JP2005536306A - 磁気共鳴撮影用コントラスト剤を製造するための方法及び装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、例えばＭＲＩ（磁気共鳴撮影）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）用途のためのコントラスト剤を得るための装置及び方法に関する。本発明に係る方法は、水素化可能な不飽和基質化合物、及び基質化合物の水素化用触媒を溶媒中に含む溶液を得る段階（１００）、パラ水素（ｐ−^１Ｈ_２）を富化した水素ガス（Ｈ_２）を用いて基質を水素化することで水素化コントラスト剤を生成させる段階（１１０）、並びにコントラスト剤を一系列の磁場パルスに暴露する段階（１２０、３０５）を含んでなる。本装置は、磁場パルスを発生する手段を備えた磁気処理ユニット（２４０）を含んでなる。

Description

本発明は、パラ水素で誘導される化合物の高偏極を生み出すための装置及び方法に関し、特に磁気共鳴撮影法用コントラスト剤を製造するための装置及び方法に関する。

磁気共鳴撮影（ＭＲＩ）は重要な診断技術である。それは非侵襲的であると共に、Ｘ線又は放射性物質からの放射線のような有害となり得る放射線に患者をさらすことがないので、特に魅力的である。最近、技術の新しい用途が見出されると共に、画像品質の点で顕著な進歩がみられた。かかる進歩は、ディジタル画像処理の急速な発達、改良された核磁気共鳴（ＮＭＲ）技術、及び有効なコントラスト剤（撮影剤）の開発に依存している。特に興味深い新技術として、核スピンの予備偏極（高偏極ともいう）の原理に基づく磁気共鳴（ＭＲ）コントラスト剤がある。

ＮＭＲ及びＭＲＩの基礎である共鳴現象が起こるためには、非ゼロ核スピンを有する同位体が存在しなければならない。加えて、ＮＭＲは極めて鋭敏な技術ではないので、特に撮影目的のためには、比較的高い濃度及び／又は高い磁気回転比が必要とされる。患者に注射すべきコントラスト剤中に特定の同位体を使用するには、特定の同位体に対して（例えば、毒性に関する）追加の要件が設定される。多数の同位体が所要のスピン特性を有するが、コントラスト剤中での使用の対象と見なされるものはわずかであって、例えば炭素同位体^１３Ｃ及び窒素同位体^１５Ｎがある。炭素同位体^１３Ｃは、これがＭＲＩコントラスト剤の機能部分として有用になるための多くの特性を有している。重要な特徴は、長い縦緩和時間Ｔ_１である。コントラスト剤の生成後、コントラスト剤を患者に注射し、コントラスト剤を検査すべき器官に輸送するための時間を得るには、緩和時間が長いことが必要である。この種の有用なＭＲコントラスト剤を製造するためには、熱平衡信号を著しく超えるように信号強度をブーストしなければならない。同じ出願人特許出願である国際公開第００／７１１６６号には、偏極を増加させ、したがって例えば^１３Ｃを含む小さい有機分子からの信号を高めるための方法及び装置が記載されている。信号は１０^４の倍率で増大した。この方法はパラ水素誘導偏極（ＰＨＩＰ）法といわれ、核スピン秩序をパラ水素から分子中の非ゼロスピン核（例えば、^１３Ｃ又は^１５Ｎの核）でのスピン偏極に転移させることを含み得る。

水素分子は４種のスピン状態で存在している。反平行スピンで特徴づけられる一つの形態では、陽子の磁気モーメントは消える。この形態はパラ水素と呼ばれる。正味の磁気モーメントを有する他の三つの形態は、オルト水素といわれる。パラ水素は低温で回転しないのに対し、オルト形態では、波動関数の量子力学的対称性の要求のため、すべての温度において高い周波数で回転しなければならない。これは、低温ではパラ形態が顕著に低いエネルギーを有し、したがってエネルギー的に好ましい形態であることを表している。２０Ｋ未満の温度では、パラ水素とオルト水素の平衡比は１００：０に近いが、８０Ｋでは４８：５２であり、室温では約１：３である。平衡化は、遷移金属触媒（例えば、Ｆｅ_２Ｏ_３）の存在で促進できる。パラ水素は、室温で（触媒が存在しなければ）ゆっくりと緩和する。

