DE60312172T2

DE60312172T2 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung von kontrastmitteln für magnetresonanzbildgebung

Info

Publication number: DE60312172T2
Application number: DE60312172T
Authority: DE
Inventors: Jan Henrik Ardenkjaer-Larsen; Oskar Axelsson; Haukur Johanesson
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2002-08-29
Filing date: 2003-08-29
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2023-08-30
Also published as: EP1531872B1; JP2005536306A; ATE355085T1; AU2003264127A1; US20060104906A1; DE60312172D1; GB0219952D0; CN1694731A; EP1531872A1; WO2004019997A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung und ein Verfahren zur para-Wasserstoff-induzierten Hyperpolarisation einer Verbindung, und insbesondere zur Herstellung eines Kontrastmittels für Magnetresonanzbildgebungsprozeduren.
Hintergrund der Erfindung
Magnetresonanzbildgebung (MRI) ist eine wichtige diagnostische Technik. Sie ist speziell attraktiv, da sie nicht-invasiv ist, und den Patienten nicht möglicherweise schädlicher Strahlung, wie Röntgenstrahlung oder Strahlung von radioaktiven Materialien aussetzt. Beträchtlicher Fortschritt wurde kürzlich erzielt in der Qualität von Bildern wie auch beim Finden neuer Anwendungen der Technik. Der Fortschritt beruht auf einer schnellen Entwicklung der Digitalbildverarbeitung, der verfeinerten Magnetresonanz-Techniken und der Entwicklung von wirksamen Kontrastmitteln (Bildgebungsmitteln). Eine aufkommende Technik von besonderem Interesse beinhaltet Magnetresonanz(MR)-Kontrastmittel, basierend auf dem Prinzip der Vorpolarisation der Kernspins, auch genannt Hyperpolarisation.
Damit die Resonanzphänomene, die die Basis von NMR und MRI sind, auftreten, müssen Isotope mit einem nicht-Null-Kernspin vorhanden sein. Zusätzlich wird, da NMR keine extrem empfindliche Technik ist, eine relativ hohe Konzentration und/oder ein hohes gyromagnetisches Verhältnis benötigt, speziell für Bildgebungszwecke. Die Verwendung eines ausgewählten Isotops in einem Kontrastmittel, das in einen Patienten injiziert werden muss, erlegt dem ausgewählten Isotop weitere Erfordernisse auf, z.B. im Hinblick auf die Toxizität. Eine Anzahl von Isotopen besitzen die erforderlichen Spineigenschaften, aber nur ein paar werden als interessant für die Verwendung in Kontrastmitteln betrachtet, z.B. das Kohlenstoffisotop ¹³C und das Stickstoffisotop ¹⁵N. Das Kohlenstoffisotop ¹³C besitzt viele Eigenschaften, die es als einen funktionellen Teil eines MRI-Kontrastmittels nützlich machen würden. Ein wichtiges Merkmal ist die lange longitudinale Relaxationszeit T₁. Die Relaxationszeit muss lang sein, um nach der Erzeugung des Kontrastmittels Zeit zu haben, das Kontrastmittel in den Patienten zu injizieren, und zu ermöglichen, dass das Kontrastmittel in das zu studierende Organ transportiert wird. Um ein nützliches MR-Kontrastmittel dieser Art zu erzeugen, muss die Signalstärke signifikant über das Signal des thermischen Gleichgewichts verstärkt werden. Die Patentanmeldung WO 00/71166, vom selben Anmelder, beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Vergrößern der Polarisation und daher des Signals von einem kleinen organischen Molekül, das z.B. ¹³C enthält. Das Signal wurde vergrößert mit einem Faktor 10⁴. Das Verfahren wird als para-Wasserstoff-induzierte Polarisation (PHIP) bezeichnet und kann umfassen die Übertragung einer Kernspinordnung von para-Wasserstoff auf eine Spinpolarisation in nicht-Null-Spinkernen in Molekülen, z.B. auf ¹³C- oder ¹⁵N-Kerne.
Wasserstoffmoleküle existieren in vier verschiedenen Spinzuständen. In einer der Formen, gekennzeichnet durch antiparallele Spins, heben sich die magnetischen Momente der Protonen auf. Diese Form wird para-Wasserstoff genannt. Die anderen drei Formen, mit einem magnetischen Nettomoment, werden als ortho-Wasserstoff bezeichnet. Der para-Wasserstoff wird bei niedrigen Temperaturen nicht rotieren, wohingegen die ortho-Form mit einer hohen Frequenz bei allen Temperaturen rotieren muss, wegen quantenmechanischer Symmetrieerfordernisse der Wellenfunktion. Dies zeigt an, dass bei niedriger Temperatur die para-Form eine signifikant geringere Energie haben wird und daher die energetisch bevorzugte Form ist. Bei Temperaturen unter 20 K nähert sich das Gleichgewichtsverhältnis von para- und ortho-Wasserstoff 100:0 an, bei 80 K beträgt das Verhältnis 48:52 und bei Raumtemperatur annähernd 1:3. Die Gleichgewichtsbildung kann beschleunigt werden durch das Vorhandensein eines Übergangsmetallkatalysators, z.B. Fe₂O₃. para-Wasserstoff relaxiert langsam (falls kein Katalysator vorhanden ist) bei Raumtemperatur.
