CN1694731A

CN1694731A - 生产用于磁共振成像的造影剂的方法和设备

Info

Publication number: CN1694731A
Application number: CNA038247631A
Authority: CN
Inventors: J·H·阿登克耶尔-拉森; O·阿克塞尔松; H·约翰松
Original assignee: Amersham Health R&D AB
Current assignee: Anchen Pharmaceuticals AS
Priority date: 2002-08-29
Filing date: 2003-08-29
Publication date: 2005-11-09
Also published as: GB0219952D0; US20060104906A1; JP2005536306A; DE60312172T2; WO2004019997A1; ATE355085T1; AU2003264127A1; DE60312172D1; EP1531872A1; EP1531872B1

Abstract

本发明涉及一种提供用于例如MRI(磁共振成像)和NMR(核磁共振)应用中的造影剂的设备和方法。根据本发明的方法包括以下步骤：获得(100)位于溶剂中的可加氢不饱和底物化合物以及对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，用富含仲氢(p－¹H₂)的氢气(H₂)对底物进行加氢(110)，从而形成加氢的造影剂，将所述造影剂暴露于(120，305)磁场脉冲序列。所述设备包括具有生成磁场脉冲的磁处理单元(240)。

Description

生产用于磁共振成像的造影剂的方法和设备

本发明涉及对化合物进行仲氢诱导的超极化的设备和方法，尤其涉及用于磁共振成像过程的造影剂的制备。

本发明的背景

磁共振成像(MRI)是一种重要的诊断技术。由于其是无创性的，而且病人不暴露于有潜在危害的辐射，例如X线或来自放射形性材料的辐射，因此，该技术受到人们的青睐。近年来，在图像质量以及寻求该技术的新应用方面取得了显著的进步。所述进步依赖于数字图像处理、经改进的核磁共振(NMR)技术的快速发展以及高效造影剂(成像剂)的发展。特别受人关注的一项新技术涉及磁共振(MR)造影剂，所述造影剂基于的原理是核自旋的预极化，即超极化。

作为NMR和MRI基础的共振现象的发生，必须存在具有非零核自旋的同位素。另外，由于NMR并不是一项极为敏感的技术，因此需要相对较高的浓度和/或较高的旋磁比，尤其是用于成像。经选择的同位素在需注射入病人体内的造影剂中的应用对所选择的同位素提出了进一步的要求，例如有关毒性的问题。大量的同位素具有所要求的自旋特性，但是在用于造影剂方面只有几种引起了人们的关注，例如碳同位素¹³C和氮同位素¹⁵N。碳同位素¹³C具有的许多特性使其可以作为MRI造影剂的功能部分。一个重要的特征是长的纵向弛豫时间T₁。所述弛豫时间应该较长，从而在生成造影剂之后有时间将造影剂注射入病人体内，并使造影剂能够传输至待观测的器官。为了得到这种类型的有用的MR造影剂，信号强度应比热平衡信号高出许多。同一申请人的专利申请WO00/71166中描述了一种增加极化以及信号的方法和装置，所述信号来自含有例如¹³C的小有机分子。所述信号增加了10⁴倍。所述方法称为仲氢诱导的极化(PHIP)，可以将核自旋序从仲氢分子转移至分子内非零自旋原子核，供其自旋极化，例如至¹³C或¹⁵N原子核。

氢分子存在四种不同的自旋状态。其中一个形式的特征为反平行自旋，抵销了质子的磁矩。该形式称为仲氢。其它三种形式具有净磁矩，称为正氢。所述仲氢在低温下不旋转，但是正氢形式必须在所有温度下高频旋转，这是由于波函数的量子力学对称要求。其表明，在低温下，仲氢形式具有低得多的能量，因此，其是在能量上较为有利的形式。当温度低于20K时，仲氢和正氢形式的平衡比为100∶0，在80K时为48∶52，在室温下近似为1∶3。过渡金属催化剂的存在可以加速平衡，例如Fe₂O₃。仲氢在室温下弛豫很慢(如果没有催化剂)。

