本发明的详细描述
在本发明中有利地应用了WO00/71166中描述的部分设备以及部分方法。WO00/71166教导了优选通过混合气态富含仲氢(正氘)的氢气以及不饱和化合物和加氢催化剂的溶液,以进行加氢反应。
参考附图1所示的示意图,描述本发明方法的主要步骤,其包括以下主要步骤:
100:获得包括溶剂、可加氢不饱和底物化合物和对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液;
110:将所述溶液引入含有氢气(H2)的腔室中,所述氢气富含仲氢(p-1H2),从而对底物进行加氢,以形成加氢的造影剂。
本发明的方法包括以下主要步骤:
120:将所述造影剂经结合恒定磁场的振荡磁场处理。
所述振荡磁场的振荡优选在kHz-MHz范围内。所述振荡场通常称为rf场(射频场),术语rf场在下文用于表示频率在5kHz至500MHz之内的振荡磁场。对于许多应用优选采用10-500kHz的频率。所述rf场处理能够使自旋级从新生成的加氢造影剂的质子转化为具有较慢弛豫的同一分子内的原子核的极化,优选13C或15N原子核。这些原子核称为成像原子核。此外,可以在加氢过程中采用rf场以减少自旋系统的弛豫速率,使造影剂的极化更高。以下将描述本发明的设备和方法,用于在生产造影剂过程中提供rf场和恒定磁场。所述方法和设备通过含有碳(13C)的造影剂进行举例说明。应当理解其并不是限制性的举例。可以采用其它同位素,并对所述方法的详细步骤中进行细微改变。
所采用的可加氢底物可以是例如WO99/24080中描述的材料,例如仲氢化底物。对于生物或准生物方法或合成聚合物(例如肽、聚核酸等)合成的体外或体内MR研究,所述底物优选为可加氢的,以形成参与上述反应的分子,例如氨基酸、核酸、受体结合分子等,或者是天然所述分子或类似物。
本发明方法的步骤100中使用的溶剂可以是任何适当的材料,其用作所述底物和加氢催化剂的溶剂。WO99/24080中讨论了许多可能溶剂。当所述造影剂用于体内MR研究时,所述溶剂优选为生理上可耐受的。水为优选的溶剂选择,与水溶性催化剂结合使用。如果使用了其它生理上不能耐受的溶剂,在用于病人之前需将所述溶剂去除,例如通过真空喷雾。但是也可以使用其它快速的溶剂去除技术,例如亲和技术。优选地,以使底物、催化剂和造影剂在加氢反应过程中保持在溶液中而不产生粘度问题所需的最小量或接近该最小量使用所述溶剂。
所述加氢催化剂优选为WO99/24080中讨论的催化剂,例如金属复合物,尤其是铑复合物。
所述富集氢气可以是纯1H2或2H2或1H2和2H2的混合物,其可以选择性地含有其它气体,但是优选不含氧气或其它起反应的或顺磁性气体,可以通过将氢气冷却至优选低于80K的温度而得到,较优选低于50K,更优选低于30K,特别优选低于22K,使核自旋状态达到平衡,可选择地存在有固相平衡促进剂,例如Fe3O4、Fe2O3、活性碳等。然后,优选将所述富集氢从平衡器中除去,存储直至使用。WO99/24080中描述了一种生产和存储富集氢的方法。本发明人研究出了优选而且新颖的存储方法和用于该目的的设备。将所述富集氢转移并存储至由惰性材料构成的气筒中。在该文中,惰性应理解为由基本不含顺磁性材料(主要为铁)和其它仲氢弛豫化合物(例如钯)的材料组成。适用于气筒的惰性材料的例子为铝和碳纤维强化环氧树脂。所述富集氢缓慢衰减(每星期10%)。所述衰减率在大多数应用中是可以接受的,尤其是与涉及在低温下存储的先有存储方法的成本和处理相比。
对于加氢反应,反应腔室中任选地充满处于一定压力下的富集氢气,优选5-20bar,并将催化剂和底物溶液作为稀的喷射流通过喷射或雾化引入反应器中。如果需要,将独立的催化剂溶液和底物溶液混合从而得到所述溶液。为了确保适当的混合,可以采用分配器或多个喷嘴,当腔室中存在反应混合物流时,可以通过例如机械搅拌器或使腔室壁适当地具有一定形状以促进紊流混合从而对腔室内容物进行混合。
