JPH03506028A - 安定なフリーラジカル含有コントラスト媒体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 安定なフリーラジカル含有コントラスト媒体本発明は磁気共鳴イメージング（Ｍ Ｒｌ）に用いるための常磁性物質に関し、特に重水素化をされた安定なフリーラ ジカルを含む媒体と、このようなコントラスト媒体の製造のための重水素化され たフリーラジカルの使用とに関するものである。

ＭＲＩは非侵害的な方法であり、そして検査をされる患者に有害かも知れない放 射線、例えば普通の放射線科のＸ−線のようなもの、の照射を含まないことから 、入京に特に魅力的となった診断技術の１つである。

しかしながら、この技術はいくつかの重大な欠点、特にＭＲＩ装置の製造と運転 の費用、受は入れられる空間解像性の像を作るために必要とする可なり長い走査 時間、および同一または非常に近いイメージング要素をもった組織間に、例えば 組織の異常を画像中に明瞭に示すようにするため、磁気共鳴（ＭＲ）画像のコン トラストを達成する問題、などを含んでいる。

１１ＲＩ装置の製造と運転の費用は、装置中の１次磁石が許容時間（画像を得る ための時間）内に、許容される空間解像性の画像を作るために発生することを必 要とされる、磁場強度に密接に関連している。一般的に、０．１〜２Ｔの強さの 磁場を発生できる磁石が用いられており、画像を得るための時間は普通１０〜３ ０分程度である。０．１５Ｔまでの比較的低い磁場強度用には、抵抗磁石（一般 に同軸金属コイルを隣接する）が用いられるが、このような抵抗磁石のエネルギ ー所要量は非常に大きいのである（結果として熱の発生も）。すなわち、０．１ Ｔの磁石は約３０ｋＷの電力を必要とするのである。もつと強い磁場のためには 超電導磁石が有利に用いられている。適切な磁場強度の選択には各種因子のバラ ンスの問題が含まれる；すなわち、より強い磁場は良好な信号／雑音（Ｓ／Ｎ） 比をもたらし、一定のＳ／Ｎ値においてはより良い空間解像性を与えるが、製造 と運転費用が大きくなり組織のコントラストはより悪くなる。そこでＳ／Ｎ比の 改良が達成できる装置と技術とが、特にこのような装置でより弱い磁場の磁石が 空間解像性の不当な低下なしに使用できるのならば需要がある。

この画像を得るための長い時間は、一般に１つの画像を発生させるために多数回 （例えば６４〜１０２４）のパルスと検出シーケンスとを行うことの必要性と、 検査中の被検体をこの各シーケンス間に再平衡させるための必要性とから生ずる ものである。

例えば１■、１３（：、　１９ｐ’などの、ノン−ゼロスピンをもつ核種のスピ ン状態の縮退は、このような核種を磁場内に置いたとき失われ、そして基底と励 起とのスピン状態の遷移は、この遷移のエネルギー差（すなわち、１ω。＝Ｅ） に対応する周波数（ω。）をもつ輻射線の適用により励起することができる。こ の周波数はラーモア周波数と呼ばれ、与えられている磁場の強さに比例する。ス ピン状態の間にはエネルギー差が存在するので、スピン系が平衡状態のとき、基 底と励起のスピン状態との間の母集団分布はボルツマン分布であり、ここには基 底状態の相対的な余剰集団があり、スピン系中に全体として磁場方向に磁気モー メントを与える。これは縦方向磁化と呼ばれている。平衡状態において、磁場方 向に直角な間中の個々のノンーゼロスピン核の磁気モーメントの各成分はランダ ム化されており、このスピン系は全体としてこの間中で磁気モーメントをもたず 、すなわち横方向磁化を有していない。

いまこのスピン系を、ラーモア周波数の輻射線、一般にラジオ周波数（ＲＦ）の 輻射線により作られる、主磁場に対して直角の比較的短期間の振動磁場に露出す るとき、基底と励起のスピン状態間の遷移を生じる。もしこの露出が比較的短期 間のものであるならば、スピン系の縦方向と横方向磁化の程度は、露出期間の関 数であって、ラーモア周波数ではほぼゼロの振動であり、互の位相からは９０° 離れている。従って、平衡から最高の横方向磁化をもち（その程度は平衡におけ る始めの縦方向磁化に比例する）、そして縦方向磁化のない系からは（２ｎ＋１ ）π／２ω。の期間のパルス（ｎが偶数のとき９０°パルス、ｎが奇数のとき２ ７０″パルスと呼ばれる）が発生し、反転した縦方向磁化と反転した横方向磁化 （このことから横方向磁化のない平衡から）をもつ系からは、（２ｎ　＋　ｌ　 ）π／ω。の期間のパルス（１８０°パルス）が発生する。

パルスが終結したとき、正味の横方向磁化を招来することにより作られた振動磁 場は、主磁場の方向に直角に配置されている検出コイル中に振動電気信号（角振 動数ω。の）を誘起する。この目的のため、パルスを放出するために用いた発振 器を検出器として使用することができる。

誘起された核磁気共鳴信号、以後自由誘起減衰（ＦＩＤ）信号と呼ぶ、は横方向 磁化に比例する振幅を有している（それゆえ一般に基底と励起のスピン状態の差 の元来の母集団に比例する）。

もしスピン系の核種が全く一様な磁場をうけるものであるならば、ＦＩＤ信号は 、横方向またはスピン−スピン緩和時間の特性的の時間Ｔ２の速度で、スピン− スピン相互作用により減衰するだろう。しかしながら、局部的な磁場の不均一性 により、スピン系内の核種はラーモア周波数のある拡がりをもち、そして横方向 磁化の減衰はＴ２寧の特性的時間、ここで１　／　Ｔ２”＝　１　／　Ｔ２＋　 １　／　Ｔｉｎｈで、ＴＩｎｈは磁場の不均一性の寄与分を表わす、でさらに速 やかとなる。Ｔ２自体はスピン一二コーイメージングを用いて測定することがで き、これはＦＩＤ信号の減衰の後（普通９０″パルスにつづいて）システムを１ ８０°パルスに当てて“エコー”信号を発生させ、このエコーの振幅の減少はＴ ２により、同じく個々の核種の横方向磁化の逆数によって１次的に支配をされ、 前記した磁場の不均一性は、１８０°パルス後ＴＥ／２の時間に最高までに横方 向の磁化を生じ、また１つ前の最高横方向磁化と１８０′パルスとの間の時間も ＴＥ／２である。

異なる像を発生するためには、異なるパルスとＦＩＤ検出シーケンスとが用いら れる。恐らくもっとも単純なものは飽和リカバリー（ＳＲ）であり、これは単一 の９０″′開始パルスの後でＦＩＤ信号が測定される。この信号の強度はパルス の前の縦方向磁化の程度に関係し、それで核の密度と連続する開始パルス間の時 間（ＴＲ）中の系の再平衡化の程度にも関係する。スピン一二コーイメージング 、例えば多重エコーイメージングにおいて、パルスと検出のシーケンスは：９０ ″′の開始パルス（時間０　）　、ＦＩＤ検出（開始パルスに続いて）　、１８ ０°パルス（時間ＴＥ／　２　）、第１エコーの検出（時間ＴＥ）　、１８０° パルス（時間３　ＴＥ／２）、第２エコーの検出（時間２７Ｅ）・・・・次のシ ーケンスのための開始パルス（時間ＴＲ）　、などである。この方法において、 ＴＲは連続する開始パルス間の期間中に合理的な再平衡を生じるのに充分なよう 選定される。

