DE68901958T2

DE68901958T2 - Kontrastmittel mit stabilen, freien radikalen.

Info

Publication number: DE68901958T2
Application number: DE8989201880T
Authority: DE
Inventors: Ib Leunbach
Original assignee: Hafslund Nycomed Innovation AB
Current assignee: Amersham Health R&D AB
Priority date: 1988-07-19
Filing date: 1989-07-17
Publication date: 1992-12-10
Anticipated expiration: 2009-07-18
Also published as: DE68901958D1; WO1990000904A1; PH27247A; DK8091A; JPH03506028A; AU3867889A; GB8817137D0; EP0351919A1; ATE77755T1; DK8091D0; ES2033077T3; AU622692B2; US5322065A; EP0351919B1; GR3005234T3; ZA895468B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft paramagnetische Materialien zur Verwendung bei der Kernspinresonanztomographie (MRI) und insbesondere Medien, welche deuterierte, stabile, freie Radikale enthalten sowie die Verwendung deuterierter, freier Radikale zur Herstellung solcher Kontrastmedien.
MRI stellt eine Diagnosetechnik dar, die für Ärzte dadurch besonders attraktiv wurde, daß sie nicht invasiv ist und den untersuchten Patienten keiner potentiell gefährlichen Strahlung, wie z.B. der Röntgenstrahlung bei herkömmlicher Radiographie, aussetzt.
Diese Technik weist jedoch mehrere schwerwiegende Nachteile auf, wie insbesondere kostspielige Herstellung und kostspieliger Betrieb der MRI-Apparatur, die relativ lange Abtastzeit, welche zur Erzeugung einer Abbildung mit akzeptabler räumlicher Auflösung erforderlich ist, sowie das Problem in den magnetischen Resonanz (MR)-Abbildungen einen Kontrast zwischen Gewebetypen mit gleichen oder sehr ähnlichen Abbildungsparametern zu erzeugen, um z.B. eine Gewebsanomalie in den Abbildungen deutlich zeigen zu können.
Die Kostspieligkeit von Herstellung und Betrieb der MRI-Apparatur ist eng verbunden mit der Feldstärke, die der Primärmagnet in der Apparatur zu erzeugen hat, um Abbildungen mit akzeptabler räumlicher Auflösung innerhalb akzeptabler Zeit (Bilderzeugungszeit) zu produzieren. Im allgemeinen wurden Magnete verwendet, welche Feldstärken von 0,1 - 2 T erzeugen konnten, und wobei die Bilderzeugungszeiten im allgemeinen im Bereich von 10 - 30 min lagen. Für relativ niedrige Feldstärken von bis zu 0,15 T können Widerstandsmagneten (im allgemeinen einander gegenüberliegende koaxiale Metallspulen) verwendet werden, jedoch ist der Energiebedarf (und als Folge davon die Wärmeerzeugung) derartiger Widerstandsmagnete sehr hoch. So verbraucht ein 0,1 T-Magnet etwa 30 kW elektrische Energie. Für höhere Felder werden üblicherweise supraleitende Magnete verwendet. Bei der Auswahl der geeigneten Magnetfeldstärken gilt es, verschiedene Faktoren abzuwägen. So führen höhere Feldstärken zu einem besseren Signal/Rausch-Verhältnis (S/N) und somit zu einer besseren räumlichen Auflösung bei einem gegebenen S/N-Wert, jedoch auch zu größeren Herstellungs- und Betriebskosten und zu einem schlechteren Gewebe-Kontrast. Es besteht daher ein Bedarf an einer MRI-Apparatur und Techniken, mit denen Verbesserungen des S/N-Verhältnisses erreicht werden können, wobei insbesondere eine solche Apparatus eine Verwendung von Niederfeld-Magneten ohne übermäßigen Verlust an räumlicher Auflösung ermöglichen sollte.
Die langen Bilderzeugungszeiten werden verursacht durch die erforderliche große Anzahl (z.B. 64-1024) von Puls- und Detektionssequenzen, um eine einzelne Abbildung zu erzeugen, sowie durch das Erfordernis, die untersuchte Probe zwischen jeder Sequenz zu reäquilibrieren.
Die Entartung der Spinzustände von Kernen mit "non-zero"-Spin, wie z.B. ¹H, ¹³C, ¹&sup9;F usw., geht verloren, wenn man solche Kerne in ein Magnetfeld einbringt und man kann die Übergänge zwischen dem Grund- und den angeregten Spinzuständen anregen, indem man eine Strahlung mit der Frequenz (ωo) anwendet, die einer Energiedifferenz E des Übergangs entspricht (d.h. ωo=E). Diese Frequenz wird als Larmor-Frequenz bezeichnet und ist proportional zur Stärke des angewendeten Felds. Da eine Energiedifferenz zwischen den Spinzuständen besteht, wenn sich das Spinsystem im Gleichgewicht befindet, stellt die Populationsverteilung zwischen Grund- und angeregten Spinzuständen eine Boltzmann-Verteilung dar und es gibt eine relative Überpopulation des Grundzustandes, die dazu führt, daß das Spinsystem als Ganzes ein magnetisches Nettomoment in der Feldrichtung besitzt. Dies wird als longitudinale Magnetisierung bezeichnet. Im Gleichgewicht sind die Komponenten des magnetischen Moments der einzelnen non-zero-Spin-Kerne in der Ebene senkrecht zur Feldrichtung zufällig verteilt und das Spinsystem als Ganzes weist kein magnetisches Nettomoment in dieser Ebene auf, d.h. es besitzt keine transversale Magnetisierung.
Wenn das Spinsystem dann einem oszillierenden Magnetfeld niedriger Intensität senkrecht zum Hauptfeld und erzeugt durch eine Strahlung bei der Larmor-Frequenz, im allgemeinen eine Radiofrequenzstrahlung (RF), ausgesetzt wird, so treten Übergänge zwischen dem Grund- und den angeregten Spinzuständen auf. Wenn die Exposition nur von geringer Dauer ist, dann sind die resultierenden Magnituden der longitudinalen und der transversalen Magnetisierung des Spinsystems Funktionen der Expositionsdauer, welche bei der Larmor-Frequenz um Null oszillieren und aufeinander bezogen um 90º außer Phase sind. Aus dem Gleichgewicht verläßt somit ein Puls mit einer Dauer von (2n+1)π/ωo (ein sogenannter 90º-Puls, wenn n gerade und ein 270º- Puls, wenn n ungerade ist) das System mit maximaler transversaler Magnetisierung (mit einer Magnitude, die proportional zur anfänglichen longitudinalen Magnetisierung im Gleichgewicht ist) und ohne longitudinaler Magnetisierung, und ein Puls mit einer Dauer von (2n+1)π/ωo (ein 180º-Puls) verläßt das System mit invertierter longitudinaler Magnetisierung und invertierter transversaler Magnetisierung (und somit aus dem Gleichgewicht ohne transversale Magnetisierung) usw..
Nach Beendigung des Pulses kann das von jeder resultierenden transversalen Nettomagnetisierung erzeugte oszillierende Magnetfeld ein oszillierendes elektrisches Signal (mit einer Winkelfrequenz ωo) in einer Detektorspule induzieren, deren Achse im rechten Winkel zur Hauptfeldrichtung angeordnet ist. Für diesen Zweck kann der zur Emittierung des Pulses verwendete Transmitter auch als Detektor verwendet werden.
Die induzierten magnetischen Resonanzsignale, im folgenden bezeichnet als induziertes freies Abklingsignal (FID, free induction decay), weisen eine Amplitude auf, die proportional zur transversalen Magnetisierung (und somit im allgemeinen zur ursprünglichen Populationsdifferenz zwischen Grund- und angeregtem Spinzustand) ist.
Wenn die Kerne des Spinsystems einem völlig einheitlichen Magnetfeld ausgesetzt wären, würde das FID-Signal aufgrund der Spin-Spin-Wechselwirkungen mit einer Rate mit charakteristischer Zeit T&sub2;, der transversalen oder der Spin- Spin-Relaxationszeit abnehmen. Aufgrund lokaler Feld-Inhomogenitäten weisen jedoch die Kerne innerhalb des Spinsystems einen Bereich von Larmor-Frequenzen auf und die Abnahme der transversalen Magnetisierung erfolgt schneller mit einer charakteristischen Zeit T&sub2;*, wobei 1/T&sub2;* = 1/T&sub2; + 1/Tinh ist, und Tinh den Anteil der Feld-Inhomogenitäten darstellt. T&sub2; kann mit Hilfe der Spin-Echotechnik bestimmt werden, wobei nach Abnahme des FID-Signals (üblicherweise im Anschluß an einen 90º-Puls) das System einem 180º-Puls ausgesetzt wird und ein "Echo"-Signal erzeugt wird, wobei die Abnahme der Amplitude des Echos in erster Linie von T&sub2; bestimmt wird, da mit der Inversion der transversalen Magnetisierung für die einzelnen Kerne die oben beschriebenen Feld-Inhomogenitäten die Erzeugung eines Maximums der transversalen Magnetisierung bei der Zeit TE/2 nach dem 180º-Puls bewirken, wobei die Zeit zwischen dem vorhergegangenen Maximum in der transversalen Magnetisierung und dem 180º-Puls ebenso TE/2 beträgt.
