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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein „mikrowelleninduziertes Verfahren
zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen", bei dem kommerziell wichtige,
FEMA-GRAS-freigegebene Parfüm-
und Aroma-Vinylphenole (d. h. Hydroxystyrole), nämlich 4-Vinylguajacol (FEMA
GRAS Nr. 2675) und 4-Vinylphenol (FEMA GRAS Nr. 3739), sowie andere
nützliche
Vinylphenole, wie etwa 2,6-Dimethoxy-4-vinylphenol,
2-Hydroxy-4-vinylphenol, 3-Hydroxy-4-vinylphenol etc. in einem Eintopf über Kondensation
von Malonsäure
und entsprechend substituierter 4-Hydroxyphenylaldehyde (4-Hydroxybenzaldehyde)
unter Mikrowellenbestrahlung erhalten werden.
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Bei
der vorliegenden Erfindung ist die Bildung von substituierten Vinylphenolen
das erste Beispiel für
4-Hydroxyphenylaldehyde in einem Schritt unter Mikrowellenbestrahlung,
denn sonst offenbart die Literatur bis heute die Bildung von Vinylphenolen nur
durch Decarboxylierung von Zimtsäure,
entweder durch Mikroorganismen oder durch herkömmliche Verfahren.
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Stand der Technik
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Aromaverbindungen
natürlichen
Ursprungs sind von größtem Interesse
für die
Aroma- und Duftstoffindustrie, allerdings kann die Natur die stets
zunehmende Weltnachfrage infolge des beschränkten Anteils solcher Verbindungen
im Pflanzenreich nicht selbst decken. Deshalb besteht zunehmendes
Interesse an der Erschließung
alternativer Quellen für
natürliche
Aromaverbindungen und insbesondere Geschmacksstoffe, substituierte
4-Vinylphenole, wie 4-Vinylguajacol (p-Vinylguajacol oder 2-Methoxy-4-vinylphenol
oder 4-Hydroxy-3-methoxystyrol oder 4-Ethenyl-2-methoxyphenol),
4-Hydroxystyrol (p-Vinylphenol oder 4-Ethenylphenol), 3,5-Dimethoxy-4-hydroxystyrol
und andere sind infolge ihrer weit verbreiteten Verwendungen in
Lebensmitteln und alkoholischen Getränken am ausführlichsten
untersucht worden, und als Zwischenprodukte bei der Herstellung
von Polymeren und Copolymeren, die bei Beschichtungen, elektronischen
Anwendungen, Ionenaustauscherharzen und Photolacken etc. verwendbar
sind (Perfume and Flavor Chemicals, Aroma Chemicals, Hrsg. Steffen,
A., Allured Publishing Corporation, Band I–IV (1994) und Encyclopedia
of Food and Color Additives, Hrsg. George, A. B., CRC Press, Inc.,
Band I–II
(1969)). Die Herstellung dieser substituierten 4-Vinylphenole, wie
etwa 4-Vinylguajacol (FEMA GRAS Nr. 2675), 4-Vinylphenol (FEMA GRAS
Nr. 3739) und andere, ist in der Technik wohlbekannt, allerdings
wird ein effizienterer Prozess zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole
gewünscht und
benötigt.
Die vorliegende Erfindung stellt einen Prozess bereit, bei dem die
mikrowellenunterstützte (Bose,
A. K., Banik, B. K., Lavlinskaia, N., Jayaraman, M. und Manhas,
M. S., Chemtech, 27, 18–24 (1997)
und Larhed, M. und Hallberg, Drug Discovery Tody, 6(8), 406–416 (2001))
Kondensation von substituierten 4-Hydroxyphenylaldehyden und Malonsäure in der
Gegenwart einer organischen Base und einer organischen Säure innerhalb
20 Minuten einzig substituierte 4-Vinylphenole in einem Eintopf
liefert und keine Zimtsäure,
wie sie im Allgemeinen bei der herkömmlichen Knoevenagel-Doebner-Kondensationsreaktion
(Furniss, B. S., Hannaford, A. J., Rogers, V., Smith, P. W. G. und
Tatchel, A. R. in Vogel's
Textbook of Practical Organic Chemistry, vierte Auflage, ELBS, UK,
802 (1978); Susanne, R. H., Kerry, C. A., Dac, D. M., Ducan, J.
N., Christopher, H. L., Rita, H. M., Mary, L. E., Nanette, N. F.,
Martin, S. W., Kjell, S. A., Matt, Z. J., Arvid, C. und Chiu-Hong,
L., J. Med. Chem., 44, 4716–4732
(2001) und James, M., Jennifer, A. S. und Sonja, W., Tetrahedron
Letters, 39, 8013–8016
(1998)). Es lohnt sich, zu erwähnen,
dass die mikrowellenunterstützte
chemische Umsetzung eine neu aufkommende Technik ist, die im Allgemeinen
als umweltfreundlicher, schneller und zu hohen Ausbeuten führender
Prozess bekannt ist, allerdings ist erstmals solch ein überraschender
Effekt der Mikrowellen bei der obigen Erfindung beobachtet worden,
bei der gleichzeitig sowohl die Kondensation als auch die Decarboxylierung
ohne Zugabe eines Decarboxylierungsmittels stattgefunden haben.
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Als
Verweise auf den Stand der Technik seien nachfolgend genannt:
Das
US-Patent Nr. 6,468,566 offenbart
ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch Ferulasäure-Decarboxylase-Enzym.
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Das
US-Patent Nr. 6,235,507 offenbart
ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch mikrobielle
Umwandlung von Ferulasäure
bei einem pH-Wert von mehr als 9.
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Das
US-Patent Nr. 5,493,062 offenbart
ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylphenol aus p-α-Aminoethylphenol
(AEP) bei hoher Temperatur.
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Das
US-Patent Nr. 5,087,772 offenbart
ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylphenol aus 4-Acetoxystyrol
mit einem geeigneten Alkohol in der Gegenwart einer geeigneten Base.
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Das
Journal of Biotechnology, (2000), 80, 195–202, offenbart ein Verfahren
zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch Decarboxylierung von Ferulasäure durch
Bacillus coagulans.
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Enzyme
and Microbial Technology, (1998), 23, 261–266, offenbart ein Verfahren
zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch Decarboxylierung von Ferulasäure durch
Bacillus pumilus.
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Archives
of Biochemistry and Biophysics, (1998), 259(2), 225–230 offenbart
ein Verfahren zur Herstellung von 4-Vinylphenol durch Decarboxylierung
von Hydroxyzimtsäure
durch Klebsiella oxytoca.
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J.
Fermentation an Bioengineering, (1996), 82(1), 46–50, offenbart
ein Verfahren zur Isolierung 4-Vinylguajacol aus destillierten und
gelagerten Modelllösungen
von „Shochu" (ein Name eines
alkoholischen Getränks
in Japan).
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Encyclopedia
of Food and Color Additives, Hrsg. George, A. B., CRC Press, Inc.,
Band II, 1705 (1996) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Styrol
durch Reaktion von Phenylaldehyden mit Acetanhydrid in der Gegenwart
von Natriumacetat, um Zimmtsäure
zu ergeben, gefolgt von Decarboxylierung von Zimtsäure.