可以采用连续反应器连续实施所述方法,例如环管或管反应器,或者所述方法可以是分批式方法。优选地,将连续或脉冲的富集氢气流和溶液引入反应器中,将液体溶液连续或分批地从反应器底部除去,以及连续或分批地将未反应气体从反应器中排出。优选控制所述进入反应器的富集氢气和溶液的温度,以确保反应器中的气体/液滴相处于所需的温度。其可以通过提供与温度传感器连接的输入线、并加热和/或冷却包壳来实现。
如果采用了非水性溶液,则加氢和低磁场处理之后,造影剂优选与水混合。所使用的水优选为消过毒的,同时优选基本上不含有顺磁性污染物。然后,优选对所得到的水溶液进行处理以除去加氢催化剂,例如将其通过离子交换柱,优选是不含顺磁性污染物的离子交换柱。可以对水的温度进行控制,如其中混合有水和造影剂溶液的混合腔室,从而确保所述水溶液以适当温度进入离子交换柱。带有强酸性、钠离子的离子交换树脂例如DOWEX 1x2-400(Dow Chemicals)和Amberlite IR-120(均来自Aldrich Chemicals)树脂可以用于除去典型的金属络合物加氢催化剂。对于快速离子交换,所述树脂的交联程度优选较低,例如2%二乙烯基苯交联的带有钠离子的磺化聚苯乙烯树脂。
可以通过喷雾闪蒸馏将非水性溶剂除去,例如将所述水性溶液喷入腔室中、施加真空、采用惰性的优选非顺磁性气体例如氮气将不含有机溶剂的水性溶液从腔室中除去。实际上,通常采用外加的氮气压力优选使液体组分流经过加氢设备,例如2至10bar。
可以冷冻并存储所得到的水性造影剂溶液,或优选立即在MR成像或光谱学方法中应用,可选择地在稀释或加入其它溶液组分之后应用,例如PH调节剂、络合剂等。上述直接应用例如可以涉及一个或多个剂量单元的连续注入或交替注射或注入。弹丸注射(bolus injection)是特别受人青睐的。
从加氢一开始至最终得到的造影剂进入例如注射器的整个过程可以在少于100秒内完成。实际上,可以在少于10秒的时间内得到剂量单元,其比感兴趣的成像原子核的T1时间低得多。
优选地,在本发明的方法中造影剂接触的表面基本上不含有顺磁性材料,例如WO99/17304中描述的由玻璃制成的用作容纳超极化的3He的表面,或金或聚合物制成的表面,可以任选地氘化。接触非水溶性溶剂(例如丙酮)的表面应当为耐丙酮的,可以对阀进行磁控制,并配备抗溶剂的Telfon或硅酮部件。
参照附图2对适合采用根据本发明的方法生产造影剂的设备进行描述。富含仲氢的氢气(1H2)从仲氢源200引入反应器210中。将来自催化剂存储池220的加氢催化剂溶液和来自底物存储池230的可加氢的底物溶液加入反应器210中。将沉降在反应器210中的液体转移至磁处理单元240中,所述磁处理单元基本上包括容纳所述溶液的腔室,所述腔室被低磁场、两通道NMR光谱仪环绕,然后进入精加工单元250进行清洗、质量控制、可能加入添加剂以及除去溶剂。所述精加工单元可以包括离子交换柱和配备喷嘴的溶剂除去腔室。当经过所述精加工单元之后,将造影剂分配至例如注射器从而注射入病人。或者,存储所述造影剂供以后使用。所述反应器还可以配备初始磁处理单元260,用于产生恒定磁场和rf场。或者,所述初始磁处理单元260可以与磁处理单元240结合,从而在反应器210中进行所有的磁处理。
