DE60310923T2

DE60310923T2 - Herstellung von kristallmaterialien mittels hochleistungsultraschall

Info

Publication number: DE60310923T2
Application number: DE60310923T
Authority: DE
Inventors: Jane 20 Shepherd Gardens Linda McCAUSLAND; Patrick The Cottage John PERKINS
Original assignee: Accentus Medical PLC
Current assignee: Prosonix Ltd
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-13
Publication date: 2007-07-05
Anticipated expiration: 2023-05-14
Also published as: ATE350121T1; CN1655857A; AU2003230006A1; IL165135A0; DK1509301T3; EP1509301A1; PT1509301E; NO20045574L; US7357835B2; AU2003230006B2; US20050188913A1; CA2485941A1; IL165135A; NZ536716A; BR0311332A; CN100342939C; WO2003101578A1; DE60310923D1; JP4329936B2; EP1509301B1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Kristallisation von Materialien, die für die Verwendung in pharmazeutischen Produkten geeignet sind.
Die Verwendung von hochintensivem Ultraschall zum Auslösen einer Kernbildung in einer übersättigten Lösung, so dass eine Kristallisation stattfindet, ist bekannt, und eine Apparatur für diesen Zweck ist z.B. in der GB 2 276 567 A beschrieben. Die Vorteile des Auslösens einer Kernbildung auf diese Weise sind von besonderer Relevanz, wenn sehr reine kristalline Produkte in einer sterilen Umgebung zu bilden sind, da die Reinheit der Lösung und die Sauberkeit der Behälteroberflächen bedeutet, dass Kristallisationskerne nicht anderweitig präsent sind. Bestimmte Verbindungen würden für die Verwendung in pharmazeutischen Produkten erwünscht sein, doch hat sich herausgestellt, dass sie besonders schwer zu kristallisieren sind; dies betrifft insbesondere Disaccharide, wie z.B. D-Glucose oder D-Xylose. Ähnliche Probleme entstehen bei anderen organischen Verbindungen wie Asparaginsäure und die Verbindung Alpha-L-Aspartyl-L-Phenylalaninmethylester (Aspartam). Oft erwies es sich als notwendig, Kristallmodifizierer einer gesättigten Lösung solcher Verbindungen zuzugeben, um die Bildung von Kristallen zu begünstigen, da eine gesättigte Lösung ggf. beträchtlich bis unter die Sättigungstemperatur gekühlt werden muss, bevor eine Kristallisation eintritt; bei einigen organischen Materialien kann diese Unterkühlung so viel wie 100°C betragen. Das heißt, eine übersättigte Lösung kann für eine verlängerte Zeitdauer in einem metastabilen Zustand bleiben, der viele Monate dauern kann. Die Verwendung einer eingetauchten Ultraschallsonde oder eines Ultraschallhorns, um eine gesättigte Lösung Ultraschall auszusetzen, ist allgemein gebräuchlich, aber es hat sich herausgestellt, dass eine gewisse Hohlraumbildung an der Oberfläche des Horns auftritt, was eine leichte Erosion des Horns und folglich die Erzeugung sehr kleiner Metallpartikel (etwa 0,1 mm im Durchmesser) mit sich bringt; folglich würde dieses Verfahren nicht akzeptabel sein für eine Erzeugung kristallinen Materials zur Verwendung als ein pharmazeutischer Bestandteil.
Dementsprechend schafft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Material, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst: Bildung einer gesättigten Lösung des Materials, Änderung der Temperatur der Lösung derart, dass sie übersättigt wird, und Aussetzen der Lösung einer Bestrahlung durch hochintensiven Ultraschall, wobei die Frequenz der Ultraschallwellen über einen Bereich von Frequenzen abgetastet wird.
Zum Beispiel kann der Ultraschall durch Wandler erzeugt werden, die aktiviert werden, um Signale bei einer Frequenz zu erzeugen, die zwischen 19,5 und 20,5 kHz variiert, und die Signale von verschiedenen Wandlern können unabhängig voneinander variieren. Die Frequenz kann sinusförmig (mit Zeit) zwischen solchen Grenzwerten variieren oder kann sich sägezahnförmig ändern. Die Frequenz dieser Modulation kann z.B. zwischen 2 und 50 Hz, im typischen Fall zwischen 5 und 15 Hz liegen. Es hat sich gezeigt, dass durch eine Variierung der Frequenz der Ultraschallwellen eine Verbesserung des Kristallisationsprozesses erreicht wird.