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Perfume
and Flavor Chemicals (Aroma Chemicals), Hrsg. Steffen, A., Allured
Publishing Corporation, Band II, 1891 (1994) offenbart ein Verfahren zur
Herstellung von Vinylphenol (4-Hydroxy-3-methoxystyrol) durch katalytische
Oxidation von 1,1-Diphenylethan (1,1-Di-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethan).
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Journal
of Biol. Chem., (1993), 268, 23954–23958, offenbart ein Verfahren
zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch Decarboxylierung von Ferulasäure durch
Rhodotorula rubra.
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Appl.
Environ. Microbial., (1993), 59, 2244–2250, offenbart ein Verfahren
zur Herstellung von 4-Vinylguajacol durch Decarboxylierung von Ferulasäure durch
Saccharomyces cerevisiae und Pseudomonas fluorescens.
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Journal
of Biol. Chem., (1962), 237, 2926–2931, offenbart ein Verfahren
zur Herstellung von 4-Vinylphenol durch Decarboxylierung von 4-Hydroxyzimtsäure durch
Aerobacter.
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Journal
of Biol. Chem., (1961), 236, 2302, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung
von trans-Zimtsäure
in Styrolderivate unter Verwendung von Pyruvat-Decarboxylase-Enzym.
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Journal
of Biol. Chem., (1957), 227, 151, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung
von trans-Zimtsäure
in Styrolderivate unter Verwendung von Oxalat-Decarboxylase-Enzym.
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Journal
of Biol. Chem., (1960), 235, 1649, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung
von trans-Zimtsäure
in Styrolderivate unter Verwendung von Glutamat-Decarboxylase-Enzym.
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Journal
of Biol. Chem., (1957), 226, 703, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung
von trans-Zimtsäure
in Styrolderivate unter Verwendung von Aconitat-Decarboxylase-Enzym.
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Journal
of Biol. Chem., (1964), 239, 879, offenbart ein Verfahren zur Decarboxylierung
von trans-Zimtsäure
in Styrolderivate unter Verwendung von Aspartat-4-Decarboxylase-Enzym.
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Tetrahedron
Letters, (1999), 40, 6595–6598, offenbaren
ein Verfahren zur Decarboxylierung von trans-Zimtsäure in Styrolderivate
unter Verwendung von Pflanzenzellkulturen.
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Journal
of Biol. Chem., (1962), 237, 2926–2931, offenbart ein Verfahren
zur Decarboxylierung von trans-4-Hydroxyzimtsäure in 4-Hydroxystyrol.
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Applied
Catalyst A: General, (1995), 133, 219–239, offenbart ein Verfahren
zur Herstellung von Styrol durch Dehydrogenierung von Ethylbenzol.
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Organic
Synthesis Sammelband I, 441–442 (1941)
sowie Band IV, 31–734
(1963), offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Styrolen durch
Decarboxylierung von Zimtsäuren
mit Chinolin in der Gegenwart von Kupferpulver bei 200 bis 300°C.
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Einige
andere typische Literaturstellen des Stands der Technik umfassen
die
US-Patente Nr. 4,316,995 ;
4,868,256 ;
4,868,257 ;
4,933,495 ;
5,072,025 ;
5,128,253 ;
5,247,124 ;
5,344,963 ;
5,563,289 ;
6,111,133 ; die
Europäischen
Patente Nr. 0-128-984 ;
0-108-624 ; die
Niederländischen
Patente Nr. 72.09426 ;
72.13842 ;
75.04532 ; die Japanischen Patente
Nr.
10306126 ;
6049137 ; J. Am. Chem. Soc., 70,
2295, (1948); J. Am. Chem. Soc., 72, 5198 (1950); J. Am. Chem. Soc.,
80, 3645 (1958); J. Org. Chem., 23, 544–549 (1958); Chem. Berichte,
92, 2958–2961
(1959); J. Org. Chem., 24, 1345–1347 (1959);
Tertrahedron, 31, 235 (1975); Can. J. Chem., 63, 153 (1985). Obwohl
sich die obigen Verfahren als brauchbar erwiesen haben, leiden sie
an einem oder mehreren Prozessmängeln.
Beispielsweise bedingen Prozesse dieses Typs in einigen Fällen den
Gebrauch von Temperaturen unterhalb Raumtemperatur, der natürlich eine
beträchtliche
Prozesssteuerung mit sich bringt und zu Reaktionsmischungen führt.
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Es
wird deshalb eine Aufgabe der Erfindung sein, ein schnelles und ökonomisches
Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen aus billigeren
und kommerziell erhältlichen
4-Hydroxyphenylaldehyden bereitzustellen, sowie die mit den obigen
Patenten und Veröffentlichungen
verbundenen Nachteile zu beseitigen.
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Schließlich offenbart
die vorliegende Erfindung einen einfachen und ökonomischen Prozess zur Herstellung
von Vinylphenolen ausgehend von den vergleichsweise billigen und
wirtschaftlichen Materialien 4-Hydroxyphenylaldehyden und Malonsäure in der
Gegenwart einer organischen Säure
und einer organischen Base unter Mikrowellenbestrahlung. Andere
Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden ersichtlich
werden, sowie die Beschreibung voranschreitet.
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Ziele der Erfindung
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Die
Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, substituierte 4-Vinylphenole
als hochwertige Lebensmittelaromastoffe aus 4-Hydroxyphenylaldehyden
herzustellen.
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Es
ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, umweltfreundliche
Mikrowellentechnik zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen
einzusetzen.
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Ein
weiteres Ziel der Erfindung ist eine wesentlich kürzere Reaktionszeit
in Minuten anstelle von Stunden, wie sie bei herkömmlichen
Verfahren erforderlich ist.
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Es
ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zur Herstellung
substituierter 4-Vinylphenole in guten Ausbeuten zu entwickeln.
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Noch
eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen einfachen Prozess
zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen mit hoher Reinheit
bei minimalen Nebenprodukten, wie etwa Zimtsäure und polymerisierte Produkte,
zu entwickeln.
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Es
ist noch eine zusätzliche
Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen mikrowellenunterstützten Prozess
zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen zu entwickeln,
bei dem sowohl die Kondensation als auch die Decarboxylierung in
einem Schritt stattfinden, während
bei herkömmlichen
Verfahren zwei einzelne Schritte erforderlich sind.
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Es
ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen
mikrowellenunterstützten Prozess
zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen zu entwickeln,
der in einem Schritt ohne Zugabe eines Decarboxylierungsmittels
stattfindet, die bei herkömmlichen
Verfahren unerlässlich
ist.
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Noch
eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Eintopf-Prozess
zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole zu entwickeln.
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Es
ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zu entwickeln,
bei dem die Säure
aus einer Gruppe ausgewählt
wird, die aus Ameisensäure,
Essigsäure,
Propionsäure
und sonstigen besteht.
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Es
ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zu entwickeln,
bei dem einige der kondensierenden organischen Säuren und organischen Basen,
wie etwa Piperidin und Essigsäure, FEMA-GRAS-freigegeben
sind, was den Prozess noch gefahrloser und umweltfreundlicher macht.
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Noch
eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess zu entwickeln,
bei dem das Molverhältnis
des Recktanten zur organischen Base von 1:1 bis 1:20 rangiert.
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Noch
eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess zu entwickeln,
bei dem das Molverhältnis
des Recktanten zur organischen Säure von
1:1 bis 1:20 rangiert.
