert, und dann wurde der Rückstand auf eine Silikagelsäule (Kieselgel 60, 230-400 mesh) aufgebracht. Das Produkt wurde mit Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklösung (4:2:1) eluiert. Das gewünschte Ämid wurde in den Fraktionen 7-11 (10 ml Fraktionen) eluiert und war homogen, als es durch DC auf Silika untersucht wurde (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH, 4:2:1), Rf=0,33 Chromatogramm sichtbar gemacht durch Untersuchung unter UV-Licht (254 nm) und durch Erzeugung eines rosa-violetten Flecks mit 0,3 % Ninhydrin in Lösung in saurem Alkohol. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, was ein farbloses Öl ergab.
  • Dieses Öl wurde in Methanol gelost (2 ml), filtriert und die Lösung wurde dann im Vakuum konzentriert (112 mg, 87 %). Der Rückstand wurde in destilliertem Wasser (2 ml) gelost und lyophilisiert, was das Ämid als farbloses, viskoses Öl (82 mg) ergab, dessen spektroskopische Daten einschließen: ¹H-NMR (90 MHz, ²H&sub2;O) 1,3-2,1 (m, 8H, 4 x C &sub2;-CH&sub2;), 2,5-3,1 (m, 14H, 5 x C &sub2;-N und Ar-C &sub2;-C &sub2;), 3,3 (t, = 7, 2H, CON²H-C &sub2;-CH&sub2;), 6,7-7,0 (m, 2H, 2 x Ar 3,5), und 7,1-7,4 (m, 2H, 2 x Ar 4,6) ppm.
  • Die Wirksamkeit dieses monoacylierten Spermins als Antagonist des Komplexes, der vom L-Glutamatrezeptor des invertebraten L-Quisqualatsubtyps und seinem Ionenkanal gebildet wurde, wurde unter Verwendung des elektrisch stimulierten Retraktor-unguis-Muskels der Heuschrecke (Schistocerca gregaria) getestet. Die Zuckspannung wurde bezüglich der Kontrollen zwischen den folgenden Konzentrationen reduziert: 1 x 10&supmin;&sup5;M und 9 x 10&supmin;&sup5; M, so daß eine etwa 50 %ige Reduktion bei 5 x 10&supmin;&sup5;M erhalten wurde.
    • Beispiel 5 N-(3-Hydroxyphenylpropanoyl)-spermin
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxyphenylpropansäure (167 mg, 1,01 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (226 mg, 1,10 mmol, 1,1 Äquivalente) auf einmal bei 25ºC zugegeben. Die farblose Mischung wurde bei 25ºC 2 h stehengelassen, währenddessen ein voluminöser weißer Niederschlag des Harnstoffs gebildet wurde. Dieser Niederschlag wurde dann durch Filtration entfernt und der Rückstand mit Dichlormethan (1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und Spermin (400 mg, 1,98 mmol, 1,6 Äquivalente) wurde auf einmal zugegeben. Die farblose homogene Lösung wurde unter Stickstoffatmosphäre verschlossen und 4 h bei 25ºC stehengelassen. Die Lösung wurde im Vakuum (Wasserstrahlpumpe) konzentriert und der Rückstand dann auf eine Silikagelsäule (Kieselgel 60 230-400 mesh) aufgebracht. Das Produkt wurde mit Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklösung (4:2:1) eluiert. Das gewünschte Amid wurde in den Fraktionen 13-18 (10 ml Fraktionen) eluiert und war homogen, wenn es mit DC auf Silika (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH, 4:2:1), Rf = 0,11, untersucht wurde, Chromatogramm durch Untersuchung unter UV-Licht (254 nm) und durch die Erzeugung eines rosa-violetten Flecks mit 0,3 % Ninhydrin in saurer alkoholischer Lösung sichtbar gemacht. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und im Vakuum konzentriert, was ein farbloses Öl ergab. Dieses Öl wurde in Methanol (2 ml) gelöst, filtriert und die Lösung dann im Vakuum konzentriert (105 mg, 30 %). Der Rückstand wurde in destilliertem Wasser gelost (2 ml) und lyophilisiert, was das Amid als farbloses Glas (80 mg) ergab, dessen spektroskopische Daten einschließen: UVmax 217 (emax 2 500) und 272 (emax 1 200) nm; ¹H-NMR (90 MHz, ²H&sub2;O) 1,5-2,0 (m, 8H, 4 x C &sub2;-CH&sub2;), 2,4-3,0 (m, 14H, 5 x C &sub2;N und Ar-C &sub2;), 3,2 (t, = 7, 2H, CON²H-C -CH&sub2;), 6,55-6,75 (m, 3H, 3 x Ar 2,4,6), und 7,05-7,3 (m, H, Ar 5) ppm; m+1 351 (FAB Matrix -Nitrobenzylalkohol) C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub2; erfordert M&spplus; 350).