Vorzugsweise wird der Ultraschall nur bei einer Übersättigung der Lösung angewandt, und nur, bis Kristalle gebildet werden, wobei den Kristallen in der Lösung dann die Möglichkeit gegeben wird, ohne Bestrahlung zu wachsen. Vorzugsweise wird der Ultraschall für eine Zeitdauer von nicht mehr als 10 s angewandt, z.B. 2 s oder 3 s. Der Ultraschall wird am meisten bevorzugt für ein kurzes Intervall von weniger als 5 s zur Anwendung gebracht und dann die Lösung inspiziert, um zu sehen, ob Kristalle gebildet wurden; wenn keine Kristalle gebildet wurden, dann kann der Ultraschall für eine kurze Zeitdauer erneut angesetzt und die Lösung erneut inspiziert werden. Dies kann wiederholt werden, bis Kristalle erscheinen; danach wird Ultraschall nicht länger angewandt. Eine weitere allmähliche Abkühlung der Lösung nach der Anwendung von Ultraschall wird zu einem Wachsen der während der Ultraschall-Eintönung gebildeten Kristalle führen. Somit ermöglicht dieses Verfahren das Wachsen großer Kristalle.
Bei einer alternativen Vorgehensweise können solche kurzen Ultraschallstöße in Intervallen während der Abkühlung der Lösung hinweg angewandt werden; dies ist angemessen, wenn die Kristalle zum Agglomerieren neigen, da die kurzen Ultraschallstöße die Zusammenballungen zerbrechen. Alternativ kann der Ultraschall während der Abkühlung auch kontinuierlich angewandt werden; dies wird die Tendenz haben, eine Kernbildung zu verursachen und so zur Bildung sehr kleiner Kristalle führen.
Der Ultraschall kann bei der übersättigten Lösung in einem Behälter zur Anwendung kommen, wobei eine Vielzahl von Ultraschallwandlern verwendet wird, die an einer Wand des Behälters in einer Anordnung befestigt sind, die sich sowohl in Umfangsrichtung als auch in Längsrichtung erstreckt, wobei jeder Wandler mit einem Signalgenerator verbunden ist, derart, dass der Wandler nicht mehr als 3 W/cm² abstrahlt, wobei die Wandler genügend dicht beieinander sind und die Anzahl von Wandlern genügend hoch ist, damit die Leistungsverteilung innerhalb des Behälters zwischen 25 und 150 W/Liter beträgt. Die hier angegebenen Energiewerte sind jene der elektrischen Energie, die an die Wandler geliefert wird, da diese relativ leicht festzulegen ist. Ein solcher Bestrahlungsbehälter ist in der WO 00/35579 beschrieben. Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass bei einem solchen Behälter keine Kavitation an der Wandoberfläche auftritt, so dass keine Erosion der Wand und folglich keine Bildung von kleinen Partikeln aus Metall stattfindet. Das durch dieses Verfahren hergestellte kristalline Material kann sehr rein sein, da Additive nicht erforderlich sind und der Kristallisierungsvorgang keine Verunreinigungen einführt, so dass es sowohl für eine Verwendung bei Nahrungsmitteln als auch bei pharmazeutischen Produkten geeignet sein würde.
Es ist erwünscht, sicherzustellen, dass keine Fokussierung des Ultraschalls auftritt, und dies kann durch Erregung von Gruppen benachbarter Wandler in Aufeinanderfolge erzielt werden. Bei einer zylindrischen Form des Behälters wird es besonders vorgezogen, eine Erregung von sich diametral gegenüberliegenden Wandlern zur gleichen Zeit zu vermeiden. Die Nichtfokussierung kann außerdem durch Erregung benachbarter Wandler oder benachbarter Gruppen von Wandlern mit unterschiedlichen Frequenzen erzielt werden; und insbesondere durch Veränderung der Frequenz, mit welcher jeder Wandler oder jede Gruppe von Wandlern über einen begrenzten Bereich erregt wird, z.B. zwischen 19,5 kHz und 20,5 kHz, das erbringt diesen Vorteil.
Die Erfindung wird nunmehr weiter und in einzelnen anhand eines Ausführungsbeispiels mit Bezug auf die Zeichnung beschrieben, die einen Querschnitt eines Chargen-Kristallisations-Bestrahlers zeigt.