国際公開第００／７１１６６号には、^１３Ｃのような非ゼロスピン核を含む不飽和化合物を（パラ水素で）接触水素化する方法が記載されている。パラ水素からの陽子のスピン相関は水素化中及び水素化後にも保存され、^１３Ｃ核のスピンに対する影響はスピン系の対称性を破壊する。今では、陽子はＮＭＲ信号を生じるが、非平衡スピン秩序は撮影のためには理想的でない反位相挙動を有するので、分子を撮影目的のために有用とするには十分でない。上述の特許出願、さらにはＫ．Ｇｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐａｒａｈｙｄｒｏｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇ”，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４６：１−５（２００１）には、陽子スピン秩序を炭素スピン偏極に変換するための磁場サイクル法が記載されている。第一の段階では、外部磁場を（比較的高い地球磁場から）低下させて、複合陽子−炭素スピン系を強結合状態にする。この状態では、スカラー結合（Ｊ結合）がスピン系の進化に強い影響を及ぼす。磁場の低下は急速にすべきであって、これは透熱（非断熱）過程を与える。次の段階では、磁場強度をゆっくりと増大させる（断熱過程）。かかる磁場サイクルは、^１３Ｃ核のスピンの偏極を実質的に増加させて同相ＮＭＲ信号を与え、撮影法で使用するためのコントラスト剤としての化合物の有用性を高める。しかし、磁場処理の結果は複合スピン系のスカラー結合及び磁場の性質に依存する。国際公開第００／７１１６６号には、画像品質の実質的な向上を与える磁場サイクル計画の例が記載されている。かかる方法を医学用途及び診断用途で使用するのにさらに一段と魅力的にするためには、炭素スピンの偏極度をさらに高めると共に、ＰＨＩＰコントラスト剤に関する製造時間を短縮することが高い価値をもつであろう。同時に、かかる方法は実施が容易であると共に、コントラスト剤を製造するための設備のコストを実質的に増加させないものでなければならない。
国際公開第００／７１１６６号パンフレット Ｋ．Ｇｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，"Ｐａｒａｈｙｄｒｏｇｅｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇ"，Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４６：１−５（２００１）。

本発明の目的は、イメーシング核スピンの高い偏極度を有するＭＲＩコントラスト剤を製造するための方法及び装置を提供することにある。

この目的は、請求項１記載の方法、請求項９記載の装置、並びに請求項７及び８記載のコンピュータープログラム製品で達成される。

本発明に係るコントラスト剤の製造方法は、水素化可能な不飽和基質化合物、及び基質化合物の水素化用触媒を溶媒中に含む溶液を得る段階、パラ水素（ｐ−^１Ｈ_２）を富化した水素ガス（Ｈ_２）を用いて基質を水素化することで水素化コントラスト剤を生成させる段階、並びにＭＲ用途で使用するのに適合したコントラスト剤のコントラスト増強効果を高めるため、スピン秩序を水素化コントラスト剤中の陽子から同じ分子中の核の偏極に転移させることを可能にするための一系列の磁場パルスにコントラスト剤を暴露する段階を含んでなる。

本発明の好ましい実施形態に従えば、投与量又は投与量の一部のコントラスト剤を初期磁場に暴露し、次いで第一の磁場強度、第一の方向及び第一の持続時間を有する第一の磁場パルスに暴露すると共に、１以上の他の相次ぐ磁場パルスであって、二つの相次ぐパルスは磁場強度、方向又は持続時間の１以上のパラメータについて異なっている磁場パルスに暴露する。系列中の最後のパルスの後、前記初期磁場と同じ程度の磁場強度及び方向を有する磁場をコントラスト剤に加える。

本発明に係るＭＲコントラスト剤の製造装置は、磁場パルスを発生する手段を含んでなる。磁場パルスを発生する手段は、有利には直交ヘルムホルツペアからなり得る。磁気処理ユニットはさらに、コントラスト剤の誘導磁気信号を検出する手段、例えば相異なる方向に沿って配列された複数のピックアップコイルを含み得る。

本発明に係る装置及び方法によって提供される一利点は、画像品質を顕著に改善し、及び／又はＭＲＩ用途でのプロセスを促進し、及び／又はＭＮＲ用途での分析性能を向上させるコントラスト剤を製造できることである。

別の利点は、先行技術では実施が不可能又は非常に困難である新しいタイプの撮影を実施できることである。

これらの利点は、本発明に係る装置及び方法がコントラスト剤のイメージング核の高い偏極度を与えることで達成され、それによってコントラスト剤の製造プロセスは迅速に実施される。