In WO 00/71166 ist beschrieben, wie katalytisch ungesättigte Verbindungen mit nicht-Null-Spinkernen, wie ¹³C, (mit para-Wasserstoff) hydriert werden. Die Spinkorrelation der Protonen vom para-Wasserstoff wird erhalten werden während und nach der Hydrierung, und der Einfluss auf die Spins der ¹³C-Kerne bricht die Symmetrie des Spinsystems. Die Protonen werden nun ein NMR-Signal ergeben, aber die nicht-Gleichgewichts-Spinordnung ist nicht ausreichend, um die Moleküle nützlich für Bildgebungszwecke zu machen, da sie ein Anti-Phasen-Verhalten besitzt, das nicht für die Bildgebung ideal ist. In den oben zitierten Anwendungen und ferner in „Parahydrogen-Induced Polarization in Imaging" von K. Golman et al., Magnetic Resonance in Medicine 46:1–5 (2001), wird ein Magnetfeldzyklisierungsverfahren beschrieben zum Transformieren der Protonen-Spinordnung in eine Kohlenstoff-Spinpolarisation. In einem ersten Schritt wird das externe Magnetfeld reduziert (vom relativ hohen geomagnetischen Feld), wobei das kombinierte Protonen-Kohlenstoff-Spinsystem in sein starkes Kopplungsregime gebracht wird. In diesem Regime beeinflusst die skalare Kopplung (J-Kopplung) stark die Evolution des Spinsystems. Die Reduktion des Feldes sollte schnell sein, was einen diabatischen (nichtadiabatischen) Prozess ergibt. In einem nachfolgenden Schritt wird die Feldstärke langsam vergrößert (ein adiabatischer Prozess). Die Feldzyklisierung wird zu einem wesentlichen Anstieg in der Polarisation der Spins der ¹³C-Kerne führen, was ein in-Phasen-NMR-Signal ergibt, und die Nützlichkeit der Verbindung als ein Kontrastmittel zur Verwendung in Bildgebungsprozeduren vergrößern. Jedoch wird das Ergebnis der Feldbehandlung abhängig sein von der skalaren Kopplung des kombinierten Spinsystems und der Eigenschaften des Magnetfelds. In WO 00/71166 werden Beispiele von Feldzyklisierungsschemata beschrieben, die eine wesentliche Verbesserung in der Bildqualität ergeben. Um das Verfahren sogar attraktiver zur Verwendung in medizinischen und diagnostischen Anwendungen zu machen, würde es von hohem Wert sein, den Grad der Polarisation der Kohlenstoffspins weiter zu vergrößern und die Produktionszeiten für PHIP-Kontrastmittel zu verkürzen. Zur selben Zeit sollte das Verfahren leicht zu implementieren sein und nicht wesentlich die Kosten der Ausrüstung zum Herstellen des Kontrastmittels vergrößern.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Herstellen eines MRI-Kontrastmittels mit einem hohen Grad der Polarisation der Bildgebungskernspins bereitzustellen.
Die Aufgabe wird gelöst durch das Verfahren nach Anspruch 1, die Vorrichtung nach Anspruch 8 und durch das Computerprogrammprodukt nach den Ansprüchen 6 und 7.
Das Verfahren zum Herstellen von Kontrastmittel gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die Schritte: Gewinnen in einem Lösungsmittel eine Lösung einer hydrierbaren, ungesättigten Substratverbindung und eines Katalysators für die Hydrierung einer Substratverbindung, Hydrieren des Substrats mit Wasserstoffgas (H₂), das in para-Wasserstoff (p-¹H₂) angereichert ist, um ein hydriertes Kontrastmittel zu bilden und Aussetzen des Kontrastmittels einer Sequenz von Pulsen eines Magnetfeldes, zum Ermöglichen, dass eine Spinordnung von Protonen im hydrierten Kontrastmittel zur Polarisation eines Kerns innerhalb desselben Moleküls übertragen wird, zum Verstärken der Kontrastierungseffekte des Kontrastmittels, das zur Verwendung in einer MR-Anwendung angepasst ist. Ferner wird die Dosis oder ein Teil einer Dosis des Kontrastmittels einem anfänglichen Feld ausgesetzt, gefolgt von einem ersten Puls des Magnetfeldes mit einer ersten Magnetfeldstärke, einer ersten Orientierung und einer ersten Dauer, und einem oder mehreren weiteren nachfolgenden Pulsen eines Magnetfelds, wobei sich zwei nachfolgende Pulse in mindestens einem der Parameter unterscheiden: Magnetfeldstärke, Orientierung oder Dauer. Nach dem letzten Puls in der Sequenz, wird ein Magnetfeld derselben Größenordnung, der Magnetfeldstärke und Richtung wie das ursprüngliche Feld an das Kontrastmittel angelegt.