  • Die Wirksamkeit dieses monoacylierten Spermins als Antagonist des Komplexes, der durch den L-Glutamatrezeptor vom invertebraten L-Quisqualatsubtyp und seinem Ionenkanal gebildet wird, wurde unter Verwendung des elektrisch stimulierten Retraktor-unguis-Muskels der Heuschrecke (Schistocerca gregaria) untersucht. Die Zuckspannung wurde von Kontrollwerten (100 %) bei den folgenden Konzentrationen reduziert:
  • 1,08 x 10&supmin;&sup7;M 10 % Zuckinhibierung
  • 1,08 x 10&supmin;&sup6;M 15 %
    • Beispiele 6 bis 10
  • In den folgenden Beispielen wurden Verbindungen der Formel (I) hergestellt, indem man der obigen allgemeinen Vorschrift folgte und die Verfahren, die in den vorhergehenden Beispielen beschrieben wurden, anpaßte. Die hergestellten Verbindungen zusammen mit einer Angabe ihrer Wirksamkeit als L-Glutamatantagonisten in einem pharmakologischen Reihentest beim Heuschreckenbeinretraktormuskel waren die folgenden:
    • Beispiel 6 N-(2-Hydroxybenzoyl)-spermin
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 2-Hydroxybenzoesäure (138 mg, 1,00 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (226 mg, 1,10 mmol) und Spermin (400 mg, 1,98 mmol) in Dichlormethan (6 ml), Aktivierung während 3 h und Kopplung über 4 h. Das Produkt wurde über Silikagel mit Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklosung (4:2:1) eluiert. Das gewünschte Amid befand sich in den Fraktionen 8-15 und war homogen bei der Untersuchung durch DC auf Silika (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH, 4:2:1), Rf = 0,23, (98 mg, 29 %), Lyophilisierung ergab 64 mg eines farblosen viskosen Öls, dessen spektroskopische Daten einschließen: ¹H-NMR (90 MHz, ²H&sub2;O), 1,5-1,9 (m, 8H, 4 x C &sub2;-CH&sub2;, 2,6-2,9 (m, 10H, 5 x C &sub2;-N), 3,25 (t, = 7,2H, CON²H-C &sub2;-CH&sub2;), 6,55-6,85 (m, 2H, 2 x Ar 3,5), und 7,1-7,3 (m, 2H, 2 x Ar 4,6) ppm; M+1 323 (FAB Matrix -Nitrobenzylalko- hol und Natriumchlorid) C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2; erfordert M&spplus; 322).
  • Die Wirksamkeit dieses monoacylierten Spermins als Antagonist des L-Glutamatrezeptors vom invertebraten L-Quisqualatsubtyp und seinem Ionenkanal wurde unter Verwendung des elektrisch stimulierten Retraktor-unguis-muskels der Heuschrecke (Schistocerca gregaria) getestet. Die Zuckamplitude wurde von Kontrollwerten bei 1,09 x 10&supmin;&sup5;M um ungefähr 25 % reduziert.