Um verschiedene Abbildungen zu erzeugen, werden verschiedene Puls- und FID-Detektionssequenzen angewendet. Möglicherweise am einfachsten anzuwenden ist die "saturation recovery"(SR)-Methode, wobei das FID-Signal nach einem einzelnen initiierenden 90º-Puls bestimmt wird. Die Signalstärke ist abhängig von der Magnitude der longitudinalen Magnetisierung vor dem Puls und somit von der Kerndichte und dem Ausmaß der Reäquilibrierung des Systems in der Zeit (TR) zwischen aufeinanderfolgenden initiierenden Pulsen. Bei der Spin-Echo-Abbildungsmethode, z .B. der Mehrfach-Echo-Abbildungsmethode, kann die Puls- und Detektionssequenz folgendermaßen sein: Initiierender 90º-Puls (zur Zeit 0), FID-Detektion (im Anschluß an den initiierenden Puls), 180º-Puls (zur Zeit TE/2), Detektion des ersten Echos (zur Zeit TE), 180º- Puls (zur zeit 3TE/2), Detektion des zweiten Echos (zur Zeit 2TE) ..., initiierender Puls für die nächste Sequenz (zur Zeit TR), usw.. Bei dieser Technik wählt man TR so aus, daß eine ausreichende Reäquilibrierung in dem Zeitintervall zwischen aufeinanderfolgenden initiierenden Pulsen erfolgt.
Wie weiter unten im Zusammenhang mit dem Beispiel für die zweidimensionale Fourier-Transformations (2DFT)- Bilderzeugung erklärt wird, ist es für die Erzeugung einer Einzelabbildung mit adequater räumlicher Auflösung erforderlich eine große Anzahl (z.B. 64-1024) einzelner Puls- und Detektionssequenzen durchzuführen. Da TR prinzipiell groß zu sein hat gegenüber T&sub1;, der charakteristischen Zeit für die Relaxation des angeregten Systems bis zur Gleichgewichts- Boltzmann-Verteilung zwischen Grund- und angeregten Spinzustand, so daß sich eine longitudinale Magnetisierung zwischen aufeinanderfolgenden Pulssequenzen aufbauen kann und eine Abnahme der FID-Signalstärke in aufeinanderfolgenden Pulsen vermieden wird, ist die gesamte Bilderzeugungszeit im allgemeinen relativ lang. So liegt beispielsweise TR gewöhnlich in der Größenordnung von Sekunden und die Bilderzeugungszeit in der Größenordnung von 10 - 30 Minuten.
Sogenannte Schnellabbildungs (FI) -Techniken können zur Beschleunigung der Reäquilibrierung verwendet werden, so daß die Bilderzeugungszeit reduziert wird. Diese führen jedoch zwangsläufig zu einer Verminderung des S/N-Verhältnisses und/oder des Kontrastes und somit zu einer schlechteren Bildqualität. Die FI-Technik beinhaltet beispielsweise eine Anregung des Spinsystems mit einem Puls von weniger als 90º und somit wird die Differenz zwischen Populationen des Grund- und des angeregten Spinzustands lediglich reduziert und nicht eliminiert (wie bei einem 90º-Puls) oder invertiert, so daß eine Einstellung des Gleichgewichts schneller erfolgt. Die durch den Impuls von weniger als 90º erzeugte transversale Magnetisierung ist aber kleiner als die von einem 90º-Puls erzeugte und somit ist die FID-Signalstärke und damit auch das S/N-Verhältnis und die-räumliche Auflösung in der endgültigen Abbildung verringert.
Die lange Bildaufnahmezeit bei herkömmlicher MRI führt somit zu einer signifikanten Verringerung der Attraktivität der MRI für diagnostische Reihen- oder Routineuntersuchungen sowie für alle Formen von diagnostischer Abbildung, wo es erforderlich ist, ein dreidimensionales Bild durch Abbildung aufeinanderfolgender Schnitte durch den Patienten aufzubauen.
Das dritte, oben erwähnte Problem, und zwar das der Erzeugung eines adäquaten Bildkontrasts zwischen verschiedenen Gewebetypen, wurde in verschiedener Weise angegangen. Unter Anwendung verschiedener Puls- und Detektionssequenzen und durch Manipulation der erhaltenen Daten kann die MRI- Methode zur Erzeugung einer Vielzahl unterschiedlicher Abbildungen angewendet werden, wie z. B. für Saturation Recovery (SR)-, Inversion Recovery (IR)-, Spin-Echo (SE)-, Kern (üblicherweise Protonen)-Dichte-, Longitudinalrelaxationszeit (T&sub1;)- und Transversalrelaxationszeit (T&sub2;)-Abbildungen. Gewebe oder Gewebeanomalien mit schlechtem Kontrast bei einer dieser Abbildungen besitzen häufig einen besseren Kontrast bei einer anderen. Außerdem können die Abbildungsparameter (Kerndichte, T&sub1; und T&sub2;) für die betreffenden Gewebe durch Verabreichung eines Kontrastmittels verändert werden. Auf diese Weise wurden viele Vorschläge für die Verabreichung von magnetisch ansprechbaren Materialien an die zu untersuchenden Patienten gemacht (s. z.B. EP-A-71564 (Schering), US-A-4615879 (Runge), WO-A-85/02772 (Schröder) und WO-A- 85/04330 (Jacobsen)). Wenn derartige Materialien, welche im allgemeinen als MRI-Kontrastmittel bezeichnet werden, paramegnetisch sind (z.B. Gadoliniumoxalat, vorgeschlagen von Runge) führen diese zu einer signifikanten Verringerung von T&sub1; der Wasserprotonen in den Bereichen, in denen sie verabreicht wurden, oder in denen sie sich ansammeln. Wenn die Materialien ferromagnetisch oder superparamagnetisch sind (wie z.B. vorgeschlagen von Schröder und Jacobsen), führen sie zu einer signifikanten Verringerung von T&sub2; der Wasserprotonen. In beiden Fällen führt dies zu einem verstärkten (positiv oder negativ) Kontrast in den magnetischen Resonanz (MR)-Abbildungen von solchen Abschnitten.
Die mit solchen Mitteln erzielbare Kontrastverstärkung wird von einer Anzahl von Faktoren begrenzt. Solche Kontrastmittel sind nicht in der Lage, die MRI-Signalintensität (Is) für ein Gewebe über die maximale (I&sub1;) und die minimale (Io) erreichbare Intensität hinauszuschieben, welche bei dem Gewebe unter Anwendung der gleichen Abbildungstechnik (z.B. IR, SR, SE usw.) ohne Kontrastmittel erzielbar ist: Wird somit der "Kontrasteffekt" wie folgt definiert (Is-Io)/(Il-Io), so können Kontrastmittel zur Veränderung des "Kontrasteffekts" eines Gewebes innerhalb des Bereiches von 0 - 1 verwendet werden. Um jedoch eine Verbesserung des Kontrastes zu erreichen, ist einem Subjekt eine geeignete Menge eines Kontrastmittels zu verabreichen, und zwar entweder direkt an den zu untersuchenden Körperbereich oder so, daß die natürliche Körperfunktion das Kontrastmittel zu diesem Körperbereich befördert.
Die Ausnutzung des Spinübergang-Kopplungsphänomens, bekannt aus der herkömmlichen NMR-Spektroskopie als Overhauser-Effekt, zur Vergrößerung der Differenz in der Boltzmann-Population aufgrund der Relaxation des Kernspinsystems, welches das MR-Bild produziert, durch Anregung eines gekoppelten ESR-Übergangs in einer paramegnetischen Spezies in der abzubildenden Probe, wie einem Menschen oder einem Tier, wurde in der EP-A-296833 vorgeschlagen.
Bei vorliegender neuer Technik zur Erzeugung eines Kernspinresonanztomogramms, im folgenden bezeichnet als durch Elektronenspinresonanz verstärkte Kernspinresonanztomographie oder ESREMRI, wird eine Probe einer ersten Strahlung ausgesetzt, mit einer Frequenz, die so ausgewählt ist, daß Elektronenspinübergänge in ausgewählten Kernen der Probe angeregt werden und es werden die induzierten freien Abklingsignale in der Probe detektiert. Diese Technik ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Probe außerdem einer zweiten Strahlung aussetzt, mit einer Frequenz, die so gewählt ist, daß Elektronenspinübergänge angeregt werden, welche mit Kernspinübergängen von wenigsten einem Teil der Kerne gekoppelt sind.
Die MRI-Apparatur, welche bei dieser Technik verwendet wird, erfordert eine zweite Strahlungsquelle zur Erzeugung der Strahlung, welche solch einen ESR-Übergang anregen kann, sowie eine erste Strahlungsquelle zur Erzeugung der zur Anregung des Kernspinübergangs verwendeten Strahlung. Entsprechend den magnetischen Feldern, welche normalerweise in solchen Apparaturen verwendet werden, handelt es sich generell bei der ersten und der zweiten Strahlungsquelle um eine Radiofrequenz (RF)- und um eine Mikrowellen (MW)-Quelle, so daß die erste und die zweite Strahlungsquelle hierin als RF- und MW-Quelle bezeichnet werden. Die erste und die zweite Strahlung können jedoch auch bei Frequenzen außerhalb der üblicherweise angewendeten RF- und MW-Frequenzbereiche liegen, und insbesondere können Frequenzen angewendet werden, welche niedriger sind als die üblichen RF- oder MW-Frequenzen.
Die MRI-Apparatus zur Verwendung bei der ESREMRI umfaßt somit im allgemeinen eine erste Strahlungsquelle, zur Emission einer ersten Strahlung mit einer Frequenz, die so ausgewählt ist, daß sie Kernspinübergänge in ausgewählten Kernen in einer abzubildenden Probe anregt und Mittel zur Detektion der induzierten freien Abklingsignale der ausgewählten Kerne, und eine zweite Strahlungsquelle zur Emission einer zweiten Strahlung mit einer Frequenz, die so ausgewählt ist, daß sie Elektronenspinübergänge anregt, welche mit den Kernspinübergängen von wenigstens einigen der ausgewählten Kerne gekoppelt sind.