以下に２次元フーリエ変換（２０ＦＴ）画像生成の実施例との関連でさらに説明 するように、適切な空間解像性をもつ単一の画像を生成するためには、多数の（ 例えば、６４〜１０２４）別個のパルスと検出シーケンスを行うことが必要であ る。励起されている系が、基底と励起されたスピン状態との間の平衡ポルツマン 分布に向けて緩和するための特性的の時間Ｔ１に関し原則的にＴＲは大きいから 、連続するパルスシーケンス中にＦＩＤ信号強度が減衰するのをさけ、連続する パルスシーケンスの間に縦方向磁化を作り上げるために、画像を得るための全時 間は一般に比較的太き（なる。従って、例えばＴＲは慣例的に数秒の程度とされ 、画像を得るための時間は１０〜３０分程度とすることができる。

ある種のいわゆる迅速イメージング（ＦＩ）法が、再平衡化を促進して画像を得 るための時間を減少させるために用いられている；しかしながらこれらは固有的 にＳ／Ｎ比および／またはコントラストを低下させ画質の悪化を招いている。こ のＦＩ法は、例えば９０″以下のパルスによるスピン系の励起を含み、そこで基 底と励起されたスピン状態の各集団間の差は、除去される（９０°パルスによっ てのように）というより単に減少されまたは反転されるだけであり、このように して平衡の再達成がより速やかである。これにもかかわらず、９０°以下のパル スにより生成される横方向磁化は９０°パルスのものよりも小さく、それでＦＩ Ｄ信号強度と、従って最終画像におけるＳ／Ｎ比と空間解像性とが低下される。

通常のＭＲＩにおける画像を得るためのこの長い時間は、集団または日常の診断 スクリーニングのための、および患者の連続的な隣接部位のイメージングによる 、３次元的画像の作成が必要な診断用イメージング法のための１１１ＲＩ法の魅 力を著るしく低下させることになる。

前記した第３番目の問題、異なる組織タイプ間に適切な画像コントラストの達成 については、各種の方法が提案されている。異なるパルスと検出シーケンスを使 用し、また得られるデータの取り扱いを変えることにより、各種の異なる画像発 生にＭＨＩを用いることができ、例えば飽和リカバリー（ＳＲ）　、反転リカバ リー（ＩＲ）　、スピンエコー（ＳＥ）　、核（普通はプロトン）密度、縦方向 緩和時間（Ｔ１）および横方向緩和時間（Ｔ２）イメージ法などである。このよ うなイメージ法の１つで不良のコントラストをもつ組織または組織異常は、別の 方法ではしばしば改良されたコントラストを有する。一方問題の組織のイメージ ングパラメータ（核密度、ＴＩおよびＴ２）はコントラスト剤の投与により変化 させることができる。従って問題の患者に磁気感応性の材料を投与することにつ いては、多（の提案がなされている（例えばシェリング氏のＥＰ−＾−７１５６ ４号、ルンゲ氏のＵＳ−＾−４６１５８７９号、シュレーダー氏のＷＯ−＾−８ ５１０２７７２号、およびヤコブセン氏の冒０−＾−８５／　０４３３０号など を参照のこと）。一般にコントラスト剤といわれているこのような物質が、常磁 性のものの場合（例えばルンゲ氏によって提案されたシュウ酸ガドリニウム）、 これらは、これが投与されまたは集中した区域中の水プロトンのＴ１の著るしい 低下を生じさせ、そして材料が強磁性または超常磁性のものの場合（例えば、シ ュレーダー氏とヤコブセン氏の提案のような）、これらはその区域の磁気共鳴（ ＭＲ）像中に強化されたポジまたはネガコントラストのいずれかを生じるように 、水プロトンのＴ２の著るしい低下を生じさせる。

このようなコントラスト剤により達成されるコントラストの強化は多くのファク ターにより制限をされる。従ってこのようなコンＩ・ラスト剤は、同じイメージ ング法（例えば、ＩＲ，ＳＲ，ＳＥなど）を用いてコントラスト剤のない場合に 達成される最大（１１）と最小（Ｉｏ）強度を超えて、どのような組織について もＭＨＩシグナル強度（Ｉｓ）を移動させることはできない：すなわちもし“コ ントラスト効果”を（Ｉｓ　　ｒｏ）　／　（Ｌ　　Ｉｏ）と定義するならば、 コントラスト剤は組織の″コントラスト効果”をＯ〜１の範囲内で変えることが できる。しかしながらコントラストの改善を達成するためには、適切な量のコン トラスト剤を、問題の身体の部位に直接投与するか、または体の自然の働きで身 体の部位にコントラスト剤をもたらすか、のいずれかにより対象に対して投与し なければならない。

核スピン系の緩和に起因するボルツマンの集団差を増幅するために、ｎｏＩｒ分 光学で普通オーバーハウザ効果として知られている、スピン遷移カップリング現 像を利用して、イメージ化しようとする被検体、一般に人間または動物体中の常 磁性種にカップルしたｅｓｒ遷移を励起することによりＭＲ像を作ることが、出 願人によりＥＰ−へ一２９６８３３号中で提案されている。

被検体の磁気共鳴像を発生するためのこの新らしい方法、以後電子スピン共鳴強 化磁気共鳴イメージングまたはＥＳＲＥＭＲＩというのは、被検体中の選択され た核種の核スピン遷移を励起するために、選定された周波数の第１の輻射線を前 記被検体に照射し、そして前記被検体からの自由誘起減衰シグナルを検知するこ とからなり、これはさらに前記核種の少なくともあるものの核スピン遷移にカッ プルされる、電子スピン遷移を励起するよう選定された周波数の第２の輻射線で 前記被検体を照射することを特徴とするものである。

この方法に使用するための）ＩＲＩ装置は、ｅｓｒ遷移を励起しうる輻射線を発 生する第２の輻射線源と、同じく核スピン遷移を励起するのに用いられる輻射線 を発生するための第１の輻射線源とを必要とする。一般に、このような装置で普 通に使用されている磁場において、この第１と第２の輻射線源はそれぞれラジオ 周波数（ＲＦ）およびマイクロウェーブ（ＭＷ）線源であり、従って第１と第２ の輻射線源は以後ＲＦとＭＷ線源として示される。しかしながら、この第１と第 ２の輻射線は通常ＲＦおよびＭＷ周波数として理解されている範囲の外側の周波 数とすることができ、特に普通ＲＦまたはＭＷであると考えられているものより も低い周波数を利用することができるのを理解すべきである。

ＥＳＲＥＭＲＩ用のＭＲＩ装置は、従って一般的に、画像化される被検体内の選 択された核種中に核スピン遷移を励起するため選ばれた周波数をもつ、第１の輻 射線を放出しつる第１の輻射線源と、前記の選択された核種からの自由誘起減衰 信号を検出するための手段とを備え、そして前記の選択された核種の少な（とも い（つかの核スピン遷移にカップルする、電子スピン遷移を励起するように選ば れた周波数をもつ、第２の輻射線を放出しうる第２の輻射線源とから構成されて いる。

ＥＳＲＥＩｉＲＩにおいて、被検体は各ＲＦパルスシーケンスの少な（とも一部 この第２の輻射線で例えば前記シーケンスに近接した初期パルス間の少なくとも 一部の期間中に照射される。好ましくは、第２輻射線に対する照射は、磁場の勾 配が被検体上に付与されていない期間に全部、大部分または若干部分とされる。

そこで、第２輻射線は各パルスシーケンス中で、ＦＩＤ信号測定につづいて適用 するのが好都合である。

ある種のイメージング法、特に飽和リカバリー（ＳＲ）法では各“パルスシーケ ンス”は第１の輻射線の１つのパルスを含むだけであり、この他のイメージング 法で各パルスシーケンスには第１の輻射線のい（つかのパルスを含むことが理解 されよう。