    • Beispiel 7 N-(3-Hydroxybenzoyl)-spermin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 3-Hydroxybenzoesäure (138 mg, 1,00 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (226 mg, 1,10 mmol) und Spermin (400 mg, 1,98 mmol) in Dichlormethan (6 ml), Aktivierung während 3 h und Kopplung über 17 h. Das Produkt wurde über Silikagel mit Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklosung (4:2:1) eluiert. Das gewünschte Ämid befand sich in den Fraktionen 8-13 und war homogen beim Test durch DC auf Silika (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH, 4:2:1), Rf = 0,29, (76 mg, 24 %), Lyophilisierung ergab 52 mg eines farblosen, viskosen Ols, dessen spektroskopische Daten einschließen: ¹H-NMR (90 MHz, ²H&sub2;O) 1,4-1,9 (m, 8H, 4 x C &sub2;-CH&sub2;), 2,5-2,9 (m, 10H, 5 x C &sub2;-N), 3,25 (t, = 7,2H, CON²H-C &sub2;-CH&sub2;), 6,5-6,8 (m, 3H, 3 x Ar 2,4,6), und 7,0-7,3 (m, 1H, Ar 5) ppm; M+1 (FAB Matrix -Nitrobenzylalkohol und Natriumchlorid) C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2; erfordert M&spplus; 322).
  • Die Wirksamkeit dieses monoacylierten Spermins als Antagonist des L-Glutamatrezeptors von invertebraten L-Quisqualatsubtyp und seinem Ionenkanal wurde unter Verwendung des elektrisch stimulierten Retraktor-unguis-muskels der Heuschrecke (Schistocerca gregaria) getestet. Die Zuckspannung wurde von Kontrollwerten bei 1,02 x 10&supmin;&sup5; M um ungefähr 40 % reduziert.
    • Beispiel 8 N-(4-Hydroxybenzoyl)-spermin
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 4-Hydroxybenzoesäure (80 mg, 0,58 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (125 mg, 0,61 mmol) und Spermin (430 mg, 2,13 mmol) in DME/DMF (4 ml, 3:1), Aktivierung während 3 h und Kopplung während 48 h. Das Produkt wurde über Silikagel mit Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklosung (2:2:1) eluiert. Das gewünschte Amid befand sich in den Fraktionen 8-12 und war homogen bei der Untersuchung durch DC auf Silika (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub4;OH, 2:2:1), Rf= 0,29 (23 mg, 12 %), Lyophilisierung ergab 7 mg eines farblosen, viskosen Öls, dessen spektroskopische Daten einschließen: ¹H-NMR (90 MHz, ²H&sub2;O) 1,4-1,9 (m, 8H, 4 x C &sub2;-CH&sub2;, 2,5-2,9 (m, 10H, 5 x C &sub2;-N), 3,25 (t, = 7, 2H, CON²H-C &sub2;-CH&sub2;), 6,6-6,9 (m, 2H, 2 x Ar 3,5) und 7,0-7,3 (m, 2H, 2 x Ar 2,6) ppm; M+1 323 (FAB Matrix -Nitrobenzylalkohol) C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2; erfordert M&spplus; 322).
  • Die Wirksamkeit dieses monoacylierten Spermins als Antagonist des L-Glutamatrezeptors des invertebraten L-Quisqualatsubtyps und seines Ionenkanals wurde unter Verwendung des elektrisch stimulierten Retraktor-unguis-muskels der Heuschrecke (Schistocerca gregaria) getestet. Die Zuckamplitude wurde von den Kontrollwerten bei zwischen 10&supmin;&sup5;M und 10&supmin;&sup4;M so reduziert, daß eine etwa 50 %ige Verringerung bei 5 x 10&supmin;&sup5;M erhalten wurde.
    • Beispiel 9 N-(2-Methoxyphenylacetyl)-spermin
  • Nach dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 2-Methoxyphenylessigsäure (81 mg, 0,49 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (53 mg, 0,26 mmol) und Spermin (201 mg, 0,99 mmol) in DME (4 ml), Aktivierung während 2,5 h und Kopplung über 48 h. Das Produkt wurde über Silikagel mit der unteren Schicht einer Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklosung (2:1:1) eluiert. Das gewünschte Amid befand sich in den Fraktionen 6-10 und war homogen bei der Untersuchung durch DC auf Silika (CH&sub2;Cl&sub2;MeOH/NH&sub4;OH untere Schicht, 2:1:1), Rf = 0,25 (28 mg, 31 %), Lyophilisierung ergab 16 mg eines farblosen, viskosen Öls, dessen spektroskopische Daten einschließen: ¹H-NMR (90 MHz, ²H&sub2;O) 1,35-1,85 (m, 8H, 4 x C &sub2;-CH&sub2;), 2,4-2,9 (m, 10H, 5 x C &sub2;-N), 3,25 (t, = 7, 2H, CON²H-C &sub2;-CH&sub2;), 3,5 (s, 2H, Ar-C &sub2;-CO), 3,83 (s, 3H, OC &sub3;), 6,75-7,05 (m, 2H, 2 x Ar 3,5) und 7,15-7,35 (m, 2H, 2 x Ar 4,6) ppm.
