DE60306904T2 - Selektive dipeptidische inhibitoren von kallikrein - Google Patents
Selektive dipeptidische inhibitoren von kallikrein Download PDFInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe neuer Verbindungen, die selektive Inhibitoren des Enzyms Plasma-Kallikrein sind, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Inhibitoren enthalten, und die Verwendung solcher Zusammensetzungen bei der Behandlung menschlicher Krankheiten.
- HINTERGRUND
- Das Enzym Plasma-Kallikrein, auch bekannt unter der Klassifikation EC.3.4.21.34, ist ein Mitglied der Familie der trypsinartigen Serinproteasen, die auch Gewebe-Kallikrein, Thrombin, Trypsin und Plasmin umfasst. Es wird im Plasma als inaktives Zymogen gefunden, das durch den Faktor XIIa aktiviert wird. Das Enzym hat eine große Bandbreite an Aktivität. Plasma-Kallikrein setzt das vasoaktive Peptid Bradykinin aus hochmolekularem Kininogen durch Spaltung der Lys-Arg- und Arg-Ser-Bindung frei. Dasselbe Peptid kann auch aus niedrigmolekularem Kininogen in Gegenwart neutrophiler Elastase freigesetzt werden. Ebenso ist es in der Lage, Prourokinase und Plasminogen zu aktivieren, und es wird angenommen, dass es bei der Konversion von Prorenin zu Renin eine Rolle spielt. Plasma-Kallikrein ist ein essentieller Bestandteil der intrinsischen Blutkoagulationskaskade, obgleich dies die Freisetzung von Bradykinin oder eine enzymatische Spaltung nicht beinhaltet. Hochmolekulares Kininogen, das bevorzugte Substrat für Plasma-Kallikrein, ist essentiell für die Aktivierung bei dieser Kaskade, K. D. Bhoola of al., Pharm. Rev., 1992, 44, 1–80).
- Es ist wahrscheinlich, dass die physiologischen Effekte von Plasma-Kallikrein aus der proteolytischen Spaltung von Kininogenen zur Freisetzung des Kinins oder anderer Substrate, z. B. Precursorn von Wachstumsfaktoren, resultiert. Kinine wie Bradykinin sind potente Mediatoren bei Entzündungen. Zusätzlich beeinflussen sie die zellulären Funktionen wie Blutdruck, lokalen Blutfluss, Glukosetransport und Zellproliferation. Diese zellulären Aktionen werden durch Freisetzung von Second messengern wie dem Thrombozyten-Aktivierungsfaktor, Leukotrienen, Prostaglandinen, Substanz P, Acetylcholin und Noradrenalin beeinflusst.
- Verschiedene Gruppen haben synthetische Inhibitoren von Plasma-Kallikrein offenbart. Diese umfassen Argininketomethylenderivate (WO 92/04371 und D. M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 115–116), Noragmatin und Agmatinderivate (WO 95/07291, WO 94/29335), Benzamidinderivate (J. Stürzbecher of al., Brazilian J. med. Biol. Res. 1994, 27, 1929–1934), Boronsäurederivate (
US 5,187,157 ) und Aminomethylcyclohexanoylderivate (N. Teno et al., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1079–1090). Es konnte nachgewiesen werden, dass die Aminomethylcyclohexanoylderivate in Modellen für die kollageninduzierte Arthritis in Mäusen (Y. Fujimora et al., Agents Actions, 1993, 39, 42–48) und endotoxininduzierte disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) in Ratten (S. Okamoto et al., Agents Actions (Supplement) 1992, 38 (Teil 1), 198–205) aktiv ist. Die Boronsäurederivate sind aktiv in Modellen für entzündliche Darmerkrankungen (A. Stadnicki et al., Digestive Diseases and Sciences 1996, 41, 912–920 und FASEB, 1998, 12, 325–333). - Die Selektivität in Bezug auf die anderen Mitglieder der Familie der trypsinartigen Serinproteasen ist ein wichtiger Aspekt. Über Inhibitoren von Gewebe-Kallikrein, die eine niedrige Plasma-Kallikreinaktivität zeigen, wurde bereits früher berichtet (M. Szelke et al., Brazilian J. med. Biol. Res. 1994, 27, 1935 und D.M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 117), aber es besteht weiterhin Bedarf nach Verbindungen, die selektiv Plasma-Kallikrein und nicht Gewebe-Kallikrein inhibieren.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Serie von Acylaminopiperidin-1-carboxamidinen, die Inhibitoren von Plasma-Kallikrein sind. Diese Verbindungen zeigen eine gute Selektivität für Plasma-Kallikrein und sind potentiell nützlich bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen, Arthritis, Entzündungen, septischem Schock, Hypotonie, Krebs, posttraumatischer Lungeninsuffizienz, disseminierter intravaskulärer Koagulation, kardiopulmonaler Bypassoperation und postoperative Blutungen. Die Erfindung bezieht sich des Weiteren auf pharmazeutische Zusammensetzungen der Inhibitoren, auf die Verwendung der Zusammensetzungen als therapeutische Agentien und auf Behandlungsmethoden unter Verwendung der Zusammensetzungen.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Gemäß einem ersten Aspekt umfasst die Erfindung eine Serie von neuen 4-(Dipeptidylamino)-piperidin-1-carboxamidinen gemäß der allgemeinen Formel 1.