WO00/71166中描述了如何对不饱和化合物进行催化加氢(采用仲氢)，所述不饱和化合物包括非零自旋原子核，例如¹³C。在加氢过程中以及之后，保留质子与仲氢的旋转关系，对¹³C原子核自旋的影响打破了所述自旋系统的平衡。质子将发出NMR信号，但是所述非平衡自旋序不足以使所述分子用于成像，这是因为，其具有不适合用于成像的反相行为。在上述引用的申请以及在K.Golman等的“Parahydrogen-induced polarization in imaging”，Magnetic Resonancein Medicine 46：1-5(2001)中，描述了一种磁场循环方法，将质子自旋级转化为碳自旋极化。第一步是，减少外部磁场(从相对较高的地磁场)，从而使组合质子-碳自旋系统进入强的耦合体系。在该体系中，标量耦合(J-耦合)对所述自旋系统的演变产生显著影响。应当迅速减小磁场，从而得到透热过程(非绝热的)。接下来，缓慢增加磁场强度(绝热过程)。所述磁场循环导致¹³C原子核的自旋极化大幅增加，得到同相NMR信号，并增强了所述化合物作为造影剂在成像过程中的应用。然而，所述磁场处理的结果依赖于组合自旋系统的标量耦合以及所述磁场的性能。WO00/71166中描述了磁场循环体系的例子，使图像质量显著提高。为了使该方法更加适用于医学和诊断应用，进一步提高碳自旋的极化程度并缩短PHIP造影剂的生成时间将是非常有意义的。同时，所述方法应该易于实施，不会显著增加生产造影剂的设备的成本。

本发明的简介

本发明的目的是提供一种方法和设备，用于生产MRI造影剂，所述造影剂具有高度极化的成像原子核自旋。

所述目的由权利要求1所述的方法、权利要求9所述的设备以及权利要求7和8所述的计算机程序产品实现。

根据本发明的生产造影剂的方法包括以下步骤，得到位于溶剂中的可加氢不饱和底物化合物和对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，用富含仲氢(p-¹H₂)的氢气(H₂)对底物加氢从而形成加氢的造影剂，将造影剂暴露于磁场脉冲序列，从而使自旋序从加氢的造影剂的质子转移至同一分子内原子核的极化，以增强用于MR应用中的造影剂的造影效果。

根据本发明的优选实施方式，将一定剂量或部分剂量的造影剂暴露于初始磁场，之后暴露于具有第一磁场强度、第一方向和第一持续时间的第一磁场脉冲，接着暴露于一个或多个随后的磁场脉冲，其中两个连续脉冲的至少以下一个参数不同：磁场强度、方向或持续时间。在所述序列的最后一个脉冲之后，向造影剂施加磁场强度量级和方向与所述初始磁场相同的磁场。

根据本发明生产MR造影剂的设备包括生成磁场脉冲的装置。有利的是，所述生成磁场脉冲的装置可以包括正交Helmholtz对。所述磁处理单元可以进一步包括检测造影剂的诱导磁信号的装置，例如大量以不同方向设置的拾波线圈。

本发明的设备和方法的一个优势在于，所得到的造影剂显著提高了图像质量和/或加快了MRI应用的过程，和/或提高了MNR应用的分析性能。

另一个优势是，可以实施现有技术不可能或很难实现的新成像类型。

本发明的设备和方法通过造影剂的成像原子核的高度极化以及快速实施生产造影剂的方法，实现了上述优势。

附图的简要说明

将参照附图对本发明进行详细描述，其中

附图1的示意图描述了根据本发明的设备；

附图2的示意图描述了根据本发明的设备的磁处理单元；

附图3的流程图描述了根据本发明的方法的一个实施方式。

本发明的详细描述

有利的是，可以在本发明中利用WO00/71166所描述的部分设备和部分方法。WO00/71166教导了优选通过混合气态的富含仲氢(或正氘)的氢气以及不饱和化合物和加氢催化剂的溶液，从而进行加氢反应。

本发明包括具有以下主要步骤的方法：

100：获得一种溶液，其包括溶剂、可加氢不饱和底物化合物和对底物化合物进行加氢的催化剂；

110：将所述溶液引入含有氢气(H₂)的腔室中，所述氢气富含仲氢(p-¹H₂)，从而对底物进行加氢，以形成加氢的造影剂。

根据本发明的方法引入了以下主要步骤：

120：对造影剂施加磁场脉冲序列。

所述序列中的磁场脉冲通常为1mT级，其持续时间为10ms。典型地，在三个正交方向上施加所述磁场脉冲。所述磁场脉冲可以将自旋序从新得到的加氢造影剂的质子转移至位于相同分子内具有较慢弛豫的原子核的极化，优选为¹³C或¹⁵N原子核。以下将描述在生产成像剂期间提供磁场脉冲序列的根据本发明的设备和方法。