被検体の磁気共鳴（ＭＲ）像は、検出されたＦＩＤ信号から通常の方法で作成す ることができる。特に被検体が第２の輻射線に照射されていない間、被検体から の対照信号を検出することは不要である。そこで本発明の装置は、一般に検出し たＦＩＤ信号をＭＲ両画像転換するためのコンピュータ手段から構成され、これ らの手段は輻射線源による第１と第２の両幅射線の照射後に検出された信号だけ を使用して、このような画像を作成するように配置される。

通常のｎｍｒ分光学において、常磁性種のものとノンーゼロスピン核を含む種か らなる試料、例えば液体アンモニア中に溶解したナリＩ・ラム、などを強い磁場 内に置き、そして常磁性種（ナリトウム）のｅｓｒ遷移を緩和させるならば、他 の種のｎｍｒスペクトル中のピークが電子と核スピン遷移間のカプリングにより 非常に強く強化できることが長い間知られていた。この効果はオーバーハウザー 効果と称されており、あるいは平衡にある核スピン系を比較的高い励起状態の集 団の新らしい平衡の分布に向けて移動をさせるｅｓｒ遷移の励起のような、動的 核分極とも名付けられている。ＥＳＲＥＭＲＩにおいて、この効果は普通の分光 学でのように作用せず、単にｒ＋ｍｒスペクトル中に強いピークを発生させ、し かもそればかりが誘起された核スピン系の緩和に起因する母集団の差を増幅する ように作動する。

この増幅された母集団の差は多くの異なる方法に有利に使用することができる。

従って、同じＳ／Ｎ比そしてその結果同じ空間的解像性を達成するために、より 低い強度の主磁場（すなわち、低電力でさらに経済的な１次磁石）および／また はより短かいシーケンス繰り返し期間ＴＲ（Ｒってより短かい画像を得るための 時間）を用いることができる。反対に、主磁場の強さを弱めたりまたは低下しな いときは、シグナル強度の増加を得ることができ（コントラスト効果１以上に相 当）　、ＴＲをスピン系がパルスシーケンスの間に新らしい平衡に達することが できるようにするとき、シグナル強度の最高の増加が得られる。

核種の１部分だけのものが１、例えばイメージ化される体積内の常磁性種の低濃 度または不均一分布などによって、そのスピン遷移が常磁性種の不対電子とカッ プルしてＦＴＤシグナルを生成する（以後、”共鳴核種”という）ような場合も 、ＥＳＲＥＭＲＨにおける像のコントラスト増強が起きるだろうし、従って不対 電子とカップルしている共鳴核種のＦＩＤシグナルは、カップルしない核種から のシグナルに比べて強化されるであろう。常磁性種が特定の組織にだけ豊富であ るか、またはかかる組織に集中するようにコントラスト剤が投与されるかのいず れかの場合、本発明の実施はこれら組織のコントラスト強化が大きいように画像 を生成させるだろう。しかしながら、第２の輻射線のパワーレベルまたは常磁性 材料の濃度が特に低い場合は、増強されるよりむしろｍＩＲ像の強度は低下する ことがある。けれどもこのような場合ですら、得られるＭＲ像中に達成されるコ ントラストの改良は興味のあることである。

前述のように、被検体内に自然に存在することのあるか、またはコントラスト媒 体の形でこれに投与されることのあるかのいずれかの共鳴核種のｎｍｒ遷移とｅ ｓｒ遷移を与える常磁性の物質はカップルする。本発明は常磁性種がコントラス ト媒体の形で投与されるような場合に関連ＥＳｌ？ＩＪＲＩの使用で達成しうる コントラストの強化は、そのｅｓｒ遷移が第２の輻射線により刺激される特定の 常磁性材料と関連し、本発明の目的はＥＳＲＥＭＲＩに用いるのに特に好適なコ ントラスト媒体を提供することである。

特別に重要な常磁性材料の１つの特性は、第２の輻射線により刺激された遷移に 対応する線のそのｅｓｒスペクトルにおける線幅であることを発明者等は発見し 、そして少なくとも１部が重水素化されている材料は全部がプロトンであるその 類似体よりも、ＥＳＲＥＩＩＲＩコントラスト剤として使用するのに特に適して いることが分った。

従って、本発明の１つの目的は、ＥＳＲＥＩＩＲＩに使用するためのコントラス ト媒体の製造に、生理学的に許容される重水素化された安定なフリーラジカルの 使用を提供することである。

本発明のこの他の目的は、被検体内の選定された核種中の核スピン遷移を励起す るために、前記被検体に選択された周波数の第１の輻射線を照射し、そして前記 被検体からの自由誘起減衰シグナルを検知することからなる、被検体の磁気共鳴 像を発生させる方法を提供するものであり、前記の被検体中に生理学的に許容さ れる重水素化されている安定なフリーラジカルを導入し、そして前記核種の少な くともいくつかの核スピン遷移に関連した、前記フリーラジカルの電子スピン共 鳴の遷移を励起するために、前記被検体を選択された周波数をもつ第２の輻射線 に対して照射することを特徴としている。

ｅｓｒの線幅は核スピンの母集団差を効果的に増幅するために重要であり、第２ の輻射線は電子スピン系を励起状態に、好ましく飽和もしくはこれに近い状態に 維持すべきである。しかしながら、生体内イメージングでは望ましくない加熱作 用をさけるために、第２の輻射線（一般にＭｌｌ）に対する患者の照射を最小に するのが好ましく、それ放液検体の不要な加熱なしに達成される遷移も飽和させ るために、長い横方向および縦方向緩和時間、Ｔ２ｅおよびＴｌｅをもつｅｓｒ 遷移を選ぶことが望ましい。ｅｓｒスペクトル中のｅｓｒ遷移の線幅はＴ２ｅ川 に比例するから、ｅｓｒ遷移を飽和するために用いる第２の輻射線に対して必要 とされる帯域幅は、遷移がｅｓｒスペクトル中のせまい線に対応する所でより小 さくなり、それ故長い横方向の緩和時間が望ましい。同様に飽和を維持（少なく とも部分的に）するため必要とされる第２の輻射線の吸収は、より短かいＴｌｅ に対しさらに太き（なるから、長い縦方向緩和時間が重水素化されている安定な フリーラジカルについては好ましい。

特に好ましいのは第２の輻射線により励起されるｅｓｒ遷移を与える物質、重水 素化されている安定なフリーラジカルは、単一のせまい線からなる、またはごく 近接したせまい線の組（例えば、常磁性物質構造内の近接するノン−ゼロスピン 核種の効果の下に単一の遷移が微細分裂することから生じる）からなるｅｓｒス ペクトルを有している。ｅｓｒスペクトルが少数の線を適度に含んでいる場合、 以下に述べるように、対応する遷移のすべてまたは多（を同時に励起することが できる。

シエリング氏のＥＰ−Ａ−７１５６４により示されたガドリニウム化合物（例え ばＧｄ−ＤＴＰＡ）のような、慣用の常磁性ＭＨＩコントラスト剤は大きなスペ クトル線幅を有しており、これらはＦＩＤシグナルの著るしい増幅を達成するた めには、被検体の受は入れられぬマイクロ波加熱をする必要が大いにありそうな ため、一般に選定することはできない。

それ故に、重水素化されている安定なフリーラジカルは、好ましく２ガウスまた はこれ以下、特に１ガウスまたはこれ以下、好ましく７００ミリガウスまたはこ れ以下、ことに好ましく　５００　ミリガウスまたはこれ以下、特に好ましく１ ００ミリガウスまたはこれ以下、そしてさらに特に好ましく５０ミリガウスまた はこれ以下の程度の線幅（すなわち、吸収スペクトル中の最高値の２分の１にお ける全幅）をもつ励起しうるｅｓｒ遷移を有するべきである。