Bei der ESREMRI setzt man die Probe der zweiten Strahlung zumindest während eines Teils einer jeden RF-Pulssequenz aus, z.B. zumindest während eines Teils der Phase zwischen den Anfangspulsen von aufeinanderfolgenden Sequenzen. Vorzugsweise erfolgt die Exposition bei der zweiten Strahlung während eines kleinen Teils, während des Hauptteils oder während der ganzen Periode, bei der kein Magnetfeldgradient der Probe auferlegt wird. Vorzugsweise wird daher die zweite Strahlung im Anschluß an die Bestimmung des FID-Signals in jeder Pulssequenz angewendet.
Für bestimmte Abbildungstechniken, insbesondere für die Saturation Recovery (SR)-Technik kann jede "Pulssequenz" nur einen Puls der ersten Strahlung beinhalten, während bei anderen MR-Abbildungstechniken jede Pulssequenz mehrere Pulse der ersten Strahlung enthalten kann.
Das (MR)-Bild oder Kernspinresonanztomogramm einer Probe kann in herkömmlicher Weise aus den detektierten FID- Signalen erzeugt werden. Insbesondere ist es nicht erforderlich, Vergleichssignale aus einer Probe zu detektieren, während diese der zweiten Strahlung nicht ausgesetzt ist. Die erfindungsgemäße Apparatur umfaßt somit im allgemeinen Mittel, im allgemeinen einen Computer, zur Transformation der detektierten FID-Signale zu MR-Abbildungen. Diese Mittel sind so ausgewählt, daß sie zur Bilderzeugung nur Signale verwenden, welche detektiert wurden, nachdem die Emission sowohl der ersten als auch der zweiten Strahlung durch die Strahlungsquellen erfolgte.
Bei der herkömmlichen NMR-Spektroskopie ist seit langem bekannt, daß für den Fall, daß eine Probe, die eine paramagnetische Spezies sowie eine Spezies umfaßt, welche non-zero-Spin-Kerne enthält, wie z.B. Natrium gelöst in Ammoniak, in ein starkes Magnetfeld eingebracht wird und ein ESR-Übergang der paramagnetischen Spezies (Natrium) gesättigt ist, Peaks im NMR-Spektrum der anderen Spezies aufgrund der Kopplung zwischen den Elektronen- und Kernspinübergängen in hohem Maße verstärkt werden können. Diesen Effekt bezeichnet man als Overhauser-Effekt oder als dynamische Kernpolarisation, da die Anregung des ESR-Übergangs ein Kernspinsystem im Gleichgewicht zu einer neuen Gleichgewichtsverteilung mit einer relativ höheren Population im angeregten Zustand bringt. Bei der ESREMRI wird dieser Effekt nicht wie bei der herkömmlichen Spektroskopie angewendet, nur um einen starken Peak in einem NMR-Spektrum zu erzeugen, sondern um die Populationsdifferenz aufgrund der Relaxation eines angeregten Kernspinsystems zu verstärken.
Die verstärkte Populationsdifferenz kann in verschiedener Hinsicht vorteilhaft ausgenutzt werden.
Um das gleiche S/N-Verhältnis und somit die gleiche räumliche Auflösung zu erreichen, kann ein magnetisches Hauptfeld mit niedriger Feldstärke (z.B. ein mit weniger Energie und somit wirtschaftlicher arbeitender Primärmagnet) und/oder eine kürzere Sequenz-Wiederholungs-Periode TR (und somit eine kürzere Bilderzeugungszeit) verwendet werden. Andererseits kann ohne Verringerung oder durch geringfügige Verringerung der Hauptfeldstärke eine Erhöhung der Signalstärke (entsprechend einem Kontrasteffekt von größer als 1) erzielt werden, wobei die maximale Zunahme der Signalstärke erzielt wird, wenn TR so ausgewählt ist, daß das Spinsystem ein neues Gleichgewicht zwischen den Pulssequenzen erreichen kann.
Wenn nur ein Teil der Kerne, deren Spinübergänge die FID-Signale produzieren (im folgenden bezeichnet als "Resonanzkerne") mit den ungepaarten Elektronen der paramagnetischen Spezies koppelt, beispielsweise aufgrund einer niedrigen Konzentration oder einer uneinheitlichen Verteilung der paramagnetischen Spezies in dem abzubildenden Volumen, erfolgt ebenfalls eine Kontrastverstärkung in dem ESREMRI-Bild. Somit wird das FID-Signal der Resonanzkerne, welche mit den ungepaarten Elektronen koppeln, relativ zu den Signalen der nicht-koppelnden Kerne erhöht. Ist die paramagnetische Spezies entweder nur in spezifischen Geweben in natürlicher Weise vorhanden oder wird diese in einem Kontrastmittel verabreicht, um sich in solchen Geweben anzusammeln, so ermöglicht die Erfindung die Erzeugung von Abbildungen, in denen die Kontrasterhöhung für Gewebe groß ist. Es ist jedoch zu erwähnen, daß im Falle eines niedrigen Leistungspegels der zweiten Strahlung oder wenn die Konzentration des paramagnetischen Materials besonders niedrig ist, die Möglichkeit gegeben ist, die MR-Bildintensität zu reduzieren anstatt zu vergrößern. Aber sogar in solchen Fällen kann der erzielte modifizierte Kontrast in den resultierenden MR-Abbildungen von Interesse sein.
Wie oben bereits erwähnt, kann die paramagnetische Substanz, welche den ESR-Übergang besitzt, der mit dem NMR- Übergang der Resonanzkerne koppelt, entweder natürlich in der Probe vorkommen oder kann dieser in einem Kontrastmedium verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung betrifft den Fall, daß eine paramagnetische Spezies in einem Kontrastmedium verabreicht wird.
Die Kontrastverstärkung welche unter Anwendung von ESREMRI erreichbar ist, ist abhängig von dem spezifischen paramagnetischen Material, dessen ESR-Übergang durch die zweite Strahlung stimuliert wird, und es besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, Kontrastmedien bereitzustellen, welche sich besonders zur Verwendung bei der ESREMRI-Methode eignen.
Es wurde gefunden, daß ein Merkmal von besonderer Bedeutung für das paramagnetische Material die Linienbreite in dessen ESR-Spektrum für diejenige Linie ist, welche dem Übergang entspricht, der durch die zweite Strahlung stimuliert wird. Weiterhin wurde gefunden, daß Materialien, welche zumindest teilweise deuteriert sind, zur Verwendung als ESREMRI- Kontrastmittel besser geeignet sind als deren vollständig protonierte Analoga.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung eines physiologisch verträglichen, deuterierten, stabilen freien Radikals zur Herstellung eines Kontrastmediums zur Verwendung bei der ESREMRI-Methode.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Erzeugung eines Kernspinresonanztomogramms einer Probe, wobei man bei diesem Verfahren die Probe einer ersten Strahlung mit einer Frequenz aussetzt, die so ausgewählt ist, daß sie Kernspinübergänge in ausgewählten Kernen in der Probe anregt und wobei man die induzierten freien Abklingsignale in der Probe nachweist und das dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei diesem Verfahren zusätzlich in die Probe ein physiologisch verträgliches, deuteriertes, stabiles, freies Radikal einbringt und die Probe einer zweiten Strahlung mit einer Frequenz aussetzt, die so gewählt ist, daß sie Elektronenspinübergänge des freien Radikals, gekoppelt mit den Kernspinübergängen von wenigstens einem Teil der Kerne, anregt.
Die ESR-Linienbreite ist von Bedeutung, da für eine effiziente Verstärkung der Kernspinpopulations-Differenz die zweite Strahlung so gewählt sein sollte, daß das Elektronenspinsystem in einem angeregten Zustand, vorzugsweise bei oder im Bereich der Sättigung, gehalten wird. Bei in vivo-Abbildungen ist es jedoch wünschenswert, den Patienten der zweiten Strahlung (im allgemeinen MW) nur so kurz wie möglich auszusetzen, um ungewollte Erhitzungseffekte zu vermeiden. Es ist deshalb wünschenswert, einen ESR-Übergang mit langen transversalen und longitudinalen Relaxationszeiten T2e und T1e, auszuwählen, um eine Sättigung des Übergangs ohne übermäßige Erwärmung der Probe zu erreichen. Da die Linienbreite von ESR- Übergängen im ESR-Spektrum proportional zu T2e&supmin;¹ ist, ist die erforderliche Linienbreite für die zweite Strahlung, die zur Sättigung des ESR-Überganges verwendet wird, geringer, wenn der Übergang einer engen Linie im ESR-Spektrum entspricht, so daß eine lange transversale Relaxationszeit wünschenswert ist. Da in ähnlicher Weise die Absorption der zweiten Strahlung, die zur Aufrechterhaltung der (wenigstens teilweisen) Sättigung erforderlich ist, für eine kürzere T1e höher ist, ist eine lange longitudinale Relaxationszeit für das deuterierte, stabile, freie Radikal wünschenswert.
Besonders bevorzugt besitzt das deuterierte, stabile, freie Radikal, nämlich die Substanz, welche den durch die zweite Strahlung angeregten ESR-Übergang besitzt, ein ESR- Spektrum, bestehend aus einer einzelnen schmalen Linie oder aus einem Satz nahe benachbarter, schmaler Linien (z.B. resultierend aus der Hyperfine-Struktur eines einzelnen Überganges aufgrund des Effekts von benachbarten non-zero-Spin-Kernen innerhalb der Struktur der paramagnetischen Substanz). Wenn das ESR-Spektrum eine hinreichend kleine Anzahl von Linien aufweist, ist es, wie im folgenden diskutiert, gleichzeitig möglich, eine Vielzahl von oder alle der korrespondierenden Übergänge anzuregen.