図面の簡単な説明
以下、図面を参照しながら本発明を詳しく説明しよう。図面中では、
図１は本発明に係る装置を示す略図であり、
図２は本発明に係る装置の磁気処理ユニットを示す略図であり、
図３は本発明に係る方法の一実施形態を示す流れ図である。

国際公開第００／７１１６６号に記載された装置の一部及び方法の一部は、本発明でも有利に使用される。国際公開第００／７１１６６号には、水素化反応は、気体状のパラ水素（又はオルト重水素）を富化した水素を不飽和化合物及び水素化触媒の溶液と混合することで実施するのが好ましいと教示されている。

本発明は、下記の主段階を有する方法を含んでいる。

１００：溶媒、水素化可能な不飽和基質化合物、及び基質化合物の水素化用触媒を含む溶液を得る段階、並びに
１１０：基質を水素化して水素化コントラスト剤を生成させるため、パラ水素（ｐ−^１Ｈ_２）を富化した水素ガス（Ｈ_２）を含む処理室内に該溶液を導入する段階。

本発明に係る方法では、下記の主段階が導入される。

１２０：コントラスト剤を一系列の磁場パルスに暴露する段階。

系列中の磁場パルスは通例１ｍＴ程度であり、その持続時間は１０ｍｓ程度である。通例、磁場パルスは三つの直交方向に沿って加えられる。磁場パルス系列は、スピン秩序が水素化したばかりのコントラスト剤中の陽子から遅い緩和を有する同じ分子中の核（好ましくは、^１３Ｃ又は^１５Ｎ核）の偏極に転移することを可能にする。撮影剤の製造に際して磁場パルス系列を供給するための本発明の装置及び方法を以下に説明する。

使用する水素化可能な基質は、国際公開第９９／２４０８０号に記載されたパラ水素化基質のような物質であり得る。生物学的又は準生物学的過程或いは合成ポリマー（例えば、ペプチド、ポリ核酸など）の合成に関するイン・ビトロ又はイン・ビボでのＭＲ研究のためには、基質は水素化によってかかる反応に関与する分子（例えば、天然の分子又は類似体であるアミノ酸、核酸、受容体結合分子など）を生成し得ることが好ましい。

本発明方法の段階１００で使用する溶媒は、基質及び水素化触媒に対する溶媒として役立つ任意適宜の物質であり得る。複数の使用可能な溶媒が国際公開第９９／２４０８０号に記載されている。コントラスト剤がイン・ビボでのＭＲ研究で使用するためのものである場合には、溶媒は生理学的に許容し得るものであることが好ましい。水溶性触媒と共に使用するためには、水が好ましく選択される溶媒である。生理学的に許容し得ない他の溶媒を使用する場合には、例えば真空噴霧により、患者への使用前に溶媒を除去しなければならない。しかし、他の急速溶媒除去技術（例えば、アフィニティー技術）も使用できる。溶媒は、水素化反応時に粘度の問題を経験することなく、基質、触媒及びコントラスト剤を溶解状態に維持するために必要な最小量又はその付近で使用するのが好ましい。

水素化触媒は、国際公開第９９／２４０８０号に記載されたような触媒（例えば、金属錯体、特にロジウム錯体）であるのが好ましい。

純^１Ｈ_２又は^２Ｈ_２或いは^１Ｈ_２と^２Ｈ_２の混合物であり得る富化水素は、任意に他のガスを含み得るが、好ましくは酸素或いは他の反応性又は常磁性ガスを含まない。かかる富化水素は、水素を好ましくは８０Ｋ未満、さらに好ましくは５０Ｋ未満、さらに一段と好ましくは３０Ｋ未満、特に好ましくは２２Ｋ未満に冷却し、任意には固相平衡促進剤（例えば、Ｆｅ_３Ｏ_４、Ｆｅ_２Ｏ_３、活性炭など）の存在下で核スピン状態を平衡させることで製造できる。次いで、好ましくは平衡装置から富化水素を取り出し、任意には使用まで貯蔵する。富化水素の調製及び貯蔵のための方法は、国際公開第９９／２４０８０号に記載されている。好ましい新規な貯蔵方法及びその目的のための装置が、本発明者らによって開発された。不活性材料で作られたガスボンベに富化水素を移して貯蔵する。ここでいう不活性とは、常磁性材料（主として鉄）及び他のパラ水素緩和化合物（例えば、パラジウム）を実質的に含まない材料で構成されているものと理解すべきである。ガスボンベ用として適した不活性材料の例は、アルミニウム及び炭素繊維強化エポキシ樹脂である。富化水素は、（１週当たり１０％程度で）ゆっくりと崩壊する。かかる崩壊速度は、特に極低温での貯蔵を必要とする以前の貯蔵方法のコスト及び取扱いの問題と比較すれば、大抵の用途で容認し得る。

