DE60220554T2

DE60220554T2 - Mikrowelleninduzierter prozess zur herstellung von substituierten 4-vinylphenolen

Info

Publication number: DE60220554T2
Application number: DE60220554T
Authority: DE
Inventors: Arun Kumar Sinha; Bhupendra Prasad Joshi; Anuj Sharma
Original assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Current assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2008-02-14
Anticipated expiration: 2022-12-20
Also published as: AU2002353365A1; JP4413783B2; EP1575889A1; US20040118673A1; US6989467B2; EP1575889B1; WO2004056733A1; DE60220554D1; JP2006510710A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein „mikrowelleninduziertes Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen", bei dem kommerziell wichtige, FEMA-GRAS-freigegebene Parfüm- und Aroma-Vinylphenole (d. h. Hydroxystyrole), nämlich 4-Vinylguajacol (FEMA GRAS Nr. 2675) und 4-Vinylphenol (FEMA GRAS Nr. 3739), sowie andere nützliche Vinylphenole, wie etwa 2,6-Dimethoxy-4-vinylphenol, 2-Hydroxy-4-vinylphenol, 3-Hydroxy-4-vinylphenol etc. in einem Eintopf über Kondensation von Malonsäure und entsprechend substituierter 4-Hydroxyphenylaldehyde (4-Hydroxybenzaldehyde) unter Mikrowellenbestrahlung erhalten werden.
Bei der vorliegenden Erfindung ist die Bildung von substituierten Vinylphenolen das erste Beispiel für 4-Hydroxyphenylaldehyde in einem Schritt unter Mikrowellenbestrahlung, denn sonst offenbart die Literatur bis heute die Bildung von Vinylphenolen nur durch Decarboxylierung von Zimtsäure, entweder durch Mikroorganismen oder durch herkömmliche Verfahren.
Stand der Technik
Aromaverbindungen natürlichen Ursprungs sind von größtem Interesse für die Aroma- und Duftstoffindustrie, allerdings kann die Natur die stets zunehmende Weltnachfrage infolge des beschränkten Anteils solcher Verbindungen im Pflanzenreich nicht selbst decken. Deshalb besteht zunehmendes Interesse an der Erschließung alternativer Quellen für natürliche Aromaverbindungen und insbesondere Geschmacksstoffe, substituierte 4-Vinylphenole, wie 4-Vinylguajacol (p-Vinylguajacol oder 2-Methoxy-4-vinylphenol oder 4-Hydroxy-3-methoxystyrol oder 4-Ethenyl-2-methoxyphenol), 4-Hydroxystyrol (p-Vinylphenol oder 4-Ethenylphenol), 3,5-Dimethoxy-4-hydroxystyrol und andere sind infolge ihrer weit verbreiteten Verwendungen in Lebensmitteln und alkoholischen Getränken am ausführlichsten untersucht worden, und als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Polymeren und Copolymeren, die bei Beschichtungen, elektronischen Anwendungen, Ionenaustauscherharzen und Photolacken etc. verwendbar sind (Perfume and Flavor Chemicals, Aroma Chemicals, Hrsg. Steffen, A., Allured Publishing Corporation, Band I–IV (1994) und Encyclopedia of Food and Color Additives, Hrsg. George, A. B., CRC Press, Inc., Band I–II (1969)). Die Herstellung dieser substituierten 4-Vinylphenole, wie etwa 4-Vinylguajacol (FEMA GRAS Nr. 2675), 4-Vinylphenol (FEMA GRAS Nr. 3739) und andere, ist in der Technik wohlbekannt, allerdings wird ein effizienterer Prozess zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole gewünscht und benötigt. Die vorliegende Erfindung stellt einen Prozess bereit, bei dem die mikrowellenunterstützte (Bose, A. K., Banik, B. K., Lavlinskaia, N., Jayaraman, M. und Manhas, M. S., Chemtech, 27, 18–24 (1997) und Larhed, M. und Hallberg, Drug Discovery Tody, 6(8), 406–416 (2001)) Kondensation von substituierten 4-Hydroxyphenylaldehyden und Malonsäure in der Gegenwart einer organischen Base und einer organischen Säure innerhalb 20 Minuten einzig substituierte 4-Vinylphenole in einem Eintopf liefert und keine Zimtsäure, wie sie im Allgemeinen bei der herkömmlichen Knoevenagel-Doebner-Kondensationsreaktion (Furniss, B. S., Hannaford, A. J., Rogers, V., Smith, P. W. G. und Tatchel, A. R. in Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, vierte Auflage, ELBS, UK, 802 (1978); Susanne, R. H., Kerry, C. A., Dac, D. M., Ducan, J. N., Christopher, H. L., Rita, H. M., Mary, L. E., Nanette, N. F., Martin, S. W., Kjell, S. A., Matt, Z. J., Arvid, C. und Chiu-Hong, L., J. Med. Chem., 44, 4716–4732 (2001) und James, M., Jennifer, A. S. und Sonja, W., Tetrahedron Letters, 39, 8013–8016 (1998)). Es lohnt sich, zu erwähnen, dass die mikrowellenunterstützte chemische Umsetzung eine neu aufkommende Technik ist, die im Allgemeinen als umweltfreundlicher, schneller und zu hohen Ausbeuten führender Prozess bekannt ist, allerdings ist erstmals solch ein überraschender Effekt der Mikrowellen bei der obigen Erfindung beobachtet worden, bei der gleichzeitig sowohl die Kondensation als auch die Decarboxylierung ohne Zugabe eines Decarboxylierungsmittels stattgefunden haben.
Als Verweise auf den Stand der Technik seien nachfolgend genannt:
Das US-Patent Nr. 6,468,566 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch Ferulasäure-Decarboxylase-Enzym.
Das US-Patent Nr. 6,235,507 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch mikrobielle Umwandlung von Ferulasäure bei einem pH-Wert von mehr als 9.
Das US-Patent Nr. 5,493,062 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylphenol aus p-α-Aminoethylphenol (AEP) bei hoher Temperatur.
Das US-Patent Nr. 5,087,772 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylphenol aus 4-Acetoxystyrol mit einem geeigneten Alkohol in der Gegenwart einer geeigneten Base.
Das US-Patent Nr. 5,256,809 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylphenol aus 4-Acetoxystyrol.
Das Journal of Biotechnology, (2000), 80, 195–202, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch Decarboxylierung von Ferulasäure durch Bacillus coagulans.
Enzyme and Microbial Technology, (1998), 23, 261–266, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch Decarboxylierung von Ferulasäure durch Bacillus pumilus.
Archives of Biochemistry and Biophysics, (1998), 259(2), 225–230 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylphenol durch Decarboxylierung von Hydroxyzimtsäure durch Klebsiella oxytoca.
J. Fermentation an Bioengineering, (1996), 82(1), 46–50, offenbart ein Verfahren zur Isolierung 4-Vinylguajacol aus destillierten und gelagerten Modelllösungen von „Shochu" (ein Name eines alkoholischen Getränks in Japan).
Encyclopedia of Food and Color Additives, Hrsg. George, A. B., CRC Press, Inc., Band II, 1705 (1996) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Styrol durch Reaktion von Phenylaldehyden mit Acetanhydrid in der Gegenwart von Natriumacetat, um Zimmtsäure zu ergeben, gefolgt von Decarboxylierung von Zimtsäure.