所采用的可加氢的底物可以为例如WO99/24080中描述的仲氢底物。对于生物或准生物方法或合成聚合物(例如肽、聚核酸等)合成的体外或体内MR研究，所述底物优选为可加氢的，以形成参与上述反应的分子，例如氨基酸、核酸、受体结合分子等，或者是天然所述分子或类似物。

本发明方法的步骤100中使用的溶剂可以是任何适当的材料，其用作所述底物和加氢催化剂的溶剂。WO99/24080中讨论了许多可能的溶剂。当所述造影剂用于体内MR研究时，所述溶剂优选为生理上可耐受的。水为优选的溶剂选择，与水溶性催化剂结合使用。如果使用了其它生理上不能耐受的溶剂，在用于病人之前需将所述溶剂去除，例如通过真空喷雾。但是也可以使用其它快速的溶剂去除技术，例如亲和技术。优选地，以使底物、催化剂和造影剂在加氢反应过程中保持在溶液中而不产生粘度问题所需的最小量或接近该最小量使用所述溶剂。

所述加氢催化剂优选为WO99/24080中讨论的催化剂，例如金属复合物，尤其是铑复合物。

所述富集氢气可以是纯¹H₂或²H₂或¹H₂和²H₂的混合物，其可以任选地含有其它气体，但是优选不含氧气或其它起反应的或顺磁性气体，可以通过将氢气冷却至优选低于80K的温度而得到，较优选低于50K，更优选低于30K，特别优选低于22K，使核自旋状态达到平衡，可选择地存在有固相平衡促进剂，例如Fe₃O₄、Fe₂O₃、活性碳等。然后，优选将所述富集氢从平衡器中除去，存储直至使用。WO99/24080中描述了一种生产和存储富集氢的方法。本发明人研究出了优选而且新颖的存储方法和用于该目的的设备。将所述富集氢转移并存储至由惰性材料构成的气筒中。在该文中，惰性应理解为由基本不含顺磁性材料(主要为铁)和其它仲氢弛豫化合物(例如钯)的材料组成。适用于气筒的惰性材料的例子为铝和碳纤维强化环氧树脂。所述富集氢缓慢衰减(每星期10％)。所述衰减率在大多数应用中是可以接受的，尤其是与涉及在低温下存储的先有存储方法的成本和处理相比。

对于加氢反应，反应腔室中可任选地在一定压力下充满富集氢气，优选5-20bar，将催化剂和底物溶液作为稀的喷射流通过喷射或雾化引入反应器中。如果需要，将独立的催化剂溶液和底物溶液混合从而得到所述溶液。为了确保适当的混合，可以采用分配器或多个喷嘴，当腔室中存在反应混合物流时，可以通过例如机械搅拌器或使腔室壁适当地具有一定形状从而促进紊流混合对腔室内容物进行混合。

可以采用连续反应器连续实施所述方法，例如环式或管式反应器，或者所述方法可以是分批式方法。优选地，将连续或脉冲的富集氢气流和溶液引入反应器中，将液体溶液连续或分批地从反应器底部除去，以及连续或分批地将未反应气体从反应器中排出。优选控制所述进入反应器的富集氢气和溶液的温度，以确保反应器中的气体/液滴相处于所需的温度。其可以通过提供温度传感器的输入线、并加热和/或冷却所述包壳来实现。

如果采用了非水性溶液，则加氢和低磁场处理之后，造影剂优选与水混合。所使用的水优选为消过毒的，同时优选基本上不含有顺磁性污染物。然后，优选对所得到的水溶液进行处理以除去加氢催化剂，例如将其通过离子交换柱，优选是不含顺磁性污染物的离子交换柱。可以对水的温度进行控制，如其中混合有水和造影剂溶液的混合腔室，从而确保所述水溶液以适当温度进入离子交换柱。带有强酸性、钠离子的离子交换树脂例如DOWEX 1x2-400(Dow Chemicals)和Amberlite IR-120(均来自Aldrich Chemicals)树脂可以用于除去典型的金属络合物加氢催化剂。对于快速离子交换，所述树脂的交联程度优选较低，例如2％二乙烯基苯交联的带有钠离子的磺化聚苯乙烯树脂。