Die Vorrichtung zur Herstellung eines MR-Kontrastmittels gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst Mittel zum Herstellen von Pulsen eines Magnetfeldes, wobei die Mittel zum Herstellen von Pulsen eines Magnetfeldes orthogonale Helmholtz-Paare umfassen. Die Einheit einer magnetischen Behandlung kann ferner umfassen Mittel zum Detektieren des induzierten magnetischen Signals des Kontrastmittels, z.B. eine Anzahl von Aufnahmespulen, die in verschiedenen Richtungen angeordnet sind.
Ein Vorteil, der von der Vorrichtung und dem Verfahren gemäß der Erfindung erreicht wird, ist, dass ein Kontrastmittel hergestellt werden kann, das die Bildqualität beträchtlich verbessert und/oder den Prozess in einer MRI-Anwendung beschleunigt und/oder die Analyseleistungsfähigkeit in einer MNR-Anwendung verbessert.
Ein weiterer Vorteil ist, dass neue Typen der Bildgebung, die nicht möglich oder sehr schwierig auszuführen sind mit Techniken der Stand der Technik, ausgeführt werden können.
Die Vorteile werden erreicht durch die Vorrichtung und das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, durch Bereitstellen eines hohen Grades der Polarisation der Bildungskerne des Kontrastmittels und dadurch, dass das Verfahren zum Herstellen von Kontrastmittel schnell ausgeführt wird.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die Erfindung wird nun im Detail beschrieben mit Bezugnahme auf die Zeichnungsfiguren, in denen
1 eine schematische Zeichnung ist, die die Vorrichtung gemäß der Erfindung darstellt;
2 eine schematische Zeichnung ist, die die Einheit der magnetischen Behandlung der Vorrichtung gemäß der Erfindung darstellt,
3 ein Flussdiagramm ist, das eine Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung darstellt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Teile einer Vorrichtung und Teile des Prozesses, die in WO 00/71166 beschrieben sind, werden vorteilhafterweise auch in der vorliegenden Erfindung genutzt. WO 00/71166 lehrt, dass die Hydrierreaktion bevorzugt ausgeführt wird durch Mischen von mit gasförmigem para-Wasserstoff (oder ortho-Deuterium) angereicherten Wasserstoff mit einer Lösung einer ungesättigten Verbindung und eines Hydrierkatalysators.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren mit den folgenden Hauptschritten 100: Gewinnen einer Lösung, umfassend ein Lösungsmittel, eine hydrierbare, ungesättigte Substratverbindung und einen Katalysator für die Hydrierung einer Substratverbindung; 110: Einführen der Lösung in eine Kammer, die Wasserstoffgas (H₂) enthält, das im para-Wasserstoff (p-¹H₂) angereichert ist, um das Substrat zu filtrieren, um ein hydriertes Kontrastmittel zu bilden.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung führt einen Hauptschritt ein: 120: Unterziehen des Kontrastmittels einer Sequenz von Magnetfeldpulsen.
Die Feldpulse in der Sequenz sind typischerweise in der Größenordung von 1 mT, ihre Dauer in der Größenordnung von 10 ms. Typischerweise werden die Magnetfeldpulse in drei orthogonalen Richtungen angelegt. Die Magnetfeldpulssequenz ermöglicht, dass die Spinordung von Protonen im frisch hydrierten Kontrastmittel in eine Polarisation eines Kerns innerhalb desselben Moleküls mit einer langsameren Relaxation, bevorzugt einen ¹³C- oder ¹⁵N Kern, übertragen wird. Eine Vorrichtung und ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zum Bereistellen einer Magnetfeldpulssequenz während der Herstellung des Bildgebungsmittels werden unten beschrieben.
Das verwendete hydrierbare Substrat kann ein Material sein, wie ein para-Hydrierungs-Substrat, wie diskutiert in der WO 99/24080. Für in-vitro- oder in-vivo-MR-Studien biologischer oder quasi-biologischer Verfahren oder synthetischer Polymer-Synthesen (z.B. Peptid, Polynukleinsäure etc.) ist das Substrat bevorzugt hydrierbar, um ein Molekül zu bilden, das an derartigen Reaktionen teilnimmt, z.B. eine Aminosäure, eine Nukleinsäure, ein Rezeptor-bindendes Molekül etc., entweder ein derartiges natürliches Molekül oder ein Analogon.
Das in Schritt 100 des Verfahrens der Erfindung verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges, herkömmliches Material sein, das als ein Lösungsmittel für das Substrat und für den Hydrierkatalysator dient. Eine Anzahl möglicher Lösungsmittel sind diskutiert in der WO 99/24080. Wenn das Kontrastmittel zur Verwendung in in-vivo-MR-Untersuchungen dient, ist das Lösungsmittel bevorzugt physiologisch tolerierbar. Wasser ist eine bevorzugte Wahl für das Lösungsmittel, verwendet in Kombination mit einem Wasser-löslichen-Katalysator. Falls andere Lösungsmittel, die nicht physiologisch tolerierbar sind, verwendet werden, müssen die Lösungsmittel vor der Verwendung in einem Patienten entfernt werden, z.B. durch Vakuumsprühen. Andere schnelle Lösungsmittel-Entfernungstechniken, z.B. Affinitätstechniken, können jedoch verwendet werden. Das Lösungsmittel wird bevorzugt verwendet bei oder nahe den minimalen Mengen, die erforderlich sind, um Substrat, Katalysator und Kontrastmittel in Lösung zu halten, ohne Viscositäts-Probleme während der Hydrierreaktion zu erfahren.