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Es
ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zu entwickeln,
bei dem das verwendete Lösungsmittel
derart aus einer Gruppe von organischen Säuren oder organischen Basen
ausgewählt
wird, dass es eine Doppelrolle als Lösungsmittel sowie als Reagens
ausübt.
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Noch
eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess zur einfachen
Aufarbeitung sowie Reinigung des Produkts zu entwickeln.
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Darüber hinaus
ist es eine Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zu entwickeln,
bei dem Vinylphenole durch Verlängerung
der Kette von C6-C1 (d. h. Phenylaldehyden) zu C6-C2 (d. h. Vinylphenole über dazwischenliegender
Decarboxylierung) erhalten werden, während Vinylphenole bei herkömmlichen
und Biotransformationsverfahren im Allgemeinen durch Verkürzung der
Kette von C6-C3 (Zimtsäure)
zu C6-C2 (Vinylphenole) erhalten werden.
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Noch
eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess zu entwickeln,
bei dem das mikrowelleninduzierte Verfahren auch effizient und schnell ist,
um nicht nur Vinylphenol (Hydroxystyrol) aus 4-Hydroxyphenylaldehyden
herzustellen, sondern auch Styrole aus anderen Phenylaldehyden als
4-Hydroxyphenylaldehyden.
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Es
ist noch eine andere Aufgabe der Erfindung, einen Prozess zu entwickeln,
der weniger oder nicht gefährliche
Chemikalien verwendet.
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Noch
eine andere Aufgabe der Erfindung ist es, einen Prozess zu entwickeln,
der billigere chemische Reagenzien erfordert.
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Es
ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, einen industriell durchführbaren
Prozess zur Bildung von hochwertigen substituierten 4-Vinylphenolen
zu entwickeln.
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Noch
eine andere Aufgabe der Erfindung ist, einen ökonomischen Prozess zur Bildung
von hochwertigen substituierten 4-Vinylphenolen zu entwickeln.
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Kurzfassung der Erfindung
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Folglich
stellt die vorliegende Erfindung einen Eintopf-Prozess zur Herstellung
von substituierten 4-Vinylphenolen (d. h. Hydroxystyrolen) als kommerziell
wichtige Parfüm-
und Lebensmittelaromastoffe, wie etwa 4-Vinylguajacol, 4-Vinylphenol, 2,6-Dimethoxy-4-vinylphenol,
2-Hydroxy-4-vinylphenol, 3-Hydroxy-4-vinylphenol und vielen anderen,
unter Mikrowellenbestrahlung bei Nutzung billiger Substarte in der
Form von Malonsäure
und substituierten Phenylaldehyden bereit. Die verwendeten Reagenzien
liegen in der Form einer Base, die aus einer Gruppe von organischen
Basen ausgewählt
wird, die aus Pyridin, Piperidin, Collidin, Triethylamin besteht,
und einer Säure
vor, die aus einer Gruppe von organischen Säuren ausgewählt wird, die aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und
anderen besteht. Das Endprodukt, d. h. die substituierten 4-Vinylphenole,
wurde innerhalb 20 Minuten in moderater Ausbeute, die von 37 bis
51 % rangiert, erhalten. Es lohnt sich, zu erwähnen, dass dieser einzigartige
mikrowellenunterstütze
Prozess in der Tat ein unerwartetes Ergebnis zweier einzelner Schritte
(d. h. Kondensation und Decarboxylierung) ist, das erstmals bei der
Reaktion von substituierten 4-Hydroxyphenylaldehyden mit Malonsäure in einem
Schritt ohne Zugabe eines Decarboxylierungsmittels beobachtet wurde.
Zusätzlich
zu obigem wird auch darauf hingewiesen, dass das Vorhandensein einer
Hydroxysubstitution in der 4-Position von Phenylaldehyd eine notwendige
Voraussetzung für
die Bildung von Vinylphenol in einem Schritt unter Mikrowellenbedingungen ist.
Es ist auch wichtig, darauf hinzuweisen, dass das Durchführen der
obigen Reaktion durch herkömmliche
Verfahren anstelle durch Mikrowellen nur Zimtsäure liefert, auch wenn substituierte
4-Hydroxyphenylaldehyde als Ausgangsmaterialien verwendet werden.
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Kurze Beschreibung der beigefügten Zeichnungen
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1 ist
ein 1H-NMR-Spektrum (300 MHz) von Vinylguajacol
(4-Hydroxy-3-methoxystyrol)
(in CDCl3), wie es in Beispiel I erwähnt wird.
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2 ist
ein 13C-NMR-Spektrum (75,4 MHz) von Vinylguajacol
(4-Hydroxy-3-methoxystyrol)
(in CDCl3), wie es in Beispiel I erwähnt wird.
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3 ist
ein DEPT-135-NMR-Sektrum von Vinylguajacol (4-Hydroxy-3-methoxystyrol) (in CDCl3), wie es in Beispiel I erwähnt wird.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Folglich
stellt die vorliegende Erfindung einen mikrowellenunterstützten Eintopfprozess
zur Herstellung von 4-Vinylphenol oder seiner Derivate der allgemeinen
Formel (I) bereit,
Formel
I wobei R
1 = OH oder OCH
3, R
4 = -CH=CH
2 und die übrigen R
2,
R
3, R
5 und R
6 = H, OH oder OCH
3 oder
Kombinationen davon sind, wobei der Prozess die folgenden Schritte
umfasst:
- a) Umsetzen von 4-Hydroxyphenylaldehyden oder
seinen Derivaten mit Malonsäure
in Gegenwart einer organischen Base und einer organischen Säure unter
Mikrowellenbestrahlung für eine
Zeitdauer, die zwischen 1 und 20 Minuten rangiert,
- b) Kühlen
der Mischung, Gießen
der abgekühlten Mischung
in eiskaltes Wasser, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel,
Abtrennen der organischen Schicht,
- c) Waschen der organischen Schicht von Schritt (b) mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gefolgt von
gesättigter
Natriumchloridlösung,
Trocknen der gewaschenen organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat,
Filtrieren und Abdampfen der organischen Schicht unter vermindertem Druck,
um einen flüssigen
Rückstand
zu erhalten,
- d) Reinigen des flüssigen
Rückstands
von Schritt (c) über
eine Kieselgelsäule,
Eluieren mit einer Mischung aus Hexan und Ethylacetat und
- e) Gewinnen des gewünschten
4-Hydroxyvinylphenols oder seines Derivats der Formel (I).
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Ein
Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung stellt einen Prozess bereit, wobei die
bei Schritt (a) verwendete organische Base aus einer Gruppe ausgewählt wird,
die aus Pyridin, Piperidin, Collidin, Triethylamin und/oder Mischungen
daraus besteht.
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Bei
einem anderen Ausführungsbeispiel
wird die bei Schritt (a) verwendete organische Säure aus einer Gruppe ausgewählt, die
aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und/oder
Mischungen daraus besteht.
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Bei
noch einem anderen Ausführungsbeispiel
rangiert das bei Schritt (a) verwendete Verhältnis von 4-Hydroxyphenylaldehyd
oder seines Derivats und Malonsäure
zwischen 1:1 und 1:3.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel
rangiert das bei Schritt (a) verwendete Verhältnis von 4-Hydroxyphenylaldehyd
oder seines Derivats und organischer Säure zwischen 1:1 und 1:20.
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Noch
ein anderes Ausführungsbeispiel
stellt einen Prozess bereit, wobei bei Schritt (a) das verwendete
Verhältnis
von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seines Derivats und organischer
Base zwischen 1:1 und 1:20 rangiert.
