PT1483284E - Inibidores dipeptídeos selectivos de kallikrein - Google Patents
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Inibidores dipeptídeos selectivos de kallikrein A presente invenção insere-se no âmbito de urna série de novos compostos que são inibidores selectivos da enzima do plasma kallikrein, para composições farmacológicas que compreendem estes inibidores, e o uso dessas composições no tratamento de doenças humanas.
Antecedentes da Invenção A enzima do plasma kallikrein, também conhecida pela classificação EC.3.4.21.34, é um membro de uma família da protease serina semelhante à Tripsina que também inclui tecido kallikrein, trcmbina, tripsina e plasmina. Encontra-se no plasma na forma de zimogéneo que é activado pelo Factor Xi S a. A enzima tem um amplo espectro de actividade. 0 plasma kallikrein liberta o peptídeo bradikinino vasoactivo a partir de um quininogéneo de peso molecular alto através da segmentação das ligações Lys-Arg e Arg-Ser. 0 mesmo peptídeo pode também ser libertado a partir de um quininogéneo de peso molecular baixo na presença de elastase neutrofílica. É igualmente capaz de activar prouroquinase e plasminogéneo, e pensa-se que também participa na conversão da prorenina para renina. 0 plasma kallikrein é um componente essencial da cascata intrínseca da coagulação do sangue embora o seu papel não envolva a libertação da segmentação enzimática ou bradiquinina. 0 quininogéneo de peso molecular alto, o substrato preferido para o plasma kallikrein, é essencial para a activação nesta cascata (K. D. Bhoola et al., Pharm. Rev., 1992, 44, 1-80). 1/36
Os efeitos psicológicos do plasma kallikrein poderão resultar da segmentação proteolítica de quininogéneos para libertar quininos ou de outros substratos, por exemplo, precursores de factores de crescimento. Os quininos, tais como os bradiquininos, são potentes mediadores da inflamação. Além disso, influenciam funções celulares, tais como pressão sanguínea, circulação sanguínea local, transporte de glucose e proliferação de células. Estas acções celulares que são modificadas pela libertação de mensageiros secundários, tais como o factor de activação plateleto, leucotrienes, prostaglandinos, Substância P, acetilcholino e noradrenalina. Vários grupos já divulgaram inibidores sintéticos de plasma kallikrein. Estes incluem derivativos arginino ketometileno (WO 92/04371 e D. M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 115-116), derivativos noragmatino e agmatino (WO 95/07291, WO 94/29335), derivativos benzamidina (J. Stiirzbecher et al., Brazilian J. Med. Biol. Res. 1994, 27, 1929-1934), derivativos de ácido borónico (US 5, 187, 157) e derivativos de aminometilciclohexanoi (N. Teno et al., Chem. Pharm. Buli., 1993, 41, 1079-1090). Os derivativos de aminometilciclohexanoi já provaram ser activos em modelos de artrite de colageno induzido em ratos (Y. Fujimora et al., Agents Actions, 1993, 39, 42-48) e coagulação intravascular disseminada induzida por endotoxinas (GIV) em ratazanas (S. Okamoto et al. Agents Actions (Supplement), 1992, 38 (Parte 1), 198-205). Os derivativos de ácido borónico são activos em modelos de doenças inflamatórias (A. Stadnicki et al., Digestive Diseases and Sciences, 1996, 41, 912-920 e FASEB, 1998, 12, 325-333). A selecção relativamente aos outros membros da família protease serina é uma questão importante. Já foram divulgados 2/36 inibidores de tecido kallikrein com pouca actividade de plasma kallikrein (M. Szelke et al., Brazilian J. Med. Biol. Res. 1994, 27, 1935 e D. M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 117), mas continua a faltar compostos que inibam plasma kallikrein e não tecido kallikrein de uma forma selectiva.
Breve descrição da invenção A presente invenção insere-se no âmbito de uma série de acilaminopipeidino-l-carboxamidinos que são inibidores do plasma kallikrein. Estes compostos demonstram boa selecção de plasma kallikrein e são potencialmente úteis no tratamento de doenças inflamatórias, artrite, inflamação, choque séptico, hipotensão, cancro, síndroma de perturbações respiratórias, coagulação intravascular disseminada, cirurgia de bypass cardiopulmonar e hemorragias pós-operatória. A invenção refere-se ainda a composições farmacológicas de inibidores, para o uso de composições na forma de agentes terapêuticos e para métodos de tratamento usando as composições.
Descrição detalhada da invenção
Antes de mais, a presente invenção compreende uma série de novos 4-(dipeptidilamino)-piperidino-l-carboxamidinos de acordo com a fórmula geral 1.
NH
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Na fórmula geral 1, R1 representa um grupo seleccionado a partir de um átomo de hidrogénio (H), um grupo de alquilo de baixa intensidade, um grupo de acordo com R4-CO, um grupo de acordo com R4-02€CH2, um grupo de acordo com R5-S02. R2 representa um grupo seleccionado a partir de um grupo alquilo de baixa intensidade, um grupo cicloalquilo ou {C5-C12) cicloalquilalquilo, cada um dos quais podendo ser, por opção, substituído por um grupo alquilo ou alcoxi, um grupo araquilo que pode ser, por opção, substituído por até três grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade, 0-(alquilo de baixa intensidade), 0-benzil, NH2, N02, NH-acilo, CN e CF3 e um grupo aralquiloximetilo que ser, por opção, substituído por até três grupos seleccionados a partir de F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade e 0-(alquilo de baixa intensidade). Como alternativa, o R1 e o R2 juntos podem constituir um grupo orto-xilileno (o-C6H4 (CH2) 2) · 0 anel aromático deste grupo xilileno poder ser, por opção, substituído por um grupo seleccionado a partir de F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade e 0-(alquil de baixa intensidade). R3 representa um grupo seleccionado a partir de H, OH e 0-( alquilo de baixa intensidade). R4 representa um grupo seleccionado a partir de H, alquilo de baixa intensidade e fenil. R5 representa um grupo seleccionado a partir de alquilo de baixa intensidade, fenil e benzil.