Der Hydrierkatalysator ist bevorzugt ein Katalysator, wie diskutiert in WO 99/24080, z.B. ein Metallkomplex, insbesondere ein Rhodiumkomplex.
Der angereicherte Wasserstoff, der reines ¹H₂ oder ²H₂ oder eine Mischung von ¹H₂ und ²H₂ sein kann, kann ggf. andere Gase enthalten, ist aber bevorzugt frei von Sauerstoff oder anderen reaktiven oder paramagnetischen Gasen, kann hergestellt werden durch Kühlen von Wasserstoff, bevorzugt auf eine Temperatur unter 80 K, bevorzugter auf unter 50 K, sogar bevorzugter auf unter 30 K und speziell bevorzugt auf unter 22 K, und ermöglichen, dass die Kernspinzustände ins Gleichgewicht kommen, ggf. bei Vorhandensein eines Festphasen-Equilibrierungspromotors, z.B. Fe₃O₄, Fe₂O₃, Aktivkohle, etc. Der angereicherte Wasserstoff wird dann bevorzugt entfernt von dem Equilibrator und ggf. vor der Verwendung gelagert. Ein Verfahren der Herstellung und Speicherung von angereichertem Wasserstoff ist beschrieben in WO 99/24080. Ein bevorzugtes und neues Verfahren der Speicherung und eine Ausrüstung für jenen Zweck wurden von den Erfindern entwickelt. Der angereicherte Wasserstoff wird übertragen auf und gespeichert in Gaszylindern, die aus inertem Material erzeugt sind. Inert in diesem Kontext sollte verstanden werden als gebildet aus einem Material, das im wesentlichen frei ist von paramagnetischen Materialien (bevorzugt Eisen) und anderen para-Wasserstoff-relaxierenden Verbindungen (z.B. Paladium). Beispiele von inerten Materialien, die für die Gaszylinder geeignet sind, sind Aluminium und Kohlenstofffaser-verstärktes-Epoxy. Der angereicherte Wasserstoff wird langsam zerfallen (in der Größenordung von 10% pro Woche). Eine derartige Zerfallsgeschwindigkeit ist akzeptabel in den meisten Anwendungen, speziell verglichen mit den Kosten und den Handhabungsproblemen vorheriger Speicherverfahren, einschließlich Speichern bei Tieftemperaturen.
Für die Hydrierreaktion wird eine Reaktionskammer mit angereichertem Wasserstoff ggf. unter Druck gefüllt, bevorzugt 5–20 bar, und die Katalysator- und Substratlösung wird eingeführt entweder als dünner Strahl durch Sprühen oder durch Atomisieren in diesen Reaktor. Falls erwünscht, kann die Lösung hergestellt werden durch Mischen getrennter Lösungen von Katalysator und Substrat. Um ein ausreichendes Mischen sicherzustellen, können ein Verteiler oder eine Mehrzahl von Sprühdüsen verwenden werden und die Kammerinhalte können gemischt werden, z.B. durch einen mechanischen Rührer oder durch eine geeignete Formgebung für die Kammerwände, um ein turbulentes Mischen zu fördern, wenn es einen Fluss der Reaktionsmischung in der Kammer gibt.
Das Verfahren kann kontinuierlich mit einem Flussreaktor ausgeführt werden, z.B. einem Schleifen- oder Röhrenreaktor, oder alternativ kann es ein diskontinuierliches Verfahren sein. Bevorzugt wird es ein kontinuierlicher oder gepulster Fluss von angereichertem Wasserstoff und Lösung in den Reaktor, eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Entfernung flüssiger Lösung von der Basis des Reaktors und ein kontinuierliches oder diskontinuierliches Belüften von nicht reagiertem Gas aus dem Reaktor geben. Der angereicherte Wasserstoff und die Lösung, die in den Reaktor laufen, sind bevorzugt temperaturgeregelt, um sicher zu stellen, das die Gas/Tröpfchenphase in dem Reaktor sich auf der erwünschten Temperatur befindet. Dies kann erreicht werden durch Bereitstellen von Eingabeleitungen mit Temperatursensoren und Heiz- und/oder Kühlmanschetten.