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Bei
noch einem anderen Ausführungsbeispiel
liegt das Verhältnis
von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seines Derivats und organischer
Base vorzugsweise im Bereich von 1:10.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung findet die Reaktion bei kürzester
Reaktionszeit, die sich von 1 bis 20 Minuten erstreckt, vorzugsweise
von 1 bis 6 Minuten, statt, welches eine beachtliche Verminderung
der Reaktionszeit gegenüber
dem herkömmlichen
sowie Biotransformationsprozess ist.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel nimmt
die Reaktion bei Schritt (a) eine Zeitdauer in Anspruch, die im
Bereich von 1 bis 6 Minuten rangiert.
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Bei
noch einem anderen Ausführungsbeispiel
wird das bei Schritt (b) verwendete organische Lösungsmittel aus einer Gruppe
ausgewählt,
das aus Toluol, Dichlormethan, Chloroform oder Ethylacetat besteht.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel
wird die Kondensation und Decarboxylierung in einem einzigen Schritt
ausgeführt.
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Bei
noch einem weiteren Ausführungsbeispiel
wird die Kondensation und Decarboxylierung ohne Zugabe irgendeines
Decarboxylierungsmittels ausgeführt.
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Bei
einem anderen Ausführungsbeispiel wirkt
die bei Schritt (a) verwendete organische Säure zusätzlich zu einem Reagens auch
als ein Lösungsmittel.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel reicht
die Frequenz der Mikrowellenstrahlung von 2000 bis 2450 MHz.
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Bei
einem anderen Ausführungsbeispiel
liegen die Ausbeuten der Verbindungen von Formel (I) im Bereich
von 35 % bis 55 %.
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Ein
anderes Ausführungsbeispielen
der Erfindung betrifft einen Prozess zur Herstellung substituierter
Zimtsäurederivate,
wobei der Prozess bei der Herstellung eines substituierten Zimtsäurederivats
in einer Ausbeute, die zwischen 72 und 88 % rangiert, wirksam ist.
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Bei
einem anderen Ausführungsbeispiel
werden 4-Vinylphenole durch Kettenverlängerung um ein Kohlenstoffatom
des Aldehydkohlenstoffs von 4-Hydroxyphenylaldehyd oder seiner Derivate
erhalten.
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Bei
einem weiteren Ausführungsbeispiel stellt
die Erfindung eine leichte Reinigung des gewünschten Produkts bereit und
der Prozess ist umweltfreundlich.
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Noch
ein anderes Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung liefert substituierte 4-Vinylphenole
in hoher Reinheit ohne oder mit minimalen Nebenprodukten.
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Noch
ein weiteres Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung stellt einen umweltfreundlichen und ökonomischen
industriellen Prozess zur Herstellung von substituierten 4-Vinylphenolen
in guter Ausbeute bereit.
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Ein
anderes Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung stellt einen einzigartigen Prozess bereit,
bei dem 4-Vinylphenole durch Verlängerung der Kette von C6-C1
(Phenylaldehyden) zu C6-C2 (Vinylphenole) erhalten werden, während bei
herkömmlichen
und Biotransformationsverfahren die Bildung von Vinylphenolen durch
Verkürzung
der Kette von C6-C3 (Zimtsäure)
zu C6-C2 (Vinylphenole) erfolgt.
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Die
Aroma- und Duftstoffchemie stellt eine der wichtigen Naturproduktzweige
dar, für
den in der Lebensmittel-, Parfüm-
und pharmazeutischen Industrie eine große Nachfrage besteht. Für die reibungslose
Herstellung von Aromachemikalien sind durch die Wissenschaftsgemeinschaft
mehrere Verfahren einschließlich
chemischer Synthese, biotechnologischer Verfahren und Extraktion
von Naturprodukten ausgeführt
worden. Einige Vinylphenole und verwandte Styrole werden verbreitet
in Duftstoffen und Geschmacksstoffen als gefahrlose Aromamoleküle zum menschlichen
Konsum verwendet, obgleich hohe Konzentrationen von Vinylphenolen
manchmal eine Fremdnote in Aromen erzeugen. Daneben sind Vinylphenole
auch als bekannt dafür,
dass sie eine große
bandbreite an biologischen Wirkungen besitzen, einschließlich antibakterieller,
antimykotischer und hypolipidemischer Wirkungen etc. (William, A. A.,
David, J. M. und Priyotosh, C., Phytochemistry, 42(5), 1321–1324 (1996);
Adrians, C., Leticia, G., Maria, S., Elizdath, M., Hugo, A. J.,
Francisco, D., Germán,
C. und Joaquín,
T., Arzneim.-Forsch./Drug Res.,
51(II), 535–544
(2001)). Zusätzlich
zu obigem haben sich Vinylphenole und verwandte Styrole auch als
vielseitige Zwischenprodukte für
einen weiten Bereich von Produkten erwiesen (Stuart, R. R., Colette, S.
M. und David, J. L., Biorganic & Medicinal
Chemistry, 2(6), 553–556
(1994); Atsushi, M., Takeo, K. und Yoshinobu, I., Reactive & Functional Polymers, 37,
39–47,
(1998); Michel, C. B., Adrian, L. M. und Igor, T., J. of Molecular
Catalyst A: Chemical, 143, 131–136
(1999) und Pedro. J. C., Bárbara,
G. und Miguel, A. R., Tetrahedron Letters, 41, 979–982 (2000)).
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Die
verbreiteten natürlichen
Vinylphenole und verwandten Styrole werden aus einer Vielfalt von Pflanzen
erhalten, beispielsweise wird 2-Methoxy-4-vinylphenol, auch bekannt
als Vinylguajacol (FEMA GRAS Nr. 2675), aus den Schoten von Hibiscus
esculentus (Okra) und Digitaria exilis erhalten und wird zudem in
gekochtem Apfel, Grapefruitsaft (Citrus paradisi), Feijoa-Frucht
(Feijoa sellowiana), Vitis vinifera, Erdbeerfrucht, rohem Spargel,
Blättern und
Stängeln
von Sellerie, Knäckebrot,
Weißwein, Rotwein,
Kaffee, teilweise fermentiertem Tee, gerösteten Erdnüssen (Arachis hypogea), rohen
Bohnen, rotem Salbei (Taxus sage) und anderen natürlichen Quellen
gefunden (Jennifer, M. A. und Glesni, M., Phytochemistry, 29 (4),
1201–1207
(1990); Hanna, P., Michael, N., Uri, Z., Russell, L. R. und Steven,
N., J. Agric. Food Chem., 40, 764–767 (1992) und Lasekan, O.