No âmbito da presente divulgação, os termos "grupo alquilo" e "grupo alquilo de baixa intensidade" são usados alternadamente para representar grupos lineares e ramificados 4/36 de hidrocarbono saturado com entre 1 e 8 átomos de carbono, tais como grupos metilo, etilo, isopropilo, tert-butil, neopentilo e isooctilo. 0 termo "grupo cicloalquilo" é usado para representar grupos monocíclicos ou policíclicos de hidrocarbono saturado com entre 3 a 12 átomos, tais como ciclopropil, ciclohexilo, biciclo[4.4.0]decilo (i.e. decahidronaftaleno) e grupos adamantilos. O termo "grupo cicloalquilaiquilo" é usado para representar grupos alquilo que incluem um grupo cicloalquilo como substituinte, tais como grupos ciclohexilmetilo e 1- (ciclopentil) etilo. Onde se especifica um limite, tal como em {Ca-Qb) cicloalquilaiquilo, isto significa que a metade de cicloalquilo tem átomos de carbono entre a e b. 0 termo "grupo alcoxi" é usado para representar os grupos 0-(alquilo) . 0 termo "grupo acilo" é usado para representar os grupos formilo (H-CO) e alquilo-CO. 0 termo "grupo araquilo" é usado para representar grupos alquilo que incluem um grupo arilo como substituinte, tais como os grupos benzilo e 1-naftilmetilo. 0 termo "grupo arilo" inclui os grupos fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo e piridilo. 0 termo "grupo aralquiloximetilo" é usado para representar grupos aralquilo-0CH2. 5/36
Os compostos da presente invenção têm todos um grupo com a função guanidina podendo, assim, formar sais adicionais com ácidos. Partindo do principio que esses ácidos são farmacologicamente aceites, estes sais entram no âmbito desta invenção. Exemplos de ácidos aceitáveis incluem ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido benzenesulfónico, ácido hidroelórico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Alguns compostos nesta invenção têm um grupo funcional acídicc· podendo, assim, formar sais com alcalino e metais terrestres alcalinos. De novo, partindo do princípio de que estes compostos são farmacologicamente aceites, são incluídos no âmbito desta invenção. Exemplos destes sais incluem sódio, potássio e sais de cálcio.
Os compostos desta invenção têm todos pelo menos dois centros estereogénicos (átomos de carbono assimétricos) podendo, assim, existir como isómeros ópticos, tais como enantiómeros, diastereómeros e epímeros. Todos esses isómeros estão incluídos no âmbito da presente invenção. As misturas desses isómeros, incluindo (mas não limitado a) misturas racémicas estão também incluídas no âmbito desta invenção.
Numa realização preferida, a presente invenção compreende compostos de acordo com a fórmula geral 1 na qual R1 é seleccionado a partir de H, alquilo de baixa intensidade e R4-02CCH2.
Noutra realização preferida, a presente invenção compreende compostos de acordo com a fórmula geral 1 em que R2 é seleccionado a partir de (C6-Cxo)cicloalquilalquii, benzii substituído por opção por até três grupos escolhidos a partir de F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade e 0-(alquilo 6/36 de baixa intensidade), fenetilo substituído por opção por até três grupos escolhidos a partir de F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade e 0-(alquilo de baixa intensidade), e benziloximetilo substituído por opção por até três grupos escolhidos a partir de F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade e 0-(alquilo de baixa intensidade). De maior preferência, o R2 é seleccionado a partir do cicloheximetilo, decahidronaft-2-limetilo. Benzilo, 4-fluorobenzilo, 4-clorobenzilo, 4-hidroxibenzilo, 4-(alquilo de baixa intensidade)oxibenzilo, α-hidroxibenzilo, a-metoxibenzilo, fenetilo e benziloximetilo.
Numa outra realização preferida, a presente invenção compreende compostos de acordo com a fórmula geral 1 em que a estereoquímica absoluta é igualmente representada na fórmula geral IA. De maior preferência, a estereoquimica absoluta é igualmente representada na fórmula geral 1B.
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Ainda numa outra realização preferida, a presente invenção compreende um composto seleccionado a partir de: (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-(4"'etoxifenilo)propanoilamino)-3' -fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S, 2"R)- 4 -(2'-(2"-carboximetilamino-3"-(4"'-etoxifenilo) propanoilamino) - 3'- fenilpropanioilamino) piperidine -1- carboxamidine; (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-(4"etoxifenilo)-2"-(metiloxicarbonilmetilamino)-propanoilamino)-3'-fenilpropanioilamino) piperidine -1- carboxamidine; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-ciclohexilpropanoilamino)-3' -fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S, 2"R) -4- (2' - (2"-carboximetilamino-3"- ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-ciclohexilo-2"-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoilamino)-3'-fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-fenilpropanioilamino)-3'-fenilpropaniolamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-carboximetilamino-3"-fenílpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2' S, 2"R)-4-(2' -(2"-metiloxicarbonilmetilamino-3"-fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; 8/36 (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-decahidronaft-2"'-ilpropanoilamino)-3'fenilpropanioilamino)piperidina-1-carboxamidina; (2'S,2"R)-4-{2'-(2"-carboximetilamino-3"-decahidronaft-2"’ ilpropanoilamino)-3'fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-decahidronaft-2"'-il-2"-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoilamino)piperidina-l-carboxamidina; {2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-amino-3"-ciclohexilpropanolamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2' S, 2"R, 3' R)-4-(2' -(2"-carboximetilamino-3"-ciclohexilpropanolamino)-3' -hidroxi-3' - fenilpropanioilamino!piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(3"-ciclohexil-2"~ (metiloxicarbonilmetilamino)propanolamino)-3'-hidroxi-3' - fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-amino-3"-(4"' -etoxifenilo)propanoilamino)3'-metoxi-3' -fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2"R,3'Rj-4-(2'-(2"-carboximetilamino-3"-(4"'-etoxifenilo)propanoilamino)-3'-metoxi-3' -fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; e 9/36 (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(3"(4"-etoxifenilo)-2"-(metiloxícarbonilamino)-propanoilamino)-3'-metoxi-3'-feniIpropanioilamino)piperidina-1-carboxamidina;
Os compostos da presente invenção podem ser preparados através de métodos geralmente conhecidos nesta área, e em particular aqueles métodos usados no campo da química peptidea. Um material útil para começar é o 4-amino-l-benzilpiperidine (2). A protecção do amino primário com um grupo tert-butiloxicarbonil (Boc) para dar 3 e hidrogenólise fornece um derivativo de piperidina 4. Este pode ser tratado com derivativo de isotiurea 5 para dar o derivativo de carboxamidinapiperidina 6 no qual o amino e os grupos funcionais de guanidina são protegidos de modos diferentes.
Ή
Boc>
Βο<κ
COzCH2Ph NnA .C02CH2Ph
r^NH ^C02CH2Ph fl NJi. CO,CH2Ph MeS' 0 derivativo de carboxamidinapiperidina 6 pode depois ser desprotegido de forma selectiva e acoplado a um amino ácido protegido em N 7 para dar o intermédio 8. 10/36
Boc·
NH 6
^CO-CH-Ph N JL. ^-CCLCI-LPh N N 2 2 I H
H
N
C02CH2Ph N^C02CH2PhH h2n
A elaboração do intermédio 8 para dar o produto final depende, até certo ponto, da natureza de R1. Quando R1 é R5-0C0, então a sintese pode seguir, como for conveniente, via intermédio 9.
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Quando R1 é H, R4-CO, R4-02CCH2 ou R5-S02, então a síntese pode seguir, como for convenientef via intermédios 10 e 11.
N^C02CH2Ph í
H2N
11 A desprotecção do grupo funcional de guanidina dá compostos de acordo com a fórmula geral 1, em que R1 é Η. A derivação 12/36 da amino primária antes da desprotecção da guanidina dá acesso a outras realizações de R1.