水素化反応のためには、任意には加圧下で（好ましくは５〜２０バールで）反応室に富化水素を満たし、この反応器内に触媒及び基質の溶液を細い噴流として、スプレーすることで、又は噴霧することで導入する。所望ならば、該溶液は別々の触媒溶液及び基質溶液を混合することで生成してもよい。適正な混合を保証するため、分配器又は複数のスプレーノズルを使用することができると共に、例えば、機械撹拌機により、又は反応室内に反応混合物の流れが存在する場合には乱流を促進するため反応室の壁を適切に成形することにより、反応室の内容物を混合することもできる。

本方法は流通反応器（例えば、ループ反応器又は管形反応器）を用いて連続的に実施できるし、或いは別法としてバッチ法であってもよい。好ましくは、反応器内に富化水素及び溶液を連続流れ又はパルス流れとして導入し、反応器の基部から液状の溶液を連続的又は回分的に取り出し、反応器から未反応ガスを連続的又は回分的に逃がす。反応器内に流入する富化水素及び溶液は、反応器内の気体／液滴相が所望温度を有することを保証するため、好ましくは温度調節される。これは、流入管路に温度センサー並びに加熱及び／又は冷却ジャケットを設けることで達成できる。

非水溶液を使用した場合には、コントラスト剤は水素化及び低磁場処理の後に水と混合するのが好ましい。使用する水は、好ましくは無菌水であると共に、好ましくは常磁性夾雑物を実質的に含まない。次いで、得られた水溶液を、例えばイオン交換カラム（好ましくは、常磁性夾雑物を含まないもの）に通すことで処理して水素化触媒を除去するのが好ましい。水溶液が適切な温度でイオン交換カムに入ることを保証するため、例えば水とコントラスト剤溶液を混合する混合室によって水を温度調節できる。典型的な金属錯体水素化触媒を除去するためには、ＤＯＷＥＸ １ｘ２−４００（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及びＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０（共にＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手できる）樹脂のような強酸性のナトリウムイオン型イオン交換樹脂が簡便に使用できる。高速イオン交換のためには、わずかな程度に架橋された樹脂、例えば２％ジビニルベンゼンで架橋されたスルホン化ナトリウムイオン型ポリスチレン樹脂が好ましい。

次いで、非水溶媒の除去を噴霧フラッシュ蒸発で簡便に行うことができる。例えば、水溶液を処理室内に噴霧し、真空を加え、不活性で好ましくは非常磁性のガス（例えば、窒素）を用いて処理室から有機溶媒を含まない水溶液を運び出せばよい。実際、一般には、水素化装置を通る液体成分の流れは加えられた窒素圧力（例えば、２〜１０バール）を用いて達成するのが好ましい。

得られたコントラスト剤水溶液は、凍結して保存することができ、或いは任意には希釈後又は他の溶液成分（例えば、ｐＨ調整剤、錯化剤など）の添加後にＭＲ撮影手順又は分光分析手順中で直接使用できる。かかる直接使用としては、例えば、連続輸液が使用でき、或いは別法として１以上の投与量単位の注射又は注入が使用できる。ボーラス注射は特に興味深い。

水素化の開始から（例えば）注射器への完成コントラスト剤の送入までの全プロセスは、１００秒未満で簡便に行うことができる。実際には、投与量単位を１０秒未満で製造することが可能であり、これは興味の対象となり得るイメージング核に関するＴ_１より実質的に短い。

好ましくは、本発明の方法中にコントラスト剤に接触する表面は実質的に常磁性材料を含まず、例えば、国際公開第９９／１７３０４号に記載されているような高偏極^３Ｈｅ収納用として使用されるガラス或いは金又は（任意に重水素化された）ポリマーで作られる。非水溶媒（例えば、アセトン）に接触する表面はアセトン抵抗性を有するべきであり、弁は磁気制御できると共に、耐溶剤性のテフロン（商標）又はシリコーン部品を設けることができる。