もしｅｓｒスペクトルが複数の線を含むならば、これら線の全数は少なく、例え ば２〜ｌＯ１好ましく２または３で、および／または各線またはこれらの大部分 は、対応するｅｓｒ遷移のすべてまたはい（つかを励起できるようにするために 、ＭＨＩ装置の作動場において約３Ｑ　１ｉＦｌｚ以上にならないように離れて いるのがさらに好ましい。

ｅｓｒ線幅の範囲はイメージングの状態で、例えばイメージされる個所での線幅 であるとしてここで用いられているものと理解する。しかしながら、この線幅は 、好ましくは以下に記述する局部的な集中範囲で特に満足されよう。

一般に超微細分割をさけるために、重水素化された安定なフリーラジカルは、重 水素核以外のノン−ゼロスピン核種をできる限り少量に含むことがもつども好ま しく、もしくは常磁性中心から離れた位置だけに重水素以外のノン−ゼロスピン 核種を含むことが好ましい。好都合な分子は常磁性中心付近の各原子が、ゼロ核 スピン同位体から、または天然的にノンーゼロスピン核の多い同位体の少ない元 素から優先的に選ばれた原子を有するものである。これには天然的にスピン＝１ ／２核が多いものが少ない元素が選ばれ、例えば１４Ｎ、　２■、＋２Ｃ，３２ Ｓ、目Ｓｉおよび１６０のような各同位体を、不対電子の位置に隣り合う分子構 造を構築するために用いることができる。一方、ｅｓｒ遷移の超微細分割の上昇 を与えるが、カプリング定数が非常に少ない核種をもつラジカルを考慮すること もできる。

本発明により使用するための安定なフリーラジカルの特に興味ある１グループは 、スピンラベルとして用いるための文献中で提唱されたことのある、重水素化さ れた安定なニトロキシドフリーラジカルである。これら化合物のあるものは容易 に市場で、例えばメルク　シャーペアンド　ドーメ社から入手しつる。重水素化 された安定なニトロキシドフリーラジカルは、そのプロトン化されている異性体 の毒性的および薬理的作用が研究されているので特に興味があり、そしてこの化 合物が生体内ＭＲＩおよびｅｓｒ線幅に適しており、特にＮ０部分に隣り合う原 子が充分に置換されている（つまり、プロトンを伴っていない）化合物は、コン トラスト強化を与えるのに要する濃度が非常に少ないということからも特に興味 がある。

安定なフリーラジカルの１部分だけの場所が重水素化されるとき、ｔＨが不対電 子のＴｉｅまたはＴ２ｅの値の最大の減少もしくは著るしい減少を起させるよう な場所の水素が２Ｈであるのが特に好ましい。

本発明により用いられる重水素化されたラジカルは、常磁性中心、例えばＮ０部 分の酸素から３結合、好ましくは４結合、そして特に好ましくは５または５以上 の結合内のプロトンの代わりに重水素原子を有している。さらに好ましいラジカ ルは過電水素化されている；しかしながら、ラジカルが活性水素、例えば、酸、 アミンまたはアルコールなどの水素を含む場合、これらは好ましくＩＩでありそ してこの化合物が常磁性中心から離れて水素を含むなら１■を使用することもで きる。

重水素化された安定なニトロキシドフリーラジカルとしては、環状ニトロキシド を好都合に用いることができ、ここでＮ０部分は５〜７員の飽和またはエチレン 性の不飽和環中にあり、隣接する環位置は２重に置換された炭素原子により占め られ、環の残る位置の１つは炭素、酸素またはイオウ原子により占められ、そし て残る環の位置は炭素原子により占められているものである。一方、Ｎ。

部分が連鎖中にあり、隣接する連鎖の原子がプロトンと結合していない炭素であ るようなものを、重水素化された安定なニトロキシドフリーラジカル化合物とし て使用することができる。

好ましいニトロキシドは次の式（Ｉ）により表わすことができる： ここでＲ１−Ｒ４は重水素または０１〜．のアルキルもしくはヒドロキシアルキ ル基を示し、そしてＲ４はカルボキシ置換をされているＣ８〜１゜のアルキル基 でも良（、そしてＲ２はＣ５〜２゜のアルキル基またはカルボキシ置換をされて いるＣＩ〜２゜のアルキル基でも良く、またＲ１とＲ３とは４個までの、特に好 ましくは３個までの炭素原子をもつアルキレンまたはアルケニレン基をともに示 すことができ、Ｘは任意的に置換をされている、飽和またはエチレン性不飽和の 骨格中に２〜４個の原子を有する橋かけ基で、骨格原子の１つは炭素、酸素また はイオウで、そして残りの骨格原子は炭素であり、ただしＲ３−Ｒ４とＸの１つ またはそれ以上が少な（とも１つの重水素であり、好ましくニトロキシル窒素の ３結合またさらに好ましくは４結合内の炭素に結合する水素が重水素原子である ことを条件とするものである。

式１において、ＣＲ，Ｒ２とＣＲ，Ｒ，の画部分は好ましく同じものである。さ らに好ましくは、Ｒ１とＲ４とは同じであり、Ｒ１とＲ４とは過重水素化された メチル基である。

式１において、好ましく任意的に１つの不飽和部をもつＣ２〜３連鎖である、Ｘ の上の任意的の置換基は、例えばハロゲン原子またはオキソ、アミノ、カルボキ シル、ヒドロキシまたはアルキル基あるいはこれらの組み合わせ、または例えば アミド、エステルあるいはＮ　−ａ換へテロ環、例えば２，５−ジオキソ−ピロ リジノ基などのようなこれらの誘導体である。多くの置換されたＸのグループの 例は下記の文献に記載されている。

ニトロキシド分子は、例えば血液溜り効果を強化し、または安定なニトロキシド フリーラジカルの組織あるいは器官標的能力を強化するために、必要なればさら に砂糖、ポリサンカライド、プロティンまたはリピッドあるいはその他のバイオ 分子のような物質と結合させることができる。

本発明の方法と使用に際して、以下に記載する、プロトン化された安定なニトロ キシドフリーラジカルの重水素化された異性体、例えば部分的に重水素化されま たは過重水素化されたものが特に好都合に用いられる。

すなわち、例えばＣ＾−八−１２３０１１４号（Ｓｃｈｅｒｊｎｇ）ては式■の 安定なニトロキシドフリーラジカルを述べている（ＭＲＴコントラスト剤として の使用のために）、ここでＢはプロティン、砂糖またはリビッド残基もしくは− ＮＲ０Ｒ，。基であり、　−は２重または単一結合、Ｙは−（６口２）ｎ−かま たは　−が単一結合ならば−ＮＲＣＯ（ＣＲ２）ｎ−１ｎは０〜４の数、ｍは０ 〜２の数、ＲｏとＲＩＯとは水素または任意的にヒドロキシ、アシルオキシもし くはアルキリデンジオキシにより置換されているアルキル基（しかしながらＲｏ とＲ７゜の両者は同時に水素または未置換アルキルにはなり得ない）、Ｒ５とＲ ７はアルキルそしてＲ６とＲ８は任意的にヒドロキシ置換されたアルキルである 。