.CO-CH-Ph N
Os intermédios 12, 13 e 14 podem ser então desprotegidos para dar os compostos correspondentes de acordo com a fórmula geral 1. 13/36
Quando R1 é alquilo, ou quando R1 e R2 formam ambos um grupo alquilo, a síntese pode seguir como for conveniente, via intermédio 15.
Dois passos de desprotecção dão, então, os compostos correspondentes de acordo com a fórmula geral 1.
Os compostos da presente invenção são inibidores potentes e selectivos do plasma kallikrein. São, por isso, úteis na preparação de medicamentos para o tratamento de condições de doença para as quais a sobreactividade do plasma kallikrein é um factor causativo. Geralmente os compostos, para uso nesses tratamentos, serão formulados para administração do paciente. 14/36 A fórmula farmacológica pode ser sólida ou liquida, tal como comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões. Os métodos para preparar essas fórmulas são bem conhecidos na área farmacológica.
As composições deverão ser administradas ao paciente sob supervisão do médico assistente.
Exemplos
Foram usadas as seguintes abreviaturas:
AcOH Boc-Dcha-OH Boc-DTyr(Et)-OH Boc-Phe-ONSu DMF H-thPse-OH clpm ATF ácido acético N- (terfc-butiloxicarbonil)-3-ciclohexilo-D-alanino N-(tert-butiloxicarbonil)-O-etilo-D-tirosina N-(tert-butiloxicarbonil)-fenilalanina sucinimidil éster dimetilformamida fchreo-3-fenilserina cromatografia liquida de pressão média ácido de trifluoracético "Celite" é uma marca registada da Celite Corp. "Vydac" é uma marca registada da W. R. Grace & Co.
Exemplo 1 (2'S,2"R)-4-{2'-(2"-Ãmino-3"-(4 "'- etoxifenil)propanoilamino)3'-fenilpropanoilaminojpiperidina-l-carboxaminidina trifluoracetato 15/36
ΙΑ. 1-Benzi1-4-(tert-butíloxicarbonilamino)piperidína 4-Amino- 1-benzilpiperidina (3.2g, 16.8mmol) foi dissolvido em CH2CÍ2 (lOOml). Acrescentou-se Di-tert-butil dicarbonato (3.7g, 17. Ominol) e 17, N-dilsopropileti lamina (1.9g, 19mmol) .
Mexeu-se a mistura durante 18 horas à temperatura ambiente e depois retirou-se o solvente in vacuo e o resíduo foi absorvido em acetato de etilo (150ml). Esta solução foi lavada com 0.3M KHSO4 (2 x 30ml), sat. NaHC03 (2 x 30ml) , água (2 x 30ml) e brina (1 x 30 ml), (Na2S04) seco e evaporado in vacuo para dar um óleo amarelo que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluante: 70% clorofórmio, 30% ciclohexano) para dar um sólido amarelo identificado como l-benzil-4-(tert- butiloxicarbonilamino)piperidína (4.9g, 18.9 mmol, 100%). 1B. 4-(tert-butiloxicarbonilamino)piperidína O l-Benzil-4-(tert-butiloxicarbonilamino)piperidína (4.9q, 18.9mml) foi dissolvido em etanol (lOOml). Esta solução foi hidrogenada a mais de 10% de paladino em carvão a 60 psi. Após 18 horas à temperatura ambientem a mistura foi filtrada através de Celite e o resíduo foi lavado com etanol (lOOml). Os líquidos filtrados combinados foram evaporados in vacuo 16/36 para dar um sólido branco identificado como 4-(tert-butiloxicarbolamino)piperidina (2.3g, 7.immol, 51%). IC. N,N?-Di(benziloxicarbonil)-4-(tert-butiioxicarbonilamino) piperidina-1-carboxamidina 0 4-(tert-butiloxicarbonilamino)piperidina (1.5g, 7.5mmol) foi dissolvido em etanol (lQQml). Acrescentou-se N,N'-Bis(benziloxicarbonil)-S-metilisotiurea (3.1g, 8.7mmol) e óxido de mercúrio (1.9g, 8.8mmol). A mistura foi mexida a 40°C durante 4 horas e depois o sólido foi filtrado e lavado com etanol (50ml). Os líquidos filtrados combinados foram evaporados in vacuo para dar um óleo incolor que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluant: 90% pet éter 60-80, 10% acetato de etilo) para dar um óleo incolor identificado como N,N'-Di(benziloxicarbonil)-4-(tert-butiloxicarbonilamino)piperidina-l-carboxamidina (3.3g, 6.6mmol, 87%). ID. (2'S)- N,N' - Di (benziloxicarbonil) -4- (tert- butiloxicarbonilamino) -3'- fenilpropanoilamino) piperidina-1 - carboxamidina
Dissolveu-se o N,N'-Dí (benziloxicarbonil) -4- (tert- butiloxicarbonilamino) piperidina -1- carboxamidina (3.1g, 6.1mmol) em 4M HCl/dioxan (70ml). Após 30min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em CH2CÍ2 (60ml). Esta solução foi arrefecida a 0°C, acrescentou-se Boc-Phe-ONSu (2.2g, ê.lmmol) e o pH foi ajustado para 9 com N-metilmorfolina. A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 4 horas, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200ml) . Esta solução foi lavada com 0.3M KHSO4 (2 x 17/36 30ml) , sat. NaHC03 (2 x 30ml) , água (2 x 30ml) e brina (1 x 30 ml) , (Na2S04) seco e evaporado in vacuo para dar um óleo branco que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluante: 70% clorofórmio, 30% ciclohexano) para dar um sólido branco identificado como (2'S)-N, Ν' -Di (benziloxicarbonil)-4-{2'-(tert-butiloxicarbonilamino)-3'-fenilpropanoilamino) piperidina -1-carboxamidina (3,56g, 5.4 mnrtol, 8 9%) . 1E. (2'S,2"R)-N,N' -Di(benziloxicarbonil)-4-(2'-(2(tert- butiloxicarbonilamino)-3"-(4"'-etoxifenil)propanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidina-1- carboxamidina
(2'S)-N,N' -Di(benziloxicarbonil)-4-(2'-(tert-butiloxicarbonilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidina-1-carboxamidina (2.5g, 3.85mmol) foi dissolvido em 4M HCl/dioxan (70ml). Após 30min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo dissolvido em Ch2Cl2/DMF (9:1, 50ml) . Esta solução foi arrefecida para 0°C e acrescentou-se Boc-DTyr(Et)-OH (1.2g, 3.84mmol) por hidrato de 1-hydroxibenzotriazole (68omg, 5.0mmol) e carbodiimido solúvel na água (l.Og, S.Ommol). Após 15min o pH foi ajustado para 8 com N-metilmorfolina. A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 18 horas, após o que, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo dissolvido em clorofórmio (200ml). Esta solução foi lavada com 0.3M KHSO4 12 x 30 ml), sta. NaHCOs (2 x 30ml), água (2 x 30ml) e brina (1 x 30 ml), (Na2S04) seco e evaporado in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluante: 85% clorofórmio, 15% hexane) para dar um sólido branco identificado como (2'S,2"R)- NfN'~ Di(benziloxicarbonil)-4-(2'-(2"-(tert-butiloxicarbonilamino)-3"-(4-atoxifenil)propanoilamino)-3'- 18/36 fenilpropanoilamino)piperidina-1- carboxamidina (2.47g, 3.2 mino 1, 65%). 1F. (2' S, 2 " R) -4- (2' - (2"-Arrdno -3"- (4-etoxifenil) propanoílamino) -3'- fenilpropanoilamino) piperidina -1-carboxamidina trifluoracetato; (2'S,2"R)-N,N' -Di (benziloxicarbonil) -4- (2'- (2"-(tert- butiloxicarbonilamino)-3"-(4"'etoxifenil)propanoílamino)-3' -fenilpropanoilamino) piperidina -1- carboxamidina (2.1g, 2.7minol) foi dissolvido em 4M HCl/dioxan (50ml). Após 30min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo dissolvido em AcOH/água (95:5, 50ml). Esta solução foi hidrogenada a mais de 10% paladino em carvão. Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e o resíduo foi lavado com AcOH/água (9:1, 30ml). Os filtrados combinados foram evaporados in vacuo e o resíduo purificado através de clpm em Vydac Cia (15-25μ) usando MeCN/H20/ATF para dar um sólido branco identificado como H-Dtyr (Et)-Phe -4- amino -1- amidinopiperidina trifluoracetato (1.12g).