Perfume and Flavor Chemicals (Aroma Chemicals), Hrsg. Steffen, A., Allured Publishing Corporation, Band II, 1891 (1994) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Vinylphenol (4-Hydroxy-3-methoxystyrol) durch katalytische Oxidation von 1,1-Diphenylethan (1,1-Di-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethan).
Journal of Biol. Chem., (1993), 268, 23954–23958, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch Decarboxylierung von Ferulasäure durch Rhodotorula rubra.
Appl. Environ. Microbial., (1993), 59, 2244–2250, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch Decarboxylierung von Ferulasäure durch Saccharomyces cerevisiae und Pseudomonas fluorescens.
Journal of Biol. Chem., (1962), 237, 2926–2931, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylphenol durch Decarboxylierung von 4-Hydroxyzimtsäure durch Aerobacter.
Journal of Biol. Chem., (1961), 236, 2302, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung von trans-Zimtsäure in Styrolderivate unter Verwendung von Pyruvat-Decarboxylase-Enzym.
Journal of Biol. Chem., (1957), 227, 151, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung von trans-Zimtsäure in Styrolderivate unter Verwendung von Oxalat-Decarboxylase-Enzym.
Journal of Biol. Chem., (1960), 235, 1649, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung von trans-Zimtsäure in Styrolderivate unter Verwendung von Glutamat-Decarboxylase-Enzym.
Journal of Biol. Chem., (1957), 226, 703, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung von trans-Zimtsäure in Styrolderivate unter Verwendung von Aconitat-Decarboxylase-Enzym.
Journal of Biol. Chem., (1964), 239, 879, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung von trans-Zimtsäure in Styrolderivate unter Verwendung von Aspartat-4-Decarboxylase-Enzym.
Tetrahedron Letters, (1999), 40, 6595–6598, offenbaren ein Verfahren zur Decarboxylierung von trans-Zimtsäure in Styrolderivate unter Verwendung von Pflanzenzellkulturen.
Journal of Biol. Chem., (1962), 237, 2926–2931, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung von trans-4-Hydroxyzimtsäure in 4-Hydroxystyrol.
Applied Catalyst A: General, (1995), 133, 219–239, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Styrol durch Dehydrogenierung von Ethylbenzol.
Organic Synthesis Sammelband I, 441–442 (1941) sowie Band IV, 31–734 (1963), offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Styrolen durch Decarboxylierung von Zimtsäuren mit Chinolin in der Gegenwart von Kupferpulver bei 200 bis 300°C.
Einige andere typische Literaturstellen des Stands der Technik umfassen die US-Patente Nr. 4,316,995 ; 4,868,256 ; 4,868,257 ; 4,933,495 ; 5,072,025 ; 5,128,253 ; 5,247,124 ; 5,344,963 ; 5,563,289 ; 6,111,133 ; die Europäischen Patente Nr. 0-128-984 ; 0-108-624 ; die Niederländischen Patente Nr. 72.09426 ; 72.13842 ; 75.04532 ; die Japanischen Patente Nr. 10306126 ; 6049137 ; J. Am. Chem. Soc., 70, 2295, (1948); J. Am. Chem. Soc., 72, 5198 (1950); J. Am. Chem. Soc., 80, 3645 (1958); J. Org. Chem., 23, 544–549 (1958); Chem. Berichte, 92, 2958–2961 (1959); J. Org. Chem., 24, 1345–1347 (1959); Tertrahedron, 31, 235 (1975); Can. J. Chem., 63, 153 (1985). Obwohl sich die obigen Verfahren als brauchbar erwiesen haben, leiden sie an einem oder mehreren Prozessmängeln. Beispielsweise bedingen Prozesse dieses Typs in einigen Fällen den Gebrauch von Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, der natürlich eine beträchtliche Prozesssteuerung mit sich bringt und zu Reaktionsmischungen führt.
Es wird deshalb eine Aufgabe der Erfindung sein, ein schnelles und ökonomisches Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen aus billigeren und kommerziell erhältlichen 4-Hydroxyphenylaldehyden bereitzustellen, sowie die mit den obigen Patenten und Veröffentlichungen verbundenen Nachteile zu beseitigen.
Schließlich offenbart die vorliegende Erfindung einen einfachen und ökonomischen Prozess zur Herstellung von Vinylphenolen ausgehend von den vergleichsweise billigen und wirtschaftlichen Materialien 4-Hydroxyphenylaldehyden und Malonsäure in der Gegenwart einer organischen Säure und einer organischen Base unter Mikrowellenbestrahlung. Andere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden ersichtlich werden, sowie die Beschreibung voranschreitet.
Ziele der Erfindung
Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, substituierte 4-Vinylphenole als hochwertige Lebensmittelaromastoffe aus 4-Hydroxyphenylaldehyden herzustellen.
Es ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, umweltfreundliche Mikrowellentechnik zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen einzusetzen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist eine wesentlich kürzere Reaktionszeit in Minuten anstelle von Stunden, wie sie bei herkömmlichen Verfahren erforderlich ist.
Es ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole in guten Ausbeuten zu entwickeln.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen einfachen Prozess zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen mit hoher Reinheit bei minimalen Nebenprodukten, wie etwa Zimtsäure und polymerisierte Produkte, zu entwickeln.
Es ist noch eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen mikrowellenunterstützten Prozess zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen zu entwickeln, bei dem sowohl die Kondensation als auch die Decarboxylierung in einem Schritt stattfinden, während bei herkömmlichen Verfahren zwei einzelne Schritte erforderlich sind.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen mikrowellenunterstützten Prozess zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen zu entwickeln, der in einem Schritt ohne Zugabe eines Decarboxylierungsmittels stattfindet, die bei herkömmlichen Verfahren unerlässlich ist.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Eintopf-Prozess zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole zu entwickeln.
Es ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zu entwickeln, bei dem die Säure aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und sonstigen besteht.
Es ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zu entwickeln, bei dem einige der kondensierenden organischen Säuren und organischen Basen, wie etwa Piperidin und Essigsäure, FEMA-GRAS-freigegeben sind, was den Prozess noch gefahrloser und umweltfreundlicher macht.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess zu entwickeln, bei dem das Molverhältnis des Recktanten zur organischen Base von 1:1 bis 1:20 rangiert.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess zu entwickeln, bei dem das Molverhältnis des Recktanten zur organischen Säure von 1:1 bis 1:20 rangiert.
Es ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zu entwickeln, bei dem das verwendete Lösungsmittel derart aus einer Gruppe von organischen Säuren oder organischen Basen ausgewählt wird, dass es eine Doppelrolle als Lösungsmittel sowie als Reagens ausübt.
Noch eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess zur einfachen Aufarbeitung sowie Reinigung des Produkts zu entwickeln.
Darüber hinaus ist es eine Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zu entwickeln, bei dem Vinylphenole durch Verlängerung der Kette von C6-C1 (d. h. Phenylaldehyden) zu C6-C2 (d. h. Vinylphenole über dazwischenliegender Decarboxylierung) erhalten werden, während Vinylphenole bei herkömmlichen und Biotransformationsverfahren im Allgemeinen durch Verkürzung der Kette von C6-C3 (Zimtsäure) zu C6-C2 (Vinylphenole) erhalten werden.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess zu entwickeln, bei dem das mikrowelleninduzierte Verfahren auch effizient und schnell ist, um nicht nur Vinylphenol (Hydroxystyrol) aus 4-Hydroxyphenylaldehyden herzustellen, sondern auch Styrole aus anderen Phenylaldehyden als 4-Hydroxyphenylaldehyden.
