DE60316285T2

DE60316285T2 - Verfahren zur herstellung einer n,n-diaminoaminosäure-beta-hydroxydibernsteinsäure

Info

Publication number: DE60316285T2
Application number: DE60316285T
Authority: DE
Inventors: Charles Lansing NGOWE; Kris Okemos BERGLUND
Original assignee: Applied Carbochemicals Inc; Michigan State University MSU
Current assignee: Diversified Natural Products inccndgesdst Us; Michigan State University MSU
Priority date: 2002-05-21
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2023-05-16
Also published as: ATE372978T1; KR20050018684A; DK1506154T3; ES2292978T3; PT1506154E; CA2485642C; EP1506154B1; AU2003237883A1; CY1107826T1; AU2003237883B2; EP1506154A4; JP2005526856A; DE60316285D1; CA2485642A1; US6649793B1; KR100631253B1; EP1506154A1; SI1506154T1; WO2003099758A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer N,N-Diaminoaminosäure-β-hydroxydibernsteinsäure und insbesondere 2N,6N-Dilysin-β-hydroxydibernsteinsäure. Sämtliche der Verbindungen können in ein Alkalimetallsalz mit Na oder K umgewandelt werden. Das Verfahren umfasst die Umsetzung einer Diaminosäure als eines Säuresalzes mit Epoxybernsteinsäure. Die Aminosäuren können als D- oder L-Isomere vorliegen, und die Epoxybernsteinsäure kann in einer cis- oder trans-Form vorliegen.
Die japanische Patentveröffentlichung Nr. 8067659A beschreibt eine basische Reaktion von Lysin oder seines Kaliumsalzes oder Ammoniumsalzes mit einer Epoxyaminosäure oder ihren Salzen unter neutralen oder basischen Bedingungen zum Herstellen von Lysindibernsteinsäureverbindungen, die als Chelatbildner verwendbar sind. Das Lysin liegt als freies Amin vor. Das Verfahren erfordert eine Ansäuerung der Reaktionsmischung zum Bilden eines Säuresalzes, das als zusätzlicher Schritt abgetrennt wird.
Die Herstellung von Epoxybernsteinsäure ist in der US-Patentschrift Nr. 5,905,160 beschrieben. Eine Ethylaminverbindung wird mit Wasserstoffperoxid epoxidiert.
Es besteht ein Bedürfnis für ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Dibernsteinsäurederivate.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung einer N,N-Diaminoaminosäure-β-hydroxydibernsteinsäure bereitzustellen, das einfach durchzuführen ist und das wirtschaftlich ist.
Diese Aufgabe ist gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer N,N-Diaminoaminosäure-β-hydroxydibernsteinsäure (I), das umfasst: Umsetzen eines N-Säuresalzes einer N,N-Diaminoaminosäure mit Epoxybernsteinsäure in einem wässrigen Lösemittel unter sauren Bedingungen zum Herstellen von (I) und Abtrennen von (I) aus der Reaktionsmischung. Die bevorzugte Aminosäure ist Lysin. In dem Verfahren wird bevorzugt das Lösemittel auf weniger als 100°C in Abwesenheit oder Anwesenheit von Sauerstoff erwärmt. Die Umsetzung wird am bevorzugtesten unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Abtrennung wird bevorzugt durch Zugabe von Ethanol zu dem wässrigen Lösemittel durchgeführt, das mit dem wässrigen Lösemittel entfernt wird, und worin (I) mit Ethanol als Lösemittel zum Herstellen von gereinigtem (I) gewaschen wird.
Als eine N,N-Diaminoaminosäure-β-hydroxydibernsteinsäure ist 2N,6N-Lysin-β-hydroxydibernsteinsäure besonders bevorzugt. Die bevorzugte Verbindung hat die Formel (II)
Die verwendeten Säuren können jede Mineralsäure oder organische Säure sein, die ein Salz mit der Aminosäure bildet. Am üblichsten wird eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, aus Kostengründen verwendet, obwohl Schwefelsäure verwendet werden kann.
Die Aminosäuren können Asparagin, Glutamin, Tryptophan, Arginin, Histidin und Lysin sein, die aus Kostengründen bevorzugt sind.