Nach der Zeichnung enthält ein Chargen-Kristallisations-Bestrahler 10 einen Behälter 12 aus nichtrostendem Stahl mit einem Innendurchmesser von 0,31 m und einer Wanddicke von 2 mm. An der Außenseite der Wand sind sechzig Wandlermodule 14 angebracht, dicht gepackt in quadratischer Anordnung. Jedes Wandlermodul 14 weist einen 50 W piezoelektrischen Wandler 16 auf, der bei 20 kHz in Resonanz schwingt und an einem konisch erweiterten Titan-Kopplungsblock 18 befestigt ist, durch welchen er mit der Wand verbunden ist, wobei das breitere Ende jedes Blockes einen Durchmesser von 63 mm aufweist. Die Wandlermodule bilden fünf Umfangsringe von je zwölf Modulen 14, wobei die Mittelpunkte der Kopplungsblocks 18 sich auf einer quadratischen Aufteilung von 82 mm befinden. Der Bestrahler 10 enthält außerdem drei Signalgeneratoren 20 (nur einer dargestellt), von denen jeder die Wandler 16 in einem Paar von benachbarten Längsreihen und ein anderes solches Paar von Reihen ein Drittel des Umfangs entfernt vom ersten Paar betreibt.
Bei Betrieb des Bestrahlers 10 wird der Behälter 12 mit einer Lösung gefüllt, und die Temperatur des Behälters wird allmählich abgesenkt (vorausgesetzt, die Löslichkeit nimmt mit sinkender Temperatur ab), wobei ein Kühlmantel 22 verwendet wird, und der Inhalt des Behälters 12 wird umgerührt. Folglich wird die Lösung gesättigt und dann übersättigt. Wenn sich die Temperatur etwa 10°C unterhalb derjenigen befindet, bei der eine Sättigung eintritt, werden die Wandler kurz erregt, wobei jeder Generator 20 nacheinander 0,8 Sekunden lang erregt wird. Jeder Wandler bestrahlt 50 W über einen Kreis mit 63 mm Durchmesser; das ist eine Intensität von 1,6 W/cm². Die Ultraschall-Energie wird über das zylindrische Volumen des Behälters 12 verteilt, welches etwa 31 Liter beträgt, so dass, wenn alle Wandler 16 gleichzeitig erregt wären, die Energiedichte etwa 100 W/Liter betragen würde. Um eine Fokussierung zu vermeiden, wird nur ein Signalgenerator 20 zu irgendeinem Zeitpunkt erregt, so dass der Energieabsatz etwa 33 W/Liter beträgt. Nach 0,8 Sekunden wird ein anderer Generator 20 erregt und so weiter. Nach 2,4 Sekunden ist jeder Wandler erregt worden, und der Einsatz von Ultraschall wird beendet. Der Inhalt des Behälters 12 wird dann inspiziert, um festzustellen, ob sich irgendwelche Kristalle gebildet haben. Wenn keine Kristalle vorhanden sind, wird dieses Aktivierungsverfahren wiederholt. Werden einmal Kristalle festgestellt, wird die Anwendung von Ultraschall beendet, und die Temperatur des Behälters wird allmählich abgesenkt.
Wenn die Signalgeneratoren 20 aktiviert sind, erzeugen diese Signale mit einer Frequenz, die zwischen 19,5 und 20,5 kHz schwankt, wobei die Signale von verschiedenen Signalgeneratoren 20 unabhängig voneinander variieren. Die Frequenz jedes Signalgenerators 20 variiert sinusförmig mit der Zeit zwischen jenen Frequenzgrenzen bei einer Frequenz von 10 Hz.
Bei diesem Bestrahler 10 ist die Energieintensität so, dass eine Hohlraumbildung (Kavitation) an der Wandoberfläche nicht auftritt, so dass auch ein Verschleiß des Behälters 12 nicht auftritt. Trotzdem reicht die Energiedichte aus, um eine Kernbildung in einer gesättigten Lösung sicherzustellen.