参照附图3的示意性框图描述根据本发明的磁处理单元240的一个实施方式,其中该附图概括出了NMR单元的主要部件。相同类型的NMR单元可以用作初始磁处理单元260,或者结合的磁处理单元。NMR单元包括线圈系统300,射频合成器310,放大器320和计算机330。所述线圈系统300的线圈与电源345连接,其优选与计算机连接330并可被其控制。线圈系统包括电阻磁体,其主磁场为0.1-100mT,优选1-10mT。该磁体优选为具有较大半径的Helmholz对340,半径大约为30cm,从而在样品空间上具有高度均匀性,所述样品空间在线圈系统的中心优选具有10-100ml的体积。线圈系统300优选具有3个线性补偿线圈,x、y和z(未示出),从而对外部磁场梯度进行补偿,所述外部磁场梯度主要是附近存在MRI系统所引起的。Helmholz对的不均匀性还可以通过所述补偿线圈而改善。可以采用任何其它与所述设备的总体设计相适应的几何(螺线管形)或磁体设计(永磁体)。由于需要中等磁场水平,电阻磁体是合适的。还可以采用超导磁体。如果需要将该设备放置在距离MRI磁体很近的地方,可以添加更高极的补偿。当需要时,所述磁体线圈可以完全或部分由铝线缠绕,以减轻重量。还可以具有成对的Hall片(未示出)或其它磁场检测器以测量x、y和z方向的磁场梯度,从而计算机330可以自动补偿磁场干扰。另外,Hall传感器提供磁场强度的平均值,并用于将磁场锁定在发射器频率。
采用NMR线圈360以得到激发信号。便利的是,所述激发信号以数字式产生。Rf线圈360通过开关装置365和放大器320与数字波形发生器375连接,所述放大器和波形发生器形成rf合成器310。所述数字波形发生器可以是独立的仪器或PC卡。在所述仪器/装置的时间分辨率范围内可以任意得到需要的频谱和相态关系。来自波形发生器的激发信号被放大从而在线圈内产生所需的激发场强。通常,所述脉冲在预计的较低频率下较长,由此,激发功率较低,通常为几瓦。
NMR线圈360可以为多种形式。最简单的是螺线管形,其具有高效率,在较低频率时为优选的几何形式。采用Litz线使线圈的品质因素达到最大。在激发过程中可以对线圈进行调整(双调)或不调整。类似地,可以接收模式对线圈进行调整或不调整。所述开关装置365可以为机械继电器或无源电路。
所述光谱仪的接收器部分便于控制和优化光谱仪的操作,但是对造影剂的生产并不是至关重要的。其还可用于极化测量。接收器线路中的一个重要部件是低噪放大器380,其是光谱仪达到最佳性能所必需的。所述放大器应具有足够大的带宽以及低的噪音(例如少于3dB)。当调整线圈时,可以通过负反馈(主动衰减)增加带宽。
通过A/D转换器385,优选为PC卡,将所述经放大的信号直接数字化并过滤至适当的带宽。内推和抽取减少了信号频率以及取样点的数量。对信号采用快速傅氏变换(FFT)算法以计算NMR光谱。
优选地,大多数的功能整合于PC中,尤其是频率生成和取样。还可以从PC进行自动补偿和场同步处理。
现在将描述增加造影剂极化的根据本发明的方法,其有利地利用了上述设备。所述方法使质子自旋序通过rf脉冲序列转移至J耦合的长T1原子核。在将造影剂注射入例如病人之前对所述造影剂施加脉冲。该方法通常适用于多种底物,但是所述脉冲序列对底物和恒定磁场B0是特异的。用仅仅含有一个非零自旋原子核13C的、加有仲氢的分子,其中S=1/2,对所述方法进行举例描述,所述分子优选位于水溶液中。应注意的是,根据本发明的方法并不局限于该例子。采用rf脉冲序列进行自旋序转移的方法适用于任何具有自旋1/2杂原子核的分子。
本发明的前提是,加氢催化剂的作用机制为来自一个仲氢分子的两个氢原子传递至一个底物分子,从而得到一个产物分子。所得到的质子对为单重自旋态,其对应于较高级,rf脉冲序列将该级转移至碳极化。