Es ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zu entwickeln, der weniger oder nicht gefährliche Chemikalien verwendet.
Noch eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess zu entwickeln, der billigere chemische Reagenzien erfordert.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, einen industriell durchführbaren Prozess zur Bildung von hochwertigen substituierten 4-Vinylphenolen zu entwickeln.
Noch eine andere Aufgabe der Erfindung ist, einen ökonomischen Prozess zur Bildung von hochwertigen substituierten 4-Vinylphenolen zu entwickeln.
Kurzfassung der Erfindung
Folglich stellt die vorliegende Erfindung einen Eintopf-Prozess zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen (d. h. Hydroxystyrolen) als kommerziell wichtige Parfüm- und Lebensmittelaromastoffe, wie etwa 4-Vinylguajacol, 4-Vinylphenol, 2,6-Dimethoxy-4-vinylphenol, 2-Hydroxy-4-vinylphenol, 3-Hydroxy-4-vinylphenol und vielen anderen, unter Mikrowellenbestrahlung bei Nutzung billiger Substarte in der Form von Malonsäure und substituierten Phenylaldehyden bereit. Die verwendeten Reagenzien liegen in der Form einer Base, die aus einer Gruppe von organischen Basen ausgewählt wird, die aus Pyridin, Piperidin, Collidin, Triethylamin besteht, und einer Säure vor, die aus einer Gruppe von organischen Säuren ausgewählt wird, die aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und anderen besteht. Das Endprodukt, d. h. die substituierten 4-Vinylphenole, wurde innerhalb 20 Minuten in moderater Ausbeute, die von 37 bis 51 % rangiert, erhalten. Es lohnt sich, zu erwähnen, dass dieser einzigartige mikrowellenunterstütze Prozess in der Tat ein unerwartetes Ergebnis zweier einzelner Schritte (d. h. Kondensation und Decarboxylierung) ist, das erstmals bei der Reaktion von substituierten 4-Hydroxyphenylaldehyden mit Malonsäure in einem Schritt ohne Zugabe eines Decarboxylierungsmittels beobachtet wurde. Zusätzlich zu obigem wird auch darauf hingewiesen, dass das Vorhandensein einer Hydroxysubstitution in der 4-Position von Phenylaldehyd eine notwendige Voraussetzung für die Bildung von Vinylphenol in einem Schritt unter Mikrowellenbedingungen ist. Es ist auch wichtig, darauf hinzuweisen, dass das Durchführen der obigen Reaktion durch herkömmliche Verfahren anstelle durch Mikrowellen nur Zimtsäure liefert, auch wenn substituierte 4-Hydroxyphenylaldehyde als Ausgangsmaterialien verwendet werden.
Kurze Beschreibung der beigefügten Zeichnungen
1 ist ein ¹H-NMR-Spektrum (300 MHz) von Vinylguajacol (4-Hydroxy-3-methoxystyrol) (in CDCl₃), wie es in Beispiel I erwähnt wird.
2 ist ein ¹³C-NMR-Spektrum (75,4 MHz) von Vinylguajacol (4-Hydroxy-3-methoxystyrol) (in CDCl₃), wie es in Beispiel I erwähnt wird.
3 ist ein DEPT-135-NMR-Sektrum von Vinylguajacol (4-Hydroxy-3-methoxystyrol) (in CDCl₃), wie es in Beispiel I erwähnt wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Folglich stellt die vorliegende Erfindung einen mikrowellenunterstützten Eintopfprozess zur Herstellung von 4-Vinylphenol oder seiner Derivate der allgemeinen Formel (I) bereit,
Formel I wobei R₁ = OH oder OCH₃, R₄ = -CH=CH₂ und die übrigen R₂, R₃, R₅ und R₆ = H, OH oder OCH₃ oder Kombinationen davon sind, wobei der Prozess die folgenden Schritte umfasst:

a) Umsetzen von 4-Hydroxyphenylaldehyden oder seinen Derivaten mit Malonsäure in Gegenwart einer organischen Base und einer organischen Säure unter Mikrowellenbestrahlung für eine Zeitdauer, die zwischen 1 und 20 Minuten rangiert,
b) Kühlen der Mischung, Gießen der abgekühlten Mischung in eiskaltes Wasser, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, Abtrennen der organischen Schicht,
c) Waschen der organischen Schicht von Schritt (b) mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gefolgt von gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen der gewaschenen organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Abdampfen der organischen Schicht unter vermindertem Druck, um einen flüssigen Rückstand zu erhalten,
d) Reinigen des flüssigen Rückstands von Schritt (c) über eine Kieselgelsäule, Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat und
e) Gewinnen des gewünschten 4-Hydroxyvinylphenols oder seines Derivats der Formel (I).

Ein Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung stellt einen Prozess bereit, wobei die bei Schritt (a) verwendete organische Base aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Pyridin, Piperidin, Collidin, Triethylamin und/oder Mischungen daraus besteht.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel wird die bei Schritt (a) verwendete organische Säure aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und/oder Mischungen daraus besteht.
Bei noch einem anderen Ausführungsbeispiel rangiert das bei Schritt (a) verwendete Verhältnis von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seines Derivats und Malonsäure zwischen 1:1 und 1:3.
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel rangiert das bei Schritt (a) verwendete Verhältnis von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seines Derivats und organischer Säure zwischen 1:1 und 1:20.
Noch ein anderes Ausführungsbeispiel stellt einen Prozess bereit, wobei bei Schritt (a) das verwendete Verhältnis von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seines Derivats und organischer Base zwischen 1:1 und 1:20 rangiert.
Bei noch einem anderen Ausführungsbeispiel liegt das Verhältnis von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seines Derivats und organischer Base vorzugsweise im Bereich von 1:10.
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung findet die Reaktion bei kürzester Reaktionszeit, die sich von 1 bis 20 Minuten erstreckt, vorzugsweise von 1 bis 6 Minuten, statt, welches eine beachtliche Verminderung der Reaktionszeit gegenüber dem herkömmlichen sowie Biotransformationsprozess ist.
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel nimmt die Reaktion bei Schritt (a) eine Zeitdauer in Anspruch, die im Bereich von 1 bis 6 Minuten rangiert.
Bei noch einem anderen Ausführungsbeispiel wird das bei Schritt (b) verwendete organische Lösungsmittel aus einer Gruppe ausgewählt, das aus Toluol, Dichlormethan, Chloroform oder Ethylacetat besteht.
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel wird die Kondensation und Decarboxylierung in einem einzigen Schritt ausgeführt.
Bei noch einem weiteren Ausführungsbeispiel wird die Kondensation und Decarboxylierung ohne Zugabe irgendeines Decarboxylierungsmittels ausgeführt.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel wirkt die bei Schritt (a) verwendete organische Säure zusätzlich zu einem Reagens auch als ein Lösungsmittel.
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel reicht die Frequenz der Mikrowellenstrahlung von 2000 bis 2450 MHz.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel liegen die Ausbeuten der Verbindungen von Formel (I) im Bereich von 35 % bis 55 %.