さらに、Ｗｏ　８？１０５２２２号（ＭＲＩ社）では弐■の安定なニトロキシド フリーラジカル（ＩＩＲＩコントラスト剤としての利用のため）を述べている、 （Ｒ１１〜Ｒ＋４がそれぞれ任意的にヒドロキシ置換されたＣ１〜４アルキル基 であるとき、Ａは０２〜４のアルキレンまたはアルケニレン、−６口２−Ｏ−Ｃ Ｒ２−もしくは−ＣＢ　２−３−Ｃｌ＋　、−であり、そしてＲ１５は−Ｅ−Ｃ ＯＯ−Ｍ＋のグループでＥはＣ，〜８のアルキレンそしてＭはＮＦＩ４．　Ｋま たはＮａであり、もしくはＲ１５は−Ｎ（Ａｌｋ）３”ｌ’１ａｌ−で口ａ１は ／’ｔｏゲン原子そして＾１にはｃ、　−８のアルキル基で任意的にヒドロキシ またはエステル化されたヒドロキシで置換されている）、また式■の化合物、 （ここでＭは前の定義のものであり、Ｒ１１１、ＲＩ７および！？＋ｓはアルキ ル、シクロアルキル、ヘテロ環脂肪族、炭素環アリールまたはへテロ環アリール 、モしてＲＩＯとＲ２０とは炭素環またはへテロ環アリールである）、また式ｖ １（ここでＲ１１、ＲＩ２、Ｒ２゜およびＡは前に定義した通りであり、そして Ｒ２１とＲ２２とは−（、Ｃ＋〜８アルキレン）−Ｒ２３でＲ２３は水素、Ｒ１ ５、ＮＨ２、ＮＨ）？＋５またはＮＲＩＩＲＩ２であり、Ｉ？＋ｓは前に定義し た通りである）。

ＭＲＩコントラスト剤として使用するための安定なニトロキシドフリーラジカル が、１０８７１０１５９４号（アマ−ジャムインタナショナルＰＬＣ）に述べら れている。アマ−ジャムにより示されたニトロキシドは、任意的に結合性分子の 作用を通して、デキストラン、デン粉およびセルローズのようなポリサッカライ ドと結合している。

式■の安定なニトロキシドフリーラジカルはＯ・ ＾１ｃｏｃｋ氏他によりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３３　（１９７７）　２９６ ９−２９８０中で示されている。

式■の安定なニトロキシドフリーラジカルは（ここでＺはヒドロキシル、エトキ シまたは置換アミノ基である）Ｇｏｌｄｉｎｇ氏他により５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　 ７　（１９７５）　４６２〜４６３中で示されている。

式■と■の安定なニトロキシドフリーラジカル（ココテＲ２，はｃｏｏｎまたは ＣＯＮ肛Ｈ（Ｃ１２０Ｈ）ＣＩ’ｌ０ＨＣｎ２０Ｈテある）とその薬理作用はＥ ｒｌｋｓｓｏｎ氏他によりＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ。

７７　（１９８８）　９７〜１０３中で論じられている。

さらに、安定なニトロキシドフリーラジカルはＣ，Ｆ。

Ｃｈｉｇｎｅ１１氏によるＴｈｅ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｌｅｃｔ ｒｏｎ　５ｐｉｎＲｅｓｏｎａｎｃｅ　ａｎｄ　Ｓｐｉｎ−１ａｂｅｔｌｉｎｇ 　ｉｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ中の第１ 〜６頁に一般的に論じられており、この文献の第６項には、以下の安定なニトロ キシドフリーラジカルをアルドリッチ社から入手できることが示されている： ０−０・ ０−　　　　　　０−　　　　　　０・使用を予想することのできるこの他の常 磁性の材料には、重水素化されたもの、例えば前記の出願人の欧州特許出願中に 例示されたニトロキシドの部分重水素化もしくは過電水素化された異性体、ある いは３．５−ジクロロ−２，４，６−）す（ヒドロキシまたはアルコキシまたは トリ（ヒドロキシアルキル）シリル）−フェノキシ基をもつもの、およびジ（ト リ（ヒドロキシアルキル）シラニル）シクロブタジェノキノンなどが含まれ、最 後のものの場合ヒドロキシアルキルの部分は好ましく２〜４の炭素原子を含む、 例えば２−ヒドロキシエチル、２．３−ジヒドロキシプロピルまたは３．４−ジ ヒドロキシブチル基などである。

本発明により有用な、重水素化されたフリーラジカルのあるものはそれ自体新規 化合物であり、そして本発明のその上の見地ではこの新規化合物と生理学的に許 容される担体または賦形剤との組成物を与えるものである。

この新規化合物は、そのプロトン化されている類似体に用いたのと同じ方法によ り、重水素化された出発材料を用いて作ることができる。

本発明により作られまたは用いられるコントラスト媒体は、重水素化された常磁 性材料のほかに、人または家畜の薬剤用に診断と治療用の組成物のために慣用さ れている処方助剤を含むことができる。従って、媒体は、例えば可溶化剤、乳化 剤、粘度増加剤、緩衝剤、その他を含むことができる。媒体は非経口的（例えば 静脈内）または内部（例えば経口）投与、例えば外部に開放された導管をもつ体 腔（消化管、膀胱、子宮など）中への直接投与、あるいは血管系中への注射また は注入などに適した形とすることができる。しかしながら、一般的には生理学的 に許容されるメディア中の溶液、懸濁液または分散液の形が好ましい。

生体内で診断用のイメージングに用いるために、好ましく実質上等強性にされた コントラスト媒体は、イメージ化する個所に、常磁性物質が１ＨＭ〜ｌＱｍＭの 濃度となるの充分な濃度で、都合よ（投与することができる；しかしながら、的 確な濃度と投与量とはコントラスト剤の毒性、器官目標能力、および投与方法な どのような各因子にもちろん関連する。常磁性物質の最適の濃度は各種の因子間 のバランスを示すものである。一般に、０．０２Ｔの磁場を発生する１次磁石で の操作で最適の濃度は０．１〜１００！ＩＭ、特に１〜ｌＱｍｌｌ、さらに２〜 ５ｍＭの範囲であることが認められた。静脈内投与用の組成物は、好ましく１０ 〜１０００ｍ輩、特に好ましく５〜５００ＩＩＩＭの濃度で常磁性材料を含んで いる。イオン性の材料で濃度は５〜２００ｍＭ、特に１４０〜１６０ｍＭ、そし て非イオン性材料では２００〜４００ｆｆ１Ｍ。

特に２９０〜３３ｈ１Ｍの範囲がことに好ましい。しかしながら、尿管系または 腎臓のイメージング用の組成物は、イオン性のものでは１０〜１００１１１．ま た非イオン性のものでは２０〜２００ｍＭの濃度をもつものを使用することがで きる。さらに、大量注射のため濃度は０．１〜１００ｄ、好ましく５〜２５ｍ１ ｉ、特に好ましく６〜１５ｍＭを好都合に用いることができる。

本発明のその上の目的は、殺菌された生理学的に許容される液体キャリア中の、 １０〜１０００ｍＭ濃度の生理学的に許容される重水素化された安定なニトロキ シドフリーラジカルからなり、このニトロキシドが１ガウスまたはそれ以下の線 幅をもつ、電子スピン共鳴遷移を有する。コントラスト媒体を提供することであ る。

本発明のコントラスト媒体中のニトロキシドは１０ｍＭまでの、特に１または２ ！ＱＭの濃度において、１ガウス以下の、特に好ましく１００ミリガウス以下の ｅｓｒ線幅を示す。

前に記載したように、第１と第２の輻射線は一般にそれぞれＩ？ＦとＨとであり 、そこで輻射線源は好ましくＲＦとＭＷ源である。

第１の輻射線源は、所望−のイメージング法（例えばＳＲ。

ＩＲ，ＳＥ、　ＦＩ、など）が選択できるように、そして画像を得る時間を増減 したりまたはＴ２、Ｔ２もしくは核種の濃度（普通はプロトン）を決定したりす るために、パルスシーケンスの繰り返し速度１／ＴＲを選択できるようにするた め、パルスのタイミングと期間とを調節する手段を備えたものが好ましく用意さ れる。