Falls eine nicht-wässrige Lösung verwendet worden ist, wird das Kontrastmittel bevorzugt mit Wasser nach der Hydrierung und der Behandlung mit einem schwachen Magnetfeld gemischt. Das verwendete Wasser ist bevorzugt steril und auch bevorzugt im Wesentlichen frei von paramagnetischen Kontaminanten. Die resultierende wässrige Lösung wird dann bevorzugt behandelt, um den Hydrierkatalysator zu entfernen, z.B. durch Durchlaufenlassen durch eine Ionenaustauschsäule, bevorzugt eine, die frei ist von paramagnetischen Kontaminanten. Das Wasser kann temperaturgeregelt sein, wie auch eine Mischkammer, in der Wasser und Kontrastmittel-Lösungen gemischt werden, um so sicher zu stellen, das die wässrige Lösung in die Ionenaustauschsäule bei der geeigneten Temperatur eintritt. Stark saure, mit Natriumionen geladene Ionenaustauschharze, wie DOWEX 1 × 2 – 400 (Dow Chemicals) und Amberlite IR-120 (beide erhältlich von Aldrich Chemicals)-Harze können günstigerweise für die Entfernung von typischen Metallkomplex-Hydrierkatalysatoren verwendet werden. Für einen schnellen Ionenaustausch ist das Harz bevorzugt vernetzt bis nur zu einem geringen Grad, z.B. ein 2%iges Divinylbenzol-vernetztes, sulfoniertes, mit Natriumionen beladenes Polystyrolharz.
Die Entfernung des nicht-wässrigen Lösungsmittels kann dann günstigerweise bewirkt werden durch Sprüh-Flash-Destillation, z.B. durch Sprühen der wässrigen Lösung in eine Kammer, Anlegen eines Vakuums und Austreiben der von organischen Lösungsmitteln freien wässrigen Lösung aus der Kammer unter Verwenden eines inerten, bevorzugt nicht-paramagnetischen Gases, z.B. Stickstoff. Tatsächlich wird im Allgemeinen der Fluss von flüssigen Komponenten durch die Hydriervorrichtung bevorzugt bewirkt unter Verwenden von angelegtem Stickstoffdruck, z.B. 2–10 bar.
Die resultierende wässrige Kontrastmittellösung kann gefroren und gespeichert werden oder kann bevorzugt direkt in einer MR-Bildgebungs- oder Spektroskopie-Prozedur verwendet werden, ggf. nach Verdünnung oder Zugabe weiterer Lösungskomponenten, z.B. pH-Modifikation, Komplexiermittel, etc. Eine derartige direkte Verwendung kann z.B. eine kontinuierliche Infusion oder alternativ eine Injektion oder Infusion von einem oder mehreren Dosiseinheiten beinhalten. Eine Bolusinjektion ist besonders interessant.
Der gesamte Prozess vom Beginn der Hydrierung bis zum Abgeben des fertigen Kontrastmittels in bspw. einer Spritze kann günstigerweise bewirkt werden in weniger als 100 Sekunden, in der Tat ist es machbar, Dosierungseinheiten in weniger als 10 Sekunden herzustellen, was im Wesentlichen weniger ist als t₁ für die möglicherweise interessierenden Bildgebungskerne.
Bevorzugt sind die Oberflächen, mit denen das Kontrastmittel während des Verfahrens der Erfindung in Kontakt kommt, im Wesentlichen frei von paramagnetischen Materialien, z.B. erzeugt aus Gläsern, wie verwendet für Sicherheitsbehälter von hyperpolarisiertem ³He, wie diskutiert in WO99/17304 oder Gold oder Polymer, ggf. deuteriert. Oberflächen, die mit einem nicht-wässrigen Lösungsmittel (z.B. Aceton) in Kontakt kommen, sollten Aceton-resistent sein, und Ventile können magnetisch gesteuert und versehen sein mit Lösungsmittelwiderstandsfähigem Teflon- oder Silikonteilen.
Eine Vorrichtung, geeignet zum Herstellen von Kontrastmittel unter Verwendung des Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung, wird mit Bezugnahme auf 1 beschrieben. Wasserstoff (¹H₂), angereichert in para-Wasserstoff wird aus der para-Wasserstoff-Quelle 200 in einen Reaktor 210 zugeführt. Eine Hydrierkatalysatorlösung von einem Katalysatorreservoir 230 und eine hydrierbare Substratlösung von einem Substratreservoir 220 werden in den Reaktor 210 zugeführt. Der flüssige Bodensatz in dem Reaktor 210 wird übertragen in eine Einheit 240 einer magnetischen Behandlung, die im Wesendlichen umfasst eine Magnetbehandlungskammer 245 zum Aufnehmen einer Dosierung des Kontrastmittels, das umgeben ist von Mitteln zum Herstellen der magnetischen Pulse, und dann zur Endbearbeitungseinheit 250 zum Reinigen, zur Qualitätskontrolle und möglichen Zugabe von Additiven und Lösungsmittelentfernung. Die Endbearbeitungseinheit kann eine Ionenaustauschsäule und eine Lösungsmittelentfernungskammer umfassen, die mit einer Sprühdüse ausgerüstet ist. Nach dem Durchlaufen durch die Endbearbeitungseinheiten wird das Kontrastmittel geliefert an bspw. eine Spritze zur Injektion in einen Patienten. Alternativ wird das Kontrastmittel für eine spätere Nutzung gespeichert. Alternativ kann die magnetische Behandlung direkt im Reaktor 210 ausgeführt werden, der dann mit Mitteln zum Herstellen der magnetischen Pulse ausgerüstet sein würde. Die Notwendigkeit für eine getrennte Kammer 245 einer magnetischen Behandlung ist eliminiert.