Ein anderes Ausführungsbeispielen der Erfindung betrifft einen Prozess zur Herstellung substituierter Zimtsäurederivate, wobei der Prozess bei der Herstellung eines substituierten Zimtsäurederivats in einer Ausbeute, die zwischen 72 und 88 % rangiert, wirksam ist.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel werden 4-Vinylphenole durch Kettenverlängerung um ein Kohlenstoffatom des Aldehydkohlenstoffs von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seiner Derivate erhalten.
Bei einem weiteren Ausführungsbeispiel stellt die Erfindung eine leichte Reinigung des gewünschten Produkts bereit und der Prozess ist umweltfreundlich.
Noch ein anderes Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung liefert substituierte 4-Vinylphenole in hoher Reinheit ohne oder mit minimalen Nebenprodukten.
Noch ein weiteres Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung stellt einen umweltfreundlichen und ökonomischen industriellen Prozess zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen in guter Ausbeute bereit.
Ein anderes Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung stellt einen einzigartigen Prozess bereit, bei dem 4-Vinylphenole durch Verlängerung der Kette von C6-C1 (Phenylaldehyden) zu C6-C2 (Vinylphenole) erhalten werden, während bei herkömmlichen und Biotransformationsverfahren die Bildung von Vinylphenolen durch Verkürzung der Kette von C6-C3 (Zimtsäure) zu C6-C2 (Vinylphenole) erfolgt.
Die Aroma- und Duftstoffchemie stellt eine der wichtigen Naturproduktzweige dar, für den in der Lebensmittel-, Parfüm- und pharmazeutischen Industrie eine große Nachfrage besteht. Für die reibungslose Herstellung von Aromachemikalien sind durch die Wissenschaftsgemeinschaft mehrere Verfahren einschließlich chemischer Synthese, biotechnologischer Verfahren und Extraktion von Naturprodukten ausgeführt worden. Einige Vinylphenole und verwandte Styrole werden verbreitet in Duftstoffen und Geschmacksstoffen als gefahrlose Aromamoleküle zum menschlichen Konsum verwendet, obgleich hohe Konzentrationen von Vinylphenolen manchmal eine Fremdnote in Aromen erzeugen. Daneben sind Vinylphenole auch als bekannt dafür, dass sie eine große bandbreite an biologischen Wirkungen besitzen, einschließlich antibakterieller, antimykotischer und hypolipidemischer Wirkungen etc. (William, A. A., David, J. M. und Priyotosh, C., Phytochemistry, 42(5), 1321–1324 (1996); Adrians, C., Leticia, G., Maria, S., Elizdath, M., Hugo, A. J., Francisco, D., Germán, C. und Joaquín, T., Arzneim.-Forsch./Drug Res., 51(II), 535–544 (2001)). Zusätzlich zu obigem haben sich Vinylphenole und verwandte Styrole auch als vielseitige Zwischenprodukte für einen weiten Bereich von Produkten erwiesen (Stuart, R. R., Colette, S. M. und David, J. L., Biorganic & Medicinal Chemistry, 2(6), 553–556 (1994); Atsushi, M., Takeo, K. und Yoshinobu, I., Reactive & Functional Polymers, 37, 39–47, (1998); Michel, C. B., Adrian, L. M. und Igor, T., J. of Molecular Catalyst A: Chemical, 143, 131–136 (1999) und Pedro. J. C., Bárbara, G. und Miguel, A. R., Tetrahedron Letters, 41, 979–982 (2000)).
Die verbreiteten natürlichen Vinylphenole und verwandten Styrole werden aus einer Vielfalt von Pflanzen erhalten, beispielsweise wird 2-Methoxy-4-vinylphenol, auch bekannt als Vinylguajacol (FEMA GRAS Nr. 2675), aus den Schoten von Hibiscus esculentus (Okra) und Digitaria exilis erhalten und wird zudem in gekochtem Apfel, Grapefruitsaft (Citrus paradisi), Feijoa-Frucht (Feijoa sellowiana), Vitis vinifera, Erdbeerfrucht, rohem Spargel, Blättern und Stängeln von Sellerie, Knäckebrot, Weißwein, Rotwein, Kaffee, teilweise fermentiertem Tee, gerösteten Erdnüssen (Arachis hypogea), rohen Bohnen, rotem Salbei (Taxus sage) und anderen natürlichen Quellen gefunden (Jennifer, M. A. und Glesni, M., Phytochemistry, 29 (4), 1201–1207 (1990); Hanna, P., Michael, N., Uri, Z., Russell, L. R. und Steven, N., J. Agric. Food Chem., 40, 764–767 (1992) und Lasekan, O. O., Teixeira, J. P. F. und Salva, T. J. G., Food Chemistry, 75, 333–337 (2001)). Zusätzlich zu obigem ist 4-Vinylguajacol auch in verschiedenen Kaffeepflanzen vorhanden, wobei 4-Vinylguajacol auf der Grundlage von Aromaextrakt-Verdünnungsanalysen (AEDA) aus mehr als 100 unterschiedlichen chemischen Bestandteilen als einer der am stärksten wirksamen Duftstoffe identifiziert wurde (Flavour Science Recent Developments, Hrsg. Taylor, A. J. und Mottram, D. S., The Royal Society of Chemistry, S. 200–205 (1996)). Desgleichen ist 4-Vinylguajacol zudem als eine der geruchsaktivsten Verbindungen in gerösteten Sesamsamen erkannt worden, die verbreitet als Aromamaterial in Lebensmitteln eingesetzt werden. In Asien wird das Öl, das aus den gerösteten Sesamsamen isoliert wird, beim Würzen vieler Speisen verwendet, während in Europa und in den Vereinigten Staaten die gerösteten Sesamsamen in Backwaren verwendet werden (Progress In Flavour Precursor Studies, Hrsg. Schreier, P., Winterhalter, P., Allured Publishing Corporation, USA, 343–360 (1993) und Toshiro, W., Akira, Y., Shiro, N. und Shigero, T., J. of Chromatography A, 793, 409–413 (1998)). Analog dazu wurde 4-Vinylphenol, das auch als 4-Hydroxystyrol bekannt ist, (FEMA GRAS Nr. 3739) in gekochten Äpfeln, schwarzen Johannisbeeren (Knospen), rohem Spargel, Tomaten, Cognac, Weißwein, Rotwein, Roséwein, Kaffee, grünem Tee, teilweise fermentiertem Tee, mikrobiell fermentiertem Tee, erhitzten Sojabohnen, Boletus edulis, Koriandersamen (Coriandrum sativum), Öl aus Vetiver (Vetiveria zizamioides), Olivenöl und anderen natürlichen Quellen gefunden (Souleymane, S. und Jean C., Phytochemistry, 12, 2925–2930, (1973); Takayuki, S. und Osamu, N., Phytochemistry, 21(3), 793, (1982); Makoto, O., Kazumasa, W., Haruki, N. und Kiyoyuki, Y., Tetrahedron, 43(22), 5275–5280, (1987); Saez, J. J. S., Garraleta, M. D. H. und Otero, T. B., Analytica Chimica Acta, 247(2), 295–297, (1991); Vicente, F., Ricardo, L., Ana, E. und Juan, F. C., J. of Chromatography A, 806 349–354, (1998); Nicholas, J. W., Arjan, N., Craig, B. F. und Gray, W., Current Opinion in Biotechnology, 11, 490–496 (2000); Rainer, P., Alexander, S. und Horst, P., FEMS Microbiology Letters, 205, 9–16 (2001); Ricardo, L., Margarita, A., Juan, C. und Vicente, F., J. of Chromatography A, 966, 167–177 (2002); Kuroda, K. und Dimmel, D. R., J. of Analytical and Applied Pyrolysis, 62, 259–271 (2002); Kuroda, K., Izumi, A., Mazumder, B. B., Ohtani, Y. und Sameshima, K., J. of Analytical and Applied Pyrolysis, 64, 453–463 (2002) und Daniel, F., Ivano, V. und Colin, E. S., J. of Chromatography A, 967, 235–242 (2002)). Neben den oben erwähnten Vinylphenolen gibt es mehrere andere Styrole, die in verschiedenen Pflanzen gefunden werden und für viele Anwendungen bekannt sind. Beispielsweise wird Styrol, das auch als Ethylenbenzol (FEMA GRAS Nr. 3233) bekannt ist, in Psidium guajava (Guave), Annus comosus (Ananas), rachis hypogea (gerösteten Erdnüssen) und zudem in Molkerei- und Getränkeprodukten gefunden. Desgleichen wird o-Vinylanisol (FEMA GRAS Nr. 3248) in Origanum vulgare gefunden, wohingegen 4-Vinylveratrol und 2,4,5-Trimethoxy-1-vinylbenzol in Rum, Kaffee und mehreren anderen Naturprodukten gefunden werden (Nagashima, F., Murakami, Y. und Asakawa, Y., Phytochemistry, 51, 1101–1104 (1999)).