[M+H]+= 480.6
Exemplo 2 (2' S, 2"R)-4-(2' -(3"-ciclohexilo-2"-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoílamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidina-1-carboxamidina trifluoracetato; 19/36
MeO.
ΥΥΎ
N ΝΗηλ: nh.ho2ccf3 2Α. (2' S,2"R)-Ν,Ν'-Di(benziioxicarbonil)-4-(2'-(2"-(tert- butiloxicarbonilamino)-3"-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidina-1- carboxamidina (2'S,) - N,N'-Di (benziioxicarbonil) -4- (2' - (tert- butiloxicarbonilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidina-1-carboxamidina (do Exemplo 1D, 1.9g, 2.99mmol) foi dissolvido em 4M HCl/dioxan (70ml). Após 30min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo dissolvido em CH2C12/DMF (9:1, 50ml). Esta solução foi arrefecida para 0°C e acrescentou-se Boc-Dcha-OH (900nag, 3.3mmol) por hidrato de 1-hydroxibenzotriazole (820mg, 6.Immol) e carbodiimido solúvel na água (7 3 Omg, 3.6mmol). Após 15min o pH foi ajustado para 8 com N-metilmorfolina. A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 18 horas, após o que, o solvente foi evaporado ín vacuo e o resíduo dissolvido em clorofórmio (200ml) . Esta solução foi lavada com 0.3M KHSO4 (2 x 30 ml), sta. NaHCCb (2 x 30ml), água (2 x 30ml) e brina (1 x 30 ml), (Na2S04) seco e evaporado in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluante: 90% clorofórmio, 10% hexane) para dar um sólido branco identificado como (2'S,2"R)- N,N'~
Di(benziioxicarbonil)-4-(2'-(2"-(tert-butiloxicarbonilamino)-3"-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino) piperidona-1-carboxamidina (1.73g, 2.14 mmol, 72%). 20/36 28. (2'S,2"R) - Ν,Ν'-Di (benziloxicarbonil) -4- (2'-(3"- ciclohexilo - 2" - (metiloxicarbonilmetilamino) - 3'- fenilpropanoílamino) piperidina -1-carboxamidina (2'S,2"R)-N,Ν'-Di(benziloxicarbonil)-4-(2'-(2"-(tert-butiloxicarbonilamino)3"-ciclohexilopropanoilamino-3' -fenilpropanoilamino) piperidina -1-carboxamidina (1.73g, 2.14mmol) foi dissolvido em 4M HCl/dioxan (50ml). Após 30min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo dissolvido em acetonitrilo (lOOml). Acrescentou-se metilo bromoacetato (4 0 Omg, 2.6 mmol) e N.N- diisopropiletilamina (44Omg, 4.4mmol). A mistura reacção foi mexida à temperatura de 60°C durante 5 horas, após o que o solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200ml). Esta solução foi lavada com Q.3M KHSO4 (2 x 30ml) , sat. NaHC03 (2 x 30ml) , água (2 x 30ml) e brina (1 x 30 ml), (Na2S04) seco e evaporado in vacuo para dar um óleo amarelo que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluante: 90% clorofórmio, 10% hexano) para dar um sólido branco identificado como (2'S, 2"R)-N,N'-di(benziloxicarbonil}-4-(2'-(3"-ciclohexilo-2"-(metiloxicarbonilmetilamino) propanoilamino) -3'- fenilpropanoilamino) piperidona -1-carboxamidina (1.65g, 2.11 mmol, 98%). 2C. (2'S,2"R) -4- (2'- (3"~ ciclohexil -2"- (metiloxicarbonilmetilamino) propanoilamino) 3'- fenilpropanoilamino) piperidina -1- carboxamidina trifluoracetato (2'S,2"R)-N,Ν'-Di(benziloxicarbonil)-4-[2’-(3"-eiclohexilo-2" (metiloxi carbonilmetilamino) propanoilamino) 3'- fenilpropanoilamino) piperidina -1- carboxamidina (1.62g, 21/36 2.llmmol) foi dissolvido em AcOH/água (95:5, 50ml). Esta solução foi. Esta solução foi hidrogenada a mais de 10% paladino em carvão. Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e o resíduo foi lavado com AcOH/água (9:1, 30ml). Os filtrados combinados foram evaporados in vacuo e o resíduo purificado através de clpm em VydacCis (15-25μ) usando MeCN/H20/ATF para dar um sólido branco identificado como (2'S,2" R)-4-(2' - (3"' - ciclohexil-2"-(metiloxicarbonilmetilamino) propanoilamino) 3'- fenilpropanoil amino) piperidina -1- carboxamidina trifluoracetato (570mg).
[M+H]+ = 515
Exemplo 3 (2' S, 2"R) -4- (2' - (2"-carboximetilainino-3"-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanioilamino) piperidina-1-carboxamidina trifluoracetato
hWyO o
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N NH, nh.ho2ccf3
3A. (2' S,2"R)-N,N' -Di(benziloxicarbonil)-4-(2'-(2"-carboximetilamino)-3"-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino) piperidina -1-carboxamidina (2' S, 2"R)~N,N' -Di(benziloxícarbonilo)-4-(2r-(3"-ciclohexilo-2" (metiloxi carbonilmetílamino) propanoilamino) 3' - 22/36 fenilpropanoilamino)piperidina-l-carboxamidina (do Exemplo 2B, 1.6g, 2.1mmol) foi dissolvido em tetrahidrofuran(50ml).