O., Teixeira, J. P. F. und Salva, T. J. G., Food Chemistry, 75,
333–337
(2001)). Zusätzlich
zu obigem ist 4-Vinylguajacol auch in verschiedenen Kaffeepflanzen
vorhanden, wobei 4-Vinylguajacol auf der Grundlage von Aromaextrakt-Verdünnungsanalysen
(AEDA) aus mehr als 100 unterschiedlichen chemischen Bestandteilen
als einer der am stärksten wirksamen
Duftstoffe identifiziert wurde (Flavour Science Recent Developments,
Hrsg. Taylor, A. J. und Mottram, D. S., The Royal Society of Chemistry,
S. 200–205
(1996)). Desgleichen ist 4-Vinylguajacol zudem als eine der geruchsaktivsten
Verbindungen in gerösteten
Sesamsamen erkannt worden, die verbreitet als Aromamaterial in Lebensmitteln
eingesetzt werden. In Asien wird das Öl, das aus den gerösteten Sesamsamen
isoliert wird, beim Würzen
vieler Speisen verwendet, während
in Europa und in den Vereinigten Staaten die gerösteten Sesamsamen in Backwaren
verwendet werden (Progress In Flavour Precursor Studies, Hrsg. Schreier,
P., Winterhalter, P., Allured Publishing Corporation, USA, 343–360 (1993) und
Toshiro, W., Akira, Y., Shiro, N. und Shigero, T., J. of Chromatography
A, 793, 409–413
(1998)). Analog dazu wurde 4-Vinylphenol, das auch als 4-Hydroxystyrol
bekannt ist, (FEMA GRAS Nr. 3739) in gekochten Äpfeln, schwarzen Johannisbeeren
(Knospen), rohem Spargel, Tomaten, Cognac, Weißwein, Rotwein, Roséwein,
Kaffee, grünem
Tee, teilweise fermentiertem Tee, mikrobiell fermentiertem Tee,
erhitzten Sojabohnen, Boletus edulis, Koriandersamen (Coriandrum
sativum), Öl
aus Vetiver (Vetiveria zizamioides), Olivenöl und anderen natürlichen
Quellen gefunden (Souleymane, S. und Jean C., Phytochemistry, 12,
2925–2930,
(1973); Takayuki, S. und Osamu, N., Phytochemistry, 21(3), 793,
(1982); Makoto, O., Kazumasa, W., Haruki, N. und Kiyoyuki, Y., Tetrahedron,
43(22), 5275–5280,
(1987); Saez, J. J. S., Garraleta, M. D. H. und Otero, T. B., Analytica
Chimica Acta, 247(2), 295–297,
(1991); Vicente, F., Ricardo, L., Ana, E. und Juan, F. C., J. of
Chromatography A, 806 349–354,
(1998); Nicholas, J. W., Arjan, N., Craig, B. F. und Gray, W., Current
Opinion in Biotechnology, 11, 490–496 (2000); Rainer, P., Alexander,
S. und Horst, P., FEMS Microbiology Letters, 205, 9–16 (2001);
Ricardo, L., Margarita, A., Juan, C. und Vicente, F., J. of Chromatography
A, 966, 167–177 (2002);
Kuroda, K. und Dimmel, D. R., J. of Analytical and Applied Pyrolysis,
62, 259–271
(2002); Kuroda, K., Izumi, A., Mazumder, B. B., Ohtani, Y. und Sameshima,
K., J. of Analytical and Applied Pyrolysis, 64, 453–463 (2002)
und Daniel, F., Ivano, V. und Colin, E. S., J. of Chromatography
A, 967, 235–242
(2002)). Neben den oben erwähnten
Vinylphenolen gibt es mehrere andere Styrole, die in verschiedenen
Pflanzen gefunden werden und für
viele Anwendungen bekannt sind. Beispielsweise wird Styrol, das
auch als Ethylenbenzol (FEMA GRAS Nr. 3233) bekannt ist, in Psidium
guajava (Guave), Annus comosus (Ananas), rachis hypogea (gerösteten Erdnüssen) und
zudem in Molkerei- und Getränkeprodukten
gefunden. Desgleichen wird o-Vinylanisol (FEMA GRAS Nr. 3248) in Origanum
vulgare gefunden, wohingegen 4-Vinylveratrol und 2,4,5-Trimethoxy-1-vinylbenzol
in Rum, Kaffee und mehreren anderen Naturprodukten gefunden werden
(Nagashima, F., Murakami, Y. und Asakawa, Y., Phytochemistry, 51,
1101–1104
(1999)).
-
Angesichts
der obigen Erörterung
können 4-Vinylphenole
und verwandte Styrole ohne zu zögern
als höchst
bedeutend für
die Menschheit angesehen werden. Allerdings ist der beschränkte Gehalt dieser
substituierten 4-Vinylphenole im Pflanzenreich nicht ausreichend,
um den Weltbedarf zu decken. Folglich wird eine große Menge
an 4-Vinylphenolen und verwandten Styrolen synthetisch sowie über mikrobielle
Transformation hergestellt, wobei die Herstellung von Styrolen aus
Zimtsäure
das am ausgiebigsten untersuchte Verfahren ist. In der Literatur werden
zahlreiche chemische Verfahren für
die Herstellung von Vinylphenolen und verwandten Styrolen angegeben
(Alwyn, S., J. of Organometallic Chemistry, 247, 117–122, (1983);
Matthias, B., Hartmut, F. und Klaus, K., Tertahedron Letters, 35(47),
(1994); Cavani, F. und Trifirò,
F., Applied Catalysis A: General, 133, 219–239 (1995); Atsushi, T., Atsushi,
M., Takeo, K. und Yoshinobu, I., Reactive & Functional Polymers, 37, 39–47, (1998);
Takaya, M., Roy, A. P., Douglas, J. T. und Hajime, Y., Journal of
Catalysis, 206, 272–280
(2002)), allerdings beziehen die am weitesten verbreiteten chemischen
Verfahren zur Herstellung von Styrolen die Decarboxylierung von trans-Zimtsäuren ein,
die durch mehrere Stunden langes Erhitzen unter Rückfluss
bei 200 bis 300°C
in Chinolin in der Gegenwart von Kupferpulver ausgeführt wird
(Organic Synthesis Sammelband I, 441–442 (1941) und Band IV, 731–734 (1963);
Robert, A. S., Charles, R. D. und Leo, A. P., Tertrahedron Letters,
49, 4447–4450
(1976)). Desgleichen liefert die katalytische Oxidation von 1,1-Diphenylethan (1,1-Di-(4-hydroxyphenyl)-ethan)
Styrol (d. h. 4-Hydroxy-3-methoxystyrol)
(Perfume and Flavor Chemicals (Aroma Chemicals), Hrsg. Steffen,
A., Allured Publishing Corporation, Band II, 1891 (1994)). Zusätzlich zu
chemischen Verfahren werden auch mehrere mikrobielle Transformationen
für die
Herstellung von Styrolen, speziell substituierte Vinylphenole angegeben
(Masumi, T. und Kazuo, A., Tetrahedron Letters, 40, 6595–6598 (1999)
and Encyclopedia of Food and Color Additives, Hrsg. George, A. B.,
CRC Press, Inc., Band II, 1705 (1996)). Bisher liefern die veröffentlichten
Biotransformationen einschließlich der
Patentprozesse für
die Herstellung von Styrolen vergleichsweise niedrige Ausbeuten,
weil Vinylphenole und verwandte Styrole weiter zu anderen Nebenprodukten
abgebaut werden, beispielsweise liefert die Biotransformation von
Ferulasäure
in Abhängigkeit
vom Biokatalysator und von den Bedingungen nicht nur das Hauptprodukt
4-Vinylguajacol, sondern auch Vanillin, Vanillinsäure und
Protocatechusäure als
Nebenprodukte (Takuya, K., Yasurou, I., Shinji, F., Kiyoshi, I. und
Kimlo, I, J. of Fermentation and Engineering, 82(1), 46–50, (1996);
Lee, I, Volm, T. G. und Rosazza, J. P. N., Enzyme and Microbial
Technology. 23, 261–266,
(1998)). Es sind auch einige andere Fermentationsprozesse bekannt,
bei denen Ferulasäure
zu 4-Vinylguajacol decarboxyliert wird. Ein wohlbekanntes Beispiel
ist die Herstellung von Weizenbier, bei dem eine spezielle obergärige Hefe
4-Vinylguajacol in hoher Konzentration aus Ferulasäure erzeugt.