本発明に係る方法を用いてコントラスト剤を製造するのに適した装置を、図１を参照しながら説明しよう。パラ水素を富化した水素（^１Ｈ_２）を、パラ水素源２１０から反応器２１０に供給する。触媒貯蔵器２３０からの水素化触媒溶液及び基質貯蔵器２２０からの水素化可能な基質溶液を反応器２１０に供給する。反応器２１０内に沈降した液体を、投与量のコントラスト剤を受け入れるための磁場処理室２４５を磁場パルス発生手段で包囲したものから実質的になる磁気処理ユニット２４０に移し、次いで浄化、品質管理、並びに場合によっては添加剤の添加及び溶媒除去のための仕上ユニット２５０に移す。仕上ユニットは、イオン交換カラム及びスプレーノズルを備えた溶媒除去室を含み得る。仕上ユニットを通過した後のコントラスト剤は、例えば、患者への注射用の注射器に送入される。別法として、コントラスト剤は以後の使用のために貯蔵される。別法として、磁気処理を反応器２１０内で直接に行うことができ、その場合には反応器２１０に磁場パルス発生手段が設けられる。このようにすれば、独立した磁場処理室２４５の必要性が排除される。

磁気処理ユニット２４０は、抵抗性又は超伝導性の細長いコイル或いはヘルムホルツコイルの使用を始めとする、様々なやり方で実現できる。本発明の好ましい実施形態では、磁気処理ユニット２４０は直交ヘルムホルツペアを含む。発生する磁場の強度及びその方向は、コイル中を流れる電流で決定される。電流は、通例、高精度コンピューター制御電流源（図示せず）から供給される。後述の通り、磁場の振幅及び／又は各パルス周期の持続時間は、結果にとって重要である。高い精度を達成するため、磁場の振幅を例えばフラックスゲート安定化で電子制御することができ、或いは誘導信号が検出されるならば各周期の長さを動的にすることができる。したがって、磁気処理ユニット２４０には、誘導信号を検出する手段（例えば、ｘ、ｙ及びｚ方向のピックアップコイル）を設けるのが好ましい。信号検出は偏極度を測定するための手段も提供し、これは調製されるコントラスト剤の品質を検査するのに有用であると共に、特にパルス系列の発生及び／又は微調整の過程で有用である。

好ましくは、機能の多く、特に磁場パルス系列の発生及び制御は、ＰＣ環境中で統合されている。

本発明の方法では、コントラスト剤は一連の急激な磁場変化に暴露される。かかる磁場変化は、急激な階段状の増加及び減少によって特徴づけられる。本発明の方法に係る磁場パルス系列の原理を、図２を参照しながら説明しよう。コントラスト剤は、最初に初期方向（ｘ）において一定の初期磁場に暴露されるが、この初期磁場は通例１ｍＴ未満（例えば、地球磁場）である。この初期磁場を階段状にゼロに低下させる。ほぼ同時に、初期方向とは異なる第一の方向（ｚ）に磁場が（階段状に）加えられる。これが磁場パルス系列の開始をなす。第一の方向（ｚ）の磁場は１〜１００ｍｓ程度の時間ｔ_１にわたり維持されると共に、磁場の振幅は通例１ｍＴ程度である。第一の方向（ｚ）の磁場は、階段状の増加と同様にして除去される。階段状の増加、短い時間ｔ_１の一定磁場、及び階段状の減少が、磁場パルス系列の第一の磁場パルスを形成する。第一の方向（ｚ）の磁場の除去とほぼ同時に、第二の方向（ｙ）の磁場が（階段状に）加えられ、時間ｔ_２にわたり維持され、階段状に除去され、これが第二の磁場パルスを形成する。続いて、通例は初期方向と同じ方向である第三の方向（ｘ）に同様な磁場パルスが加えられるが、その持続時間及び振幅は以前の磁場と同程度である。これが系列中の最後のパルスであれば、投与量が磁場処理室内に存在する限り、磁場強度を通例は一定レベル（好ましくは初期磁場と同じレベル）に維持すべきである。ここに記載したパルスの順序、その振幅及び持続時間は、一つの例と見なすべきであって、本発明の技術的範囲を限定するものと見なすべきでない。磁場は、直交ヘルムホルツペアを用いて磁場処理室内で発生できる。コイル中を流れる電流が強度及び方向を決定する。