Herkömmliche paramagnetische MRI-Kontrastmittel, wie z.B. die Gadoliniumverbindungen (z.B. Gd-DTPA), vorgeschlagen von Schering (EP-A-71564) besitzen große spektrale Linienbreiten und sind nicht generell geeignet, da sie höchst wahrscheinlich eine unvertretbare Mikrowellen-Erhitzung der Probe erfordern, um eine signifikante Verstärkung des FID-Signals zu erzielen.
Im allgemeinen sollen deshalb die deuterierten, stabilen, freien Radikale vorzugsweise einen stimulierbaren ESR- Übergang mit einer Linienbreite (d.h. volle Breite bei halbem Maximum im Absorptionsspektrum) in der Größenordnung von 2 x 10&supmin;&sup4; Tesla oder weniger, insbesondere 10&supmin;&sup4; Tesla oder weniger, vorzugsweise 7 x 10&supmin;&sup5; Tesla oder weniger, besonders bevorzugt 5 x 10&supmin;&sup5; Tesla oder weniger, insbesondere bevorzugt 10&supmin;&sup5; Tesla oder weniger und ganz besonders bevorzugt 5 Mikro- Tesla oder weniger, besitzen. Besitzt das ESR-Spektrum eine Vielzahl von Linien, so ist es weiterhin bevorzugt, daß die Gesamtzahl dieser Linien klein ist, z.B. 2-10, vorzugsweise 2 oder 3, und/oder daß die Linien oder eine Mehrzahl davon voneinander um nicht mehr als etwa 30 MHz beim Betriebsfeld der MRI-Apparatus voneinander getrennt sind, so daß mehrere oder alle der entsprechenden ESR-Übergänge angeregt werden können.
Es ist zu bemerken, daß Hinweise, die hierin für Grenzwerte von ESR-Linienbreiten gemacht werden, sich auf Linienbreiten unter Abbildungsbedingungen, d.h. an der abgebildeten Stelle, beziehen. Besonders bevorzugt sind die Kriterien für die Linienbreite bei den im folgenden angegebenen lokalen Konzentrations-Grenzwerten erfüllt.
Um die Aufsplittung zu Hyperfein-Strukturen zu vermeiden ist es besonders wünschenswert, daß das deuterierte, stabile, freie Radikal so wenige von Deuteriumkernen verschiedene non-zero-Spin-Kerne wie möglich besitzt oder andere non-zero-Spin-Kerne als Deuterium nur in Positionen besitzt, die von dem paramagnetischen Zentrum entfernt sind. Vorteilhafterweise sind im Molekül die Atome in der Nähe des paramagnetischen Zentrums überwiegend ausgewählt unter zero- Kernspinisotopen oder unter Elementen, bei denen das natürliche Vorkommen von non-zero-Spin-Kernisotopen gering ist. Eine derartige Auswahl umfaßt Elemente, bei denen das Vorkommen von Kernen mit Spin = 1/2 niedrig ist und Isotope, wie ¹&sup4;N, ²H, ¹²C, ³²S, ¹&sup4;Si und ¹&sup6;O können z.B. zum Aufbau der Molekülstruktur in Nachbarschaft des Ortes des ungepaarten Elektrons verwendet werden. Andererseits können Radikale, mit Kernen, die eine Hyperfein-Struktur des ESR-Übergangs, jedoch mit sehr kleinen Kopplungskonstanten, hervorrufen, berücksichtigt werden.
Eine Gruppe stabiler, freier Radikale von besonderem Interesse für die erfindungsgemäße Verwendung sind deuterierte, stabile, freie Nitroxid-Radikale, von denen mehrere in der Literatur für eine Verwendung als Spin-Label vorgeschlagen wurden. Bestimmte Verbindungen davon sind bereits käuflich erhältlich, z.B. über Merck Sharpe & Dohme. Die deuterierten stabilen, freien Nitroxid-Radikale sind von besonderem Interesse insofern, als die Toxizität und die Pharmakokinetik ihrer protonierten Analoga bereits untersucht wurde und es sich zeigt, daß die Verbindungen sich für die in vivo-MRI eignen und da die ESR-Linienbreiten insbesondere für Verbindungen, in denen die Atome in Nachbarschaft zum N -Rest vollständig substituiert sind (d.h. keine Protonen tragen), hinreichend klein sind, bei den für eine Kontrastverstärkung erforderlichen Konzentrationen.
Bezüglich nur teilweise deuterierter freier Radikale ist es besonders bevorzugt, daß die Wasserstoffatome an denjenigen Stellen, wo ¹H die größte, oder eine signifikante Reduktion der T1e - oder T2e -Werte für ungepaarte Elektronen verursachen würde, für ²H-Atome stehen.
Die erfindungsgemäß verwendeten deuterierten Radikale besitzen vorzugsweise Deuteriumatome anstelle von Protonen innerhalb von 3, vorzugsweise 4 und besonders bevorzugt innerhalb von 5 oder mehr Bindungen vom paramagnetischen Zentrum, wie z.B. dem Sauerstoff eines N -Rests. Insbesondere sind die Radikale vorzugsweise perdeuteriert. Wenn die Radikale jedoch labile Wasserstoffatome besitzen, wie z.B. Säure-, Amin- oder Alkohol-Wasserstoffatome, so können diese vorzugsweise ¹H-Atome sein und Verbindungen, welche vom paramagnetischen Zentrum entfernte Wasserstoffatome aufweisen, die ¹H-Atome sind, können ebenfalls in vorteilhafter Weise verwendet werden.
Als deuterierte, stabile freie Nitroxid-Radikale können vorteilhafterweise zyklische Nitroxide verwendet werden, worin sich der N -Rest in einem 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ethylenisch ungesättigten Ring befindet, wobei die Ringpositionen in Nachbarschaft davon von doppelt substituierten Kohlenstoffatomen besetzt sind, und wobei eine der verbleibenden Ringpositionen von einem Kohlenstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom und die verbleibenden Ringpositionen von Kohlenstoffatomen besetzt sind. Als deuterierte, stabile, freie Nitroxid-Radikale können aber auch Verbindungen verwendet werden, in denen der N -Rest in einer Kette auftritt, worin die benachbarten Kettenatome Kohlenstoffatome sind und nicht mit Protonen verbunden sind.
Bevorzugte Nitroxide werden durch die allgemeinen Formel (I) dargestellt:
worin R&sub1; bis R&sub4; für Deuteriumatome oder für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen stehen und R&sub1; ebenfalls eine carboxylsubstituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeuten kann und R&sub2; ebenfalls eine C&sub5;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe oder eine carboxylsubstituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe bedeuten kann, oder R&sub1; und R&sub3; zusammen eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit bis zu 4, besonders bevorzugt bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten können und X eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ethylenisch ungesättigte Verbrückungsgruppe mit 2 bis 4 Atomen im Grundgerüst der Brücke bedeutet, wobei eines der Atome des Grundgerüsts ein Kohlenstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und die anderen Grundgerüst-Atome Kohlenstoffatome sind, mit der Maßgabe, daß einer oder mehrere der Reste R&sub1; bis R&sub4; und X wenigstens ein Deuteriumatom umfassen, wobei vorzugsweise jedes kohlenstoffgebundene Wasserstoffatom innerhalb von drei, und besonders bevorzugt innerhalb von vier Bindungen vom Nitroxylstickstoff ein Deuteriumatom ist.
In Formel I sind die Reste CR&sub1;R&sub2; und CR&sub3;R&sub4; vorzugsweise gleich. Besonders bevorzugt sind die Reste R&sub1; bis R&sub4; gleich und insbesondere bevorzugt sind die Reste R&sub1; und R&sub4; perdeuterierte Methylgruppen.
In Formel I steht der gegebenenfalls vorhandene Substituent der Gruppe X, die vorzugsweise eine gegebenenfalls mono-ungesättigte C&sub2;&submin;&sub3;-Kette ist, beispielsweise für Halogenatome oder Oxo-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkylgruppen oder Kombinationen oder Derivate davon, wie z.B. Amid-, Ester-, Ether- oder N-gebundene heterocyclische Gruppen, wie z.B. 2,5-Dioxopyrrolidinogruppen. Viele Beispiele für substituierte X-Gruppen sind in der im folgenden genannten Literatur beschrieben.
Die Nitroxidmoleküle können gewünschtenfalls an eine weitere Substanz gebunden sein, wie z.B. an Zucker, Polysaccharid, Protein oder Lipid oder an andere Biomoleküle, um z.B. den Blutpooling-Effekt oder die Gewebe- oder Organ- Targettingeigenschaft des stabilen, freien Nitroxid-Radikals zu erhöhen.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren und der erfindungsgemäßen Verwendung können in besonders vorteilhafter Weise deuterierte, z.B. teilweise deuterierte oder perdeuterierte Analoga der im folgenden beschriebenen protonierten, stabilen, freien Nitroxid-Radikale verwendet werden.
So beschreibt z.B. die CA-A-1230114 (Schering) stabile, freie Nitroxid-Radikale (zur Verwendung als MRI-Kontrastmittel) der allgemeinen Formel II
worin B für einen Protein-, Zucker- oder Lipidrest oder für eine Gruppe -NR&sub9;R&sub1;&sub0; steht, für eine Doppel- oder Einfachbindung steht, Y für -(CH&sub2;)n steht oder wenn eine Einfachbindung bedeutet, auch für -NH CO(CH&sub2;)n- steht, n für eine Zahl von 0 bis 4 steht, m für eine Zahl von 0 bis 2 steht, R&sub9; und R&sub1;&sub0; für ein Wasserstoffatom oder für eine Alkylgruppe stehen, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkylidendioxygruppe (wobei R&sub9; und R&sub1;&sub0; jedoch nicht gleichzeitig für ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte Alkylgruppe stehen können), R&sub5; und R&sub7; eine Alkylgruppe bedeuten und R&sub6; und R&sub8; eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Alkylgruppe bedeuten.