可以通过喷雾闪蒸馏将非水性溶剂除去，例如将所述水性溶液喷入腔室中、施加真空、采用惰性的优选非顺磁性气体例如氮气将不含有机溶剂的水性溶液从溶液中除去。实际上，通常采用外加的氮气压力优选使液体组分流经加氢设备，例如2至10bar。

可以冷冻并存储所得到的水性造影剂溶液，或优选立即在MR成像或光谱学方法中应用，任选地在稀释或加入其它溶液组分之后，例如PH调节剂、络合剂等。上述直接应用例如可以涉及一个或多个剂量单元的连续注入或交替注射或注入。弹丸注射(bolus injection)是特别受人青睐的。

从加氢一开始至最终得到的造影剂进入例如注射器的整个过程可以在少于100秒内方便地完成。实际上，可以在少于10秒的时间内得到剂量单元，其基本上低于感兴趣的成像原子核的T₁时间。

优选地，在本发明的方法中造影剂接触的表面基本上不含有顺磁性材料，例如WO99/17304中描述的由玻璃制成的用作容纳超极化的³He的表面，或金或聚合物制成的表面，可以选择地氘化。接触非水溶性溶剂(例如丙酮)的表面应当为耐丙酮的，可以对阀进行磁控制，并配备抗溶剂的Telfon或硅酮部件。

参照附图1对适合采用根据本发明的方法生产造影剂的设备进行描述。富含仲氢的氢气(¹H₂)从仲氢源200引入反应器210中。将来自催化剂存储池230的加氢催化剂溶液和来自底物存储池220的可加氢的底物溶液加入反应器210中。将沉降在反应器210中的液体转移至磁处理单元240中，所述单元基本包括用于接受一定剂量造影剂的磁处理腔室245，所述腔室被用于生成磁脉冲的装置环绕，然后转移至精加工单元250进行清洗、质量控制、可能加入添加剂以及除去溶剂。所述精加工单元可以包括离子交换柱和配备喷嘴的溶剂除去腔室。当经过所述精加工单元之后，将造影剂分配至例如注射器从而注射入病人。或者，存储所述造影剂供以后使用。或者，可以直接在反应器210中进行磁处理，其可以配备生成磁脉冲的装置。因此，消除了对单独磁处理腔室245的需求。

可以不同的方式实现所述磁处理单元240，包括采用长的电阻或超导线圈或Helmholtz线圈。在本发明的优选实施方式中，所述磁处理单元240包括正交Helmholtz对。所得到的磁场强度及其方向由线圈内的电流决定。通常通过高精度计算机控制的电流源(未示出)提供电流。如下所述，所述磁场的振幅和/或每个脉冲持续的时间对于结果是至关重要的。为了得到高的准确性，可以通过电子学方法控制磁场的振幅，例如用磁通量闸门进行稳定，或者如果检测所诱导的信号，每个周期的长度可以是动态的。因此，所述磁处理单元240优选具有检测诱导信号的装置，例如x，y和z方向的拾波线圈。信号检测还提供了一种测量极化程度的装置，其可用于检查所生产的造影剂的质量，尤其是在生成脉冲序列和/或对脉冲序列进行微调的过程中。