Acrescentou-se 1 M hidróxido de Litio (3ml, 3mmol). Após 18 horas, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dissolvido em acetato etilo (150ml). Esta solução foi lavada com 1 M ácido cítrico (1 x 30 ml), água (2 x 30mi) e brina (1 x 30 ml), seco (Na2S04) e evaporado in vácuo para dar um sólido branco identificado como (2' S,2"R)-N,N' -Di(benziloxicarbonilo)-4-(2'-2"-(carboximetilamino)-3"-ciclohexíl propanoilamino)-3'- fenilpropanoilamino) piperidina -1- carboxamidina (1.62g, 2.llmmol, 100%). 3B.(2'S,2"R)-4-(2'-(2"-carboximetilamino)-3"- ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino) piperidina -1-carboxamidina (2' S, 2"R)-N,N' -Di(benziloxicarbonilo)-4-(2'-(2"-carboximetilamino)-3"-ciclohexilpropanoilamino)-1-carboxamidine (1.62g, 2.llmmol) foi dissolvido em AcOH/água (95:5, 30ml). Esta solução foi hidrogenada a mais de 10% paladino em carvão. Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e o resíduo foi lavado com AcOH/água (9:1, 30ml). Os filtrados combinados foram evaporados in vacuo e o resíduo purificado através de clprn em VydacCis (15-25μ) usando MeCN/H20/AFT para dar um sólido branco identificado como (2'S,2"R)-4-(2'-(2"- (carboximetilamino)-3"-ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanoilamino)piperidina-l-carboxamidina trifluoracetato (570mg).
[M+HI+ = 501
Exemplo 4 23/36 (2's,2"R}-4-(2'- (2"-Benzoilamina-3"- (4"' -etoxifenil)propanoilamino)piperidina-l-carboxamidina trifluoracetato
H3C
NH.HOaCCF3 4A. (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-benziloxicarbonilo-3"-(4"-etoxifenil) propanolamina)-3'-fenilpropanolamina)-NfΝ'-di (benziloxicarbonil)piperidina-l-carboxamidina {2rS,2"R)-N, Ν'- Di (benziloxicarbonílo)-4-(2'-(2"-(tert- butiloxicarbolamino) -3"- (4"' -etoxifenil} propanolamina) -3' -fenilpropanolamina)piperidina-l-carboxamidina (do Exemplo 1F, lOOmg, 012mmol) foi dissolvido em 4M HCl/dioxan (20ml). Após 30 min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dissolvido em CH2C12 (2Oml) . Esta solução foi arrefecida para 0°C e acrescentou-se clorido de benzoil (19.7mg, 0.141mmol) e trieilamina (36mg, 0.36mmol). A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 18 horas, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dissolvido em acetato etilo (7Oml) . Esta solução foi lavada com 0.3M KHS04 (2 x 20mi), sat. NaHC03 (2 x 20ml), água (2 x 2Oml) e brina (1 x 20ml), seco (Na2SC>4) e evaporado in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluante: 85% clorofórmio, 15% ciclohexano) para dar um sólido branco identificado como (2'Sf2"R}-4-(2'-(2"-benzoilamina-3"~(4-etoxifenilo) 24/36 propanoilamino)3' -fenilpropanolamina)-N,Ν'-di (benziloxicarbonil) piperidina-l-carboxamidina (65mg, 0.072 mmol, 60%). 4B. (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-Benzoilamina-3"-(4"'-etoxifenil) propanoilamino)-3'-fenilpropanolamina)piperidina-l-carboxamidina trifluoracetato (2' S,2"R) -4- (2'- (2"-Benzoilamina -3"- (4"'-etoxifenil) propanoilamino) -3' - fenilpropanolamina) - N,N' - di (benziloxicarbonil) piperidina-l-carboxamidina (6 5mg, 0.072mmol) foi dissolvido em AcOH/água (95:5, 25ml). Esta solução foi hidrogenada a mais de 10% paladino em carvão. Após 1 hora à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e o resíduo foi lavado com AcOH/água (9:1, 20ml). Os filtrados combinados foram evaporados ir vacuo e o resíduo purificado através de elpm em VydacCie (15-25μ) usando MeCN/H20/AFT para dar um sólido branco identificado como (2'S, 2" R)-4-(2'-(2"-benzoilamina-3"-(4"'-etoxifenil) propanolamina) -3'- fenilpropanolamina) piperidina -1- carboxamidina trifluoracetato (44mg).
[Μ+ΗΓ = 585
Exemplo 5 (2'S,2"R,3'R) -4- (2' -(2"-Amino-3(4-etoxifenil) propanolamino) -3'-hidroxi-3'-fenilpropanolamino)piperidina-l-carboxamidina trifluoracetato 25/36
‘ν-'Υ ο
nh.ho2ccf3 Η ΗΟ
5Α. (2S, 3R)-2-(tert-Butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-3-ácido fenilpropanóico H-thPse-OH (J. Biol. Chem., 1953, 204, 323) (1.4g, 7.73mmol) foi dissolvido em dioxan (75ml). Acrescentou-se hidróxido de sódio (820mg, 2Q.5mmol) em água (75ml) seguido de di-tert-butilo dicarbonato (2.1g, 9.6mmol). A mistura foi mexida durante 18 horas à temperatura ambiente e depois o dioxan foi retirado in vacuo e o resíduo foi lavado com éter de dietil (1 x lOOml), acidificado para pH 4 com 1M HC1 e extraído com CBCI3 (3 x lOOml). Os extractos combinados foram lavados com água (1 x 50ml) e brina (1 x 50 ml), seco (Na2S04) e evaporado in vacuo para dar um sólido branco identificado como (2S, 3R)-2-(tert-butiloxicarbonilamino)-3-hidroxi-3- ácido fenilpropanóico (1.6g, 5.7mmol, 74%). 5B (2' S, 3' R)-N, Ν'- Di(benziloxicarbonil)-4- (2'-(tert- butiloxicarbonilamina)-3'-hidroxi-3'fenilpropanolamina) piperidina-l-carboxamidina N,N'~ Di(benziloxicarbonil)-4- (tert-butiloxicarbonilamina) piperidina-l-carboxamidina (do Exemplo 1C, 2.3g, 4.5mmol) foi dissolvido em 4M HCl/dioxan (7Gmi). Após 30min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dissolvido em CH2C12/FMD (9:1, 50ml) . Esta solução foi arrefecida para 0°C e acrescentou-se (2S, 3R)-2-(tert-26/36 butiloxicarbonilami.no)-3-hidroxi-ãcido fenilpropanóico (1.6g, 6.5mmol) seguido de hidrato de 1-hidroxibenzotriazoleclorido (l.lg, S.lmmol) e carbodiido solúvel em água (1.4g, 75.0mmol). Após 15 min o pH foi ajustado para 8 com N- metilmorfolina. A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 18 horas, após o que, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dissolvido em acetato etilo (200ml). Esta solução foi lavada com 0.3M KHS04 (2 x 2Gml), sat. NaHC03 (2 x 20ml) , água (2 x 2Qml} e brina (1 x 20ml), seco (NaaSO,}) e evaporado in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluante: 50% pet. éter) para dar um sólido branco identificado como (2'S, 3'R)-N,Ν'-dí (benziloxicarbonil)-4-(2'- (tert-butiloxicarbolamina) 3' - hidroxi 3' fenilpropanolamina) piperidina -1- carboxamidina (1.lg, 1.6mmol, 36%.) 