Darüber hinaus beschreibt die WO87/05222 (MRI Inc.) stabile, freie Nitroxid-Radikale (wiederum zur Verwendung als MRI-Kontrastmittel) der allgemeinen Formel III
(wenn R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub4; jeweils für eine hydroxylsubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe stehen, bedeutet A eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylen- oder Alkenylengruppe, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-S-CH&sub2;- und R&sub1;&sub5; steht für eine E-COO&supmin;M&spplus;-Gruppe, worin E für eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylengruppe und M für NH&sub4;, Na oder K steht oder R&sub1;&sub5; steht für -N(Alk)&sub3;&spplus; Hal&supmin;, worin Hal für ein Halogenatom und Alk für eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe steht, die gegebenenfalls mit Hydroxyl oder verestertem Hydroxyl substituiert ist). Außerdem werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV beschrieben:
(worin M wie oben definiert ist, R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, heterocyclische aliphatische, carbocyclische Aryl- oder heterocyclische Arylgruppe stehen und R&sub1;&sub9; und R&sub2;&sub0; für eine carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe stehen) und es werden Verbindungen der allgemeinen Formel V beschrieben:
(worin R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub2;&sub0; und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R&sub2;&sub1; und R&sub2;&sub2; für eine -(C1-8-Alkylen)-R&sub2;&sub3;-Gruppe stehen, worin R&sub2;&sub3; ein Wasserstoffatom, R&sub1;&sub5;, NH&sub2;, NHR&sub1;&sub5; oder NR&sub1;&sub1; R&sub1;&sub2; bedeutet und R&sub1;&sub5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt).
Weitere stabilen, freien Nitroxid-Radikale zur Verwendung als MRI-Kontrastmittel werden in der WO87/01594 (Amersham International PLC) und in den darin zitierten Publikationen offenbart. Die von Amersham offenbarten Nitroxide sind gegebenenfalls über Linker-Moleküle an Polysaccharide, wie Dextran, Stärke und Cellulose, gebunden.
Ein stabiles, freies Nitroxid-Radikal der Formel VI
wird von Alcock et al in Tetrahedron 33 (1977), 2969-2980, offenbart.
Stabile, freie Nitroxid-Radikale der Formel VII
(worin Z für eine Hydroxyl-, Ethoxy- oder substituierte Aminogruppe steht) werden von Golding et al. in Synthesis 7 (1975), 462-463, beschrieben.
Stabile, freie Nitroxid-Radikale der allgemeinen Formeln VIII und IX
(worin R&sub2;&sub4; für COOH oder CONHCH(CH&sub2;OH)CHOHCH&sub2;OH) steht) und deren Pharmakokinetik werden von Eriksson et al. in J. Pharm. Sci. 77 (1988), 97-103, diskutiert.
Weiterhin werden stabile, freie Nitroxid-Radikale in allgemeiner Form von C.F. Chignell in "The Application of Electron Spin Resonance and Spin-labelling in Biochemistry and Pharmacology", Seiten 1-6, diskutiert. Diese Publikation weist auf Seite 6 darauf hin, daß die folgenden stabilen, freien Nitroxid-Radikale von der Fa. Aldrich käuflich erhältlich sind:
Die Synthese verschiedener deuterierter, stabiler, freier Nitroxid-Radikale wird von Chiarelli et al. in Tetrahedron 29:3639-3647 (1973) beschrieben.
Andere paramagnetische Materialien, deren Verwendung in Betracht gezogen werden kann, umfassen deuterierte, z.B. partiell deuterierte oder perdeuterierte Analoga derjenigen Nitroxide, welche in unserer parallelen oben erwähnten europäischen Patentanmeldung aufgeführt sind, oder von 3,5-Dichlor- 2,4,6-tri-(hydroxyalkoxy- oder -tri-(hydroxyalkyl)-silyl)- phenoxy-Radikalen und Di-(tri-(hydroxyalkyl)-silanyl)-cyclobutadienchinonen, wobei in den letzteren Fällen die Hydroxyalkylreste vorteilhafterweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und beispielsweise für 2-Hydroxyethyl-, 2,3-Dihydroxypropyl- oder 3,4-Dihydroxybutylgruppen stehen.
Bestimmte deuterierte, freie Radikale, welche für die vorliegende Erfindung geeignet sind, sind per se neue Verbindungen, so daß die vorliegende Erfindung neue Verbindungen und Zusammensetzungen davon mit physiologisch verträglichen Trägern oder Excipienten bereitstellt. Die neuartigen Verbindungen können unter Verwendung deuterierter Ausgangsmaterialien mit Hilfe von Verfahren hergestellt werden, welche analog zu denjenigen der protonierten Analoga sind.
Das erfindungsgemäß hergestellte oder verwendete Kontrastmedium kann neben dem deuterierten, paramagnetischen Material Formulierungshilfsmittel enthalten, welche für therapeutische und diagnostische Zusammensetzungen in der Human- oder Veterinärmedizin üblich sind. Die Medien können z.B. Solubilisierungsmittel, Emulgatoren, viskositätserhöhende Mittel, Puffer usw. enthalten. Die Medien können in einer Form vorliegen, die geeignet ist für eine parenterale (z.B. intravenöse) oder enterale (z.B. orale) Verabreichung, z.B. für die direkte Verabreichung in Körperhöhlen mit nach außen weisenden Ausgängen (wie z.B. dem Verdauungstrakt, der Blase und dem Uterus) oder zur Injektion oder Infusion in das Herz-Kreislauf-System. Lösungen, Suspensionen und Dispersionen in physiologisch verträglichen Medien sind im allgemeinen bevorzugt.
Für die Verwendung bei der diagnostischen Abbildung in vivo, kann das Kontrastmedium, welches vorzugsweise im wesentlichen isotonisch ist, vorteilhafterweise in einer Konzentration verabreicht werden, die ausreicht, um eine 1 mikromolare bis 10 mM Konzentration der paramagnetischen Substanz in der Abbildungszone zu ergeben. Die genaue Konzentration und Dosierung ist jedoch abhängig von einer Vielzahl von Faktoren, wie z.B. der Toxizität, der Organ-Targettingfähigkeit des Kontrastmittels und der Verabreichungsart. Die optimale Konzentration für die paramagnetische Substanz repräsentiert eine Abwägung verschiedener Faktoren. Im allgemeinen wurde gefunden, daß bei Arbeiten mit einem Primärmagneten, der ein 0,02 T-Feld erzeugt, die optimalen Konzentrationen im Bereich von 0,1 - 100 mM, insbesondere bei 1 - 10 mM und besonders bevorzugt bei 2 - 5 mM liegen. Zusammensetzungen für eine intravenöse Verabreichung enthalten vorzugsweise das paramagnetische Material bei Konzentrationen von 10 - 1000 mM, insbesondere bei 50 - 500 mM. Für ionische Materialien liegt die Konzentration insbesondere bevorzugt im Bereich von 50 - 200 mM, insbesondere bei 140 - 160 mM und für nichtionische Materialien bei 200 - 400 mM, insbesondere bei 190 - 330 mM. Für die Abbildung des Harntraktes oder des renalen Systems können jedoch die verwendeten Zusammensetzungen Konzentrationen von beispielsweise 10 - 200 mM für ionische oder 20 - 200 mM für nicht-ionische Materialien aufweisen. Für Bolusinjektionen liegen die Konzentrationen vorteilhafterweise bei 0,1 - 100 mM, vorzugsweise bei 5 - 25 mM und besonders bevorzugt bei 6 - 15 mM.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Kontrastmedium bereitgestellt, welches ein physiologisch verträgliches, deuteriertes, stabiles, freies Nitroxid- Radikal in einer Konzentration von 10 - 1000 mM in einem sterilen, physiologisch verträglichen, flüssigen Träger umfaßt, wobei das Nitroxid einen Elektronenspinresonanzübergang mit einer Linienbreite von 10&supmin;&sup4; Tesla oder weniger aufweist.
Die Nitroxide in dem erfindungsgemäßen Kontrastmedium weisen vorzugsweise Linienbreiten von weniger als 10&supmin;&sup4; Tesla, besonders bevorzugt weniger als 10&supmin;&sup5; Tesla bei Konzentrationen von bis zu 10 mM, insbesondere bei 1 oder 2 mM, auf.
Wie oben erwähnt, handelt es sich bei der ersten und der zweiten Strahlung im allgemeinen um RF- bzw. MW-Strahlung und die Strahlungsquellen sind somit vorzugsweise RF- und MW-Quellen.
Die erste Strahlungsquelle ist vorzugsweise mit Mitteln versehen, um Timing und Dauer des Pulses einzustellen, so daß die gewünschte Abbildungstechnik (z.B. SR, IR, SE, FI, usw.) ausgewählt werden kann und so daß die Pulssequenz- Wiederholungsgeschwindigkeit 1/TR so gewählt werden kann, daß die Bilderzeugungszeit erhöht oder verringert werden kann, oder um T&sub1;, T&sub2; oder die Kern (üblicherweise Protonen-)Dichte zu bestimmen.
Die erste Strahlungsquelle ist vorzugsweise auch mit Mitteln zum Einstellen der Mittenfrequenz, Bandbreite und Intensität der Strahlungspulse der ersten Quelle versehen.