所述加氢通常在地球磁场中进行,对于单个分子,所述加氢可以在不同时间进行。其产生了最终在统计学上为稳态的系统,其特征是,所述自旋系统的能态属于不同总体,其对应于不同状态之间的初始相关的损失,以及随后的某些初始级的损失。根据本发明的方法通过对任一自旋物质的射频脉冲(rf脉冲)采用自旋激发,即调整所述频率以对应于原子核的Larmor频率。其在足够低的磁场中进行,从而质子自旋位于所谓的强耦合体系中,也就是说,与质子间相互作用相比,碳-质子耦合的差异和/或由于不同化学偏移而导致的质子共振频率的差异不是很大。其具有两个重要的优势。首先,不需要采用大磁场进行自旋序转移至极化的步骤,第二,牢固的自旋之间耦合的存在是对所述系统自旋状态的有效控制的基础。
在本发明的实施方式中,限定所施加磁场的角度的符号表示旋转框架,为NMR领域通常采用的符号。词语“对碳的脉冲”、“对氢的脉冲”等应理解为频率适于所述原子核的rf脉冲以及对应于原子核的Larmor频率的恒定磁场。
以下将描述本发明的两个不同实施方式,其可以直接应用于仅仅具有两个相邻质子的碳原子核。这些前提条件适用于例如2,3-双重氢琥珀酸-1-13C。两个以上的质子与碳原子核连接的情况比前者更为复杂,其具有更加复杂的量子能态结构。其需要通过优化以调整参数,例如脉冲之间的延迟时间以及所施加的磁场的角度,可以通过计算机模拟或通过实验进行优化。
根据第一个实施方式的脉冲序列包括两个连续主要部分:第一部分为从加氢后的稳态密度矩阵得到系统的状态,其在180°脉冲之后经过演变周期,第二部分为通过非180°脉冲(初始90°)和演变周期得到净自旋S(碳)极化。原则上,只有自旋S被激发,但是实际上,可以同时在自旋I(质子)和自旋S上施加180°脉冲,以减少磁场不均匀的影响。
加氢以后由密度矩阵
在哈密尔敦函数(旋转框)的本征态上的投射得到的稳态密度矩阵表示为
即
系数p和q依赖于标量耦合Jij,并确定了可以得到的极化的理论限值。
第一主要部分包括将上述稳态密度矩阵转化为尽可能类似于Sz(I1yI2x-I1xI2y)≡SzKy的状态,即优化(标量)该算符之前的常数。其通过一系列180°脉冲和之后的演变周期而实现。
所述序列的第二主要部分从90y(S)脉冲开始,该脉冲将SzKy转化为SxKy。接下来的演变将该状态转化为2SxKy→exp(-iHt)2 SxKyexp(iHt),其为Sy、2KySx、2KzSx的线性组合(其中Kz≡1/2(I1z-I2z))。这些项之前的系数发生改变,演变持续时间的选择应使含有Sy的项最大(同时2KzSx消失)。然后,施加90x(S)脉冲,从而得到Sz和2KySx的线性组合。另一(相同)演变时间得到了项(Sz+CSy)和2KySx的线性组合。角度为φ=artan(C),φx(S)的脉冲给出项Sz和2KySx的(最后一项不受对Ox周围的S的脉冲的影响)。忽略弛豫的影响,接下来的演变不影响Sz,其中项2KySx如上述转化。重复上述过程,因此,改变角度φ增加了碳的极化(即Sz)。
参照附图4的流程图描述本发明方法的第一实施方式的实现。所述第一实施方式的实现包括以下步骤:
400:施加恒定磁场B0。
410:在磁场B0的存在下,用仲氢对底物进行加氢。
420:对碳原子施加一系列180°x的脉冲,之后延迟ti。每个脉冲之后的延迟通常不同。所述延迟时间ti通常为1-100ms。重复次数通常为一次或两次,但是可以更多。该步骤的目的是使系统进入零量子相干的状态,其包括两个质子和所述碳原子。可以分析(如果具有一个碳原子和两个质子)或者通过数值方法(多个自旋)确定延迟和重复次数,其涉及将项Sz(I1yI2x-I1xI2y)最大化,其中S是指碳的自旋算符,I1和I2是指两个质子的自旋算符。步骤420对应于实施方式的第一主要部分。
430:对碳原子施加90°y的脉冲。
440:等待t/2秒。
450:可以选择性地同时对氢和碳施加180°x的脉冲,从而补偿磁场不均匀性(自旋回波脉冲)所造成的影响。