Die Einheit 240 einer magnetischen Behandlung umfasst orthogonale Helmholtz-Paare. Die Größenordnung des erzeugten Magnetfeldes und seiner Orientierung wird bestimmt durch die Ströme, die in den Spuren fließen. Die Ströme werden typischerweise bereitgestellt durch Hochpräzisions-computergesteuerte Stromversorgungen (nicht gezeigt). Wie unten diskutiert werden wird, sind die Feldamplitude und/oder die Dauer der jeweiligen Pulsperiode für das Ergebnis entscheidend. Um eine hohe Genauigkeit zu erreichen, kann die Feldamplitude elektronisch gesteuert werden, z.B. mit Flux-Gate-Stabilisation, oder die Länge jeder Periode kann dynamisch gemacht werden, falls die induzierten Signale detektiert werden. Daher ist die Einheit 240 einer magnetischen Behandlung bevorzugt versehen mit Mitteln zum Detektieren des induzierten Signals, z.B. mit Aufnahmespulen, in den x-, y- und z-Richtungen. Eine Signaldetektion stellt auch ein Mittel zum Messen des Polarisationsgrades bereit, was nützlich ist zum Prüfen der Qualität des produzierten Kontrastmittels, und speziell im Verfahren des Entwickelns und/oder der Feinabstimmung einer Pulssequenz.
Bevorzugt sind die meisten der Funktionen in einer PC-Umgebung integriert, insbesondere die Erzeugung und Steuerung der Magnetfeldpulssequenz.
Im Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das Kontrastmittel einer Reihe von plötzlichen Feldänderungen ausgesetzt. Die Feldänderungen sind gekennzeichnet durch plötzliche, schrittweise Zunahmen und Abnahmen. Die Prinzipien einer Magnetfeldpulssequenz gemäß des Verfahrens der Erfindung werden beschrieben mit Bezugnahme auf 2. Das Kontrastmittel wird einem anfänglich konstanten Feld in einer anfänglichen Richtung (x) ausgesetzt, das anfängliche Feld beträgt typischerweise weniger als 1 mT, z.B. das Erdmagneffeld. Dieses anfängliche Feld wird auf 0 in einer schrittweisen Weise verringert. Zur im Wesentlichen selben Zeit wird ein Feld (schrittweise) in einer ersten Richtung (z), die sich von der anfänglichen Richtung unterscheidet, angelegt. Dies bildet den Beginn der Feldpulssequenz. Das Feld in der ersten Richtung (z) wird für eine Zeitdauer t₁ in der Größenordung von 1-100 ms beibehalten und die Amplitude des Feldes liegt typischerweise in der Größenordnung 1 mT. Das Feld in der ersten Richtung (z) wird analog zur schrittweisen Zunahme entfernt. Die schrittweise Zunahme, die kurze Periode t₁ des konstanten Feldes und die schrittweise Abnahme, die den ersten Magnetfeldpuls der Magnetfeldpulssequenz bildet. Zur im Wesentlichen selben Zeit der Entfernung des Feldes in der ersten Richtung (z) wird ein Feld einer zweiten Richtung (y) angelegt (schrittweise), gehalten für eine Zeitperiode t₂ und entfernt in einer schrittweisen Weise, wodurch ein zweiter Feldpuls gebildet wird. Nachfolgend wird ein ähnlicher Feldpuls in einer dritten Richtung (x) angelegt, typischerweise dieselbe Richtung wie die anfängliche Richtung, dessen Dauer und Amplitude in derselben Größenordnung wie die vorherigen Felder liegen. Falls dies der letzte Puls in der Sequenz ist, sollte das Magnetfeld typischerweise auf einem konstanten Niveau gehalten werden, bevorzugt auf demselben Niveau wie das anfängliche Feld, so lang wie die Dosis in der Magnetfeldbehandlungskammer bleibt. Die Größenordnung der Pulse, ihrer Amplituden und Dauern, die hier beschrieben sind, sollten als ein Beispiel und nicht beschränkend für den Umfang der Erfindung betrachtet werden.
Die Felder werden erzeugt innerhalb der Kammer einer magnetischen Behandlung mit der Verwendung von orthogonalen Helmholtz-Paaren. Der Strom, der in den Spulen fließt, wird die Größe und Orientierung bestimmen.
Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung einer Behandlung mit einem schwachen Magnetfeld ist im Flussdiagramm der 3 dargestellt. Das Verfahren umfasst die Schritte:
300: Die Dosis oder ein Teil der Dosis des Kontrastmittels wird in einer Kammer 245 einer magnetischen Feldbehandlung angeordnet. Ein anfängliches Magnetfeld in der Größenordnung des Erdmagnetfeldes sollte in der Kammer vorhanden sein, wenn die Probe darin angeordnet wird.

305: Das Kontrastmittel wird einer Magnetfeldpulssequenz ausgesetzt, umfassend die Unterschritte:
305:1 Das Kontrastmittel wird einem ersten kurzen Magnetfeld mit einer ersten Feldstärke, einer ersten Orientierung und einer ersten Dauer ausgesetzt.