第１の輻射線源は、第１の輻射線パルスの中心周波数、帯域幅、および強度など を調節する手段をもつものがまた好ましく準備される。

ＭＨＩにおいては、共鳴核を励起する輻射線パルスが、普通１方向（例えば、Ｚ 方向）の磁場勾配をもつ磁場中に被検体がある間に、被検体に与えられる。励起 パルスの間の、核励起パルスの中間周波数と帯域幅はＺ方向の磁場勾配とともに 、スピン遷移がこのパルスにより励起された核種を含んでいるＺ軸に垂直にスラ イスしたＺ方向の厚みと、Ｚ軸に沿った位置とを決定させるのに役立つ。従って 、例えば中心中波数ｖｏをもつ矩形波パルスのフーリエ変換は、このようなパル スがほぼ■ｏを中心とした周波数の範囲で、かつＺ軸に沿った特定のｘＹ面内の 共鳴核のラーモア周波数にそれぞれ相当するものを含むことが示されよう。そこ で、第１の輻射線の中心周波数と帯域幅とを調節ないし選択する手段を備えた装 置を準備することにより、被検体を通じる断面（イメージする区域）と、もちろ ん共鳴核種の同位元素的な本質と化学的な環境とを選定することができる。

第２の輻射線源は連続波（Ｃ１）発振器とすることができ、または一方策２の輻 射線のパルスあるいはパルス列を放射するように配置することもできる。

共鳴核についてのように、共鳴核とカップルする不対電子のラーモア周波数も局 部的の磁場に関係し、ｅｓｒ遷移はｅｓｒスペクトル中で有限な線幅をもつばか りでなく、一般にスペクトルは若干の微細構造、すなわち常磁性材料中のノンー ゼロスピン核により発生する磁場に起因するスブリッチングを示すのである。

核スピン系の増幅されたＦ丁Ｄシグナルの利点を充分に達成させ、そしてコント ラスト剤の投与量を最小にする（必要ならば）ために、ｅｓｒスペクトル中のピ ークのすべてまたは大部分の周波数に一致する周波数の範囲を使用し、電子スピ ン系を励起し好ましくは飽和させることが有利である。これは複数の周波数（例 えば、パルス列で）の帯域を放射する第２の輻射線源を用いるか、または異なる 周波数を放射する２個あるいはそれ以上の線源の使用により行なうことができる 。

第２の輻射線において所要の周波数の拡がりを達成するためには、比較的短期間 のパルス（以後“マイクロパルス”という）、例えばナノまたはマイクロ秒の程 度のものを使用し、ｅｓｒ遷移を飽和またはその近（に保つことにより核スピン 系の増幅された母集団差を最適化することが望ましく、このようにして近接する マイクロパルスが、パルス間の期間中に電子スピン系の重大な縦方向緩和が起き ない程度に拡げられているマイクロパルス列を放出するように、第２の輻射線源 を配置するのが望ましい。

一方、ある核種（共鳴核以外の）中のスピン遷移を励起することのできる、第３ の輻射線源からなるデカプリング手段を備えることにより、ｅｓｒスペクトル中 のピークの数または広いピークの線幅を減少することができる。

そこで、不対電子のｅｓｒスペクトル中での多重ピークは、同じ分子中の電子と その近くのノン−ゼロスピン核種（遷移スプリッチング核種）とのスピン間のカ プリングから生成する。この遷移スプリッチング核種がＭＲＩ法に対する共鳴核 種でない場合（例えば、これらが異なる同位体的性質のものであるか、もしくは 同じ同位体的性質のものである場合、これらの化学的シフトがそれらのラーモア 周波数の程度であり１．これらが第１の輻射線により励起されなかったのと同じ 領域内の共鳴核から充分な距離にある場合）、不対電子と遷移スプリッチング核 種のスピンは、遷移スプリッチング核種のラーモア周波数での高い強度の輻射線 により、遷移スプリッチング核種のｎｍｒ遷移を飽和させることによりデカップ ルできる。

このような飽和により、ｅｓｒスペクトル中の微細構造は１つのピークを残して 消化し、前述したようにｅｓｒ遷移は１個の第２の輻射線源を用いて容易に飽和 することができる。この操作方式のために、ＥＳＩ？ＥＭＲＩ装置は第３の輻射 線を放射する手段を備えるべきである。５この第３輻射線の放射は連続またはパ ルス状とすることができ（または、第２の輻射線について前述したように、一連 のマイクロパルス列状の連続列の形とすることもできる）、そして第２の輻射線 と実質的に同じ期間放射するのが適当である。

第２の輻射線源と、第３の輻射線源が存在するときはこれとは、第１の輻射線源 のように、これらがパルス源であるときはパルスのタイミング、パルス期間、中 心周波数、帯域幅および強度などを調節する手段を、これらがＣＷ放射源のとき は中心周波数、帯域幅および強度の調節手段を備えるべきである。

被検体は、連続的にもしくは第１の輻射線パルスシーケンスに続く開始パルス間 の１つまたはい（つかの時期のいずれかに、第２の輻射線により照射される。好 ましくは、第２の輻射線による照射は、被検体について磁場勾配が、例えば少な くとも１部、好ましくはすべて付与されていない時期で、各シーケンスのＦＩＤ シグナル検出検出量後と次の第１輻射線パルスの初めの間の遅延時期に行なわれ る。

ＥＳＲＥＭＲＩでは通常の主磁場より低いもので適切な解像力の像が得られるか ら、ＥＳＩ？ＥＭＲＩ装置での１次磁石は必要なれば低い磁場で、例えば０．０ ０２〜Ｏ，］、Ｔ、特に約０、０２Ｔ、もしくは約０，５ガウスのような低い周 囲場場においてさえ操作をすることができる。低い磁場は経済的の理由で特に好 ましいばかりでな（、被検体のＭＷ加熱を最小とし、また磁場強度が減少すると 一般に増大することが認められる組織のコントラストを改良する。

ＥＳＲＥＭＲＩ装置は、同じ装置で普通のイメージングも行うことができるよう にするため、増幅されたＦＩＤありとなしとの両方で操作できるように配置する のが特に好ましい。

装置は実行される被検体のＥＳＲＥＭＲＩができるように配置され、そしである 場合には前述したように第２の輻射線源を用意することで改造され、普通の１ｉ ＲＩ装置を構成するようにもできる。ＥＳ！？ＩＪＲＩ中に含まれるＭＲＩ法は また通常の像発生方法、例えば、背景映写法または３次−もしくは２次−元フー リエ変換法（３ＤＦＴと２　ＤＦＴ）のどれか１つを含むことができるが、これ らのうち後の２つが一般的に好ましい。

２　ＤＦＴにおいて、被検体は磁場中に置かれ（磁場方向はＺ方向である）、そ して平衡にされる。小さな磁場勾配（スライス選定勾配）がつぎに、例えばＺ方 向に与えられ、と同時にこのスライス選定勾配は主磁場に重ねられ、被検体は所 定の中心周波数、帯域幅および期間をもつＲＦパルス（開始パルス）で照射され る。中心周波数、帯域幅および主磁場とスライス選定勾配の組み合わせは、共同 してイメージされる領域の位置と厚みとを決定させ、スライス選定勾配を横切り 被検体を通る断層部分の共鳴核種はＲＦパルスにより励起される。パルスの期間 は共鳴核種の縦方向と横方向磁化の合成的な変化を決定する。

９０℃パルスによって、スライス選定勾配とＲＦパルスとが同時に停止された後 、小さい磁場勾配（位相コード化勾配）がついでスライス選定勾配に対して横方 向、例えばＹ方向に短期間付与され、信号源のＹ方向中での位置に依存する振動 ＦＩＤシグナルの位相を生じ、かくしてＦＥＤシグナルの位相中の空間的情報を コード化する。位相コード化勾配を停止した後、以前の２つとは垂直の方向（Ｘ 方向）に第３の小さい磁場勾配（読み取り勾配）をＦＩＤ周波数中の空間的情報 コードに対し付与し、そしてＦＩＤシグナルを検出し、その時間の関数としての 強度を読み取り勾配を付与している期間内に記録する。