Diese hohe Konzentration an 4-Vinylguajacol verleiht dem Bier ein
charakteristisches Aroma und erhöht
seinen Wert außerordentlich
(Understanding Natural Flavours, Hrsg. Pigget, J. R. und Patterson,
A., Blackie Academic & Professional,
New York, S. 211–227
(1994)). Desgleichen sind verschiedene andere Mikroorganismen, Pilze,
Hefen und Bakterien in der Lage, eine große Zahl von substituierten
Zimtsäuren
in entsprechend substituierte Styrole, einschließlich Vinylphenole aus Hydroxyzimtsäuren, zu decarboxylieren
(Yasuyuki, H. und Santoshi, T., Archives of Biochemistry and Biophysics,
359(2), 225–230,
(1998); Edlin, D. A. N., Narbad, A., Gasson, M. J., Dickinson, J.
R. und Lloyd, D., Enzyme and Microbial Technology, 22, 232–239 (1998);
Masumi, T. und Kazuo, A., Tetrahedron Letters, 40, 6595–6598, (1999);
Tripathi, U, Rao, S. R. und Ravishankar, G. A., Process Biochemistry,
38, 419–426,
(2002)).
-
Alle
obigen Verfahren weisen verschiedene Einschränkungen auf, beispielsweise
geringe Ausbeute, teure Reagenzien und Bildung unerwünschter Nebenprodukte.
Angesichts der obigen Probleme offenbaren wir ein einzigartigen
und neuen mikrowellenunterstützten
Prozess, um 4-Vinylphenole und verwandte Styrole (Beispiele I, II,
III) in einen Schritt aus hydroxysubstituierten Phenylaldehyden
und Malonsäure
in der Gegenwart einer organischen Base und einer organischen Säure herzustellen
(Jean, J. V. E. und Delphine, R., Tetrahedron, 55, 2687–2694 (1999)).
In der Tat ist es eine Zufallsbeobachtung, bei der wir wegen der
den Mikrowellen innewohnenden Vorteile, speziell kürzere Reaktionszeit,
minimale oder keine Nebenprodukte und insgesamt umweltfreundliche
Bedingungen (Bose, A. K., Banik, B. K., Lavlinskaia, N., Jayaraman,
M. und Manhas, M. S., Chemtech, 27, 18–24, (1997); Larhed, M. und
Hallberg, Drug Discovery Today, 6(8), 406–416, (2001); Kuang, C., Senboku,
H. und Tokuda, M., Tetrahedron, 58, 1491–1496, (2002) und Kuhnert,
N., Angew. Chem. Int. Ed., 41, 1863–1866, (2002)), versuchten, eine
Knoevenagel-Doebner-Kondensationsreaktion (Furniss, B. S., Hannaford,
A. J., Rogers, V., Smith, P. W. G. und Tatchell, A. R: In: Vogel's Textbook of Practical
Organic Chemistry, vierte Auflage (ELBS, UK), 802 (1978)) unter
Mikrowellenbestrahlung nachzuahmen. Mit dieser Absicht wurde die
mikrowellenunterstützte
Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und Malonsäure zur
Bildung von 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure (Beispiel IV) durchgeführt, gefolgt
von deren Dehydrogenierung, um ein seltenes Naturprodukt 3-(3,4,5-Trimethoxy)-phenylpropionsäure (Beispiel
V) zu erhalten, da in der Natur eine große Anzahl an biologisch aktiven
3-Phenylpropionsäuren
gefunden worden ist und einige substituierte 3-Phenylpropionsäuren Zwischenprodukte für die Synthese
nützlicher
organischer Verbindungen sowie für
die Synthese von verschiedenen Arzneimitteln, wie etwa Anti-AIDS-,
nichtsteroide, entzündungshemmende
Arzneimittel und Dopamin-D3-Rezeptorantagonist-Arzneimitteln
(Das, B.; Kashinatham, A.; Srinivas, K. V. N. S. Planta Medica, 62,
582, (1996); Johannes, G. V.; Gerarad, R.; Richard, G. Tetrahedron
Letters, 39 8329–8332, (1998);
Kamperdick, C.; Phuong, N. M.; Sung, T. V., Schmidt, J. Phytochemistry,
52, 1671–1676,
(1999); Susanne, H. R.; Kerry, C. A.; Dac, D. M.; Duncan, J. N.;
Christopher, H. L.; Rita, H. M.; Mary, L. E.; Nanette, N. F.; Martin,
S. W.; Kjell, S. A.; Matt, Z. J.; Arvid, C.; Lin, C. H., J. Med.
Chem., 44, 4716–4732,
(2001)) sind. Mit dem Erfolg der Herstellung von 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure und
deren Dihydroprodukt (3,4,5-Trimethoxydihydrozimtsäure) hat
sich gezeigt, dass auch eine Anzahl von anderen substituierten Benzaldehyden
(d. h. 4-Methoxybenzaldehyd oder 3,4-Dimethoxybenzaldehyd oder 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd
oder Dioxymethylenbenzaldehyd oder 3-Chlorbenzaldehyd oder 4-Nitrobenzaldehyd
etc.) unter Mikrowellen zur Bildung von entsprechenden Zimtsäuren (d.
h. 4-Methoxyzimtsäure
oder 3,4-Dimethoxyzimtsäure
oder 2,4,5-Trimethoyzimtsäure oder
Dioxymethylenzimtsäure
oder 3-Chlorzimtsäure oder
4-Nitrozimtsäure
etc.), einschließlich
3-Hydroxyzimtsäure
(Beispiel VII), fähig
ist. Überraschenderweise
ergab die mikrowellenunterstützte
Kondensation von 3-Methoxy-4-hydroxybenzaldehyd (Vanillin) mit Malonsäure nicht
die erwartete 3-Methoxy-4-hydroxyzimtsäure (Ferulasäure), sondern
sie lieferte eine gut riechende flüssige Verbindung, die auf der Grundlage
der spektroskopischen Daten als 4-Vinylguajacol identifiziert wurde
(Beispiel I). Das 1H-NMR-Spektrum der flüssigen Verbindung
zeigte 14 Protonen (Beispiel I), wie es für die Protonen von Ferulasäure (Beispiel
VI) erwartet wird, allerdings erkannten wir zwei verschiedene Dubletts
bei δ 5,19 (1H,
d) und δ 5,66
(1H, d), neben einem Doppeldublett bei δ 6,6 (2H, dd), was im Gegensatz
zu Ferulsäure
steht, bei der sich zwei Dubletts bei δ 5,7 (1H, d) und bei δ 6,7 (1H,
d) zeigen. Desgleichen weist das 13C-NMR-Spektrum
der flüssigen
Verbindung auf das Vorhandensein von 9 Kohlenstoffkernen (Beispiel
I) ohne Präsenz
einer Carbonylgruppe hin, anstelle von 10 Kohlenstoffkernen einschließlich einer Carbonylgruppe,
wie es für
Ferulasäure
erwartet wird. DEPT-135
bestätigt
das Vorhandensein einer CH2-Gruppe bei δ 111,8. Das
Gesamtspektrum deutet auf die Anwesenheit von 4-Vinylguajacol und
nicht wie erwartet auf Ferulasäure
hin. Schließlich
bestätigt
das Massenspektrum die Struktur der Flüssigkeit als 4-Vinylguajacol
(99,4 %, Reinheit durch GC).