Angesichts der obigen Erörterung können 4-Vinylphenole und verwandte Styrole ohne zu zögern als höchst bedeutend für die Menschheit angesehen werden. Allerdings ist der beschränkte Gehalt dieser substituierten 4-Vinylphenole im Pflanzenreich nicht ausreichend, um den Weltbedarf zu decken. Folglich wird eine große Menge an 4-Vinylphenolen und verwandten Styrolen synthetisch sowie über mikrobielle Transformation hergestellt, wobei die Herstellung von Styrolen aus Zimtsäure das am ausgiebigsten untersuchte Verfahren ist. In der Literatur werden zahlreiche chemische Verfahren für die Herstellung von Vinylphenolen und verwandten Styrolen angegeben (Alwyn, S., J. of Organometallic Chemistry, 247, 117–122, (1983); Matthias, B., Hartmut, F. und Klaus, K., Tertahedron Letters, 35(47), (1994); Cavani, F. und Trifirò, F., Applied Catalysis A: General, 133, 219–239 (1995); Atsushi, T., Atsushi, M., Takeo, K. und Yoshinobu, I., Reactive & Functional Polymers, 37, 39–47, (1998); Takaya, M., Roy, A. P., Douglas, J. T. und Hajime, Y., Journal of Catalysis, 206, 272–280 (2002)), allerdings beziehen die am weitesten verbreiteten chemischen Verfahren zur Herstellung von Styrolen die Decarboxylierung von trans-Zimtsäuren ein, die durch mehrere Stunden langes Erhitzen unter Rückfluss bei 200 bis 300°C in Chinolin in der Gegenwart von Kupferpulver ausgeführt wird (Organic Synthesis Sammelband I, 441–442 (1941) und Band IV, 731–734 (1963); Robert, A. S., Charles, R. D. und Leo, A. P., Tertrahedron Letters, 49, 4447–4450 (1976)). Desgleichen liefert die katalytische Oxidation von 1,1-Diphenylethan (1,1-Di-(4-hydroxyphenyl)-ethan) Styrol (d. h. 4-Hydroxy-3-methoxystyrol) (Perfume and Flavor Chemicals (Aroma Chemicals), Hrsg. Steffen, A., Allured Publishing Corporation, Band II, 1891 (1994)). Zusätzlich zu chemischen Verfahren werden auch mehrere mikrobielle Transformationen für die Herstellung von Styrolen, speziell substituierte Vinylphenole angegeben (Masumi, T. und Kazuo, A., Tetrahedron Letters, 40, 6595–6598 (1999) and Encyclopedia of Food and Color Additives, Hrsg. George, A. B., CRC Press, Inc., Band II, 1705 (1996)). Bisher liefern die veröffentlichten Biotransformationen einschließlich der Patentprozesse für die Herstellung von Styrolen vergleichsweise niedrige Ausbeuten, weil Vinylphenole und verwandte Styrole weiter zu anderen Nebenprodukten abgebaut werden, beispielsweise liefert die Biotransformation von Ferulasäure in Abhängigkeit vom Biokatalysator und von den Bedingungen nicht nur das Hauptprodukt 4-Vinylguajacol, sondern auch Vanillin, Vanillinsäure und Protocatechusäure als Nebenprodukte (Takuya, K., Yasurou, I., Shinji, F., Kiyoshi, I. und Kimlo, I, J. of Fermentation and Engineering, 82(1), 46–50, (1996); Lee, I, Volm, T. G. und Rosazza, J. P. N., Enzyme and Microbial Technology. 23, 261–266, (1998)). Es sind auch einige andere Fermentationsprozesse bekannt, bei denen Ferulasäure zu 4-Vinylguajacol decarboxyliert wird. Ein wohlbekanntes Beispiel ist die Herstellung von Weizenbier, bei dem eine spezielle obergärige Hefe 4-Vinylguajacol in hoher Konzentration aus Ferulasäure erzeugt. Diese hohe Konzentration an 4-Vinylguajacol verleiht dem Bier ein charakteristisches Aroma und erhöht seinen Wert außerordentlich (Understanding Natural Flavours, Hrsg. Pigget, J. R. und Patterson, A., Blackie Academic & Professional, New York, S. 211–227 (1994)). Desgleichen sind verschiedene andere Mikroorganismen, Pilze, Hefen und Bakterien in der Lage, eine große Zahl von substituierten Zimtsäuren in entsprechend substituierte Styrole, einschließlich Vinylphenole aus Hydroxyzimtsäuren, zu decarboxylieren (Yasuyuki, H. und Santoshi, T., Archives of Biochemistry and Biophysics, 359(2), 225–230, (1998); Edlin, D. A. N., Narbad, A., Gasson, M. J., Dickinson, J. R. und Lloyd, D., Enzyme and Microbial Technology, 22, 232–239 (1998); Masumi, T. und Kazuo, A., Tetrahedron Letters, 40, 6595–6598, (1999); Tripathi, U, Rao, S. R. und Ravishankar, G. A., Process Biochemistry, 38, 419–426, (2002)).