本発明に係る低磁場処理方法を図３の流れ図に例示する。本方法は下記の段階を含んでなる。

３００：磁場処理室２４５内に投与量又は投与量の一部のコントラスト剤を配置する。試料を配置するとき、処理室内には地球磁場程度の初期磁場が存在すべきである。

３０５：下記の二次段階により、コントラスト剤を磁場パルス系列に暴露する。

３０５：１ 第一の磁場強度、第一の方向及び第一の持続時間を有する第一の短い磁場パルスにコントラスト剤を暴露する。

３０５：２ 第二の磁場強度、第二の方向及び第二の持続時間を有する第二の短い磁場パルスにコントラスト剤を暴露する。

３０５：３ 第三の磁場強度、第三の方向及び第三の持続時間を有する第三の短い磁場パルスにコントラスト剤を暴露する。

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３０５：ｎ 第ｎの磁場強度、第ｎの方向及び第ｎの持続時間を有する第ｎの短い磁場パルスにコントラスト剤を暴露する。

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３０５：Ｎ 第Ｎの磁場強度、第Ｎの方向及び第Ｎの持続時間を有する第Ｎの短い磁場パルスにコントラスト剤を暴露する。

３１０：好ましくは段階３００の初期磁場と同じ程度及び方向の磁場を加える。

３１５：投与量又は投与量の一部のコントラスト剤を低磁場処理室から取り出し、コントラスト剤の注射前に実施される残りの（化学的）処理段階に送る。

ここで、段階３０５：１は第一のパルスに対応し、段階３０５：２は第二のパルスに対応し、段階３０５：ｎは第ｎのパルスに対応し、段階３０５：Ｎは第Ｎのパルスに対応する。Ｎはパルスの総数である。

磁場振幅、各パルス周期の持続時間、及びパルス数（Ｎ）は、結果にとって重要である。スピン系の分析及びシミュレーションは、磁場パルス系列をいかに設計すべきかについての指標を与える。使用する化合物にとって好適な系列は、化合物が比較的簡単ならば、量子力学的考察から計算又はシミュレート／最適化できる。さらに複雑な化合物にとって好適な系列は、通例は実験で確定される。また、さらに簡単な化合物に関する系列は、通例は実験により微調整することで改善できる。磁場振幅を（フラックスゲート安定化で）電子的に制御することができ、或いは誘導信号が検出されるならば各周期の長さを動的にすることができる。信号検出は、偏極度を測定するための手段も提供する。

動的制御は、ピックアップコイル中に誘導される電流で磁化ベクトルの回転を測定することを含む。かくして、回転数を計数でき、まさに適切な瞬間に磁場を切り換えることができる。動的制御は、極めて高い精度で磁場を高速制御する必要性を排除する。

磁場パルスを用いる本発明の実施形態を以下の実施例で例示しよう。実施例での水素化分子はマレイン酸であり、スピン系はＡＡ’Ｘ型である。Ｊ結合は１５．５Ｈｚ、１０．６５Ｈｚ及び０．３Ｈｚである。表１に従って試料を磁場パルス系列に暴露する。

表１中の表記は次のように理解すべきである。ｔ∈］８．１ｍｓ；２８．０ｍｓ］は、時刻ｔ＝８．１ｍｓで始まってｔ＝２８．０ｍｓで終わるパルスを表す（即ち、パルスは１９．９ｍｓの持続時間を有する）。Ｂ＝（０，０，１．０ｍＴ）は、装置環境中での磁場の方向として定義される実験室基準系のｚ方向で１．０ｍＴの磁場強度を表し、座標系は右手の正規直交系である。Ｂ＝（１．０ｍＴ，０，０）は、同じ磁場強度を有するｘ軸に沿った方向のパルスを表す。

この系列の終了時には、炭素核の偏極は−５４％である。最後の周期の時間を０．１４０ｍｓだけ増加させると、偏極の符号が変わる。所定の試料に関しては、偏極はこの周期と共に振動し、したがって磁場の振幅は系列のタイミングにとって重要である。

同じスピン系を用いた別のパルス化磁場の例を表２に示す（表記は上述の通りである）。

この系列の終了時には、炭素の偏極は−８９％である。これらの実施例は、正味偏極が磁場パルスの振幅及び持続時間の両方に依存することを明確に実証している。

本方法は、好ましくは、本発明に係る装置の部品を制御することで本方法の段階を実施するためのソフトウェアコード手段を含んでなるコンピュータープログラム製品によって実行される。コンピュータープログラム製品は、通例は装置を制御するコンピューター上で実行される。コンピュータープログラムは直接にロードされるか、又はフロッピー（商標）ディスク、ＣＤ、インターネットなどのようなコンピューターで使用可能な媒体からロードされる。