460:任选地等待t/2秒。
470:对碳原子施加脉冲φx,角度φx在每一步中可以不同,并且通过如前所述的分析计算或数值模拟确定。
485:重复步骤440至470m次。步骤440-470在外部磁场轴方向上不断累积碳极化。重复次数m通常为1-5。步骤430-485对应于实施方式的第二主要部分。
第一实施方式的特征在于,仅仅对碳原子核施加显著影响极化的脉冲,即其频率对应于碳原子的Larmor频率。只有补偿实验缺陷时才实施同时对碳和氢施加脉冲的步骤。依据所述分子,通常碳自旋极化达到50%至85%。极化过程的总体持续时间大约为一至几百毫秒。因此,该方法较为快速,而这对于由自旋弛豫而导致的极化损失来说是非常重要的。
第二实施方式包括三个连续主要部分。第一主要部分将稳态密度矩阵(参见上文)转化为尽可能类似于
的状态,即优化了算符Kx之间的(标量)常数(最佳等于1)。其通过一系列180°脉冲和之后等同持续时间的演变周期来实现。该部分结束时,所述密度矩阵与I1zI2z+cKx(c接近于1)成比例(不考虑小项和不重要的常数项)。第二主要部分开始为90y(I)的脉冲,其生成项(I1xI2x-I1yI2y)。接下来的演变周期给出项Sx(I1yI2x+I1xI2y)。第三主要部分开始为将Sz转化为Sx的90y(S)的脉冲以及具有适当相位ψ的90φ(I),其将(I1yI2x+I1xI2y)转化为(I1xI2x-I1yI2y)。所述密度算符的有用部分现在为2SxI1xI2x。演变周期生成有用部分Sx(忽略不关心的项),其最后通过90y(S)的脉冲转化为Sz。
参照附图5的流程图描述本发明方法的第二实施方式的实现。所述第二实施方式的实现包括以下步骤:
500:施加恒定磁场B0。
510:在磁场B0的存在下,用仲氢对底物进行加氢。
520:对碳施加一系列180°x的脉冲,之后延迟t1。重复次数通常为一次或两次,但是可以更多。该步骤的目的是使系统进入两个质子的零量子相干的状态。可以分析(一个碳原子,两个质子)或者通过数值方法(多个自旋)确定延迟和重复次数,其涉及将因子(I1xI2x-I1yI2y)最大化。步骤520对应于第二实施方式的第一主要部分。
530:对碳施加90°y的脉冲,其导致两质子双量子相干。
540:等待t2/2秒。在这段时间内,所述两质子双量子相干转化为涉及碳自旋的三自旋相干。步骤530和540对应于第二实施方式的第二主要部分。
550:选择性地同时对氢和碳施加180°x的脉冲,从而补充磁场不均匀性(自旋回波脉冲)的影响。
560:任选地等待t2/2秒。
570:分别对碳和氢同时施加90°y和90°φ的脉冲,以产生横向碳极化。
580:等待t3/2秒。
585:同时对碳和氢施加180°x的脉冲。
590:等待t3/2秒。
595:对碳施加-90°y的脉冲,将横向碳极化转化为纵向极化,其平行于所施加的磁场。步骤570-595对应于第二实施方式的第三主要部分。
应注意的是,与第一实施方式相反,在第二实施方式中对碳和氢原子核均施加直接进行极化的rf脉冲。依据所述分子,第二实施方式可以达到的极化通常为60%至98%。在大多数情况下,它们大于第一实施方式,但是在多数情况下,所述脉冲序列更为复杂,而且极化序列的持续时间更长。因此,必需考虑在时间增加的过程中由于自旋弛豫所导致的损失。因此,在实际情况下根据这些因素和设备的能力决定采用哪个实施方式。所述决定通常为“一种情况接一种情况“。附录A中包括了实施方式和模拟结果。如NMR和MRI领域的技术人员所知,在确定NMR和MRI应用中的脉冲序列所采用的工具和惯例还可以用于指导确定生产本发明造影剂所采用的脉冲序列。