Alle obigen Verfahren weisen verschiedene Einschränkungen auf, beispielsweise geringe Ausbeute, teure Reagenzien und Bildung unerwünschter Nebenprodukte. Angesichts der obigen Probleme offenbaren wir ein einzigartigen und neuen mikrowellenunterstützten Prozess, um 4-Vinylphenole und verwandte Styrole (Beispiele I, II, III) in einen Schritt aus hydroxysubstituierten Phenylaldehyden und Malonsäure in der Gegenwart einer organischen Base und einer organischen Säure herzustellen (Jean, J. V. E. und Delphine, R., Tetrahedron, 55, 2687–2694 (1999)). In der Tat ist es eine Zufallsbeobachtung, bei der wir wegen der den Mikrowellen innewohnenden Vorteile, speziell kürzere Reaktionszeit, minimale oder keine Nebenprodukte und insgesamt umweltfreundliche Bedingungen (Bose, A. K., Banik, B. K., Lavlinskaia, N., Jayaraman, M. und Manhas, M. S., Chemtech, 27, 18–24, (1997); Larhed, M. und Hallberg, Drug Discovery Today, 6(8), 406–416, (2001); Kuang, C., Senboku, H. und Tokuda, M., Tetrahedron, 58, 1491–1496, (2002) und Kuhnert, N., Angew. Chem. Int. Ed., 41, 1863–1866, (2002)), versuchten, eine Knoevenagel-Doebner-Kondensationsreaktion (Furniss, B. S., Hannaford, A. J., Rogers, V., Smith, P. W. G. und Tatchell, A. R: In: Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, vierte Auflage (ELBS, UK), 802 (1978)) unter Mikrowellenbestrahlung nachzuahmen. Mit dieser Absicht wurde die mikrowellenunterstützte Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und Malonsäure zur Bildung von 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure (Beispiel IV) durchgeführt, gefolgt von deren Dehydrogenierung, um ein seltenes Naturprodukt 3-(3,4,5-Trimethoxy)-phenylpropionsäure (Beispiel V) zu erhalten, da in der Natur eine große Anzahl an biologisch aktiven 3-Phenylpropionsäuren gefunden worden ist und einige substituierte 3-Phenylpropionsäuren Zwischenprodukte für die Synthese nützlicher organischer Verbindungen sowie für die Synthese von verschiedenen Arzneimitteln, wie etwa Anti-AIDS-, nichtsteroide, entzündungshemmende Arzneimittel und Dopamin-D3-Rezeptorantagonist-Arzneimitteln (Das, B.; Kashinatham, A.; Srinivas, K. V. N. S. Planta Medica, 62, 582, (1996); Johannes, G. V.; Gerarad, R.; Richard, G. Tetrahedron Letters, 39 8329–8332, (1998); Kamperdick, C.; Phuong, N. M.; Sung, T. V., Schmidt, J. Phytochemistry, 52, 1671–1676, (1999); Susanne, H. R.; Kerry, C. A.; Dac, D. M.; Duncan, J. N.; Christopher, H. L.; Rita, H. M.; Mary, L. E.; Nanette, N. F.; Martin, S. W.; Kjell, S. A.; Matt, Z. J.; Arvid, C.; Lin, C. H., J. Med. Chem., 44, 4716–4732, (2001)) sind. Mit dem Erfolg der Herstellung von 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure und deren Dihydroprodukt (3,4,5-Trimethoxydihydrozimtsäure) hat sich gezeigt, dass auch eine Anzahl von anderen substituierten Benzaldehyden (d. h. 4-Methoxybenzaldehyd oder 3,4-Dimethoxybenzaldehyd oder 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd oder Dioxymethylenbenzaldehyd oder 3-Chlorbenzaldehyd oder 4-Nitrobenzaldehyd etc.) unter Mikrowellen zur Bildung von entsprechenden Zimtsäuren (d. h. 4-Methoxyzimtsäure oder 3,4-Dimethoxyzimtsäure oder 2,4,5-Trimethoyzimtsäure oder Dioxymethylenzimtsäure oder 3-Chlorzimtsäure oder 4-Nitrozimtsäure etc.), einschließlich 3-Hydroxyzimtsäure (Beispiel VII), fähig ist. Überraschenderweise ergab die mikrowellenunterstützte Kondensation von 3-Methoxy-4-hydroxybenzaldehyd (Vanillin) mit Malonsäure nicht die erwartete 3-Methoxy-4-hydroxyzimtsäure (Ferulasäure), sondern sie lieferte eine gut riechende flüssige Verbindung, die auf der Grundlage der spektroskopischen Daten als 4-Vinylguajacol identifiziert wurde (Beispiel I). Das ¹H-NMR-Spektrum der flüssigen Verbindung zeigte 14 Protonen (Beispiel I), wie es für die Protonen von Ferulasäure (Beispiel VI) erwartet wird, allerdings erkannten wir zwei verschiedene Dubletts bei δ 5,19 (1H, d) und δ 5,66 (1H, d), neben einem Doppeldublett bei δ 6,6 (2H, dd), was im Gegensatz zu Ferulsäure steht, bei der sich zwei Dubletts bei δ 5,7 (1H, d) und bei δ 6,7 (1H, d) zeigen. Desgleichen weist das ¹³C-NMR-Spektrum der flüssigen Verbindung auf das Vorhandensein von 9 Kohlenstoffkernen (Beispiel I) ohne Präsenz einer Carbonylgruppe hin, anstelle von 10 Kohlenstoffkernen einschließlich einer Carbonylgruppe, wie es für Ferulasäure erwartet wird. DEPT-135 bestätigt das Vorhandensein einer CH₂-Gruppe bei δ 111,8. Das Gesamtspektrum deutet auf die Anwesenheit von 4-Vinylguajacol und nicht wie erwartet auf Ferulasäure hin. Schließlich bestätigt das Massenspektrum die Struktur der Flüssigkeit als 4-Vinylguajacol (99,4 %, Reinheit durch GC).
Unsere Erfindung offenbart schließlich einen einfachen und ökonomischen Prozess zur Herstellung von Vinylphenolen, ausgehend von vergleichsweise billigen und ökonomischen Materialien 4-Hydroxybenzaldehyde und Malonsäure in der Gegenwart einer organischen Säue und einer organischen Base unter Mikrowellenbedingungen, welcher die Verwendung von Zimtsäure und eines Decarboxylierungsmittels und eine längere Reaktionszeit vermeidet.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung angegeben und sollten nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung beschränkend ausgelegt werden.
Die substituierten Phenylaldehyde als Ausgangsmaterialien, einschließlich 4-Hydroxyphenylaldehyde, wie Vanillin, 4-Hydroxybenzaldehydphenylpropan oder dergleichen, können aus kommerziellen Quellen erhalten werden. Für alle angegebenen Reaktionen wurde ein Kenstar-Mikrowellenofen (2450 MHz, 1200 Watt) verwendet.
Beispiel I
Synthese von 4-Vinylguajacol (durch das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung): Eine Mischung aus Vanilin (2,50 g, 0,0164 mol), Malonsäure (3,41 g, 0,0328 mol), Piperidin (3 bis 5 ml) und Essigsäure (10 bis 20 ml) wurde in einen 100 ml Erlenmeyerkolben gegeben, in den oben ein Trichter locker eingesetzt wurde. Der Kolben wurde gut geschüttelt und innerhalb des Mikrowellenofens platziert und 1 bis 7 Minuten lang in Teilen bestrahlt. Die abgekühlte Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass eine Flüssigkeit erhalten wurde, die durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (9:1 bis 6:4) gereinigt wurde, was in 51 % Ausbeute eine süß und angenehm riechende Flüssigkeit lieferte; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,96 (3H, m, 3,5,6-Ar), 6,70 (1H, dd, J = 7,8 Hz, CH=CH₂), 5,93 (1H, s, OH), 5,66 (1H, d, J = 17,6, cis-CH=CH ₂), 5,19 (1H, d, J = 10,9 Hz, trans-CH=CH ₂), 3,90 (3H, s, OMe); ¹³C-NMR (CDCl₃) 6 147,1 (C-1), 146,07 (C-2), 137,1 (CH=CH₂), 130,7 (C-4), 120,4 (C-6), 114,9 (C-5), 111,8 (CH=CH ₂), 108,5 (C-3), 56,2 (OCH₃).