Ein Experiment zur Feststellung der Auswirkung von Ultraschall auf die Kristallisation wurde wie folgt ausgeführt. Eine wässrige Lösung von D-Xylose mit 25 g D-Xylose pro 10 ml Wasser wurde zubereitet, die bei 50°C gesättigt sein würde. Die Lösung wurde dann mit einer Rate von 0,2 K/min auf 20°C gekühlt, und die sich bildenden festen Produkte wurden getrennt und isoliert. Als Kontrolle wurden in einem Fall die Wandler 14 nicht erregt; in diesem Fall traten keine Kristalle in Erscheinung, bis die Temperatur auf 36°C abgefallen war. Wenn die Wandler 14 für eine Zeitdauer von 2 Minuten erregt wurden, angefangen bei 46°C, dann traten Kristalle bei 43°C auf. Wenn die Wandler 14 kontinuierlich erregt wurden, angefangen bei 50°C, dann waren die resultierenden Kristalle sehr klein, und Informationen über Größenabmessungen wurden nicht erhalten. Die Tabelle 1 gibt die Temperatur T an, bei welcher Festkörper zuerst auftraten, und die Tabelle zeigt außerdem die Wirkung auf die Kristallgrößenverteilung durch Angabe der Kristallgröße (in Mikron) für verschiedene kumulative Prozentanteile (nach Masse):
Tabelle 1
Da die Lösungen bei 50°C gesättigt waren, sollte im Idealfall eine Kristallisation beginnen, sobald die Temperatur unter 50°C abfällt. Die kurze Anwendung von Ultraschall reduziert merklich die metastabile Zonenbreite auf nur etwa 7 K (verglichen mit etwa 14 K in Abwesenheit von Ultraschall). Es ergibt sich außerdem eine bemerkenswerte Zunahme der Kristallgrößen, die gebildet werden. Eine kontinuierliche Anwendung von Ultraschall reduziert die metastabile Zonenbreite noch mehr, nämlich auf etwa 4 K.
Es versteht sich, dass die Konditionen, die bei diesem besonderen Experiment galten, nicht exakt dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung entsprechen, dass die Ergebnisse aber zeigen, dass es zweckmäßig sein würde, die Lösung auf etwa 43°C abzukühlen, bevor sie der kurzen Bestrahlung ausgesetzt wird.
Bei Ausführung der vorliegenden Erfindung wird die Temperatur, auf welche die Lösung vor der kurzen Anwendung von Ultraschall abzukühlen ist, für unterschiedliche Lösungen differieren, und zwar abhängig von dem Material, dem Lösungsmittel und der Konzentration, und muss daher durch Versuche herausgefunden werden. Die Temperatur kann durch Experimente ähnlich den zuvor beschriebenen ermittelt werden. Die Lösung wird zunächst einem kontinuierlichen Ultraschall ausgesetzt, wenn sie gekühlt wird, und die Temperatur, bei welcher sich Kristalle bilden (T, welche beim obigen Beispiel etwa 46°C betrug), wird überwacht. Weitere Versuche werden dann ausgeführt, wobei die Lösung auf unterschiedliche Temperaturen innerhalb weniger Grade oberhalb oder unterhalb T gekühlt wird, um die höchste Temperatur herauszufinden, bei welcher sich Kristalle bei Anwendung eines kurzen Ultraschall-Impulses bilden. Im typischen Fall ist dies innerhalb 5 K der Temperatur T, beobachtet bei kontinuierlichem Ultraschall.
Aspartam ist der α-Dipeptidester-L-Aspartyl-L-Phenylalanin-Methylester und ist ein wichtiger synthetischer Süßstoff von geringem Kalorienwert. Dieser Süßsstoff ist etwa 200mal süßer als Zucker und hinterlässt keinen bitteren Nachgeschmack und wird somit in einem weiten Bereich von Produkten verwendet. Er ist jedoch schwer zu kristallieren ohne Verwendung von Kristallmodifizierern, insbesondere aus wässriger Lösung. In überraschender Weise hat es sich als möglich erwiesen, zufriedenstellende Kristalle von Aspartam direkt aus einer wässrigen Lösung bei Anwendung des vorliegenden Verfahrens zu erzeugen. Eine gesättigte Lösung von Aspartam in warmem reinem Wasser wird hergestellt und in den Behälter 12 eingebracht. Die Temperatur der Lösung wird allmählich auf etwa 10 K unter der Temperatur abgekühlt, bei welcher sie gesättigt sein würde, und die Lösung wird einer Ultraschall-Bestrahlung ausgesetzt, wie zuvor beschrieben, und zwar für eine kurze Zeit, z.B. 2,4 s. Die Lösung wird dann untersucht, und wenn sich Kristalle als Folge der Ultraschall-Bestrahlung gebildet haben, wird die Temperatur des Behälters allmählich abgekühlt über eine Zeitdauer von ein paar Stunden bis herunter auf Raumtemperatur.
Es hat sich herausgestellt, dass dieses Verfahren Aspartamkristalle in der Größenordnung zwischen 100 und 250 μm erzeugt, die leicht aus der übrigen Flüssigkeit z.B. durch Filtrierung auszuscheiden sind. Durch Umgehung der Notwendigkeit von Additiven wird die Reinheit des Produktes sichergestellt.