优选地，大多数的功能均整合于PC中，尤其是磁场脉冲序列的产生和控制。

在本发明的方法中，造影剂暴露于一系列突然磁场改变。所述磁场改变的特征是突发的阶梯式增加和减少。参照附图2对根据本发明方法的磁场脉冲序列的原理进行描述。所述造影剂开始时暴露于位于初始方向(x)的初始恒定磁场，所述初始磁场通常小于1mT，例如地磁场。所述初始磁场阶梯式降低至零。几乎与此同时施加第一方向(z)的磁场(阶梯式)，所述第一方向(2)不同于所述初始方向。其构成了磁场脉冲序列的开始。保持第一方向的磁场一段时间t₁，为1-100ms，所述磁场的振幅通常为1mT级。类似于阶梯式增加的方式除去第一方向(z)的磁场。所述恒定磁场的阶梯式增加、较短持续时间t₁以及阶梯式下降形成了所述磁场脉冲序列的第一磁场脉冲。在除去第一方向(z)的磁场的几乎同时，施加第二方向(y)的磁场(阶梯式)，持续一段时间t₂，然后阶梯式除去，形成第二磁场脉冲。接下来，施加第三方向(x)的类似磁场脉冲，通常与初始方向的方向相同，其持续时间和振幅与之前磁场的相同。如果这是序列中的最后一个脉冲，则通常应将所述磁场维持在恒定水平，只要所述剂量留在磁场处理腔室中，优选与初始磁场相同的水平。此处描述的脉冲、振幅和持续时间的数量级应当认为是例子，而不是对本发明范围的限制。

采用正交的Helmholtz对在磁处理腔室中产生磁场。线圈内的电流将确定振幅和方向。

附图3的流程图描述了本发明的低磁场处理的方法。所述方法包括以下步骤：

300：将一定剂量或部分剂量的造影剂放入磁场处理腔室245中。当将样品放入其中时，腔室中应存在有地球磁场级的初始磁场；

305：将所述造影剂暴露于磁场脉冲序列，其包括以下步骤：

305：1将造影剂暴露于具有第一磁场强度、第一方向和第一持续时间的第一短磁脉冲；

305：2将造影剂暴露于具有第二磁场强度、第二方向和第二持续时间的第二短磁脉冲；

305：3将造影剂暴露于具有第三磁场强度、第三方向和第三持续时间的第三短磁脉冲；

.

305：n将造影剂暴露于具有第n磁场强度、第n方向和第n持续时间的第n短磁脉冲；

.

310：优选施加与步骤300中的初始磁场相同量级的磁场和方向；

315：将所述剂量以及部分剂量的造影剂从低磁场处理腔室中除去，并在注射造影剂之前，将其转移至其余(化学)处理步骤。

其中步骤305：1对应于第一脉冲，步骤305：2对应于第二脉冲，305：n对应于第n个，步骤305：N对应于第N个脉冲。N为脉冲的总数。

磁场振幅、每个脉冲的持续时间以及脉冲数(N)对于结果是至关重要的。对自旋系统的分析和模拟给出了关于如何设计磁场脉冲序列的指示。如果所述化合物相对较为简单，可以通过量子力学计算或模拟/优化针对所使用的化合物的适当序列。通常通过实验建立适于更复杂化合物的序列。同样，通过实验进行细调以改善更简单的化合物的序列。可以通过电子学的方法(磁通量闸门稳定)控制磁场振幅，或者如果检测到诱导信号，则使每个周期的长度为动态的。信号检测还提供了测量极化程度的方法。

所述动态控制包括通过拾波线圈中诱导的电流测量磁化矢量的旋转。因此，可以计算旋转的次数，可以在适当时刻精确关闭磁场。所述动态控制避免了对磁场的高度精确性和高速控制的需求。

参照以下例子对采用磁场脉冲的本发明的实施方式进行描述：例子中的加氢分子为核酸，自旋系统为AA’X型。J耦合为15.5Hz，10.65Hz和0.3Hz。根据下表将样品暴露于磁场脉冲序列：

时间磁场

t≤0， B＝(0，0，1.0mT)

t∈]0；8.1ms]， B＝(1.0mT，0，0)

t∈]8.1ms；28.0ms]， B＝(0，0，1mT)

t∈]28.0；61.0ms]， B＝(1.0mT，0，0)

t＞＝61.0ms， B＝(0，0，1.0mT)

表1：磁场脉冲序列的例子

表1中的符号理解如下：t∈]8.1ms；28.0ms]表示脉冲开始于时刻t＝8.1ms，在t＝28.0ms时结束，也就是说，所述脉冲的持续时间为19.9ms；B＝(0，0，1.0mT)表示作为实验室参考框架的z方向的强度为1.0mT的磁场，所述z方向定义为设备周围磁场的方向，所述坐标系为右手正交的。B＝(1.0mT，0，0)表示相同磁场强度的脉冲，但是方向沿着x轴。