Beispiel II
Synthese von 4-Vinylphenol (4-Hydroxystyrol) (durch das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung): Eine Mischung aus 4-Hydroxybenzaldehyd (1,0 g, 0,0082 mol), Malonsäure (1,69 g, 0,0163 mol), Triethylamin (2 bis 4 ml) und Essigsäure (10 bis 15 ml) wurde in einen 100 ml Erlenmeyerkolben gegeben, in den oben ein Trichter locker eingesetzt wurde. Der Kolben wurde gut geschüttelt und innerhalb des Mikrowellenofens platziert und 2 bis 8 Minuten lang in Teilen bestrahlt. Die abgekühlte Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Natriumbicarbonatlösung, verdünnter HCl und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass eine Flüssigkeit erhalten wurde, die durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (9:1 bis 6:4) gereinigt wurde, was in 40 % Ausbeute eine süß und angenehm riechende Flüssigkeit lieferte; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,31 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2 und H-6), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz, H-3 und H-5), 6,67 (1H, dd, J = 17,8 Hz, 11,3 Hz, (CH=CH₂), 5,51 (1H, s, OH), 5,2 (1H, d, J = 17,8, cis-CH=CH ₂), 5,14 (1H, d, J = 11,3 Hz, trans-CH=CH ₂); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 155,5 (C-1), 136,5 (CH=CH₂), 130,9 (C-4), 128,0 (C-3 und C-5), 115,8 (C-2 und C-6), 112,0 (CH=CH ₂).
Beispiel III
Synthese von 3,5-Dimethoxy-4-vinylphenol (durch das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung): Eine Mischung aus 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd (2,5 g, 0,013 mol), Malonsäure (2,80 g, 0,027 mol), Piperidin (2 bis 5 ml) und Ameisensäure (10 bis 20 ml) wurde in einen 100 ml Erlenmeyerkolben gegeben, in den oben ein Trichter locker eingesetzt wurde. Der Kolben wurde gut geschüttelt und innerhalb des Mikrowellenofens platziert und 2 bis 8 Minuten lang in Teilen bestrahlt. Die abgekühlte Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass eine Flüssigkeit erhalten wurde, die durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat (9:1 bis 6:4) gereinigt wurde, was in 37 % Ausbeute eine viskose Flüssigkeit lieferte; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,73 (1H, s, H-3 und H-5), 6.62 (1H, dd, CH=CH₂), 5,61 (1H, d, J = 18,6 Hz, cis-CH=CH ₂), 5,16 (1H, d, J = 10,8, trans- CH=CH ₂); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 147,4 (C-2 und C-6), 137,2 (C-1), 135,1 (CH=CH₂), 129,5 (C-4), 112,2 (CH=CH ₂), 103,3 (C-3 und C-5), 56,0 (2-OMe).
Beispiel IV
Synthese von 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure (durch das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung): Eine Mischung aus 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (5,0 g, 0,025 mol), Malonsäure (5,30 g, 0,050 mol), Piperidin (4 bis 8 ml) und Essigsäure (25 bis 35 ml) wurde in einen 100 ml Erlenmeyerkolben gegeben, in den oben ein Trichter locker eingesetzt wurde. Der Kolben wurde gut geschüttelt und innerhalb des Mikrowellenofens platziert und 4 bis 8 Minuten lang in Teilen bestrahlt. Die abgekühlte Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit 5 % HCl angesäuert. Der ausgefallene gelbe Feststoff wurde abfiltriert und mit wässrigem Ethanol umkristallisiert, so dass 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure in 88 % Ausbeute, Schmp. 127°C (Lit. Schmp. 126 bis 128°C), erhalten wurde, deren spektroskopische Daten gleich den berichteten Werten waren; ¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,73 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH=CH-COOH), 6,78 (2H, s, H-2 und H-6), 6,38 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH=CH-COOH), 3,91 (9H, s, 3-OCH₃, 4-OCH₃ und 5-OCH₃); ¹³C-NMR: δ 172,6 (COOH), 153,8 (C-3 und C-5), 147,4 (C-4), 140,8 (CH=CH-COOH), 129,8 (C-1), 116,8 (CH=CH-COOH), 105,8 (C-2 und C-6), 61,4 (4-OCH₃), 56,5 (3-OCH₃ und 5-OCH₃).
Beispiel V
Synthese von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäure (durch das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung): 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure (0,72 g, 0,003 mol), PdCl₂ (55 mg, 0,31 mmol) und 10 % Natriumhydroxidlösung (6 bis 10 ml) wurde in einem 100 ml Erlenmeyerkolben suspendiert und Ameisensäure (8 bis 12 ml) wurden in Teilen hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 bis 5 Minuten lang mit Mikrowellen bestrahlt, bis kein Ausgangsmaterial mehr zu sehen war. Die abgekühlte Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen, mit 5 % HCl angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das feste Rohprodukt wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, was 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäure in 84 % Ausbeute als weißen Feststoff lieferte; Schmp. 102°C (Lit. Schmp. 101 bis 102°C); 1H-NMR (CDCl₃) δ 6,70 (2H, s, H-2 und H-6), 3,84 (9H, s, 3-OCH₃, 4-OCH₃ und 5-OCH₃), 2,92 (2H, t, Ar-CH ₂-CH₂-COOH), 2,70 (2H, t, -CH₂-CH ₂-COOH); ¹³C-NMR: δ 178,1 (COOH), 153,1 (C-3 und C-5), 135,87 (C-4 und C-1), 105,3 (C-2 und C-6), 60,8 (4-OCH₃), 56,1 (3-OCH₃ und 5-OCH₃), 35,5 (Ar-CH₂-), 31,0 (-CH ₂-COOH).
Beispiel VI
Synthese von Ferulasäure (durch ein herkömmliches Verfahren): Eine Mischung aus Vanilin (2,50 g, 0,0164 mol), Malonsäure (3,41 g, 0,0328 mol), Piperidin (3 bis 5 ml) und Essigsäure (10 bis 20 ml) wurde in einem Rundkolben gegeben und die Reaktionsmischung wurde anstelle der Mikrowellenbestrahlung wie in Beispiel 1 erwähnt, 5 bis 6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass ein Feststoff erhalten wurde, der mit einer Mischung aus Methanol und Hexan umkristallisiert wurde, was Ferulasäure in 65 % Ausbeute als eine feste Verbindung lieferte; Schmp. 169°C (Lit. Schmp. 168 bis 171°C); ¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 12,13 (1H, s, COOH), 7,48 (1H, d, Ar-CH=CH-COOH), 7,27 (1H, s, H-3), 7,07 (1H, d, H-6), 6,78 (1H, d, H-5), 6,36 (1H, d, -CH=CH-COOH), 3,81 (3H, s, 2-OCH₃); ¹³C-NMR: δ 168,9 (COOH), 149,8 (C-1), 148,7 (C-2), 145,4 (CH=CH-COOH), 126,6 (C-4), 123,7 (C-5), 116,4 (C-3 und C-6), 111,8 (CH=CH-COOH), 56,4 (2-OCH₃).