Die Untersuchung zur Überprüfung, ob sich irgendwelche Kristalle als Folge der Ultraschall-Bestrahlung gebildet haben, kann durch Augenscheinnahme erfolgen, während ein Licht in die Lösung scheint, da die kleinen Kristalle funkeln.
Es versteht sich, dass das Verfahren auch bei Verwendung anderer Apparaturen anwendbar ist und angewendet werden kann auf eine kontinuierliche statt einer Chargenbasis. Zum Beispiel kann man eine gesättigte Lösung entlang einer Leitung fließen lassen, in der ihre Temperatur allmählich abnimmt, wobei die Leitung ein Durchfluss-Ultraschall-Bestrahlungsmodul an einer Stelle enthält, an der die Lösung die angemessene Temperatur erreicht hat, so dass die Lösung kurz bestrahlt wird, sobald sie durch das Modul strömt. In diesem Fall können die Wandler des Ultraschall-Bestrahlungsmoduls kontinuierlich oder impulsweise aktiviert werden.
Als eine weitere Anwendung kann eine gesättigte Lösung insoniert (schallbeaufschlagt) werden, um so Kristalle zu erzeugen, und dann kann die Lösung einem größeren Volumen von Lösung zugefügt werden, so dass die Kristalle als Saatkristalle für das gesamte Volumen agieren. Zum Beispiel können dabei 4000 Liter einer gesättigten Lösung in einem Kristallisationstank enthalten sein, der allmählich abgekühlt wird oder dem ein Antilösemittel zugegeben wird. Bei ausreichender Übersättigung wird eine kleine Menge (z.B. 40 l) in eine Bestrahlungskammer überführt (z.B. über ein Rohr abgesaugt), die auf gleicher Temperatur wie der Tank liegt; dort wird die abgezweigte Lösung Ultraschall ausgesetzt, so dass Kristalle gebildet werden; die Lösung wird dann in den Tank zurückgeführt. Wenn keine Kristalle gebildet werden, kann dieser Vorgang wiederholt werden. Somit wird das gesamte Volumen der Lösung mit Saatkristallen ausgestattet.

Claims

Verfahren zur Herstellung von kristallinem Material mit folgenden Verfahrensschritten: Bildung einer gesättigten Lösung des Materials, Änderung der Temperatur der Lösung so, dass sie übersättigt wird, und Aussetzen der Lösung einer Bestrahlung durch hochintensiven Ultraschall, wobei die Frequenz des Ultraschalls über einen Bereich von Frequenzen abgetastet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Frequenz des Ultraschalls über den genannten Bereich hinweg sinusförmig variiert wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Differenz zwischen der höchsten und niedrigsten Frequenz des Bereiches weniger als 10% der mittleren Ultraschallfrequenz ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem der Ultraschall durch eine Vielzahl von Wandlern erzeugt wird, die durch eine Vielzahl von Signalgeneratoren erregt werden, und die Frequenz der Ultraschallsignale von verschiedenen Signalgeneratoren unabhängig voneinander variiert.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem der Ultraschall nur angewandt wird, während die Lösung übersättigt ist, und nur angewandt wird, bis Kristalle gebildet werden, wobei die Kristalle in der Lösung dann die Möglichkeit erhalten, ohne Bestrahlung zu wachsen.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Lösung dem Ultraschall für weniger als 10 s ausgesetzt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei dem der Ultraschall der übersättigten Lösung in einem Behälter unter Verwendung einer Vielzahl von Ultraschallwandlern zugeführt wird, die an der Wand des Behälters in einer Anordnung befestigt sind, die sich sowohl in Umfangsrichtung als auch in Längsrichtung erstreckt, wobei jeder Wandler mit einem Signalgenerator verbunden ist, so dass der Wandler nicht mehr als 3 W/cm² abstrahlt, wobei die Wandler genügend dicht zusammen angeordnet sind und die Anzahl von Wandlern genügend groß ist, damit die Energieverteilung innerhalb des Behälters zwischen 25 und 150 W/Liter beträgt.
Verfahren nach Anspruch 7, bei dem Gruppen von benachbarten Wandlern in Aufeinanderfolge erregt werden.
Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, bei dem benachbarte Wandler oder benachbarte Gruppen von Wandlern mit unterschiedlichen mittleren Frequenzen erregt werden.