本発明に関する以上の説明から、本発明は数多くのやり方で変更し得ることが明らかであろう。かかる変更は本発明の技術的思想からの逸脱と見なすべきでなく、当業者には自明な修正のすべてが特許請求の範囲に含まれるものである。

本発明に係る装置を示す略図である。 本発明に係る装置の磁気処理ユニットを示す略図である。 本発明に係る方法の一実施形態を示す流れ図である。

符号の説明

２００ パラ水素源
２１０ 反応器
２２０ 触媒貯蔵器
２３０ 基質貯蔵器
２４０ 磁気処理ユニット
２４５ 磁場処理室
２５０ 仕上ユニット
２５５ ＭＲＩ装置内の患者

Claims (12)

1. ＭＲコントラスト剤の製造方法であって、
   −イメージング核を含む水素化可能な不飽和基質化合物、及び基質化合物の水素化用触媒を溶媒中に含む溶液を得る段階、
   −パラ水素（ｐ−^１Ｈ_２）を富化した水素ガス（Ｈ_２）を用いて基質を水素化することで水素化コントラスト剤を生成させる段階、並びに
   −ＭＲ用途で使用するのに適合したコントラスト剤のコントラスト増強効果を高めるため、スピン秩序を水素化コントラスト剤中の陽子から同じ分子中の核の偏極に転移させることを可能にするための一系列の磁場パルスにコントラスト剤を暴露する段階
   を含んでなる方法。
2. 暴露段階が、
   −地球磁場程度の磁場を有する磁場処理室（２４５）内に投与量又は投与量の一部のコントラスト剤を配置する段階（３００）、
   −投与量又は投与量の一部のコントラスト剤を、第一の磁場強度、第一の方向及び第一の持続時間を有する第一の磁場パルス、並びに１以上の他の相次ぐ磁場パルスであって、二つの相次ぐパルスは磁場強度、方向又は持続時間の１以上のパラメータについて異なっている磁場パルスに暴露する段階（３０５：１〜３０５：Ｎ）、並びに
   −投与量又は投与量の一部のコントラスト剤に、前記初期磁場と同じ程度の磁場強度及び方向を有する磁場を加える段階（３１０）
   を含む、請求項１記載の方法。
3. 磁場パルスが、
   −一方向の磁場を急速に増加させる段階、
   −磁場を一定のレベル及び方向に所定の持続時間にわたって維持する段階、並びに
   −磁場を急速に減少させる段階
   を通して実現される、請求項２記載の方法。
4. 相次ぐ磁場パルスが実質的に互いの直後に生じる、請求項２記載の方法。
5. 磁場を実質的なゼロ磁場から０．１〜１ｍＴの範囲内の磁場強度を有する磁場まで増加させる、請求項３記載の方法。
6. 一定の磁場の持続時間が１〜１００ｍｓの範囲内にある、請求項３記載の方法。
7. ＭＲコントラスト剤の製造方法及び製造装置を制御するための処理装置内の処理手段の内部メモリー中に直接ロードできるコンピュータープログラム製品であって、請求項１〜６のいずれかに記載の段階を制御することのできるソフトウェアコード手段を含んでなるコンピュータープログラム製品。
8. コンピューターで使用可能な媒体上に保存されたコンピュータープログラム製品であって、ＭＲコントラスト剤の製造方法及び製造装置を制御するための処理装置内の処理手段に、請求項１〜６のいずれかに記載の段階の実行を制御させることのできる読出し可能なプログラムを含んでなるコンピュータープログラム製品。
9. コントラスト剤の磁気処理のために適合した磁気処理ユニット（２４０）を含むＭＲコントラスト剤の製造装置であって、磁気処理ユニット（２４０）が磁場パルスを発生する手段を含むことを特徴とする装置。
10. 磁場パルスを発生する前記手段が直交ヘルムホルツペアから成る、請求項９記載の装置。
11. 磁気処理ユニット（２４０）がさらに、コントラスト剤の誘導磁気信号を検出する手段を含む、請求項９記載の装置。
12. 誘導磁気信号を検出する手段が、２以上の方向のピックアップコイルからなる、請求項１１記載の装置。

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