305:2 Das Kontrastmittel wird einem zweiten kurzen Magnetpuls mit einer zweiten Feldstärke, einer zweiten Orientierung und einer zweiten Dauer ausgesetzt.
305:3 Das Kontrastmittel wird einem dritten kurzen Magnetpuls mit einer dritten Feldstärke, einer dritten Orientierung und einer dritten Dauer ausgesetzt...
305:n Das Kontrastmittel wird einem n-ten kurzen Magnetpuls mit einer n-ten Feldstärke, einer n-ten Orientierung und einer n-ten Dauer ausgesetzt...
305:N Das Kontrastmittel wird einem N-ten kurzen Magnetpuls mit einer N-ten Feldstärke, einer N-ten Orientierung und einer N-ten Dauer ausgesetzt.
310: Ein Magnetfeld bevorzugt von der selben Größenordnung und Richtung wie das anfängliche Feld des Schrittes 300 wird angelegt.
315: Die Dosis oder ein Teil der Dosis des Kontrastmittels wird aus der Kammer einer Behandlung mit einem schwachen Magnetfeld entfernt, und zu den verbleibenden (chemischen) Verfahrungsschritten übertragen, die vor der Injektion des Kontrastmittels ausgeführt werden.

Wobei Schritt 305:1 einem ersten Puls, Schritt 305:2 einem zweiten Puls, 305:n einem n-ten und Schritt 305:N dem N-ten Puls entspricht. N ist die Gesamtzahl der Pulse.
Die Feldamplitude, die Dauer jeder Pulsperiode und die Anzahl von Pulsen (N) sind für das Ergebnis entscheidend. Eine Analyse und Simulation des Spinsystems ergeben Hinweise, wie die Feldpulsreihen zu entwerfen sind. Eine geeignete Sequenz für die verwendete Verbindung kann, falls die Verbindung relativ einfach ist, berechnet oder simuliert/optimiert werden aus quantenmechanischen Betrachtungen. Sequenzen, die für komplexere Verbindungen geeignet sind, werden typischerweise aus Experimenten etabliert. Auch können Sequenzen für einfachere Verbindungen typischerweise verbessert werden durch Feinabgestimmt werden durch Experimente. Die Feldamplitude kann gesteuert werden entweder elektronisch (Flux-Gate-Stabilisation) oder die Länge jeder Periode kann dynamisch gemacht werden, falls die induzierten Signale detektiert werden. Signaldetektion liefert auch ein Mittel zum Messen des Polarisationsgrades.
Die dynamische Steuerung umfasst Messen der Rotationen des Magnetisationsvektors durch den Strom, der in den Aufnahmespulen induziert wird. Daher kann die Anzahl von Umdrehungen gezählt werden und das Feld kann zum genau richtigen Moment geschaltet werden. Die dynamische Steuerung macht die Notwendigkeit für eine extrem hohe Präzision, hohe Geschwindigkeitssteuerung des Magnetfeldes überflüssig.
Die Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Nutzen von Feldpulsen wird nun veranschaulicht mit den folgenden Beispielen: Das hydrierte Molekül in den Beispielen ist Maleinsäure, dessen Spinsystem vom AAX-Typ ist. Die J-Kopplungen sind 15,5 Hz, 10,65 Hz und 0,3 Hz. Die Probe wird den Feldpulsreihen gemäß Tabelle 1 ausgesetzt:
Tabelle 1: Beispiel einer Feldpulsreihe
Die Eintragungen in Tabelle 1 sollten verstanden werden wie folgt: t∊]8,1 ms; 28,0 ms] zeigt einen Puls an, der zum Zeitpunkt t = 8,1 ms beginnt und bei t = 28,0 ms endet, d.h. der Puls besitzt eine Dauer von 19,9 ms; B = (0,0, 1,0 mT) zeigt ein Magnetfeld der Stärke von 1,0 mT in der z-Richtung eines Laborreferenzrahmens an, der definiert ist als die Richtung des Feldes, in der Umgebung der Ausrüstung und das Koordinatensystem ist rechts-orthonormal. B = (1,0 mT, 0,0) zeigt einen Puls derselben Feldstärke an, aber gerichtet entlang der x-Achse.
Am Ende dieser Sequenz beträgt die Polarisation der Kohlenstoffkerne –54%. Vergrößern der Zeit der letzten Periode um 0,140 ms wird das Zeichen der Polarisation ändern. Die Polarisation oszilliert mit dieser Periode für das gegebene Beispiel, und so ist die Feldamplitude entscheidend für die Sequenz-Zeitgebung.
Ein anderes Beispiel eines gepulsten Feldes unter Verwenden desselben Spinsystems ist in Tabelle 2 gezeigt (Eintragungen wie zuvor):

Tabelle 2: Beispiel einer Feldpulsreihe
Am Ende dieser Sequenz beträgt die Polarisation des Kohlenstoffs –89%. Die Beispiele zeigen klar die Abhängigkeit der Nettopolarisation von sowohl der Amplitude als auch der Dauer der Feldpulse.