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- In der allgemeinen Formel 1 repräsentiert R1 eine Gruppe ausgewählt aus einem Wasserstoffatom (H), einer Nieder-Alkylgruppe, einer Gruppe gemäß R4-CO, einer Gruppe gemäß R4-O2CCH2, einer Gruppe gemäß R5-OCO und einer Gruppe gemäß R5-SO2. R2 stellt eine Gruppe ausgewählt aus der Nieder-Alkylgruppe, einer Cycloalkyl- oder (C5-C12) Cycloalkylalkyl-Gruppe dar, von denen jede optional mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, einer Aralkyl-Gruppe, die optional mit bis zu 3 Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OH, nieder-Alkyl, O-(nieder-Alkyl), O-Benzyl, NH2, NO2, NH-Acyl, CN und CF3 substituiert sein kann, und einer Aralkyloxymethyl-Gruppe, die optional substituiert sein kann mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl). Alternativ können R1 und R2 zusammen eine ortho-Xylylen-Gruppe (o-C6N4(CH2)2) ausbilden. Der aromatische Ring der Xylylen-Gruppe kann optional substituiert sein mit einer Gruppe ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl).
- R3 stellt eine Gruppe ausgewählt aus H, OH und O-(nieder-Alkyl) dar.
- R4 stellt eine Gruppe ausgewählt aus H, nieder-Alkyl und Phenyl dar.
- R5 stellt eine Gruppe ausgewählt aus nieder-Alkyl, Phenyl und Benzyl dar.
- Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung werden die Ausdrücke „Alkyl-Gruppe" und „Nieder-Alkyl-Gruppe" austauschbar verwendet, um lineare und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert-Butyl-, Neopentyl- und Isooctyl-Gruppen.
- Der Ausdruck „Cycloalkyl-Gruppe" wird verwendet zur Bezeichnung von monozyklischen oder polyzyklischen gesättigten Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen wie z. B. Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Bicyclo[4.4.0]decyl- (d. h. Decahydronaphthyl-) und Adamantylgruppen.
- Der Ausdruck „Cycloalkylalkyl-Gruppe" wird verwendet zur Bezeichnung von Alkylgruppen, die eine Cycloalkyl-Gruppe als Substituenten tragen, wie z. B. Cyclohexylmethyl- und 1-(Cyclopentyl)ethyl-Gruppen. Wo eine Grenze spezifiziert wird, wie in (Ca-Cb)-Cycloalkylalkyl, bezeichnet dies eine Cycloalkyleinheit mit a bis b Kohlenstoffatomen.
- Der Ausdruck „Alkoxy-Gruppe" wird verwendet zur Bezeichnung von O-(Alkyl)-Gruppen.
- Der Ausdruck „Acyl-Gruppe" wird verwendet zur Bezeichnung von Formyl-(H-CO) und Alkyl-CO-Gruppen.
- Der Ausdruck „Aralkyl-Gruppe" wird verwendet zur Bezeichnung von Alkyl-Gruppen, die eine Aryl-Gruppe als Substituenten tragen, wie z. B. Benzyl- und 1-Naphthylmethylgruppen. Der Ausdruck „Aryl-Gruppe" umfasst Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl- und Pyridyl-Gruppen.