  • Die Aktivität des monoacylierten Spermins als nicht-kompetitiver Antagonist des L-Glutatatrezeptors vom invertebraten L-Quisqualatsubtyp und seines Ionenkanals wurde unter Verwendung des elektrisch stimulierten Retraktor-unguis-Muskels der Heuschrecke (Schistocerca gregaria) getestet. Die Zuckspannung wurde von Kontrollwerten (100 %) bei zwischen 1 x 10&supmin;³M und 1 x 10&supmin;³M reduziert, so daß eine etwa 50 %ige Verringerung bei 5 x 10&supmin;&sup4; M erhalten wurde.
    • Beispiel 10 N-(4-Methoxyphenylacetyl)-spermin
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 4-Methoxyphenylessigsäure (83 mg, 0,50 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (56 mg, 0,27 mmol) und Spermin (201 mg, 0,99 mmol) in DME (4 ml), Aktivierung während 2,5 h und Kopplung über 48 h. Das Produkt wurde über Silikagel mit der unteren Schicht einer Dichlormethan/Methanol/0,880 Ammoniaklosung (4:1:1) eluiert. Das gewünschte Amid befand sich in den Fraktionen 16-25 und war homogen bei der Untersuchung durch DC auf Silika (CH&sub2;Cl&sub2;MeOH/NH&sub4;OH untere Schicht, 4:1:1), Rf = 0,07 (30 mg, 32 %), Lyophilisierung ergab 21 mg eines farblosen, viskosen Öls, dessen spektroskopische Daten einschließen: ¹H-NMR (90 MHz, ²H&sub2;O) 1,4-1,8 (m, 8H, 4 x C &sub2;-CH&sub2;), 2,4-2,9 (m, 10H, 5 x C &sub2;-N), 3,3 (t, = 7, 2H, CON²H-C &sub2;-CH&sub2;), 3,5 (s, 2H, Ar-C &sub2;-CO), 3,83 (s, 3H, OC &sub3;), 6,8-6,95 (m, 2H, 2 x Ar 3,5) und 7,1-7,3 (m, 2H, 2 x Ar 2,6) ppm.
  • Die Wirksamkeit dieses monoacylierten Spermins als Antagonist des L-Glutamatrezeptors vom invertebraten L-Quisqualatsubtyp bei wirbellosen Tieren und seines Ionenkanals wurde unter Verwendung des elektrisch stimulierten Retraktor-unguis-Muskels der Heuschrecke (Schistocerca gregaria) getestet. Die Zuckspannung wurde von Kontrollwerten (100 %) bei zwischen 1 x 10&supmin;&sup4;M und 1 x 10&supmin;³M reduziert, so daß eine etwa 50 %ige Verringerung bei 5 x 10&supmin;&sup4;M erhalten wurde.
    • AUSWERTUNG BEI EINEM NEURONALEN PRÄPARAT EINES SÄUGETIERS Verfahren
  • Kranzartige Scheiben des zerebralen Cortex wurden mit einem Vibratom aus den Gehirnen von frisch getöteten Wistar-Ratten geschnitten. Gewebskeile wurden von jeder Seite der Mittellinie unter Einschluß des Cortex und Corpus Callosum geschnitten. Die Keile wurden in einer Grease-Gap- Vorrichtung so befestigt, daß der Cortex in ein Compartment und das Corpus Callosum in das andere Compartment eines Zwei-Compartment-Bades hineinragte (Harrison N.L. & Simmonds M.A. (1985), Br. J. Pharmacol 84: 381-391). Jedes Compartment konnte separat mit Krebs-Hydrogencarbonatmedium perfundiert werden, das mit 95 % O&sub2;/5 % CO&sub2; bei Raumtemperatur vorbegast worden war. Das Volumen jedes Compartments betrug 1,8 ml und die Perfusionsrate betrug 2 ml/min. Das Compartment, das den corticalen Teil des Keils enthielt, wurde auch direkt begast, so daß Medikamente in das Bad injiziert werden konnten, wenn die Perfusionspumpe angehalten war. Diese Variante der veröffentlichten Methode wurde angewandt, um die Menge des erforderlichen Medikaments zu minimieren. Die Potentialdifferenz zwischen den zwei Compartmenten wurde kontinuierlich durch Ag/AgCl-Elektroden aufgezeichnet.