1 ist eine grafische Darstellung, welche NMR-Daten des Lysinderivats zeigt.
2 ist eine grafische Darstellung von Molen von gebundenem Ca²⁺ gegenüber Molen des Titranten (N,N-Succinollysin). Die Daten des gebundenen Calciums wurden aus dem Mittelwert von drei Wiederholungen erhalten.
Das Folgende ist eine spezielle Beschreibung der Synthese einer Lysinaminosäure-β-hydroxydibernsteinsäure als ein Hydrochloridsalz (II) unter sauren Bedingungen. Die Verbindung ist als ein Chelatbildner mit hoher Wasserlöslichkeit und verbesserter biologischer Abbaubarkeit verwendbar.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zum Herstellen der Verbindung (II) unter sauren Bedingungen. Die Aminosäure-Maskierungsaufbauverbindungen des Standes der Technik (japanische Patentveröffentlichung Nr. JP8067659A ) wird unter neutralen bis schwach basischen Bedingungen (japanische Patentveröffentlichung Nr. JP8067659A ) durchgeführt. In der vorliegenden Erfindung wird das Derivat der Verbindung I entsprechend dem Reaktionsschema (1) durch Umsetzung von Lysin-Hydrochlorid mit Epoxybernsteinsäure, bevorzugt in molaren Verhältnissen von 1 : 2 bis 2,5 hergestellt.
Reaktionsschema I
Die Umsetzung wird unter sauren Bedingungen durchgeführt, bevorzugt in Anwesenheit von Lysin-Monohydrochlorid oder Lysin-Dihydrochlorsäure als Ausgangsverbindung. Das Produkt hat ein Mol Lysin für jeweils zwei Mol Bernsteinsäure. Die Produktausbeute ist so hoch wie 90 bis 100 % und hängt genau von der Reaktionszeit ab. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Herstellungsverfahrens wird ein molares Verhältnis von 1 : 2 der Mono- oder Dihydrochloridaminosäuresalze und der Epoxybernsteinsäure als Ausgangsverbindungen verwendet. Die Reaktionsmischung wird in einem wässrigen Medium bei Umgebungstemperatur oder bei 40 bis 150°C reagieren gelassen. Zu der Lösung wird Ethanol zugesetzt, bis sich zwei nicht mischbare Flüssigkeiten bilden. Das obere flüssige Ethanol/Wasser-Azeotrop wird abdekantiert, und das zurückbleibende Filtrat wird wiederholt mit Ethanol, gefolgt von Aceton, gewaschen, um nicht umgesetzte Epoxybernsteinsäure zu entfernen.
In dem Zusammenhang der Erfindung wird "Epoxybernsteinsäure" als Synonym für sowohl cis- als auch trans-Epoxybernsteinsäure und für Mischungen davon verwendet; die trans-Form kann als eines der Enantiomere oder als eine Mischung von beiden, z.B. als Racemat, vorliegen. In ähnlicher Weise steht "N-Säuresalz" für sowohl das L- als auch das D-Lysin-N-säuresalz als auch für Mischungen davon, z.B. das Racemat. Für andere Aminosäuren sind sie auch N-Säuresalze.
BEISPIEL 1 – Synthese der Verbindung (II)
Zu 5 ml erstionisiertem Wasser, das 5,0034 g (0,03788 mol) cis-Epoxybernsteinsäure enthält, wurden 4,1502 g (0,01894 mol) L-Lysin-Dihydrochlorid (McManus, P.S. et al., Synthetic Comm. 3, 177 (1973)) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 80°C unter Rückfluss erwärmt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Zu der Lösung wurde Ethanol zugesetzt, bis sich zwei nicht mischbare Flüssigkeiten bildeten. Das obere flüssige Ethanol/Wasser-Azeotrop wird abdekantiert, und das zurückbleibende Filtrat wurde wiederholt mit Ethanol, gefolgt von Aceton, gewaschen, um nicht umgesetzte Epoxybernsteinsäure zu entfernen. Das Produkt wurde durch ¹H-NMR und ¹³C-NMR charakterisiert, wie in 1 gezeigt. Das NMR-Spektrum wurde unter Verwendung eines 300 MHz Varian INOVA-Spektrometers aufgezeichnet.