在所述序列结束时，碳原子核的极化为-54％。将最后阶段的时间增加0.140ms将改变极化的符号。在该特定例子中，所述极化随该时间而摆动，从而所述磁场振幅对所述序列的时间选择尤为重要。

表2显示了采用相同自旋系统的另一脉冲磁场例子(符号如前所示)：

时间磁场

t≤0， B＝(0，0，0.1mT)

t∈]0；36.405ms]， B＝(0.1mT，0，0)

t∈]36.405ms；85.905ms(49.500ms)]， B＝(0，0，0.1mT)

t∈]85.905ms；116.720ms(30.815ms)]， B＝(0.1mT，0，0)

t＞＝116.720ms， B＝(0，0，0.1mT)

表2：磁场脉冲序列的例子

在该序列结束时，碳原子核的极化为-89％。所述例子清楚地显示了净极化对磁场序列的振幅和持续时间的依赖。

所述方法优选通过计算机程序产品实施，所述产品包括软件编码装置，其通过控制本发明设备的各部分以执行所述方法的各步骤。所述计算机程序产品通常在控制设备的计算机上操作。可以直接安装所述计算机程序，或者来自计算机可用的介质，例如软盘、CD以及Internet等。

从所述的本发明可知，通过多种方式对本发明进行改变是显而易见的。所述改变不能认为是偏离了本发明的理念，对于本领域技术人员来说是显而易见的所有改变均包括在以下权利要求的范围内。

Claims

1.一种生产MR造影剂的方法，所述方法包括以下步骤：

-获得位于溶剂中的包括可加氢不饱和底物化合物和对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，其中所述底物化合物包括成像原子核；

-用富含仲氢(p-¹H₂)的氢气(H₂)对底物加氢，以形成加氢造影剂；

-将造影剂暴露于磁场脉冲序列，从而使自旋序从加氢造影剂中的质子转移至同一分子中原子核的极化，以增加用于MR应用中的造影剂的造影效果。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述暴露步骤包括以下步骤：

-将一定剂量造影剂或部分剂量造影剂放入(300)磁场处理腔室(245)中，所述腔室具有地球磁场量级的磁场；

-将所述剂量或部分剂量的造影剂经具有第一磁场强度、第一方向和第一持续时间的第一磁场脉冲处理(305：1-305：N)，然后经一个或多个随后的磁场脉冲处理，其中两个连续脉冲的至少一个以下参数不同：磁场强度、方向或持续时间；

-将所述剂量或部分剂量的造影剂应用于(310)磁场中，所述磁场具有与初始磁场相同的磁场强度量级和方向。

3.如权利要求2所述的方法，其中通过以下步骤实现磁场脉冲：

-快速增加一个方向上的磁场；

-使所述磁场维持在一恒定水平和方向上并持续一预定时间阶段；

-快速减小磁场。

4.如权利要求2所述的方法，其中所述随后的磁场脉冲基本上是一个紧接着一个。

5.如权利要求3所述的方法，其中所述磁场从基本为零的磁场增加至磁场强度为0.1-1mT的磁场。

6.如权利要求3所述的方法，其中所述恒定磁场的持续时间为1-100ms。

7.一种计算机程序产品，其可直接装载至处理单元的处理装置的内存中，以控制生产MR造影剂的方法和装置，包括用于控制权利要求1至6中任意所述步骤的软件编码装置。

8.一种存储于计算机可使用的介质中的计算机程序产品，包括引发处理单元中的处理装置的可读程序，所述处理装置用于控制生产MR造影剂的方法和设备，从而控制权利要求1至6中任意所述的步骤。

9.生产MR造影剂的设备，所述设备包括对造影剂进行磁处理的磁处理单元(240)，其特征在于，所述磁处理单元(240)包括生成磁场脉冲的装置。

10.如权利要求9所述的设备，其中所述生成磁场脉冲的装置包括正交Helmholtz对。

11.如权利要求9所述的设备，其中所述磁处理单元(240)进一步包括检测造影剂的经诱导的磁信号的装置。

12.如权利要求11所述的设备，其中检测经诱导的磁信号的装置包括位于一个方向以上的拾波线圈。