- Der Ausdruck „Aralkyloxymethyl-Gruppe" wird verwendet zur Bezeichnung von Aralkyl-OCH2-Gruppen.
- Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben alle eine Guanidineinheit und können daher Salze mit Säuren bilden. In dem Maße, wie solche Säuren pharmazeutisch akzeptabel sind, fallen diese Salze damit in den Bereich der vorliegenden Erfindung. Beispiele für geeignete Salze umfassen Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung weisen eine saure funktionelle Gruppe auf und können daher Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen ausbilden. Wiederum sind diese vom Bereich der Erfindung mit erfasst, sofern sie pharmazeutisch akzeptabel sind. Beispiele für solche Salze umfassen die Natrium-, Kalium- und Calciumsalze.
- Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen alle zwei Stereozentren auf (asymmetrische Kohlenstoffatome) und können daher als optische Isomere wie Enantiomere, Diastereomere und Epimere existieren. All diese Isoformen werden von dem Schutzbereich der Erfindung umfasst. Mischungen solcher Isomeren, umfassend (aber nicht beschränkt auf) racemische Mischungen, werden ebenfalls von der Erfindung umfasst.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1, in denen R1 ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl und R4-O2CCH2.
- Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1, in denen R2 ausgewählt ist aus (C6-C10)-Cycloalkylalkyl, Benzyl, optional substituiert mit bis zu 3 Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl), Phenethyl, optional substituiert mit bis zu 3 Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl), und Benzyloxymethyl, optional substituiert mit bis zu 3 Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl). Besonders bevorzugt wird R2 ausgewählt aus Cyclohexylmethyl, Decahydronaphth-2-ylmethyl, Benzyl, 4-Fluorobenzyl, 4-Chlorobenzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-(Nieder-Alkyl)-oxybenzyl, α-Hydroxybenzyl, α-Methoxybenzyl, Phenethyl und Benzyloxymethyl.
- Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1, in denen die absolute Stereochemie so ist, wie in der allgemeinen Formel 1A dargestellt. Weiter bevorzugt ist die absolute Stereochemie so, wie in der allgemeinen Formel 1B dargestellt.
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- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung eine Verbindung ausgewählt aus:
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-(4'''-Ethoxyphenyl)-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-Cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-phenylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-phenylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(Methyloxycarbonylmethylamino)-3''-phenylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-decahydronaphth-2'''-ylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-decahydronaphth-2'''-ylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-Decahydronapthth-2'''-yl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(3''-Cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin;
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; und
(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(3''-(4'''-Ethoxyphenyl)-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin. - Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch im allgemeinen Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, insbesondere durch solche Verfahren, wie sie auf dem Gebiet der Peptidchemie verwendet werden. Ein nützliches Startmaterial ist 4-Amino-1-benzyl-piperidin (2). Der Schutz der primären Aminfunktion mit einer tert-Butyloxycarbonyl (Boc)-Gruppe ergibt 3 und die Hydrogenolyse liefert das Piperidinderivat 4. Dieses kann mit dem Isothioharnstoffderivat 5 umgesetzt werden, um das Carboxamidinopiperidinderivat 6 zu erhalten, in dem die Amino- und die Guanidinfunktion unterschiedlich geschützt sind.
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- Das Carboxamidinopiperidinderivat 6 kann selektiv entschützt und an eine N-geschützte Aminosäure 7 gekoppelt werden, um zum Intermediat 8 zu gelangen.
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- Die Weiterverarbeitung der Zwischenstufe 8 zum Endprodukt hängt zu einem gewissen Grad von der Natur von R1 ab. Wenn R1 R5-OCO ist, kann die Synthese in geeigneter Weise über die Zwischenstufe 9 verlaufen.
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- Wenn R1 H, R4-CO, R4-O2CCH2 oder R5-SO2 ist, kann die Synthese in geeigneter Weise über die Zwischenstufen 10 und 11 verlaufen.
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- Die Entschützung der Guanidinfunktion führt zu Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1, in denen R1 H ist. Die Derivatisierung der primären Aminfunktion vor Entschützung des Guanidins führt zu anderen Ausführungsformen von R1.