Bei der MRI wird der Strahlungspuls zur Anregung der resonierenden Kerne angelegt, während sich die Probe in einem Magnetfeld befindet, welches üblicherweise einen Feldgradienten in einer Richtung (z.B. der Z-Richtung) aufweist. Die Mittenfrequenz und Bandbreite des die Kerne anregenden Pulses dient zusammen mit dem während des Pulses vorhandenen Feldgradienten in Z-Richtung dazu, die Position längs der Z-Achse und die Dicke der senkrecht zur Z-Achse liegenden Schicht in Z-Richtung zu bestimmen, welche die Kerne mit den von dem Puls angeregten Spinübergängen enthält. So würde z.B. die Fourier-Transformation eines Rechteckpulses mit Mittenfrequenz F&sub0; zeigen, daß ein solcher Puls eine Reihe von Frequenzen enthält, die um V&sub0; zentriert sind, und jeweils der Larmor-Frequenz resonierender Kerne in einer bestimmten XY-Ebene längs der Z-Achse entsprechen. Indem man die Vorrichtung mit Mitteln zur Einstellung oder Wahl der Mittenfrequenz und der Bandbreite der ersten Strahlung versieht, kann man somit den Schnitt durch die Probe (den Abbildungsbereich) und natürlich die isotopische Natur und die chemische Umgebung der resonierenden Kerne wählen.
Die zweite Strahlungsquelle kann ein Dauerstrich-(CW-Sender sein, oder kann wahlweise zum Aussenden von Pulsen oder Pulsfolgen eingerichtet sein.
Wie bei den resonierenden Kernen hängt auch die Larmor- Frequenz der ungepaarten Elektronen, die mit den resonierenden Kernen koppeln, von dem lokalen Magnetfeld ab; der ESR- Übergang wird im ESR-Spektrum nicht nur eine endliche Linienbreite besitzen, sondern das Spektrum wird im allgemeinen auch eine Feinstruktur aufweisen, d.h. eine Aufspaltung aufgrund der Felder, die von Kernen mit von Null verschiedenem Spin in dem paramagnetischen Material erzeugt werden.
Um vollen Nutzen aus dem verstärkten FID-Signal des Kernspinsystems zu ziehen, und (falls gewünscht) die Dosierung des Kontrastmittels zu minimieren, ist es deshalb vorteilhaft, das Elektronspinsystem mit einem Bereich von Frequenzen anzuregen und vorzugsweise zu sättigen, der den Frequenzen aller oder der meisten der Peaks im ESR-Spektrum angepaßt ist. Dies kann durch Verwendung einer zweiten Strahlungsquelle erfolgen, die ein Frequenzband (z.B. in Pulsfolgen) aussendet, oder durch die Verwendung zweier oder mehrerer Strahlungsquellen, die bei verschiedenen Frequenzen aussenden.
Um die gewünschte Frequenzspreizung der zweiten Strahlung zu erzielen, kann es erwünscht sein, Pulse relativ kurzer Dauer (im folgenden "Mikropulse") zu verwenden, z.B. von der Größenordnung von Nano- oder Mikrosekunden, und die verstärkte Besetzungsdifferenz des nuklearen Spinsystems dadurch zu optimieren, daß man den ESR-Übergang in oder nahe der Sättigung hält. Es kann daher erwünscht sein, die zweite Strahlungsquelle zur Aussendung einer Folge von Mikropulsen einzurichten, wobei die Abstände zwischen den Mikropulsen so gewählt werden, daß sie eine ernstliche longitudinale Relaxation des Elektronspinsystems in den Zeiten zwischen den Mikropulsen nicht erlauben.
Alternativ dazu kann die Zahl der Peaks im ESR-Spektrum oder die Linienbreite eines breiten Peaks durch Einrichten eines Entkopplungsmittels verringert werden, das aus einer dritten Strahlungsquelle, die Spinübergängen in bestimmten Kernen (anderen als den resonierenden Kernen) anregen kann, besteht. Mehrfachpeaks im ESR-Spektrum der ungepaarten Elektronen können von der Kopplung zwischen den Spins des Elektrons und nahegelegener Kerne mit von Null verschiedenem Spin (den übergangsaufspaltenden Kernen) im selben Molekül herrühren. Wenn die übergangsaufspaltenden Kerne nicht die resonierenden Kerne des MRI-Verfahrens sind (z.B. weil ihre isotopische Zusammensetzung anders ist, oder bei gleicher isotopischer Zusammensetzung, weil ihre chemischen Verschiebungen derart sind, daß ihre Larmor-Frequenzen ausreichend weit von denen der resonierenden Kerne im selben Bereich entfernt sind, so daß sie nicht von der ersten Strahlung angeregt werden), können die Spins der ungepaarten Elektronen und der übergangsaufspaltenden Kerne entkoppelt werden, indem man den NMR-Übergang der übergangsaufspaltenden Kerne mit einer hochintensiven Strahlung mit der Larmor-Frequenz der übergangsaufspaltenden Kerne sättigt. Derart gesättigt verschwindet die Hyperfein-Struktur im ESR-Spektrum und hinterläßt einen einzelnen Peak; der ESR-Übergang kann dann, wie oben diskutiert, durch Verwendung einer einzelnen zweiten Strahlungsquelle gesättigt werden. Für diese Betriebsart sollte die ESREMRI-Vorrichtung mit Mitteln zur Aussendung der dritten Strahlung versehen sein. Die Aussendung der dritten Strahlung kann kontinuierlich oder gepulst erfolgen (oder kann die Form einer kontinuierlichen Folge auf einer Serie von Mikropuls-Folgen, wie zuvor für die zweite Strahlung beschrieben, haben) und wird geeigneterweise über im wesentlichen denselben Zeitraum wie die zweite Strahlung ausgesendet.
Die zweite(n) Strahlungsquelle(n), und wo vorhanden auch die dritte Strahlungsquelle, wird (werden) deshalb, wie die erste Strahlungsquelle, vorzugsweise mit Mitteln zum Einstellen von Puls-Timing, Pulsdauer, Mittenfrequenz, Bandbreite im Fall gepulster Quellen, der Mittenfrequenz, Bandbreite und Intensität im Fall von CW-Sendern, versehen sein.
Die Probe kann der zweiten Strahlung entweder kontinuierlich oder für einen oder mehrere Zeiträume zwischen den Initialpulsen aufeinanderfolgender Pulssequenzen der ersten Strahlung ausgesetzt werden. Vorzugsweise wird die Bestrahlung mit der zweiten Strahlung in dem Zeitraum erfolgen, in dem keine Feldgradienten an die Probe angelegt sind, z.B. wenigstens während eines Teils der, vorzugsweise während der ganzen Verzögerungsperiode zwischen der letzten FID-Signal-Nachweisperiode einer jeden Sequenz und dem ersten Initial-Strahlungspuls der nächsten.
Da das ESREMRI-Verfahren die Erzeugung von Abbildungen mit geeigneter Auflösung bei niedrigeren Hauptmagnetfeldern als üblich ermöglicht, kann der Primärmagnet in der ESREMRI- Apparatur, falls gewünscht, für einen Betrieb bei niedrigen Feldern, z.B. 0,002 bis 0,1 T, insbesondere bei etwa 0,02 T oder sogar bei so niedrigen Feldern wie das Umgebungsmagnetfeld, d.h. bei etwa 5 x 10&supmin;&sup5; Tesla, ausgelegt sein. Ein Niedrigfeld-Betrieb ist besonders bevorzugt, und zwar nicht nur aus wirtschaftlichen Gründen, sondern auch um die MW- Erwärmung des Subjekts zu minimieren und um den Gewebekontrast zu verbessern, der im allgemeinen mit abnehmender Feldstärke zunimmt.
Die ESREMRI-Apparatur sollte insbesondere bevorzugt ausgelegt sein für einen Betrieb sowohl mit als auch ohne amplifizierter FID, so daß eine konventionelle Bilderzeugung auf der gleichen Apparatur ebenfalls durchgeführt werden kann.
Die Apparatur ist so ausgelegt, daß das ESREMRI der Probe durchgeführt werden kann und kann in bestimmten Fällen aus einer herkömmlichen MRI-Apparatur bestehen, die dadurch angepaßt ist, daß eine, wie oben beschriebene, zweite Strahlungsquelle vorgesehen ist. Das bei der ESREMRI-Methode involvierte MRI-Verfahren kann jedes der üblichen Bilderzeugungsverfahren umfassen, wie z.B. die Rückprojektion oder de drei- oder zweidimensionale Fourier-Transformation (3DFT und 2DFT), wobei die beiden letztgenannten Verfahren im allgemeinen bevorzugt sind.
Bei der 2DFT wird die Probe in ein Magnetfeld gebracht (mit Feldrichtung in der Z-Richtung), und es wird ihr ermöglicht, ins Gleichgewicht zu kommen. Dann wird ein kleiner Feldgradient (der Schichtwahl-Gradient) angelegt, z.B. in der Z-Richtung; während der Schichtwahl-Gradient dem Hauptfeld überlagert wird, wird die Probe einem RF-Puls (dem Initialpuls) gegebener Mittenfrequenz, Bandbreite und Dauer ausgesetzt. Die Mittenfrequenz, die Bandbreite und die Kombination von Hauptfeld und Schichtwahl-Gradient dienen dazu, den Ort und die Dicke der Bildzone zu definieren, also des tomographischen Schnitts durch die Probe senkrecht zum Schichtwahl-Gradienten, in dem die resonierenden Kerne durch den RF-Puls angeregt werden. Die Dauer des Pulses bestimmt die resultierende Änderung der transversalen und longitudinalen Magnetisierung der resonierenden Kerne. Bei einem 90º- Puls wird nach gleichzeitiger Beendigung des Schichtwahl- Gradienten und des RF-Pulses für kurze Zeit ein kleiner Feldgradient (der Phasencodier-Gradient) in einer Richtung senkrecht zum Schichtwahl-Gradienten angelegt, z.B. in der Y-Richtung; dies bewirkt, daß die Phase des oszillierenden FID-Signals vom Ort der Signalquelle in Y-Richtung abhängig wird, und codiert somit räumliche Information in der Phase des FID-Signals. Nach Beendigung des Phasencodier-Gradienten wird ein dritter kleiner Feldgradient (der Lese-Gradient) in einer Richtung senkrecht zu den beiden vorhergehenden (der X-Richtung) angelegt, um räumliche Information in der FID- Frequenz zu codieren; während der Lese-Gradient anliegt, wird das FID-Signal nachgewiesen, und dessen Intensität als Funktion der Zeit aufgenommen.