-
Unsere
Erfindung offenbart schließlich
einen einfachen und ökonomischen
Prozess zur Herstellung von Vinylphenolen, ausgehend von vergleichsweise
billigen und ökonomischen
Materialien 4-Hydroxybenzaldehyde und Malonsäure in der Gegenwart einer
organischen Säue
und einer organischen Base unter Mikrowellenbedingungen, welcher
die Verwendung von Zimtsäure
und eines Decarboxylierungsmittels und eine längere Reaktionszeit vermeidet.
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Beispiele
-
Die
folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung der vorliegenden
Erfindung angegeben und sollten nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung
beschränkend
ausgelegt werden.
-
Die
substituierten Phenylaldehyde als Ausgangsmaterialien, einschließlich 4-Hydroxyphenylaldehyde,
wie Vanillin, 4-Hydroxybenzaldehydphenylpropan oder dergleichen,
können
aus kommerziellen Quellen erhalten werden. Für alle angegebenen Reaktionen
wurde ein Kenstar-Mikrowellenofen (2450 MHz, 1200 Watt) verwendet.
-
Beispiel I
-
Synthese
von 4-Vinylguajacol (durch das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung):
Eine Mischung aus Vanilin (2,50 g, 0,0164 mol), Malonsäure (3,41
g, 0,0328 mol), Piperidin (3 bis 5 ml) und Essigsäure (10
bis 20 ml) wurde in einen 100 ml Erlenmeyerkolben gegeben, in den
oben ein Trichter locker eingesetzt wurde. Der Kolben wurde gut
geschüttelt und
innerhalb des Mikrowellenofens platziert und 1 bis 7 Minuten lang
in Teilen bestrahlt. Die abgekühlte Mischung
wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl und gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass eine Flüssigkeit
erhalten wurde, die durch Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat
(9:1 bis 6:4) gereinigt wurde, was in 51 % Ausbeute eine süß und angenehm
riechende Flüssigkeit lieferte; 1H-NMR (CDCl3) δ 6,96 (3H,
m, 3,5,6-Ar), 6,70 (1H, dd, J = 7,8 Hz, CH=CH2), 5,93 (1H, s, OH), 5,66 (1H, d, J = 17,6,
cis-CH=CH 2),
5,19 (1H, d, J = 10,9 Hz, trans-CH=CH 2), 3,90 (3H, s, OMe); 13C-NMR
(CDCl3) 6 147,1 (C-1), 146,07 (C-2), 137,1 (CH=CH2),
130,7 (C-4), 120,4 (C-6), 114,9 (C-5), 111,8 (CH=CH 2), 108,5 (C-3),
56,2 (OCH3).
-
Beispiel II
-
Synthese
von 4-Vinylphenol (4-Hydroxystyrol) (durch das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung):
Eine Mischung aus 4-Hydroxybenzaldehyd (1,0 g, 0,0082 mol), Malonsäure (1,69
g, 0,0163 mol), Triethylamin (2 bis 4 ml) und Essigsäure (10
bis 15 ml) wurde in einen 100 ml Erlenmeyerkolben gegeben, in den
oben ein Trichter locker eingesetzt wurde. Der Kolben wurde gut
geschüttelt
und innerhalb des Mikrowellenofens platziert und 2 bis 8 Minuten
lang in Teilen bestrahlt. Die abgekühlte Mischung wurde in eiskaltes
Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit Natriumbicarbonatlösung,
verdünnter
HCl und gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass eine Flüssigkeit
erhalten wurde, die durch Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat
(9:1 bis 6:4) gereinigt wurde, was in 40 % Ausbeute eine süß und angenehm
riechende Flüssigkeit lieferte; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,31 (2H,
d, J = 8,5 Hz, H-2 und H-6), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz, H-3 und H-5), 6,67
(1H, dd, J = 17,8 Hz, 11,3 Hz, (CH=CH2), 5,51 (1H, s, OH), 5,2 (1H, d, J = 17,8,
cis-CH=CH 2),
5,14 (1H, d, J = 11,3 Hz, trans-CH=CH 2); 13C-NMR (CDCl3) δ 155,5
(C-1), 136,5 (CH=CH2), 130,9 (C-4), 128,0 (C-3 und C-5), 115,8
(C-2 und C-6), 112,0 (CH=CH 2).
-
Beispiel III
-
Synthese
von 3,5-Dimethoxy-4-vinylphenol (durch das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung): Eine
Mischung aus 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzaldehyd (2,5 g, 0,013 mol),
Malonsäure
(2,80 g, 0,027 mol), Piperidin (2 bis 5 ml) und Ameisensäure (10
bis 20 ml) wurde in einen 100 ml Erlenmeyerkolben gegeben, in den
oben ein Trichter locker eingesetzt wurde. Der Kolben wurde gut
geschüttelt
und innerhalb des Mikrowellenofens platziert und 2 bis 8 Minuten lang
in Teilen bestrahlt. Die abgekühlte
Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl
und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen
und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde
unter vermindertem Druck abgedampft, so dass eine Flüssigkeit
erhalten wurde, die durch Säulenchromatographie
an Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat
(9:1 bis 6:4) gereinigt wurde, was in 37 % Ausbeute eine viskose
Flüssigkeit
lieferte; 1H-NMR (CDCl3) δ 6,73 (1H, s,
H-3 und H-5), 6.62 (1H, dd, CH=CH2), 5,61 (1H, d, J = 18,6 Hz, cis-CH=CH 2),
5,16 (1H, d, J = 10,8, trans- CH=CH 2); 13C-NMR (CDCl3) δ 147,4 (C-2
und C-6), 137,2 (C-1), 135,1 (CH=CH2), 129,5 (C-4), 112,2 (CH=CH 2), 103,3 (C-3
und C-5), 56,0 (2-OMe).
-
Beispiel IV
-
Synthese
von 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure (durch
das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung): Eine Mischung aus 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (5,0
g, 0,025 mol), Malonsäure
(5,30 g, 0,050 mol), Piperidin (4 bis 8 ml) und Essigsäure (25
bis 35 ml) wurde in einen 100 ml Erlenmeyerkolben gegeben, in den
oben ein Trichter locker eingesetzt wurde. Der Kolben wurde gut
geschüttelt
und innerhalb des Mikrowellenofens platziert und 4 bis 8 Minuten
lang in Teilen bestrahlt. Die abgekühlte Mischung wurde in eiskaltes
Wasser gegossen und mit 5 % HCl angesäuert. Der ausgefallene gelbe
Feststoff wurde abfiltriert und mit wässrigem Ethanol umkristallisiert,
so dass 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure
in 88 % Ausbeute, Schmp. 127°C
(Lit. Schmp. 126 bis 128°C),
erhalten wurde, deren spektroskopische Daten gleich den berichteten
Werten waren; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,73 (1H, d,
J = 16,0 Hz, CH=CH-COOH), 6,78
(2H, s, H-2 und H-6), 6,38 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH=CH-COOH), 3,91 (9H, s, 3-OCH3,
4-OCH3 und 5-OCH3); 13C-NMR: δ 172,6
(COOH), 153,8 (C-3 und C-5), 147,4 (C-4), 140,8 (CH=CH-COOH), 129,8 (C-1), 116,8 (CH=CH-COOH), 105,8 (C-2 und C-6),
61,4 (4-OCH3), 56,5 (3-OCH3 und
5-OCH3).