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- Die Zwischenstufen 12, 13 und 14 können dann entschützt werden, um zu den entsprechenden Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 zu gelangen.
- Wenn R1 Alkyl ist oder wenn R1 und R2 zusammen eine Xylylen-Gruppe bilden, kann die Synthese in geeigneter Weise über die Zwischenstufe 15 verlaufen.
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- Zwei Entschützungsschritte ergeben dann die entsprechenden Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1.
- Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind wirksame und selektive Inhibitoren von Plasma-Kallikrein. Sie sind daher nützlich bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungsformen, für die die Überaktivität von Plasma-Kallikrein eine Ursache ist. Grundsätzlich wird man die Verbindungen für eine solche Behandlung so formulieren, dass sie einem Patienten verabreicht werden können. Die pharmazeutische Formulierung kann fest oder flüssig sein, wie eine Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension. Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen sind in der Pharmazie gut bekannt.
- Die Zusammensetzungen werden einem Patienten unter Überwachung durch einen behandelnden Arzt verabreicht.
- BEISPIELE
- Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
- AcoH
- Essigsäure
- Boc-DCha-OH
- N-(tert-Butyloxycarbonyl)-3-cyclohexyl-D-alanin
- Boc-DTyr(Et)-OH
- N-(tert-Butyloxycarbonyl)-O-ethyl-D-tyrosin
- Boc-Phe-ONSu
- N-(tert-Butyloxycarbonyl)-phenylalaninsuccinimidylester
- DMF
- Dimethylformamid
- H-thPse-OH
- threo-3-Phenylserin
- MPLC
- Mitteldruck-Flüssig-Chromatrographie (medium pressure liquid chromatography)
- TFA
- Trifluoressigsäure
- „Celite" ist eine eingetragene Marke der Celite Corp.
- „Vydac" ist eine eingetragene Marke von W.R. Grace & Co.
- BEISPIEL 1
- (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- 1A. 1-Benzyl-4-(tert-Butyloxycarbonylamino)piperidin
- 4-Amino-1-Benzylpiperidin (3,2 g, 16,8 mmol) wurde in CH2Cl2 (100 ml) gelöst. Di-tert-Butyldicarbonat (3,7 g, 17,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,9 g, 19 mmol) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (150 ml) aufgenommen. Diese Lösung wurde mit 0,3 M KHSO4- (2 × 30 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml) und Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, bis sich ein gelbes Öl ergab, das durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluent: 70 % Chloroform, 30 Cyclohexan) gereinigt wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten, der als 1-Benzyl-4-(tert-butyloxycarbonylamino)piperidin (4,9 g, 18,9 mmol, 100 %) identifiziert wurde.
- 1B. 4-(tert-Butyloxycarbonylamino)piperidin
- 1-Benzyl-4-(tert-butyloxycarbonylamino)piperidin (4,9 g, 18,9 mmol) wurde in 100 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde über 10 % Palladium auf Aktivkohle bei 60 psi hydriert. Nach 18 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit Ethanol (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum evaporiert, um zu einem weißen Feststoff zu gelangen, der als 4-(tert-Butyloxycarbonylamino)piperidin (2,3 g, 7,1 mmol, 51 %) identifiziert wurde.
- 1C. N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(tert-butyloxycarbonylamino)piperidin-1-carboxamidin
- 4-(tert-Butyloxycarbonylamino)piperidin (1,5 g, 7,5 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst. N,N'-Bis(benzyloxycarbonyl)-S-methylisothioharnstoff (3,1 g, 8,7 mmol) und Quecksilberoxid (1,9 g, 8,8 mmol) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 40°C für 4 Stunden gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol (50 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum evaporiert, um ein farbloses Öl zu erhalten, das mittels Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluent: 90% Petrolether 60–80, 10 % Ethylacetat) gereinigt wurde, um zu einem farblosen Öl zu gelangen, das als N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(tert-butyloxycarbonylamino)piperidin-1-carboxamidin (3,3 g, 6,6 mmol, 87%) identifiziert wurde.