Das nachgewiesene FID-Signal setzt sich aus den Signalen der resonierenden Kerne aus der ganzen Bildzone zusammen. Wenn man es vereinfacht als die Summe der Signale einer flächigen Anordnung von Quellen in der XY-Ebene ansieht, so wird das oszillierende Signal jeder Quelle eine von der lokalen Dichte der resonierenden Kerne abhängige Gesamtintensität, eine vom Ort der Quelle in X-Richtung abhängige Frequenz und eine vom Ort der Quelle in Y-Richtung abhängige Phase haben.
Der Lese-Gradient wird nach dem Abklingen des FID-Signals beendet; nach einer Verzögerung, um das Erreichen des Gleichgewichts zu ermöglichen, wird der Schichtwahl-Gradient wieder angelegt, und der Initial-RF-Puls der folgenden Pulssequenz erfolgt.
Zur Bilderzeugung benötigt man Nachweise des FID-Signals aus einer Serie von Pulssequenzen, jeweils mit Phasencodier- Gradienten unterschiedlicher Stärke oder Dauer; eine zweidimensionale Fourier-Transformation der so erhaltenen Daten kann die räumliche Information zur Konstruktion eines zweidimensionalen Bildes, im beschriebenen Fall eines SR-Bildes, extrahieren.
Andere Bilderzeugungstechniken, wie IR, SE, usw., oder andere Bildkonstruktionstechniken, wie Simultanschnitt, volumenartige Aufnahme, Rückprojektion usw. werden natürlich andere Puls- und Feldgradient-Anlegesequenzen erforderlich machen, wie sie herkömmlicherweise angewendet werden.
Eine Ausführungsform der Erfindung wird nun anhand eines Beispiels und unter Bezugnahme auf die Begleitzeichnungen näher beschrieben.
Figur 1 zeigt eine schematische, perspektivische Ansicht einer ESREMRI-Apparatur.
Figur 2 zeigt eine schematische, perspektivische Ansicht der Emitter der ersten und zweiten Strahlung in der Apparatur gemäß Fig. 1.
In Figur 1 ist eine ESREMRI-Apparatur 1 mit einer Probe 2 gezeigt, der ein gemäß vorliegender Erfindung hergestelltes paramagnetisches Kontrastmedium zudosiert wurde und die in der Achse der Spulen des Elektromagnets 3 angeordnet ist. Die Energie aus der Gleichstromquelle 4 für den Elektromagneten 3 ermöglicht die Erzeugung eines Primärmagnetfelds, z.B eines 0,02 Tesla-Feldes.
Die Vorrichtung ist außerdem mit Resonatoren 5 und 6 zum Aussenden der ersten bzw. zweiten Strahlung versehen. Der Resonator 5 ist mit dem RF-Sender-Empfänger 7 verbunden, der von der Stromversorgung 8 versorgt wird; der Resonator 6 ist, z.B. durch Wellenleiter, mit dem Mikrowellenerzeuger 9 verbunden, der von der Stromversorgung 10 versorgt wird.
Der Mikrowellenerzeuger 9 kann zur Aussendung von MW-Strahlung mit mehr als einer Spitzenfrequenz zur Anregung von mehr als einem ESR-Übergang eingerichtet sein. Frequenzwahl, Bandbreite, Pulsdauer und Pulstiming der von den Resonatoren 5 und 6 ausgesendeten ersten und zweiten Strahlung werden von dem Steuerrechner 11 und der Schnittstelleneinheit 18 gesteuert.
Der Rechner 11 steuert auch die Stromversorgung der drei Paare von Helmholtz-Spulen 15, 16 und 17, die detaillierter in Fig. 2 gezeigt sind, durch die Stromquellen 12, 13 und 14. Die Spulen des Spulenpaars 15 sind koaxial zu den Spulen des Elektromagneten 3 angeordnet, und die Sattelspulen der Spulenpaare 16 und 17 sind symmetrisch um diese Achse, die Z-Achse, angeordnet, wobei deren Achsen senkrecht zueinander und zur Z-Achse liegen. Die Spulenpaare 15, 16 und 17 dienen dazu, die magnetischen Feldgradienten zu erzeugen, die dem Primärfeld in den verschiedenen Stadien des Bilderzeugungsverfahrens, z.B. bei der Bilderzeugung mittels zweidimensionaler Fourier-Transformation, überlagert werden; die zeitliche Abfolge beim Betrieb der Spulenpaare, des MW-Erzeugers und des RF-Sender-Empfängers wird vom Rechner 11 und der Schnittstelleneinheit 18 gesteuert.
Die Vorrichtung kann auch mit einem Entkoppler versehen sein, der aus einem weiteren RF-Resonator 19 (gezeichnet mit gebrochenen Linien), der mit einem RF-Sender und mit einer Stromversorgung (nicht gezeigt) verbunden ist, besteht, und vom Rechner 11 gesteuert wird. Der Entkoppler kann so betrieben werden, daß er eine dritte Strahlung mit einer Frequenz aussendet, die zur Anregung des Kernspinübergangs in Kernen des Kontrastmittels mit von Null verschiedenem Spin gewählt wird.
Beim MRI-Betrieb ist die Stromversorgung des Elektromagneten 3 eingeschaltet, und im Hohlraum im Inneren seiner Spulen wird ein im wesentlichen gleichförmiges Primärmagnetfeld erzeugt. Die Größe des vom Elektromagneten 3 erzeugten Hauptmagnetfelds wird während des Bilderzeugungsvorgangs im wesentlichen konstant gehalten.
Die Probe 2, z.B. ein Patient, wird in den Spulenhohlraum plaziert; nach einer kurzen Verzögerung, z.B. einigen Sekunden, kann der Bilderzeugungsvorgang beginnen.
Die Schnittstelleneinheit 18 aktiviert die Stromversorgung des Spulenpaars 15 für einen kurzen Zeitraum, in dem Gleichstrom durch die Spulen des Spulenpaars 15 in entgegengesetzten Richtungen um die Z-Achse fließt; als Folge wird dem Hauptfeld ein näherungsweise linearer Feldgradient in Z-Richtung überlagert.
Innerhalb des Zeitraums, in dem das Spulenpaar 15 gespeist wird, aktiviert die Schnittstelleneinheit 18 den RF-Sender- Empfänger 7, um den Resonator 5 zur Aussendung eines RF- Pulses, z.B. eines 90º-Pulses, zu veranlassen, mit dem Zweck, den NMR-Übergang derjenigen resonierenden Kerne (im allgemeinen Protonen) anzuregen, deren Larmor-Frequenzen dem Frequenzband des RF-Pulses entsprechen. Die Dauer, Intensität, Bandbreite und Mittenfrequenz des RF-Pulses kann durch den Rechner 11 gewählt werden. Für ein gegebenes Isotop in einer gegebenen chemischen Umgebung wird der die Larmor-Frequenz am meisten bestimmende Faktor die Größe des extern angelegten Magnetfeldes sein; somit dient der RF-Puls effektiv dazu, den MR-Übergang des gewählten Isotops mit von Null verschiedenem Kernspin (im allgemeinen Protonen des Wassers) innerhalb eines Querschnitts der Probe (der Bildzone) anzuregen, welche senkrecht zur Z-Achse liegt, jedoch eine Ausdehnung in Z-Richtung besitzt.
Mit der Beendigung des RF-Pulses wird auch der Stromfluß im Spulenpaar 15 beendet, und nach einer sehr kurzen Verzögerung speist die Schnittstelleneinheit 18 das Spulenpaar 16, um für einen kurzen Zeitraum einen Feldgradienten in Y-Richtung zu erzeugen. Dieser Feldgradient wird als der Phasencodier-Gradient bezeichnet, da er bewirkt, daß die Larmor- Frequenzen der resonierenden Kerne während des Zeitraums, in dem das Spulenpaar 15 gespeist wird, linear über die Bildzone in der Y-Richtung variieren. Mit der Zurücknahme der Störung der Larmor-Frequenzen bei Beendigung des Phasencodier-Gradienten werden die Schwingungsfrequenzen der Beiträge zum FID-Signal von den verschiedenen Quellen-Flächenelementen der Bildzone im wesentlichen gleich; die Phasen dieser Beiträge sind jedoch um eine Größe verschoben, die vom Ort der jeweiligen Quelle in Y-Richtung abhängt.
Nach Beendigung des Stromflusses im Spulenpaar 16 speist die Schnittstelleneinheit 18 dann das Spulenpaar 17, um einen Feldgradienten (den Lese-Gradienten) in der X-Richtung herzustellen, und reaktiviert den RF-Sender-Empfänger 7 zum Nachweis des FID-Signals von der Probe.
Es wird angenommen, daß das FID-Signal von der transversalen Magnetisierung des Kernspinsystems innerhalb der Bildzone herrührt, da der MR-Übergang nur für resonierende Kerne in der Bildzone angeregt wurde. Wie oben beschrieben, enthält die Intensität des FID-Signals als Funktion der Zeit codierte Information über die Verteilung der resonierenden Kerne in der Bildzone in X- bzw. Y-Richtung.