5C. (2' S, 2" R, 3' R) -N, Ν' - Di (benziloxicarbonil)-4- (2' - (2"- (tert-butiloxicarbonilamina) -3"- (4"'-etoxifenil) propanolamina) -3'- hidroxi-3'- fenilpropanolamina) piperidina -1- carboxamidina (2' S, 3'R) -N, Ν'- Di (benziloxicarbonil)-4- (2'- (tert- butiloxicarbonilamina) -3'- hidroxi-3'-fenilpropanolamina) piperidina-l-carboxamidina (l.lg, 1.6mmol) foi dissolvido em 4M HCl/dioxan (70ml). Após 30min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12/FMD (9:1, 50ml). Esta solução foi arrefecida para 0°C e acrescentou-se Boc-Dtyr(Et)-OH (62Qmg, 2.0mmol) seguido de hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (270mg, 2,0mmol) e carbodiimido solúvel em água (420mg, 2.1mmol). Após 15min, o pH foi ajustado para 8 com N-metilmorfolina. A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 18 horas, após o que o 27/36 solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (200ml). Esta solução foi lavada com 0.3M KHSO4 (2 x 30ml), sat. NaHC03 (2 X 30ml), água (2 x 30ml) e brina (1 x 30 ml), seco (Na2S04) e evaporado in vácuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluante: 60% acetato de etilo, 40% pet. Éter) para dar um sólido branco identificado como (2'S, 2'R, 3'R)-N, Ν'-di (benziloxicarbonil)-4-(2'-(2"-(tert- butiloxi carbonilamina) -3"- {4"'-etoxifenil) propanolamina) -3'- hidroxi -3'- fenilpropanolamina) piperidina -1- carboxamidina (1.2g, 1.3mmol, 80%). 5D. (2'S,2"R, 3' R) -4- (2'-f2"-Amino-3"- (4"'-etoxifenil) propanolamino) -3'-hidroxi-3'-fenilpropanolamino)piperidina-1-carboxamidina trifluoracetato (2' S, 2"R, 3'R) -N, Ν'- Di(benziloxicarbonil)-4- {2'- (tert-butiloxi carbonil amina) -3"-(4"'-etoxifenilamina)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanolamina) piperidina-1-carboxamidina (1.2g, 1.3mmol) foi dissolvido em 4MHCl/dioxan (50ml). Após 30min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em AcOH/água (95:5, 50ml). Esta solução foi hidrogenada a mais de 10% paladino em carvão. Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e o resíduo foi lavado com AcOH/água (9:1, 3Qml). Os filtrados combinados foram evaporados in vacuo e o resíduo purificado através de clpm em VydacCis (15-25μ) usando MeCN/H20/AFT para dar um sólido branco identificado como (2'S, 2" R, 3'R)-4-(2'-(2"-amino-3"-(4"'-etoxifenil)propanolamina)-3'hidroxi-3'-fenilpropano lamina)piperidina-1-carboxamidina trifluoracetato (540mg). [M+H] + = 497.0 28/36
Exemplo 6 (2' S, 2" R, 3'R) -4- (2' -(2"-amino- 3"-(4"'-etoxifenil) propanolamina)-3'metoxi-3'-fenilpropanolamina)piperidina-1-carboxamidina trifluoracetato
6A. (2' SR, 3' RS) -N, Ν'- Dl (benziloxicarbonil) -4- (2' -(tert - butiloxicarbonilamina) -3' - hidroxi -3' -fenilpropanolamina) piperidina-l-carboxamidina {2' SR, 3'RS) -N, Ν'- Di(benziloxicarbonil)-4- (2'- (tert-butíloxicarbonilamina) -3'-hidroxi-3'-fenilpropanolamina) piperidina-l-carboxamidina foi preparado pelo mesmo método descrito no Exemplo 5 mas começando com racémico H-thPse-OH. 6B. (2' SR, 3' RS) -N, Ν'- Di (benziloxicarbonil) -4- (2' -(tert- butiloxicarbonilamina) -3'- metoxi -3' -fenilpropanolamina) piperidina-l-carboxamidina (2' SR, 3' RS) -N, Ν'- Di (benziloxicarbonil) -4- (2' - (tert-butiloxicarbonilamina) -3'- hidroxi -3' - fenilpropanolamina) piperidina-l-carboxamidina (18 Omg, 0.27mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (30ml). Acrescentou-se Iodometano (19Omg, 1.3mmol) e óxido de prata {132mg, O.Smmol). Após 18 horas a 60°C, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo para 29/36 dar um óleo castanho que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluante: 50% acetato de etilo, 50% pet. Éter) para dar um sólido branco identificado como (2' SR, 3'RS) -N, Ν'- Di (benziloxicarbonil)-4- (2'- (tert-butiloxicarbonilamina) -3'-metoxi -3'- fenilpropanolamina) piperidina-l-carboxamidina (112mg, 0.16mmol, 61%). 6C. (2' SR, 2"R, 3'RS) -N, Ν'- Di (benziloxicarbonil)-4- (2'-(2"-(tert-butiloxicarbonilamina)-3"-(4"'etoxifenil) propanolamina) -3'-metoxi-3'fenil propanolamina) piperidina-l-carboxamidina (2' SR, 3'RS) -N, Ν'- Di (benziloxicarbonil)-4- (2'- (tert-butiloxicarbonilamina) -3'- metoxi -3'- fenilpropanolamina) píperidina -1-carboxamidina (112mg, 0.16mmol) foi dissolvido em 4MHCl/dioxan (20ml). Após 30min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 (3Qml). Esta solução foi arrefecida para 0°C e acrescentou-se Boc-DTyr(Et)-OH (50mg, 0.16mmol). seguido de
PyBrop (76mg, 0.16mmol). O pH foi ajustado para 9 com N, N-diisopropiletilamina. A mistura foi mexida à temperatura ambiente durante 18 horas, após o que o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (70ml) . Esta solução foi lavada com 0.3M KHSO4 (1 x 20ml), sat. NaHC03 (1 X 20ml), água (1 x 20ml) e brina (1 x 20 ml), seco (Na^SOá) e evaporado in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado através de cromatografia rápida em gel de sílica (eluante: 65% clorofórmio, 15% hexano) para dar um sólido branco identificado como (2'SR, 2"R, 3'RS)-N, N'- di(benziloxicarbonil)-4-(2'-(2"-(tert-butíloxi carbonilamina) -3"- (4"' -etoxifenil) propanolamina) -3'- metoxi-3'-30/36 fenilpropanolamina) piperidina -1- carboxamidina (108mg, 0.12mmoi), 75%). 6D. (2'S, 2" R, 3'R) -4- (2'-(2"-amino- 3"-(4"'-etoxifenil) propanolamina)-3'metoxi-3'-fenilpropanolamina)piperidina-1-carboxamidina trifluoracetato (2'SR, 2" R, 3'RS)-N,N'- Di (benziloxicarbonil)-4- (2r- (2"- (tert-butiloxi carbonilamina) -3"- (4"'-etoxifenil) propanolamina) -3,metoxi-3'' -fenilpropanolamina) piperidina-1-carboxamidina (108mg, 0.12mmol) foi dissolvido em 4MHCl/dioxan (20ml). Após 30min à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo dissolvido em
AcOH/água (95:5, 20ml). Esta solução foi hidrogenada a mais de 10% paladino em carvão. Após 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e o resíduo foi lavado com AcOH/água (9:1, 30ml). Os filtrados combinados foram evaporados in vacuo e o resíduo purificado através de clpm em VydacCie (15-25μ) usando MeCN/H20/AFT para dar um sólido branco identificado como (2'S, 2" R, 3'R)-4-(2'-(2"-amino-3"-(4"f-etoxifenil)-propanolamina)-3'-metoxi-3'-fenilpropanolamina)piperidina-1-carboxamidina trifluoracetato (18mg).