- 1D. (2'S)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin
- N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(tert-butyloxycarbonylamino)piperidin-1-carboxamidin (3,1 g, 6,1 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (70 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in CH2Cl2 (60 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, Boc-Phe-ONSu (2,2 g, 6,1 mmol) wurden hinzugefügt und der pH mit Hilfe von N-Methylmorpholin auf 9 eingestellt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum evaporiert und der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit 0,3 M KHSO4- (2 × 30 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml) und Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluent: 70% Chloroform, 30% Cyclohexan) gereinigt wurde, um zu einem weißen Feststoff zu gelangen, der als (2'S)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (3,56 g, 5,4 mmol, 89%) identifiziert wurde.
- 1E. (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin
- (2'S)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (2,5 g, 3,85 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (70 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in CH2Cl2/DMF (9:1, 50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Boc-DTyr(Et)-OH (1,2 g, 3,84 mmol) wurde zugefügt, gefolgt von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (680 mg, 5,0 mmol) und wasserlöslichem Carbodiimid (1,0 g, 5,0 mmol). Nach 15 min wurde der pH mit Hilfe von N-Methylmorpholin auf 8 eingestellt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in Chloroform (200 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde mit 0,3 M KHSO4- (2 × 30 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml) und Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der mittels Flash-Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde (Eluent: 85 % Chloroform, 15 % Hexan), wobei sich ein weißer Feststoff ergab, der als (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin identifiziert wurde (2,47 g, 3,2 mmol, 65 %).
- 1F. (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (2,1 g, 2,7 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (50 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in AcOH/Wasser (95:5, 50 ml) gelöst. Die Lösung wurde über 10% Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit AcOH/Wasser (9:1, 30 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum evaporiert und der Rückstand durch MPLC an Vydac-C18 (15–25 µ) unter Verwendung von MeCN/H2O/TFA gereinigt, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der als H-DTyr(Et)-Phe-4-Amino-1-amidinopiperidintrifluoracetat (1,12 g) identifiziert wurde.
[M+H]+ = 480,6 - BEISPIEL 2
- (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-Cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- 2A. (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin
- (2'S)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (Beispiel 1D, 1,9 g, 2,99 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (70 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in CH2Cl2/DMF (9:1, 50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Boc-DCha-OH (900 mg, 3,3 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (820 mg, 6,1 mmol) und wasserlöslichem Carbodiimid (730 mg, 3,6 mmol). Nach 15 min wurde der pH mit Hilfe von N-Methylmorpholin auf 8 eingestellt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in Chloroform aufgenommen (200 ml). Die Lösung wurde gewaschen mit 0,3 M KHSO4- (2 × 30 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml) und Natriumchlorid-Lösung (1 × 30 ml), getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der durch Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluent: 90 Chloroform, 10 % Hexan) gereinigt wurde, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (1,73 g, 2,14 mmol, 72 %) identifiziert wurde.
- 2B. (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(3''-cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin
- (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (1,73 g, 2,14 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (50 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in Acetonitril (100 ml) gelöst. Methylbromacetat (400 mg, 2,6 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (440 mg, 4,4 mmol) wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C für 5 h gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0,3 M KHSO4-(2 × 30 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml) und Natriumchlorid-Lösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das mittels Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluent: 90 Chloroform, 10 % Hexan) gereinigt wurde, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(3''-cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (1,65 g, 2,11 mmol, 98 %) erhalten wurde.
- 2C. (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-Cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(3''-cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (1,62 g, 2,11 mmol) wurde in AcOH/Wasser (95:5, 50 ml) gelöst. Die Lösung wurde über 10 % Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit AcOH/Wasser (9:1, 30 ml) gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum evaporiert und der Rückstand durch MPLC auf einer Vydac C18 (15–25 µ) unter Verwendung von MeCN/H2O/TFA gereinigt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-Cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat (570 mg) identifiziert wurde.
[M+H]+ = 515 - BEISPIEL 3
- (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(Carboxymethylamino)-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- 3A. (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(carboxymethylamino)-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin
- (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(3''-cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (aus Beispiel 2B, 1,6 g, 2,1 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. 1 M Lithiumhydroxid (3 ml, 3 mmol) wurden hinzugefügt. Nach 18 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in Ethylacetat (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 1 M Zitronensäure (1 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml) und Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der als (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(carboxymethylamino)-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (1,62 g, 2,11 mmol, 100 %) identifiziert wurde.