Das Verfahren wird bevorzugt implementiert mittels eines Computerprogrammproduktes, das die Softwarecode-Mittel zum Ausführen der Schritte des Verfahrens durch Steuern von Teilen der Vorrichtung gemäß der Erfindung umfasst. Das Computerprogrammprodukt wird typischerweise ausgeführt auf dem Computer, der die Vorrichtung steuert. Das Computerprogramm wird direkt oder von einem computernutzbaren Medium geladen, wie eine Floppy Disc, eine CD, das Internet etc.
Von der so beschriebenen Erfindung wird es offenbar sein, das die Erfindung auf viele Weisen variiert werden kann. Derartige Variationen sollen nicht betrachtet werden als eine Abweichung vom erfinderischen Konzept und alle derartigen Modifikationen, wie sie einem Fachmann offenbar sein würden, sind zum Einschließen innerhalb des Umfangs der folgenden Ansprüche beabsichtigt.

Claims

Ein Verfahren zum Herstellen eines MR-Kontrastmittels, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: – In einem Lösungsmittel Gewinnen einer Lösung einer hydrierbaren, ungesättigten Substratverbindung und eines Katalysators für die Hydrierung einer Substratverbindung, wobei die Substratverbindung Bildgebungskerne umfasst; – Hydrieren des Substrats mit Wasserstoffgas (H₂), das in para-Wasserstoff (p-¹H₂) angereichert ist, um ein hydriertes Kontrastmittel zu bilden; – Aussetzen des Kontrastmittel einer Sequenz von Pulsen eines Magnetfeldes, zum Ermöglichen, dass eine Spinordnung von Protonen im hydrierten Kontrastmittel zur Polarisation eines Kernes innerhalb desselben Moleküls übertragen wird, zum Verstärken der Kontrastierungseffekte des Kontrastmittels, das zur Verwendung in einer MR-Anwendung angepasst ist, wobei der Schritt des Aussetzens die Schritte umfasst: Anordnen (300) einer Dosis oder Teile einer Dosis des Kontrastmittels in einer Magnetfeldbehandlungskammer (245) mit einem Magnetfeld in der Größenordnung des Erdmagnetfeldes; – Unterziehen (305:1–305:N) der Dosis oder des Teils einer Dosis des Kontrastmittels einem ersten Puls eines Magnetfeldes mit einer ersten Magnetfeldstärke, einer ersten Orientierung und einer ersten Dauer, und einem oder mehreren weiteren nachfolgenden Pulsen eines Magnetfeldes, wobei sich zwei nachfolgende Pulse in der Orientierung und gegebenenfalls mindestens einem der Parameter unterscheiden: Magnetfeldstärke oder Dauer; – Anlegen (310) eines Magnetfeldes derselben Größenordnung von Magnetfeldstärke und Richtung wie das ursprüngliche Feld an die Dosis oder den Teil einer Dosis des Kontrastmittels.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Pulse eines Magnetfeldes realisiert werden durch die Schritte: – schnelles Vergrößern des Magnetischen in einer Richtung; – Halten des Magnetfeldes auf einem/einer konstanten Niveau und Orientierung für eine vorbestimmte Dauer; – schnelles Verkleinern des Magnetfeldes.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die nachfolgenden Pulse eines Magnetfeldes im wesentlichen unmittelbar nacheinander folgen.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Magnetfeld vergrößert wird von einem im wesentlichen Null-Feld zu einem Magnetfeld mit einer Feldstärke im Intervall von 0,1 bis 1 mT.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Dauer des Kontrastmagnetfeldes im Intervall von 1 bis 100 ms liegt.
Computerprogrammprodukt, das direkt in den internen Speicher eines Verarbeitungsmittels innerhalb einer Verarbeitungseinheit zum Steuern des Verfahrens und der Vorrichtung zum Herstellen von MR-Kontrastmittel ladbar ist, umfassend das Softwarecode-Mittel, das zum Steuern der Schritte nach einem beliebigen der Ansprüche 1 bis 5 angepasst ist.
Computerprogramm, gespeichert auf einem Computer-lesbaren Medium, umfassend ein lesbares Programm, das angepasst ist zum Veranlassen eines Verarbeitungsmittels, in einer Verarbeitungseinheit zum Steuern des Verfahrens und der Vorrichtung zum Herstellen von MR-Konstrastmittel, zum Steuern eines Ausführens der Schritte nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
Vorrichtung zum Herstellen von MR-Kontrastmittel, wobei die Vorrichtung umfasst eine Einheit (240) einer magnetischen Behandlung, angepasst zur magnetischen Behandlung des Kontrastmittels, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheit (240) einer magnetischen Behandlung ein Mittel zum Herstellen von Pulsen eines Magnetfeldes umfasst, wobei das Mittel zum Herstellen von Pulsen eines Magnetfeldes orthogonale Helmholtz-Paare umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 8, bei der die Einheit (240) einer magnetischen Behandlung weiter umfasst ein Mittel zum Detektieren des induzierten magnetischen Signals des Kontrastmittels.
Vorrichtung nach Anspruch 9, bei der das Mittel zum Detektieren des induzierten magnetischen Signals Aufnahmespulen in mehr als einer Richtung umfasst.