[Μ+ΗΓ = 511.3
Os seguintes compostos foram preparados seguindo métodos análogos.
Exemplos 7-17
31/36
Ex. R1 R2 m/e 7 H (CH3)2CHCH2 403.3 8 H 429.3 9 H c-CgH11CH2 443.4 10 H c-CgHt | CH2CH2 457.4 11 H EtO—^ ^"·»ΟΗ2 487.4 12 H “-O™· 487.4 13 H 497.4 14 ho2cch2 555 15 Me02CCH2 569 16 H PhCH2CH2 451.2 17 H PhCH2OCH2 467.2
Exemplos 18-52
32/36 Εχ. R1 S1 S2 S3 s4 m/e 18 Η H H H H 437.3 19 Η H H CH3CH2CH2 H 479 20 Η H H ng2 H 482.3 21 Η H H nh2 H 452.3 22 Η H H I H 563.1 23 Η H H F H 455.2 24 Η H H CN H 462.3 25 Η H H Cl H 471.6 26 Η H H cf3 H 505.3 27 Η H H NHCOCHg H 494.3 28 Η H F H H 455 29 Η H Cl Cl H 505.1 30 Η Cl H Cl H 505.1 31 Η H H OH H 453.3 32 Η H H OCH2Ph H 543.5 33 Η H H OC(CH3)3 H 509.3 34 Η H H OCH2CH2CH3 H 495.4 35 Η H H och3 H 467.3 36 Η H H OCH(CH3)2 H 495.2 37 Η H H OnC6H-|3 H 537.3 38 Η H I OCH2CH3 I 733.1 39 ch3 H H och2ch3 H 493.3 40 CH3SO2 H H och2ch3 H 559.3 41 ch3ch2so2 H H och2ch3 H 573.3 42 PhS02 H H och2ch3 H 621 43 CHgCO H H och2ch3 H 523.3 44 CH3CH2CH2CO H H och2ch3 H 551 45 ch3ch2co H H och2ch3 H 537 46 PhCH2OCO H H och2ch3 H 615 47 H H och2ch3 H 553 48 ho2cch2 H H OCHgCHg H 539 49 H -CH=CH-CH=CH- H H 487.4 50 H H -CH X 0 II 1 0 X 0 II H 487.3 51 -CH2- H H H 449.3 52 -ch2- H OCH2CH3 H 493.3 33/36
Exemplos 53-54
Exemplos 55-58
Ex. R3 m/e 53 OH 497,4 54 OMe 511.3
Ex. S1 S2 m/e 55 H OH 453.3 56 H OMe 467.3 57 OH H 453.3 58 OMe H 467.3
Exemplo 59
Determinação da constante de inibição Ki para o plasma kallikrein A inibição da actividade do plasma kallikrein in vitro foi determinada usando métodos publicados Standard (ver, por exemplo, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185;
Shori et al. Biocnem. Pharmacol., 1992, 43, 1209;
Stiirzebecher et al.r Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). O plasma kallikrein humano (Callbiochem) foi incubado a 37°C com três concentrações diferentes de substrato cromogénico S-2302 (Cromogenix AB) e várias concentrações do composto teste. Determinou-se a actividade da enzima residual (taxa inicial de reacção) medindo a alteração na absorção óptica a 405nm e a constante inibitória Ki para o composto teste tal como está determinado a partir de uma representação Dixon (Dixon, Biochem., J., 1953, 55, 170). Os resultados mais comuns estão representados no quadro seguinte.
Composto do Exemplo nr. K±(nM) Composto do Exemplo nr. Ki (nM) 1 4.5 34 7.0 2 66.0 39 15.0 3 3.0 40 9.0 4 1.4 42 4.5 5 6.6 43 7.3 6 25.0 44 4.1 14 2.6 45 3.0 15 19.0 52 18.0 32 5.5 35/36
Exemplo 60
Determinação da selectividade enzimática
Os compostos seleccionados foram posteriormente analisados para se detectar actividade inibitória contra outras proteases semelhantes a tripsina seguindo o método do Exemplo 59 e usando a enzima apropriada e o substrato cromogénico (Chromogenix AB). Os resultados representativos são apresentados no quadro seguinte. A selectividade é dada por:
Selectividade = (ki para a enzima teste) / (ki para o plasma kallikrein)
Enzima Substrato Composto do Exemplo nr. Ki (nM) Selectividade Tecido Humano kallikrein S-2266 1 45 000 10 000 3 6 000 2 000 4 18 500 13 000 5 >70 000 >10 000 39 14 000 930 40 1 950 210 43 69 000 9 400 45 49 000 16 000 Trombina S-2238 3 310 100 40 16 500 1 800 Plasmina S-2390 3 3 200 1 000 40 1 440 160 Tripsina S-2222 3 825 270 40 3 500 380
Lisboa, 36/36
Claims (11)
- Reivindicações 1. Um composto de acordo com a fórmula geral 1, ou um sal derivado farmacoiogicamente aceite, em queR1 é seleccionado a partir de H, alquilo de baixa intensidade, R4-CO, R4-02CCH2, R5-OCO e R5-S02; R2 é seleccionado a partir de um alquilo de baixa intensidade, cicloalquil por opção substituído por um alquilo ou um grupo alquilo, (C5-C12) cicloalquilo por opção substituído por até três grupos escolhidos de entre F, Cl, Br, 1, OH, alquilo de baixa intensidade, 0-(alquilo de baixa intensidade), 0-benzil, NH2, N02, NH-acilo, CN e CF3, e aralquiloximetilo por opção substituído por até três grupos escolhidos de entre F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade e 0-(alquilo de baixa intensidade); ou R1 e R2 juntos são um grupo o-xileno por opção substituído no anel aromático por um grupo seleccionado de entre F, Ci, Br, OH, alquilo de baixa intensidade, 0-(alquilo de baixa intensidade); 1/7 R3 é seleccionado de entre H, OH e O-alquilo de baixa intensidade; R4 é seleccionado de entre H, O-alquilo de baixa intensidade e fenilo; e R5 é seleccionado de entre O-alquilo de baixa intensidade, fenilo e benzil.