検出されたこのＦＩＤシグナルは、イメージされる領域を通じての共鳴核からの 信号の組み合わせである。もしこれがＸＹ圃面中広がっている信号源の列からの シグナルの合計であると簡単に見るならば、各信号源からの振動シグナルは共鳴 核種の局部的密度に依存する全体的の強度をもち、その周波数はＸ方向における 信号源の位置に関係し、そしてその位相はＹ方向における信号源の位置に関係す る。

読み取り勾配はＦＩＤシグナルの減衰後に停止され、平衡とするための遅延時間 の後でスライス選択勾配が再び与えられ、そして引き続くパルスシーケンスの開 始ＲＦパルスが与えられる。

像の生成には一連のパルスシーケンスについてのＦＩＤシグナルの検出を必要と し、それぞれ位相コード化勾配の強さまたは期間について、そしてこの結果のデ ータの２次元フーリエ変換から、ＳＲ像で述べた２次元像を構成するための空間 的情報をとり出すことができる。

ＩＲ，ＳＥ、などのような別のイメージング法、または別の像生成方法、例えば 同時スライス法、背景映写法、体積取得法などには、当然具なるパルスと磁場勾 配の付与シーケンスを必要とし、このシーケンスは従来から当該分野で通常的の ものである。

本発明はここで添付の図面を参照して実施例によりさらに説明をする、ここで： 第１図はＥＳＲＥＩＩＲＩ装置の概略透視図である】第２図は第１図の装置にお ける第１と第２の輻射線のエミッターを示す概略の透視図である。

第１図を参照して、ＥＳＲＥ）ｉＲＩ装置１は、本発明によって作られた常磁性 のコントラスト媒体を投与した被検体２が、電磁石３のコイル軸に置かれたもの が示されている。電磁石３に対してＤＣ電源４からの電力が１次磁場、例えば２ ００ガウスの磁場を発生させる。

装置には第１と第２の輻射線をそれぞれ放出する、レゾネータ−５と６とがさら に備えである。レゾネータ−５は電源８により付加されるＲＦトランシーバ−７ に連結され、またレゾネータ−６は電源１０により付加されているマイクロ波発 生器に、例えば導波管により連結されている。

マイクロ波発生器９は１つ以上のｅｓｒ遷移を励起するために、１つ以上の最高 周波数をもつＩＩＩ波を放出するように配置できる。

レゾネータ−５と６とにより放出される、第１と第２の輻射線の周波数の選定、 帯域幅、パルス期間およびノ（ルスのタイミングなどは、制御用コンピューター １１とインターフェースモジュール１８とによりコントロールされる。

コンピューター１１は、また電源１２．１３および１４から、第２図中でさらに 詳しく示される３対のへルムホルツコイル１５．１６および１７に対して供給さ れる電力もコントロールする。コイル対１５のコイルは電磁石３のコイルと同軸 であり、コイル対１６と１７とのサドルコイルは軸、Ｚ軸について対称的に配置 され、それら自体の軸は相互に垂直でかつＺ軸に対しても垂直になっている。コ イル対１５．１６および１７は、イメージング法、例えば２次元フーリエ変換イ メージング、の各種の階段において、１次磁場に重畳される磁場勾配を発生させ るために用いられ、そしてコイル対の動作およびＭＹ発生器とＲＦ発振器との動 作のためのタイミングシーケンスは、コンピューター１１とインターフェースモ ジュール１８とによりコントロールされている。

装置はまた、ＲＦ発振器と電源装Ｍ（図示せず）に連結されコンピューター１１ により制御される、付加的のＲＦレゾネータ−１９（破線で示されている）から なるデカップラーを備えている。このデカップラーはコントラスト剤中のノン− ゼロスピン核種の核スピン遷移を励起するため、選択された周波数で第３の輻射 線を放射するために作動される。

）ＩＲＩの操作に際して、電磁石３の電源にスイッチが入れられ、そのコイル中 の空所内に１次磁場が発生される。

電磁石３により発生される１次磁場の強さはイメージング処置を通じて本質的に 一定に維持する。

被検体２、例えば患者をこのコイル空所内に入れ、短期間後、例えば数秒後にイ メージング処置を開始することができる。

インターフェースモジュール１８は短時間コイル対１５のために電源の電圧を付 加し、この間Ｚ軸に逆方向にコイル対１５のコイル内を流れるＤＣ電流は、１次 磁場に重複してＺ軸方向にほぼ直線的の磁場勾配を生じる。

コイル対１５が電圧付加されている時期に、インターフェースモジュール１８は レゾネータ−５にＲＦパルス、例えば９０”パルスを放射させるためのＲＦ発振 器７を付加し、このＲＦパルスの周波数帯に相当するラーモア周波数をもつ共鳴 核種（一般にはプロトン）のｒｖｒ遷移を励起させる。

このＲＦパルスの期間、強度、帯域幅および中心周波数などはコンピューター１ １により選定される。所定の化学的条件下の所定アイソトープについて、ラーモ ア周波数を決定する主要なファクターは外部的に与えられる磁場の強さであり、 かくして効果的にこのＲＦパルスは被検体の断面（イメージ区域）横方向のしか もＺ方向の厚さの内の、選定されたノン−ゼロスピン核種のアイソト−プ（一般 に水のプロトン）のＭＲ遷移を励起させる。

このＲＦパルスの終了に際しコイル対１５中の電流も停止されそしてごく短期の おくれの後、インターフェースモジュール１８は短時間Ｙ方向に磁場勾配を与え るようコイル対１６を付加する。この磁場勾配は、コイル対１５が付加される期 間Ｙ方向中に、イメージ区域を横切って直線的に変わるように共鳴核種に対しラ ーモア周波数を生じさせるのて、位相エンコード勾配と呼ばれている。この位相 エンコード勾配の終了の際のラーモア周波数の動揺を除くことによって、イメー ジ区域の異なる線源域からのＦＩＤシグナルに寄与する振動周波数は実質上回じ になるよう戻るが、この寄与の位相はＹ方向に沿った特定の線源域の場所に応じ た範囲で移動する。。

コイル対１６中の電流を停止した後、インターフェースモジュール１８はついで Ｘ方向に磁場勾配（読み出し勾配ンを与えるためにコイル対１７を付加し、そし て被検体からのＦＩＤシグナルを検出するためＲＦトランシーバ−７を再度作動 させる。

このＦＩＤシグナルは、ＭＲ遷移がこの区域内のみの共鳴核種に対するＲＦパル スにより励起されているので、イメージ区域内の核スピン系の横方向磁化から生 ずるものと推定される。前述したように、時間の関数としてのＦＴＤシグナルの 強度には、イメージ区域内のＸとＹのそれぞれの方向中の、共鳴核種の分布に関 するエンコー　ドされた情報を含んでいる。

このＦＩＤシグナルの強度は系が脱位相すると時間とともに速やかにかつ指数的 に低下し、そして読み取り勾配が与えられている期間に、トランシーバ−７は被 検体からのＦＩＤシグナルを極めて短かい、例えばミリ秒のオーダーで検出する 。

イメージ区域のＭＲ像を生成するためには、さらに多（の回数、例えば６４〜１ ０２４回のパルスと検出シーケンスを、毎回種々の強さまたは期間の位相エンコ ード勾配を発生させてくり返すことが必要である。しばしば、良好なＳ／Ｎ比を 得るために何回か、例えば２〜４回の同じやり方のシーケンスのシグナルを合計 することが行われる。