- 3B. (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(Carboxymethylamino)-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(carboxymethylamino)-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (1,62 g, 2,11 mmol) wurde in AcOH/Wasser (95:5, 50 ml) gelöst. Die Lösung wurde über 10 % Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit AcOH/Wasser (9:1, 30 ml) gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum evaporiert und der Rückstand mittels MPLC an Vydac C18 (15–25 µ) unter Verwendung von MeCN/H2O/TFA gereinigt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(Carboxymethylamino)-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin trifluoracetat (570 mg) identifiziert wurde.
[M+H]+ = 501 - BEISPIEL 4
- (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Benzoylamino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- 4A. (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Benzoylamino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)-N,N'-di(benzyloxycarbonyl)piperidin-1-carboxamidin
- (2'S,2''R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1- carboxamidin (aus Beispiel 1F, 100 mg, 0,12 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (20 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in CH2Cl2 (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Benzoylchlorid (19,7 mg, 0,141 mmol) und Triethylamin (36 mg, 0,36 mmol) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in Ethylacetat (70 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0,3 M KHSO4- (2 × 20 ml), gesättigter NaHCO-Lösung (2 × 20 ml), Wasser (2 × 20 ml) und Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mittels Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluent: 85 % Chloroform, 15 % Cyclohexan) gereinigt wurde, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der als (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Benzoylamino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)-N,N'-di(benzyloxycarbonyl)piperidin-1-carboxamidin (65 mg, 0,072 mmol, 60 %) identifiziert wurde.
- 4B. (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Benzoylamino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Benzoylamino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)-N,N'-di(benzyloxycarbonyl)piperidin-1-carboxamidin (65 mg, 0,072 mmol) wurde in AcOH/Wasser (95:5, 25 ml) gelöst. Die Lösung wurde über 10 % Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 1 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit AcOH/Wasser (9:1, 20 ml) gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum evaporiert und der Rückstand mittels MPLC auf einer Vydac C18 (15–25 µ) unter Verwendung von MeCN/H2O/TFA gereinigt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Benzoylamino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat (44 mg) identifiziert wurde.
[M+H]+ = 585 - BEISPIEL 5
- (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- 5A. (2S,3R)-2-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-hydroxy-3-phenylpropansäure
- H-thPse-OH (J. Biol. Chem., 1953, 204, 323) (1,4 g, 7,73 mmol) wurde in Dioxan (75 ml) gelöst. Natriumhydroxyd (820 mg, 20,5 mmol) in Wasser (75 ml) wurde hinzugefügt, gefolgt von Di-tert-Butyldicarbonat (2,1 g, 9,6 mmol). Die Mischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, das Dioxan wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Diethylether (1 × 100 ml) gewaschen, auf pH 4 angesäuert und mit 1 M HCl und mit CHCl3 (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (1 × 50 ml) und Natriumchloridlösung (1 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2S,3R)-2-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-hydroxy-3-phenylpropansäure (1,6 g, 5,7 mmol, 74 %) identifiziert wurde.
- 5B. (2'S,3'R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin
- N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(tert-butyloxycarbonylamino)piperidin-1-carboxamidin (aus Beispiel 1 C, 2,3 g, 4,5 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (70 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in CH2Cl2/DMF (9:1, 50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und (2S,3R)-2-(tert-Butyloxycarbonylamino)-3-hydroxy-3-phenylpropansäure (1,6 g, 5,6 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,1 g, 8,1 mmol) und wasserlöslichem Carbodiimid (1,4 g, 75,0 mmol). Nach 15 min wurde der pH mit N-Methylmorpholin auf 8 eingestellt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0,3 M KHSO4- (2 × 30 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml) und Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mittels Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluent: 50 % Ethylacetat, 50 % Petrolether) gereinigt wurde, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2'S,3'R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (1,1 g, 1,6 mmol, 36 %) identifiziert wurde.
- 5C. (2'S,2''R,3'R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin
- (2'S,3'R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (1,1 g, 1,6 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (70 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in CH2Cl2/DMF (9:1, 15 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Boc-DTyr(Et)-OH (620 mg, 2,0 mmol) wurden hinzugefügt, gefolgt von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (270 mg, 2,0 mmol) und wasserlöslichem Carbodiimid (420 mg, 2,1 mmol). Nach 15 min wurde der pH mit N-Methylmorpholin auf 8 eingestellt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0,3 M KHSO4- (2 × 30 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (2 × 30 ml), Wasser (2 × 30 ml) und Natriumchloridlösung (1 × 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der mittels Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluent: 60 % Ethylacetat, 40 % Petrolether) gereinigt wurde, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2'S,2''R,3'R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (1,2 g, 1,3 mmol, 80 %) identifiziert wurde.