  • Die Polyaminverbindungen wurden bezüglich ihrer Fähigkeit getestet, entweder den Quisqualatrezeptoragonisten (RS)-alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) (Tocris Neuramin) oder den NMDA-Rezeptoragonisten N-Methyl-D-aspartat (Sigma) zu antagonisieren. Die Polyaminverbindungen wurden als gefriergetrocknete Aliquots zugeführt und für jedes Experiment wurde eines davon in einer hinreichenden Menge destilliertem Wasser gelöst, um eine 10 mM Stammlösung herzustellen. Um optimale Antworten auf NMDA zuzulassen, wurde Mg²&spplus; aus dem Medium weggelassen. Da dies allgemein zu epileptischen Entladungen in den Keilen führt (Horne A.L, Harrison N.L., Turner J.P und Simmonds M.A. (1986) Eur. J. Pharmacol 122: 231-238), wurde Tetrodotoxin (Sigma) verwendet, um eine solche Aktivität zu unterdrücken und wurde anfänglich zum Bad in einer Konzentration von 2,5 uM 5 min zugegeben und danach in das Perfusionsmedium in einer Konzentration von 0,1 uM zum Perfusionsmedium zugegeben.
  • Das Experimentalprotokoll war, das Gewebe zu Beginn zu perfundieren, so daß eine stetige Grundlinie erhalten wurde. Die Perfusion wurde dann unterbrochen und ein Aliquot einer 1 mM Stammlösung von entweder AMPA oder NMDA in das corticale Compartment injiziert so daß eine Konzentration von 2,5 oder 5 uM entstand. Sobald die Depolarisations-Response den Spitzenwert erreicht hatte (gewohnlich innerhalb von 3 min), wurde die Perfusion wieder aufgenommen, um das Medikament auszuwaschen und das Potential zur Grundlinie zurückzubringen. Dieses Verfahren wurde drei- oder viermal wiederholt, um konsistente Antworten zu erhalten. Bei wiederum unterbrochener Perfusion wurde das Polyamin in das corticale Compartment in einer Konzentration von 1, 10 oder 100 uM unter Verwendung von Stammlösungen von 0,1, 1 bzw. 10 mM injiziert. Nach 20 min wurde eine Dosis AMPA oder NMDA injiziert, wie zuvor, gefolgt von der Wiederaufnahme der Perfusion nach dem Spitzenwert der Response. Wiederholte Injektionen von AMPA oder NMDA wurden ohne weitere Zugabe des Polyamins vorgenommen. In Kontrollexperimenten wurde kein Polyamin injiziert.
    • Verbindung von Beispiel 3
  • Die Fähigkeit von N-(4-Hydroxyphenylacetyl)spermin als Antagonist der NMDA- und AMPA-induzierten Response in einem Rattenhirnscheibenmodell wurde getestet. Elektrophysiologisch aufgezeichnete Depolarisationsantworten waren bezüglich der Kontrollwerte (% Inhibierung) bei den folgenden Konzentrationen reduziert.

Claims (6)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin:
A einen Hydroxyl-, O-Alkyl- oder O-C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Phenalkylsubstituenten darstellt und b 0, 1 oder 2 ist, in Form der freien Basen oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A einen Substituenten an der 4-Position darstellt.
3. Verbindungen:
und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 zur Verwendung bei der Behandlung von zerebralen Störungen.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 zur Verwendung bei der Behandlung eines Patienten, der an Apoplex leidet.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger.
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