可以想到采用在幅度、相位或频率或其任意组合上进行调整的脉冲。另外,单个脉冲可以被复合脉冲取代(即,相移rf脉冲序列)。其对更宽的带宽具有更好的相位控制。其在实践中得到了更好的结果,并放宽了对硬件精密度的要求。复合脉冲的例子可以参见:“Band-selective radiofrequency pulses”,Geen,H.Freeman,R.J.Magn.Res.93,93-414(1991),“Composite Pulses”Levitt,M.Progress in NMRspectroscopy,18,61-122(1986),“Composite Pulses without phasedistortion”Tycko,R.J.Magn.Res.61,90-101(1985)以及”Broadband,Narrowband,and Passband Composite Pulses for use in advanced NMRexperimentsa”Wimperis,S.J.Magn.Res.Ser A 109,221-231(1994)。
在以上所述的实施方式中,延迟时间ti通常为1-100ms。Rf磁场的振幅通常为1-100μT,脉冲的持续时间从rf振幅以及适用于目标原子核Larmor频率的频率得出。在步骤400和500中分别施加的恒定磁场B0优选为0.1-100mT,更优选为1-10mT。
根据本发明的方法有利于生成高度极化的造影剂。如果减少所述自旋系统的弛豫率,则可以进一步改进所述造影剂的性能。减少自旋系统弛豫率即延长最终造影剂的有效寿命的一个方法是,将在加氢过程中得到的仲氢质子分离。有利地是,还可以采用使造影剂经rf脉冲处理的本发明的设备和方法,从而减少自旋系统的弛豫。
在加氢过程中,自旋系统发生弛豫。当仲氢附着为处于中间态的催化剂时,以及随后其转移至造影剂的分子时,均发生弛豫。所述弛豫导致PHIP效应降低,并损害了造影剂的性能。在加氢过程中,不同分子在不同时间氢化,之前形成的仲氢质子不再位于单重态。分子内偶极-偶极耦合将使自旋系统发生弛豫。强迫质子位于单重态将显著降低所述偶极-偶极之间的相互作用对弛豫的贡献。从自旋系统的量子力学方面考虑,在rf场和恒定磁场均存在的情况下进行加氢,可以使质子被强制位于其单重态。因此,可以显著降低弛豫。
为了在加氢过程中采用暴露于rf场和磁场的方法,反应器20配备产生所述场的装置。此外,反应器210的材料对于rf辐射和恒定磁场来说应是透明的。优选采用不导电的即非金属材料,例如玻璃纤维强化环氧树脂。该材料还能承受在该过程中所采用的巨大压力。外部恒定磁场和rf场优选由类似于上述磁处理单元240的磁体系统提供。另外,可以通过螺管线圈提供外部磁场。所需要的磁场强度为1mT级,要求具有中等程度的均匀性-±6%以内的不均匀性是可以接受的。rf场优选由正交的鞍形线圈提供,其可以产生圆形的极化rf场以及更加复杂的去耦合序列。rf场的频率应相应于质子的Larmor频率,例如如果外部场为1mT时,其为42.6kHz(v=γB0/2π,其中v为rf场的频率,γ为旋磁比,B0为磁场)。优选针对每种情况对rf场的强度进行优化。适当的rf场振幅通常为大约50μT,可接受的不均匀性为10μT级。所需磁场的产生和控制是NMR领域公知的,可以通过本领域技术人员知晓的多种方式对所选择的仪器进行修改。所有的磁场处理优选用同一磁体系统和相同腔室中进行。因此,在所述设备的优选实施方式中,反应器210和磁处理单元240结合至一个单元中。
可以对上述本发明方法的实施方式进行修改,从而包括减少弛豫的磁处理,其通过在外部磁场和rf场共同存在的情况下进行加氢步骤(步骤400,500)。该优选实施方式中的所述步骤为:
400,500:在外部恒定磁场和外部rf场存在下,用仲氢对底物进行加氢。
在加氢过程中将造影剂暴露于联合的外部磁场和rf场的方法还可以与本文所述的利用rf脉冲系列之外的自旋序转移方法结合起来。例如,如果在加氢过程中存在联合的外部磁场和rf场,可以对WO00/71166中描述的采用磁场循环体系的方法进行改进。
当本发明的优选实施方式中的磁处理单元240具有两通道NMR光谱仪的所有装置,则其可以较为有利地用于表征和检查所生产的造影剂的质量。表征的能力,例如测量所生成的造影剂的极化程度,在产生上述实施方式所述的脉冲序列并对其进行微调的过程中是非常有价值的。显而易见地,其不仅在需要从实验中建立脉冲序列的参数的情况下非常有用,而且如果通过分析或计算机优化确定参数,通过实验性地微调参数,例如延迟时间,可以提高极化程度。
所述方法优选通过计算机程序产品实施,所述产品包括软件编码装置,其通过控制本发明设备的各部分以执行所述方法的各步骤。所述计算机程序产品通常在计算机330上操作。可以直接安装所述计算机程序,或者来自计算机可用的介质,例如软盘、CD以及Internet等。
从所述的本发明可知,通过多种方式对本发明进行改变是显而易见的。所述改变不能认为是偏离了本发明的理念,对于本领域技术人员来说是显而易见的,即所有改变均包括在以上实施方式的范围内。
附录A
示例性的脉冲序列
脉冲用度数表述,其中相位作为下标,延迟用时间t表示,用指数作为下标。序列1-2对应于本发明的第一实施方式,序列3对应于第二实施方式,序列4为与双重加氢有关的特殊情况。
序列1a:
13C 180x-t1-180x-t2-90y-t3/2-180x-t3/2-φ1x
1H-------------------------180x
序列1b
13C 180x-t1-180x-t2-90y-t3/2-180x-t3/2-φ1x-t3/2-180x-t3/2-φ2x
1H----------------180x-t3--------------------180x
序列1c
13C 180x-t1-180x-t2-90y-t3/2-180x-t3/2-φ1x-t3/2-180x-t3/2-φ2x-t3/2-180x-t3/2-φ3x
1H----------180x-t3----------180x-t3-----------180x
序列1d
13C 180x-t1-180x-t2-90y-t3/2-180x-t3/2-φ1x-t3/2-180x-t3/2-φ2x-t3/2-180x-t3/2-φ3x-t3/2-180x-t3/2-φ4x
1H-----------180x-t3--------180x-t3----------180x-t3--------180x
序列2a
13C 180x-t3-180x-t1-180x-t2-90y-t3/2-180x-t3/2-φ1x
1H---------------------------180x
序列2b
13C 180x-t3-180x-t1-180x-t2-90y-t3/2-180x-t3/2-φ1x-t3/2-180x-t3/2-φ2x
1H----------------180x-t3------------------180x
序列2c
13C 180x-t3-180x-t1-180x-t2-90y-t3/2-180x-t3/2-φ1x-t3/2-180x-t3/2-φ2x-t3/2-180x-t3/2-φ3x
1H----------180x-t3----------180x-t3-----------------180x
序列3
13C (180x-t1)n-t2/2-----180x-t2/2-90y-t3/2-180x-t3/2-90y