- 5D. (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- (2'S,2''R,3'R)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (1,2 g, 1,3 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (50 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in AcOH/Wasser (95:5, 50 ml) gelöst. Die Lösung wurde über 10 % Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit AcOH/Wasser (9:1, 30 ml) gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum evaporiert und der Rückstand mittels MPLC auf einer Vydac C18 (15–25 µ) unter Verwendung von MeCN/H2O/TFA gereinigt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat (540 mg) identifiziert wurde.
[M+H]+ = 497,0 - BEISPIEL 6
- (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- 6A. (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin
- (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin wurde mit Hilfe desselben Verfahrens wie in Beispiel 5 hergestellt, jedoch ausgehend von racemischem H-thPse-OH.
- 6B. (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin
- (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (180 mg, 0,27 mmol) wurde in CH2Cl2 (30 ml) gelöst. Iodmethan (190 mg, 1,3 mmol) und Silberoxid (132 mg, 0,8 mmol) wurden hinzugefügt. Nach 18 h bei 60°C wurde die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum evaporiert, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, das mittels Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluent: 50 Ethylacetat, 50 % Petrolether) gereinigt wurde, um einen weißen Feststoff zu erhalten, der als (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (112 mg, 0,16 mmol, 61 %) identifiziert wurde.
- 6C. (2'SR,2''R,3'RS)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin
- (2'SR,3'RS)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(tert-butyloxycarbonylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (112 mg, 0,16 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (20 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in CH2Cl2 (30 ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und Boc-DTyr(Et)-OH (50 mg, 0,16 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von PyBrop (76 mg, 0,16 mmol). Der pH wurde mit N,N-Diisopropylethylamin auf 9 eingestellt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in Ethylacetat (70 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit 0,3 M KHSO4-(1 × 20 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (1 × 20 ml), Wasser (1 × 20 ml) und Natriumchloridlösung (1 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum evaporiert, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der mittels Flash-Chromatographie an Silicagel (Eluent: 65 % Chloroform, 15 % Hexan) gereinigt wurde, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2'SR,2''R,3'RS)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (108 mg, 0,12 mmol, 75 %) identifiziert wurde.
- 6D. (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat
- (2'SR,2''R,3'RS)-N,N'-Di(benzyloxycarbonyl)-4-(2'-(2''-(tert-butyloxycarbonylamino)-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin (108 mg, 0,12 mmol) wurde in 4 M HCl/Dioxan (20 ml) gelöst. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum evaporiert und der Rückstand in AcOH/Wasser (95:5, 20 ml) gelöst. Die Lösung wurde über 10 % Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung durch Celite filtriert und der Rückstand mit AcOH/Wasser (9:1, 30 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum evaporiert und der Rückstand mittels MPLC auf einer Vydac C18 (15–25 µ) unter Verwendung von MeCN/H2O/TFA aufgereinigt, so dass ein weißer Feststoff erhalten wurde, der als (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidintrifluoracetat (18 mg) identifiziert wurde.
[M+H]+ = 511,3 - Die folgenden Verbindungen wurden mit Hilfe analoger Verfahren hergestellt.
- BEISPIELE 7–17
-
- BEISPIELE 18–52
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- BEISPIELE 53–54
- BEISPIELE 55–58
-
- BEISPIEL 59
- Bestimmung der Inhibierungskonstante Ki für Plasma-Kallikrein
- Die Inhibierung der Plasma-Kallikrein-Aktivität in vitro wurde mit Hilfe veröffentlichter Standardmethoden bestimmt (vgl. z. B. Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Menschliches Plasma-Kallikrein (Callbiochem) wurde bei 37°C mit drei verschiedenen Konzentrationen des chromogenen Substrates S-2302 (Chromogenix AB) und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz inkubiert. Verbleibende Enzymaktivität (Anfangsrate der Reaktion) wurde durch Messung der Änderung der optischen Absorption bei 405 nm und der Inhibierungskonstante Ki für die Testverbindung, erhältlich von einem Dixon-Plot (Dixon, Biochem. J., 1953, 55, 170) bestimmt. Typische Resultate werden in der Tabelle wiedergegeben.