各シーケンスセットのＦＩＤシグナルは、イメージ区域の所要の空間的な像を作 るために、標準的な２次元フーリエ変換算出法を用いコンピューター１１により 変換される。

通常のＭＨＩにおいては、単に１回だけのまたは最終のパルスと検出シーケンス をもつＦＩＤシグナル検出検出終了後、つぎのスライス選定勾配の付加とつぎの シーケンスのＲＦパルスを開始する前に、新らしいＲＦパルスにより充分に強い 受は入れうるＳ／Ｎ比をもつＦＩＤシグナルとするために、縦方向磁化を十分復 興させて共鳴核種がほぼ平衡状態に回復されるまで、一般に数秒捏度の遅延期間 を待つ必要があった。

しかしながら、ＥＳｌ？ＥＭＲＩにおいては、この単に１回だけのまたは最終の 検出期につづく遅延期間は、電子ＭＲと核ＭＲ遷移間のカプリングから生ずる増 幅された核集団差を用いで減少させることができる。一方、増幅された核集団の 差の導入、従ってコントラストの強化は各ＲＦ／々ルスシーケンスの前の被検体 のＭＷ発振により得ることができる。そこで、例えば各パルスシーケンスに対す る最終読み出し勾配の終了とつぎのシーケンスの開始ＲＦ／＜ルス放射との間の 期間、例えば約１０〜１００ｍ５の期間に、インターフェースモジュール１８は マイクロ波（ＭＷ）発生器９を付加し、被検体内のコントラスト剤中の常磁性中 心のラーモア周波数に相当する中心周波数のＭＹ輻射線、ＣＷ輻射線または、好 ましく輻射線パルス列のいずれかによって被検体を照射させる。

重水素化された常磁性コントラスト剤およびコントラスト剤のｅｓｒ遷移のＭＹ 発振の利用により達成されるＭＲＩにおけるコントラストの強化は、以下の第１ 表中にあげた各結果により示されている。

この表には０．０２Ｔの１次磁石を用いて種々のＩｆ出力レベルの範囲において 、各種の溶媒中の重水素化された安定なフリーラジカルの各種濃度範囲の溶液を 含むチューブからなる、テスト試料についてのコントラスト強化値が示しである 。

コントラスト強化値はＭＷ輻射線を付加したものと付加しないものとの飽和リカ バリＦＩＤシグナルの“ピーク部分の面積”の比として測定された。

使用した４種の溶媒は水、セロノルム、溶存酸素を減少させた水（脱酸素水）お よび溶存酸素を減少させたセロノルム（脱酸素セロノルム）である。溶存酸素１ ノベルを減少させるには、水またはセロノルムに約１分間窒素ガスをバブリング することにより達成される。セロノルムはノールウェイ国のニュコメド社から入 手することのできる人工血清である。

第　　１　　表 １１．２５０．３６４２．０　２７．５２０５　　　１３７　　８０．７ これらの化合物はすべて市場で入手することができるし、あるいはここに記載し た文献中に述べられた方法を用いて調製することができる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年１月１８日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）電子スピン共鳴で強化される磁気共鳴イメージングに使用する、コントラス ト媒体の製造のために、生理学的に許容される重水素化されている安定なフリー ラジカルの使用。 ２）重水素化されているラジカルが、約１ガウスまたはそれ以下の線幅の誘導Ｅ ＳＲ遷移を有するものである、請求項１記載のものの使用。 ３）重水素化されているラジカルが、７００ミリガウスまたはそれ以下の線幅の 誘導ＥＳＲ遷移を有するものである、請求項１と２のいずれか１つに記載のもの の使用。 ４）重水素化されているラジカルは、その常磁性中心から３個の結合以内の水素 のどれかが重水素原子である、請求項１〜３のどれか１つに記載のものの使用。 ５）重水素化されているラジカルは、過重水素化された安定なフリーラジカルで ある、請求項１〜４のどれか１つに記載のものの使用。 ６）重水素化されている環状ニトロキシドは、ＮＯ部分が５〜７員の飽和または エチレン性不飽和環中にあり、隣接する環位置は２重に置換された炭素原子によ り占められ、環中の残りの位置の１つは炭素、酸素またはイオウ原子により占め られ、そして残りの環の位置は炭素原子により占められているものである、請求 項１〜５のどれか１つに記載のものの使用。 ７）重水素化されているニトロキシドのＮＯ部分は、プロトン化されていない炭 素原子の間でかつこれに隣接する連鎖構造中に存在するものである、請求項１〜 ５のどれか１つに記載のものの使用。 ８）重水素化されているニトロキシドが以下の式Ｉのものである、請求項１〜５ のどれか１つに記載のものの使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒ１〜Ｒ４は同じものでも異 なるものでも良く、重水素原子またはＣ１〜４のアルキルもしくはヒドロキシア ルキル基を示し、そしてＲ１はまたカルボキシ置換をされているＣ１〜１０のア ルキル基でも良く、そしてＲ２はまたＣ５〜２０のアルキル基またはカルボキシ 置換をされているＣ１〜２０のアルキル基でも良く、またＲ１とＲ３とは４個ま での炭素原子をもつアルキレンもしくはアルケニレン基を共に示すことができ、 Ｘは任意的に置換されている飽和またはエチレン性不飽和の、骨格中に２〜４個 の原子を有する橋かけ基で、骨格原子の１つは炭素、酸素またはイオウで、そし て残りの骨格原子は炭素であり、ただしここでＲ１〜Ｒ４とＸの１つまたはそれ 以上が少なくとも１個の重水素原子を含むことを条件とするものである。 ９）式Ｉの化合物のＣＲ１Ｒ２とＣＲ３Ｒ４との両部分が同じものである、請求 項８記載のものの使用。 １０）式Ｉの化合物のＲ１〜Ｒ４は、トリジユウテロメチル（３重水素化メチル ）をそれぞれ示すものである、請求項９記載のものの使用。 １１）被検体内の選定された核種中の核スピン遷移を励起するために、前記被検 体に選定された周波数の第１の輻射線を照射し、そして前記被検体からの自由誘 起減衰シグナルを検知することからなる、被検体の磁気共鳴像を発生させる方法 において、前記の被検体中に生理学的に許容される重水素化されている安定なフ リーラジカルを導入し、そして前記核種の少なくともいくつかの核スピン遷移に 関連した、前記フリーラジカルの電子スピン共鳴の遷移を励起するため、前記被 検体に選択された周波数をもつ第２の輻射線を照射することからなる、被検体の 磁気共鳴像の発生方法。 １２）重水素化されているラジカルは、被検体中に０．１から１０００ｍＭの濃 度で投与されるものである、請求項１１記載の方法。 １３）磁気共鳴イメージングは、０．５ガウスから０．１テスラの１次磁場強度 において行われるものである、請求項１１と１２のいずれか１つに記載の方法。 １４）請求項１〜１０のどれか１つで定義された重水素化ラジカルが被検体に投 与されるものである、請求項１１〜１３のどれか１つに記載の方法。 １５）生理学的に許容される無菌の液体キャリア中に１０〜１０００ｍＭ濃度の 、生理学的に許容される重水素化をされた安定なフリーラジカルを含み、このニ トロキシドは１ガウスまたはそれ以下のＥＳＲ線幅を有するものである、磁気共 鳴イメージング用のコントラスト媒体。 １６）請求項１〜１０のどれか１つで定義された重水素化ラジカルを含むもので ある、請求項１５記載のコントラスト媒体。 １７）重水素化をされたフリーラジカルは、ラジカルの血液だまりまたは組織− もしくは器官−目標能力を高める物質とさらに結合されるものである、請求項１ ５と１６のいずれか１つに記載のコントラスト媒体。