Dieses Experiment zeigt klar, dass der Einsatz der Mikrowellentechnik für die Herstellung von 4-Vinylguajacol aus Vanillin und Malonsäure entscheidend ist (Beispiel I).
Beispiel VII
Synthese von 3-Hydroxyzimtsäure (durch das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung): Eine Mischung aus 3-Hydroxybenzaldehyd (1,0 g, 0,008 mol), Malonsäure (1,69 g, 0,016 mol), Piperidin (1 bis 3 ml) und Essigsäure (10 bis 20 ml) wurde in einen 100 ml Erlenmeyerkolben gegeben und 2 bis 8 Minuten lang in Teilen unter Mikrowellen bestrahlt. Die abgekühlte Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass ein festes Rohprodukt erhalten wurde, das mit Methanol umkristallisiert wurde, was in 76 % Ausbeute einen weißen Feststoff lieferte; Schmp. 193°C (Lit. Schmp. 194°C); 1H-NMR (CDCl₃) δ 6,73(1H, s, H-3 und H-5), 6,62 (1H, dd, H-7), 5,61 (1H, d, J = 10.9 Hz, trans, H-8), 5,16 (1H, d, J = 17,6, cis-H-8); ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 147,4 (C-2 und C-6), 137,2 (C-1), 135,1 (C-7), 129,5 (C-4), 112,2 (C-8), 103,3 (C-3 und C-5), 56,0 (2-OMe).
Das Experiment zeigt klar, dass der Einsatz der Mikrowellentechnik sowie die Anwesenheit von Hydroxy an der 4-Position von Phenylaldehyden für die Herstellung von 4-Vinylphenolen entscheidend ist (Beispiele I, II und III).
Die Hauptvorteile der vorliegenden Erfindung
Der Hauptvorteil der vorliegenden Erfindung ist ein Prozess zur Herstellung substituierter 4-Phenylphenole als hochwertige Lebensmittelaromastoffe aus 4-Hydroxyphenyl-aldehyden.
Ein Prozess zum Einsatz umweltfreundlicher Mikrowellentechnik für die Herstellung von substituierten 4-Phenylphenolen.

1. Ein Prozess zur Herstellung von 4-Vinylphenolen in wesentlich kürzerer Reaktionszeit in Minuten.
2. Ein Prozess zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole in guter Ausbeute (37 bis 55 %).
3. Ein Prozess zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole in hoher Reinheit mit minimalen oder wenigen Nebenprodukten, wie etwa Zimtsäure und polymerisierte Produkte.
4. Ein Prozess zur Entwicklung einer mikrowellenunterstützten Herstellung substituierter 4-Vinylphenole, wobei sowohl die Kondensation als auch die Decarboxylierung unerwartet in einem Schritt stattfindet, welche sonst bei herkömmlichen Verfahren zwei einzelne Schritte erfordern.
5. Ein Eintopfprozess zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole.
6. Ein Prozess, bei dem die Base aus einer Gruppe von organischen Basen ausgewählt wird, die aus Pyridin, Piperidin, Collidin, Triethylamin und anderen besteht.
7. Ein Prozess, bei dem die Säure aus einer Gruppe von organischen Säuren ausgewählt wird, die aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und anderen besteht.
8. Ein Prozess, bei dem das Molverhältnis des Recktanten zur organischen Base von 1:1 zu 1:20 rangiert.
9. Ein Prozess, bei dem das Molverhältnis des Recktanten zur organischen Säure von 1:1 zu 1:20 rangiert.
10. Ein Prozess, bei dem das verwendete Lösungsmittel derart aus einer Gruppe von organischen Säuren oder organischen Basen ausgewählt wird, dass es eine Doppelrolle als Lösungsmittel sowie als Reagens ausübt.
11. Ein Prozess zur einfachen Aufarbeitung sowie Reinigung des Produkts.
12. Ein Prozess, der weniger oder nicht gefährliche Chemikalien verwendet.
13. Ein Prozess, der billigere chemische Reagenzien erfordert.
14. Ein Prozess, um einen industriell durchführbaren Prozess zur Bildung von hochwertigen substituierten 4-Vinylphenolen zu entwickeln.
15. Ein Prozess, um einen ökonomischen Prozess zur Bildung von hochwertigen substituierten 4-Vinylphenolen zu entwickeln.

Claims

Mikrowellenunterstützter Eintopfprozess zur Herstellung von 4-Vinylphenol oder seiner Derivate der allgemeinen Formel (I)
Formel I wobei R₁ = OH oder OCH₃, R₄ = -CH=CH₂ und die übrigen R₂, R₃, R₅ und R₆ = H, OH oder OCH₃ oder Kombinationen davon sind, wobei der Prozess die folgenden Schritte umfasst: a) Umsetzen von 4-Hydroxyphenylaldehyden oder seinen Derivaten mit Malonsäure in Gegenwart einer organischen Base und einer organischen Säure unter Mikrowellenbestrahlung für eine Zeitdauer, die zwischen 1 und 20 Minuten rangiert, b) Kühlen der Mischung, Gießen der abgekühlten Mischung in eiskaltes Wasser, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, Abtrennen der organischen Schicht, c) Waschen der organischen Schicht von Schritt (b) mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gefolgt von gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen der gewaschenen organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Abdampfen der organischen Schicht unter vermindertem Druck, um einen flüssigen Rückstand zu erhalten, d) Reinigen des flüssigen Rückstands von Schritt (c) über eine Kieselgelsäule, Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat und e) Gewinnen des gewünschten 4-Hydroxyvinylphenols oder seines Derivats der Formel (I).
Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei Schritt (a) die verwendete organische Base aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Pyridin, Piperidin, Collidin, Triethylamin und/oder Mischungen daraus besteht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei Schritt (a) die verwendete organische Säure aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und/oder Mischungen daraus besteht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei Schritt (a) das verwendete Verhältnis von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seines Derivats und Malonsäure zwischen 1:1 und 1:3 rangiert.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei Schritt (a) das verwendete Verhältnis von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seines Derivats und organischer Säure zwischen 1:1 und 1:20 rangiert.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei Schritt (a) das verwendete Verhältnis von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seines Derivats und organischer Base zwischen 1:1 und 1:20 rangiert.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Verhältnis von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seines Derivats und organischer Base vorzugsweise im Bereich von 1:10 liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei Schritt (a) die Reaktionszeitdauer im Bereich von 1 bis 6 Minuten liegt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei Schritt (b) das verwendete organische Lösungsmittel aus einer Gruppe ausgewählt wird, das aus Toluol, Dichlormethan, Chloroform oder Ethylacetat besteht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kondensation und Decarboxylierung in einem einzigen Schritt ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kondensation und Decarboxylierung ohne Zugabe irgendeines Decarboxylierungsmittels ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei bei Schritt (a) die verwendete organische Säure zusätzlich zu einem Reagens auch als ein Lösungsmittel wirkt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Frequenz der Mikrowellenstrahlung von 2000 bis 2450 MHz reicht.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Ausbeuten der Verbindungen von Formel (I) im Bereich von 35 % bis 55 % liegen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren auch bei der Herstellung eines substituierten Zimtsäurederivats in einer Ausbeute, die zwischen 72 und 88 % rangiert, wirksam ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei 4-Vinylphenole durch Kettenverlängerung um ein Kohlenstoffatom eines Aldehydkohlenstoffs von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seiner Derivate erhalten werden.