-
-
- BEISPIEL 60
- Bestimmung der Enzymselektivität
- Ausgewählte Verbindungen wurden des Weiteren untersucht auf Inhibierungsaktivität gegen andere trypsinartige Proteasen gemäß dem Verfahren aus Beispiel 59 und unter Verwendung der geeigneten Enzyme und chromogenen Substrate (Chromogenix AB). Repräsentative Ergebnisse sind in der Tabelle dargestellt. Die Selektivität ist gegeben durch Selektivität = (Ki für das Testenzym)/(Ki für Plasma-Kallikrein)
Claims (12)
- Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davonwobei R1 ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl, R4-CO, R4-O2CCH2, R5-OCO und R5- SO2; R2 ausgewählt ist aus nieder-Alkyl, Cycloalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Alkyl- oder Alkyloxy-Gruppe, (C5-C12)Cycloalkylalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Alkyl- oder Alkyloxy-Gruppe, Aralkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OH, nieder-Alkyl, O-(nieder-Alkyl), O-Benzyl, NH2, NO2, NH-Acyl, CN und CF3, und Aralkyloxymethyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl); oder R1 und R2 zusammen eine o-Xylylen-Gruppe bilden, die gegebenenfalls an dem aromatischen Ring substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl); R3 ausgewählt ist aus H, OH und O-nieder-Alkyl; R4 ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl und Phenyl und R5 ausgewählt ist aus nieder-Alkyl, Phenyl und Benzyl.
- Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl und R4-O2CCH2.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei R3 ausgewählt ist aus (C6-C10)Cycloalkylmethyl, Benzyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl), Phenethyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl) und Benzyloxymethyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl).
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl, Decahydronaphth-2-ylmethyl, Benzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-(nieder-Alkyl)oxybenzyl, α-Hydroxybenzyl, α-Methoxybenzyl, Phenethyl und Benzyloxymethyl.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die absolute Stereochemie wie in der allgemeinen Formel 1A gezeigt ist.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die absolute Stereochemie wie in der allgemeinen Formel 1B gezeigt ist.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, ausgewählt aus (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-(4'''-Ethoxyphenyl)-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-Cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-phenylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2' S,2''R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-phenylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(Methyloxycarbonylmethylamino)-3''-phenylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-decahydronaphth-2'''-ylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-decahydronaphth-2'''-ylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-Decahydronapthth-2'''-yl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-cyclohexylpropanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(3''-Cyclohexyl-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Amino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-Carboxymethylamino-3''-(4'''-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; und (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(3''-(4'''-Ethoxyphenyl)-2''-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
- Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davonwobei R1 ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl, R4-CO, R4-O2CCH2, R5-OCO und R5-SO2; R2 ausgewählt ist aus nieder-Alkyl, Cycloalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Alkyl- oder Alkyloxy-Gruppe, (C5-C12)Cycloalkylalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Alkyl- oder Alkyloxy-Gruppe, Aralkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OH, nieder-Alkyl, O-(nieder-Alkyl), O-Benzyl, NH2, NO2, NH-Acyl, CN und CF3, und Aralkyloxymethyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl); oder R1 und R2 zusammen eine o-Xylylen-Gruppe bilden, die gegebenenfalls an dem aromatischen Ring substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl); R3 ausgewählt ist aus H, OH und O-nieder-Alkyl; R4 ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl und Phenyl und R5 ausgewählt ist aus nieder-Alkyl, Phenyl und Benzyl; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Krankheitszustandes, bei dem eine Überaktivität von Plasma-Kallikrein ein ursächlicher Faktor ist.
- Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus Blasenentzündung, Arthritis, Entzündungen, septischer Schock, Hypotension (niedriger Blutdruck), Krebs, Atemnot bei Erwachsenen, ausgebreitete intravaskuläre Koagulation, kardiopulmonale Bypaßoperation und postoperative Blutungen.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit bei einem Menschen oder Tier.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung eines Krankheitszustandes, bei dem eine Überaktivität von Plasma-Kallikrein ein ursächlicher Faktor ist.
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