1H ----------90y-t2/2-180x-t2/2-90φ-t3/2-180x
序列4
13C 180x-t1-90y-t2/2-180x-t2/2-90x
1H --------------180x
预测的例子
造影剂:马来酸
JHH=10.65Hz,JH1C=15.5Hz,JH2C=0.5Hz
脉冲序列1a,B0=5mT,t1=20.76ms,t2=33.91ms,t3=38.93ms,φ1=90°:
极化P=76.98%,总持续时间=93.06ms。
脉冲序列1b,B0=5mT,t1=20.76ms,t2=33.91ms,t3=38.39ms,φ1=90°,φ2=18.62°:
极化P=-81.23%,总持续时间=131.45ms。
脉冲序列1c,B0=5mT,t1=20.76ms,t2=33.91ms,t3=38.39ms,φ1=90°,φ2=18.62°,φ3=6.14°:
极化P=81.7%,总持续时间=169.83ms。
脉冲序列3,B0=5mT,n=2,t1=38.4ms,t2=31.25ms,t3=69ms:
极化P=85.4%,总持续时间=177.0ms。
造影剂:琥珀酸(2,3-D2)
JHHvic=7Hz,JH1C=7Hz,JH2C=0Hz,ΔδH=0ppm
脉冲序列1a,B0=5mT,t1=44.09ms,t2=46.64ms,t3=63.89ms,φ1=90°:
极化P=71.55%,总持续时间=154.62ms。
脉冲序列1b,B0=5mT,t1=44.09ms,t2=46.64ms,t3=63.89ms,φ1=90°,φ2=-30.96°:
极化P=-83.45%,总持续时间=218.51ms。
脉冲序列1c,B0=5mT,t1=44.09ms,t2=46.64ms,t3=63.89ms,φ1=90°,φ2=-30.96°,φ3=17.16°:
极化P=87.33%,总持续时间=282.4ms。
脉冲序列1d,B0=5mT,t1=44.09ms,t2=46.64ms,t3=63.89ms,φ1=90°,φ2=-30.96°,φ3=17.16°,φ3=-10.04°:
极化P=-88.69%,总持续时间=346.29ms。
脉冲序列3,B0=5mT,n=3,t1=63.9ms,t2=71.4ms,t3=135.4ms:
极化P=93.2%,总持续时间=398ms。
造影剂:O-乙酰乳酸(3,3-D2)
JHH=7.1Hz,JH1C=7.3Hz,JH2C=2.4Hz,ΔδH=3.2ppm
脉冲序列2a,B0=5mT,t1=40.07ms,t2=58.12ms,t3=66.57ms,φ1=90°:
极化P=57.6%,总持续时间=231.33ms。
脉冲序列2b,B0=5mT,t1=40.07ms,t2=58.12ms,t3=66.57ms,φ1=90°,φ2=-38.2°:
极化P=-72.06%,总持续时间=297.9ms。
脉冲序列2c,B0=5mT,t1=40.07ms,t2=58.12ms,t3=66.57ms,φ1=90°,φ2=-38.2°,φ3=25.96°:
极化P=78.80%,总持续时间=364.47ms。
脉冲序列3,B0=5mT,n=4,t1=63.9ms,t2=71.4ms,t3=135.4ms:
极化P=93.07%,总持续时间=424.7ms。
特殊情况:通过在快速序列中进行两个仲氢反应从乙炔基二羧酸生成琥珀酸:
JHHvic=7Hz,JHHgem=14Hz,JH1C=7Hz,JH2C=0Hz,ΔδH=0ppm
脉冲序列4,t1=28.43ms,t2=56.9ms:
极化P=57%,总持续时间=85.3ms。