- 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é seleccionado de entre Hr OH e O-alquilo e R4-02CCH2.
- 3. Um composto de acordo com as reivindicações 1 e 2 em que R2 é seleccionado de entre (Cg-Qio) cicloalquilometil, benzil por opção substituído por até 3 grupos escolhidos de entre F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade, 0-(alquilo de baixa intensidade), fenetilo por opção substituído por até 3 grupos escolhidos de entre F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade, 0-(alquilo de baixa intensidade) e benzilooxímetilo por opção substituído por até 3 grupos escolhidos de entre F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade, 0-(alquilo de baixa intensidade).
- 4. Um composto de acordo com as reivindicações de 1 a 3 em que R2 é seleccionado de entre cicloximetilo, decahidronaft-2-ilmetil, benzil, 4-clorobenzil, 4-hidroxibenzil, 4-(alquilo de baixa intensidade), α-hidroxibenzil, a-metoxibenzil, fenetil e benziloximetil.
- 5. Um composto de acordo com as reivindicações de 1 a 4 em que a esteroquímica absoluta é tal como é apresentada na fórmula geral IA. 2/7
- 6. Um composto de acordo com as reivindicações de 1 a 5 em que a esteroquímica absoluta é tal como é apresentada na fórmula geral 1B.
- 7. Um composto de acordo com as reivindicações de 1 a 6 seleccionado de entre (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-amino-3u-(4"'-etoxifenilo) propanoilamino)-3'-fenilpropano lamino) piperidina-1- carboxamidina; (2' S, 2"R) -4- (2' - (2"-carboximetilamino-3"- (4"'' -etoxifenilo) propanoilamino)-3'-fenilpropanioilamino)piperidina-1-carboxamidina; 3/7 (2'S,2"R) -4- (2' -(3"-(4"etoxifenilo)-2"-(metiloxicarbonilmetilamino)-propanoilamino)-3'-fenilpropanioilamino)piperidine-1-carboxamidine; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-ciclohexilpropanoilamino)-3' -fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-carboximetilamino-3"- ciclohexilpropanoilamino)-3'-fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina ; (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-ciclohexilo-2"-(metiloxicarbonil metilamino)propanoilamino)-3'-fenilpropanioilamino) piperidina-l-carboxamidina; {2'S, 2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-fenilpropanioilamino)-3'-fenilpropaniolamino)piperidina-l-carboxamidina; (27 S,2"R)—4—(2' — (2"-carboximetilamino-3"-feniipropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2"R)-4-{2'-(2"-metiloxicarbonilmetilamino-3"-feniipropanioilamino)piperidina-1-carboxamidina; (2'Sr2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-decahidronaft-2"' -ilpropanoiiamino)-3'fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2' S,2"R)-4-(2’-(2"-carboximetilamino-3"-decahidronaft-2»filpropanoiiamino)-3'fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; 4/7 (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-decahidronaft-2"'-il-2"-(metiloxicarbonilmetilamino)propanoilamino)piperidina-1- carboxanmídina; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-amino-3"-cielohexilpropanolamino)-3'-hidroxi-3' -fenilpropanioilamino) piperidina-l-carboxamidina; {2’ S,2"R,3' R)-4-(2r-(2"-carboximetilamino-3"-ciclohexilpropanolamino'i -3'-hidroxi-3'-fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2' S, 2"R, 3' R) -4- (2' - (3"-ciclohexil-2"- (metiloxicarbonilmetilamino)propanolamino)-3'-hidroxi-3'-fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2”R,3' R)-4-(2'-(2"-amino-3"-(4"'-etoxifenilo) propanoilamino)3'-metoxi-3'-fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-carboximetilamino-3"-(4"'-etoxifenilo)propanoilamino)-3'-metoxi-3'-fenilpropanioilamino)piperidina-l-carboxamidina; e (2'S,2"R, 3' R)-4-(2'-(3"(4"-etoxifenil)-2"-(metiloxicarbonilamina)-propanolamina)-3'-metoxi-3'-fenilpropanoilamino)piperidina-l-carboxamidina; ou um sal derivado farmacologicamente aceite.
- 8. Uma composição farmacológica que compreende um composto de acordo com as reivindicações de 1 a 7 ou um sal derivado farmacologicamente aceite. 3. A utilização de um composto da fórmula geral 1, ou um sal derivado farmacologicamente aceite, em que 5/7R1 é seleccionado de entre H, alquilo de baixa intensidade, R4-COr R4~OCCH2, R5-OCO e R5-S02; R2 é seleccionado de entre alquilo de baixa intensidade, cicloalquilo por opção substituído por um alquilo ou um grupo alquiloxi, (C5-C12)cicloalquilalquilo por opção substituído por um alquilo ou um grupo alquiloxi, araquilo por opção substituído por até 3 grupos escolhidos de entre F, Cl, Br, 1, OH, alquilo de baixa intensidade, 0-(alquilo de baixa intensidade), 0-benzil, NH2, N02, NH-acilo, CN e CF3, e araquiloximetilo por opção substituído por até 3 grupos escolhidos de entre F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade e 0-(alquilo de baixa intensidade); ou R1 e R4 juntos são um grupo 0-xilileno por opção substituído no anel aromático por um grupo seleccionado de entre F, Cl, Br, OH, alquilo de baixa intensidade e 0-(alquilo de baixa intensidade); R3 é seleccionado de entre H, OH e 0-(alquilo de baixa intensidade); R4 é seleccionado de entre H, alquilo de baixa intensidade e fenil; e 6/7 R5 é seieccionado de entre alquilo de baixa intensidade, fenil e benzi 1; para a produção de um farmacêutico para o tratamento de uma condição de doença, para a qual a sobreactividade do plasma kallikrein é um factor causativo.
- 10. Uma utilização de acordo com a reivindicação 9 para o tratamento de uma doença seleccionada de entre as doenças inflamatórias, artrite, inflamação, choque céptico, hipotensão, cancro, síndroma de perturbações respiratórias do adulto, coagulação intravascular disseminada, cirurgia cardiopulmonar de bypass e hemorragia pós operatória.
- 11. A utilização, na produção de um medicamento para o tratamento de doença num humano ou animal, de um composto de acordo com as reivindicações de 1 a 7.
- 12. Uma composição farmacológica de acordo com a reivindicação 8 para o tratamento de uma condição de doença para a qual a sobreactividade do plasma kallikrein é um factor causativo. Lisboa, 7/7
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