BEISPIEL 2 – Kalibrierungskurve
Calciumchlorid-Dihydrat wurde von Fisher Scientific erworben. Eine Vorratslösung von 0,01 M CaCl₂·2 HCl (1000 ppm, Härte CaCO₃) wunde mit destilliertem entionisiertem Wasser und 0,03 M NH₄Cl/0,07 M NH₄OH-Puffer (pH = 9,5, Ionenstärke 0,1 M) hergestellt. Die letzteren Chemikalien wurden von Columbus Chemical Industries, Inc. erhalten. Standardlösungen in dem Bereich von 200 ppm bis 10 ppm wurden durch Verdünnung der Vorratslösung mit dem Puffer hergestellt. Ein Auftrag des Logarithmus der Calciumionenkonzentration gegen das Normalpotenzial wurde vor jeder Titration konstruiert (Rechnitz, G.A. et al., Anal. Chem. 40, 696 (1968) und Nagarajan, M.K. et al., JAOCS 61, 1475 (1984)). Dies war notwendig, um die Wirkung von Signalschwankungen aufgrund der Lösungsbedingungen (Ionenstärke, pH und Ähnliches) zu minimieren. Potenziometrische Messungen wurden mit einer calciumselektiven Elektrode, erhalten von Orion Research, Inc. (Ionplus-Elektrode Modell 97-20) durchgeführt.
BEISPIEL 3 – Titration
Die Elektrode wurde in 50 ml einer Lösung mit einer Härte von 200 ppm bei 25°C eingetaucht, und die Messablesung wurde vorgenommen, während die Lösung mit einem Magneten gerührt wurde (Blay, J.A. et al., Anal. Lett. 4, 653 (1971)). Die calciumbindende Lösung der Verbindung II wurde in kleinen Inkrementen zugesetzt, und die freie Calciumionenkonzentration im Gleichgewicht wurde gemessen. Wenn die Messablesung weniger als 10 ppm in der Lösung vorhanden anzeigte, wurde die Titration beendet. Die gesammelten Daten wurden normalisiert, und aus der Kalibrierungskurve wurde die Konzentration der freien Calciumionen erhalten. 2 zeigt, dass das gebundene Calcium als eine Funktion der zugesetzten Verbindung II anstieg. Bei einer niedrigen Konzentration der zugesetzten Verbindung II besteht eine lineare Beziehung zwischen dem zugesetzten Chelatbildungsmittel und der Menge von gebundenem Calcium. Die Chelatbildungskonstante (logK) der Verbindung II wurde als 4,23 ± 0,09 gemäß der folgenden Gleichung bestimmt
worin L das Chelatbildungsmittel bedeutet, und n die anionische Ladung auf dem Chelatbildner ist.
Es ist beabsichtigt, dass die vorstehende Beschreibung lediglich erläuternd für die vorliegende Erfindung ist und dass die vorliegende Erfindung nur durch die hierin nachstehend beigefügten Patentansprüche beschränkt ist.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer N,N-Diaminoaminosäure-β-hydroxydibernsteinsäure (I), das umfasst: (a) Umsetzen eines N-Säuresalzes einer N,N-Diaminoaminosäure mit Epoxybernsteinsäure in einem wässrigen Lösemittel unter sauren Bedingungen zum Herstellen von (I) und (b) Abtrennen von (I) aus der Reaktionsmischung.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Aminosäure Lysin ist.
Verfahren nach Anspruch 1, das in Wasser als dem wässrigen Lösemittel, das auf weniger als 100°C erwärmt wird, durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Umsetzung des Schrittes (a) unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Abtrennung durch Zusetzen von Ethanol zu dem wässrigen Lösemittel durchgeführt wird, das mit dem wässrigen Lösemittel entfernt wird, und worin (I) mit Ethanol als einem Lösemittel zum Herstellen von gereinigtem (I) gewaschen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die N,N-Diaminoaminosäure des N-Säuresalzes Lysin ist, und die N,N-Diaminoaminosäure-β-hydroxydibernsteinsäure (I) 2N,6N-Lysin-β-hydroxydibernsteinsäure ist.