Die Intensität des FID-Signals nimmt durch das Dephasieren des Systems stark und exponentiell mit der Zeit ab; der Zeitraum, während dessen der Lese-Gradient angelegt wird, und der Sender-Empfänger 7 FID-Signale von der Probe nachweist, ist im allgemeinen sehr kurz, z.B. in der Größenordnung von Millisekunden.
Zur Erzeugung einer MR-Abbildung von der Bildzone ist es nötig, die Puls- und Nachweissequenz viele weitere Male zu wiederholen, z.B. 64-1024mal, wobei jedesmal Phasencodier-Gradienten unterschiedlicher Größe oder Dauer erzeugt werden. Oft werden zur Erzeugung eines guten S/R-Verhältnisses Signale mehrerer, z.B. 2-4, identisch durchgeführter Sequenzen zusammengefaßt. Die FID-Signale jedes Satzes von Sequenzen werden vom Rechner 11 unter Verwendung eines üblichen Algorithmus zu zweidimensionalen Fourier-Transformation transformiert, um die gewünschte räumliche Abbildung der Bildzone zu erzeugen.
Beim herkömmlichen MRI ist es nötig, nach Beendigung der einzigen oder letzten FID-Signalnachweisperiode in einer Puls- und Nachweissequenz und vor dem nachfolgenden Anlegen des Schichtwahl-Gradienten und der Aussendung des Initial- RF-Pulses der nächsten Sequenz eine Verzögerungszeit, im allgemeinen in der Größenordnung von Sekunden, abzuwarten, bis die resonierenden Kerne nahezu ins Gleichgewicht zurückgekehrt sind; dies dient dazu, eine ausreichende longitudinale Magnetisierung aufzubauen, damit das auf den neuen RF-Puls folgende FID-Signal ausreichend stark ist, um ein annehmbares S/R-Verhältnis zu ergeben.
Bei dem ESREMRI-Verfahren kann jedoch die Verzögerungsphase im Anschluß an die einzige oder die letzte Detektionsperiode mit Hilfe der amplifizierten Kernpopulationsdifferenz, die aus der Kopplung zwischen den Elektronen-MR- und den Kern-MR-Übergängen resultiert, reduziert werden. Eine amplifizierte Kernpopulationsdifferenz und somit eine Kontrasterhöhung kann durch MW-Stimulation der Probe vor der oder vor jeder RF-Pulssequenz erhalten werden. So aktiviert z.B. das Interfacemodul 18 zumindest während der Zeit zwischen der Termination des letzten Lesegradienten für jede Pulssequenz und der Emission des initiierenden RF-Pulses der nächsten Sequenz, z.B. während eines Zeitraums von etwa 10 ms bis 100 ms, den MW-Generator 9, so daß die Probe mit MW-Strahlung mit einer Zentralfrequenz bestrahlt wird, die der Larmor- Frequenz des paramagnetischen Zentrums in dem Kontrastmittel in der Probe entspricht, entweder mit CW-Strahlung oder vorzugsweise einer Sequenz von Strahlungspulsen.
Die mit Hilfe des MRI-Verfahrens erreichbare Kontrastverstärkung unter Verwendung von deuterierten paramagnetischen Kontrastmitteln und MW-Stimulation von ESR- Übergängen des Kontrastmittels wird durch die in folgender Tabelle I angegebenen Ergebnisse veranschaulicht.
Die Tabelle zeigt Werte für die Kontrastverstärkung bei Proben, umfassend Röhren, die Lösungen unterschiedlicher Konzentrationsbereiche verschiedener deuterierter, stabiler freier Radikale in verschiedenen Lösungsmitteln enthalten, in einem Bereich unterschiedlichen MW-Energie bei Verwendung eines 0,02 T-Primärmagneten.
Die Werte für die Kontrasterhöhung werden bestimmt als das Verhältnis der "Peak-Flächen" der Sättigungserholungs-FID-Signale mit und ohne Anlegen von MW-Strahlung.
Die vier verwendeten Lösungsmittel sind Wasser, Seronorm, Wasser mit verringertem Gehalt an gelöstem Sauerstoff ("Deoxy-H&sub2;O") und Seronorm mit vermindertem Gehalt an gelöstem Sauerstoff ("Deoxy-Seronorm"). Die Verminderung des Gehalts an gelöstem Sauerstoff erreicht man dadurch, daß man etwa 1 min Stickstoff durch Wasser oder Seronorm leitet. Seronorm ist ein künstliches Humanserum, erhältlich von Nycomed AS, Oslo, Norwegen. TABELLE I Verbindung Energie (W) Konzentration (mW) Linienbreite (10&supmin;&sup4; Tesla)* Kontrast-Verstärkung in H&sub2;O Deoxy-H&sub2;O Seronorm Deoxy-Seronorm *Werte in Klammern für vollständig protonierte Analoga. **Protonierter Wert bei einer Konzentration von 5,5 mM.
Alle diese Verbindungen sind käuflich erhältlich oder mit Hilfe von Verfahren herstellbar, die in der hierin zitierten Literatur beschrieben sind.

Claims

1. Verwendung eines physiologisch verträglichen, deuterierten, stabilen, freien Radikals zur Herstellung eines Kontrastmediums zur Verwendung bei der durch Elektronenspinresonanz verstärkten Kernspinresonanztomographie.

2. Verwendung nach Anspruch 1 eines deuterierten Radikals mit einem stimulierbaren ESR-Übergang mit einer Linienbreite von etwa 10&supmin;&sup4; Tesla oder weniger.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 eines deuterierten Radikals mit einem stimulierbaren ESR- Übergang mit einer Linienbreite von 7 x 10&supmin;&sup5; Tesla oder weniger.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 eines deuterierten Radikals, worin jedes Wasserstoffatom innerhalb von 3 Bindungen des paramagnetischen Zentrums ein Deuteriumatom ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 eines perdeuterierten, stabilen, freien Radikals.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 eines deuterierten, zyklischen Nitroxids, worin eine N -Einheit in einem 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ethylenisch ungesättigten Ring vorkommt, wobei die gegenüberliegenden Ringpositionen durch doppelt substituierte Kohlenstoffatome besetzt sind, wobei eine der verbleibenden Ringpositionen von einem Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom und die verbleibenden Ringpositionen von Kohlenstoffatomen besetzt sind,

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 eines deuterierten Nitroxids, worin eine N -Einheit in einer Kettenstruktur zwischen und gegenüber nichtprotonierten Kohlenstoffatomen auftritt.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 eines deuterierten Nitroxids der allgemeinen Formel I

worin R&sub1; bis R&sub4;, die gleich oder verschieden sein können, Deuteriumatome oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen bedeuten und R&sub1; ebenfalls eine carboxylsubstituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeuten kann und R&sub2; ebenfalls eine C&sub5;&submin;&sub2;&sub0;-Alkylgruppe oder eine carboxylsubstituierte C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;- Alkylgruppe bedeuten kann, oder R&sub1; und R&sub3; zusammen eine Alkylen- oder Alkenylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten können und X eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ethylenisch ungesättigte Verbrückungsgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Grundgerüst der Brücke bedeutet, wobei eines der Atome des Grundgerüsts ein Kohlenstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und die verbleibenden Grundgerüstatome Kohlenstoffatome sind, mit der Maßgabe, daß einer oder mehrere der Reste R&sub1; bis R&sub4; und X wenigstens ein Deuteriumatom umfassen.

9. Verwendung nach Anspruch 8 einer Verbindung der Formel I, worin die Einheiten CR&sub1;R&sub2; und CR&sub3;R&sub4; gleich sind.

10. Verwendung nach Anspruch 9 einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; bis R&sub4; jeweils eine Trideuteromethylgruppe bedeuten.

11. Verfahren zur Erzeugung eines Kernspinresonanztomogramms einer Probe, wobei man bei diesem Verfahren diese Probe einer ersten Strahlung mit einer Frequenz aussetzt, die so ausgewählt ist, daß sie Kernspinübergänge in ausgewählten Kernen in der Probe anregt und wobei man die induzierten freien Abklingsignale in der Probe nachweist, dadurch gekennzeichnet, daß man bei diesem Verfahren zusätzlich in die Probe ein physiologisch verträgliches, deuteriertes, stabiles, freies Radikal einbringt und die Probe einer zweiten Strahlung mit einer Frequenz aussetzt, die so gewählt ist, daß sie Elektronenspinresonanzübergänge des freien Radikals, gekoppelt mit den Kernspinübergängen von wenigstens einem Teil der Kerne, anregt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, worin das deuterierte Radikal in einer Konzentration von 0,1 - 1000 mM der Probe verabreicht wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 12, worin die Kernspinresonanztomographie bei einer Primärfeldstärke von 5 x 10&supmin;&sup5; bis 0,1 Tesla durchgeführt wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, worin einem Körper ein deuteriertes Radikal nach einem der Ansprüche 1 bis 10 verabreicht wird.

15. Kontrastmedium für die Kernspinresonanztomographie, welches ein physiologisch verträgliches, deuteriertes, stabiles, freies Nitroxidradikal in einer Konzentration von 10 - 1000 mM in einem sterilen, physiologisch verträglichen, flüssigen Träger umfaßt, wobei das Nitroxid eine ESR-Linienbreite von 10&supmin;&sup4; Tesla oder weniger aufweist.

16. Kontrastmedium nach Anspruch 15, welches ein deuteriertes Radikal gemäß der Definition von einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält.

17. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 15 und 16, worin das deuterierte, freie Radikal an eine weitere Substanz gebunden ist, um die Blutpooling-oder Gewebe- oder Organtargetting-Fähigkeit des Radikals zu erhöhen.