-
Beispiel V
-
Synthese
von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäure (durch das Verfahren der
Mikrowellenbestrahlung): 3,4,5-Trimethoxyzimtsäure (0,72 g, 0,003 mol), PdCl2 (55 mg, 0,31 mmol) und 10 % Natriumhydroxidlösung (6
bis 10 ml) wurde in einem 100 ml Erlenmeyerkolben suspendiert und
Ameisensäure
(8 bis 12 ml) wurden in Teilen hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 bis
5 Minuten lang mit Mikrowellen bestrahlt, bis kein Ausgangsmaterial
mehr zu sehen war. Die abgekühlte
Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen, mit 5 % HCl angesäuert und
mit Dichlormethan (3 × 10 ml)
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Na2SO4 getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde
abgedampft und das feste Rohprodukt wurde mit einer Mischung aus
Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, was 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-propionsäure in 84
% Ausbeute als weißen
Feststoff lieferte; Schmp. 102°C
(Lit. Schmp. 101 bis 102°C); 1H-NMR
(CDCl3) δ 6,70
(2H, s, H-2 und H-6), 3,84 (9H, s, 3-OCH3,
4-OCH3 und 5-OCH3),
2,92 (2H, t, Ar-CH 2-CH2-COOH), 2,70 (2H, t, -CH2-CH 2-COOH); 13C-NMR: δ 178,1
(COOH), 153,1 (C-3 und C-5), 135,87 (C-4 und C-1), 105,3 (C-2 und
C-6), 60,8 (4-OCH3), 56,1 (3-OCH3 und 5-OCH3), 35,5 (Ar-CH2-), 31,0 (-CH 2-COOH).
-
Beispiel VI
-
Synthese
von Ferulasäure
(durch ein herkömmliches
Verfahren): Eine Mischung aus Vanilin (2,50 g, 0,0164 mol), Malonsäure (3,41
g, 0,0328 mol), Piperidin (3 bis 5 ml) und Essigsäure (10
bis 20 ml) wurde in einem Rundkolben gegeben und die Reaktionsmischung
wurde anstelle der Mikrowellenbestrahlung wie in Beispiel 1 erwähnt, 5 bis
6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Die abgekühlte
Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCl
und gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass ein Feststoff
erhalten wurde, der mit einer Mischung aus Methanol und Hexan umkristallisiert
wurde, was Ferulasäure
in 65 % Ausbeute als eine feste Verbindung lieferte; Schmp. 169°C (Lit. Schmp.
168 bis 171°C); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,13 (1H,
s, COOH), 7,48 (1H, d, Ar-CH=CH-COOH),
7,27 (1H, s, H-3), 7,07 (1H, d, H-6), 6,78 (1H, d, H-5), 6,36 (1H,
d, -CH=CH-COOH), 3,81 (3H,
s, 2-OCH3); 13C-NMR: δ 168,9 (COOH),
149,8 (C-1), 148,7 (C-2), 145,4 (CH=CH-COOH),
126,6 (C-4), 123,7 (C-5), 116,4 (C-3 und C-6), 111,8 (CH=CH-COOH), 56,4 (2-OCH3).
-
Dieses
Experiment zeigt klar, dass der Einsatz der Mikrowellentechnik für die Herstellung
von 4-Vinylguajacol aus Vanillin und Malonsäure entscheidend ist (Beispiel
I).
-
Beispiel VII
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Synthese
von 3-Hydroxyzimtsäure
(durch das Verfahren der Mikrowellenbestrahlung): Eine Mischung
aus 3-Hydroxybenzaldehyd (1,0 g, 0,008 mol), Malonsäure (1,69
g, 0,016 mol), Piperidin (1 bis 3 ml) und Essigsäure (10 bis 20 ml) wurde in
einen 100 ml Erlenmeyerkolben gegeben und 2 bis 8 Minuten lang in
Teilen unter Mikrowellen bestrahlt. Die abgekühlte Mischung wurde in eiskaltes
Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit verdünnter
HCl und gesättigter
Natriumchloridlösung
gewaschen und dann wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck abgedampft, so dass ein festes Rohprodukt
erhalten wurde, das mit Methanol umkristallisiert wurde, was in
76 % Ausbeute einen weißen
Feststoff lieferte; Schmp. 193°C
(Lit. Schmp. 194°C);
1H-NMR (CDCl3) δ 6,73(1H, s, H-3 und H-5), 6,62
(1H, dd, H-7), 5,61 (1H, d, J = 10.9 Hz, trans, H-8), 5,16 (1H,
d, J = 17,6, cis-H-8); 13C-NMR (CDCl3) δ 147,4
(C-2 und C-6), 137,2 (C-1), 135,1 (C-7), 129,5 (C-4), 112,2 (C-8), 103,3
(C-3 und C-5), 56,0 (2-OMe).
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Das
Experiment zeigt klar, dass der Einsatz der Mikrowellentechnik sowie
die Anwesenheit von Hydroxy an der 4-Position von Phenylaldehyden
für die
Herstellung von 4-Vinylphenolen entscheidend ist (Beispiele I, II
und III).
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Die Hauptvorteile der vorliegenden
Erfindung
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Der
Hauptvorteil der vorliegenden Erfindung ist ein Prozess zur Herstellung
substituierter 4-Phenylphenole als hochwertige Lebensmittelaromastoffe aus
4-Hydroxyphenyl-aldehyden.
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Ein
Prozess zum Einsatz umweltfreundlicher Mikrowellentechnik für die Herstellung
von substituierten 4-Phenylphenolen.
- 1. Ein
Prozess zur Herstellung von 4-Vinylphenolen in wesentlich kürzerer Reaktionszeit
in Minuten.
- 2. Ein Prozess zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole
in guter Ausbeute (37 bis 55 %).
- 3. Ein Prozess zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole
in hoher Reinheit mit minimalen oder wenigen Nebenprodukten, wie
etwa Zimtsäure und
polymerisierte Produkte.
- 4. Ein Prozess zur Entwicklung einer mikrowellenunterstützten Herstellung
substituierter 4-Vinylphenole, wobei sowohl die Kondensation als
auch die Decarboxylierung unerwartet in einem Schritt stattfindet,
welche sonst bei herkömmlichen
Verfahren zwei einzelne Schritte erfordern.
- 5. Ein Eintopfprozess zur Herstellung substituierter 4-Vinylphenole.
- 6. Ein Prozess, bei dem die Base aus einer Gruppe von organischen
Basen ausgewählt
wird, die aus Pyridin, Piperidin, Collidin, Triethylamin und anderen
besteht.
- 7. Ein Prozess, bei dem die Säure aus einer Gruppe von organischen
Säuren
ausgewählt
wird, die aus Ameisensäure,
Essigsäure,
Propionsäure und
anderen besteht.
- 8. Ein Prozess, bei dem das Molverhältnis des Recktanten zur organischen
Base von 1:1 zu 1:20 rangiert.
- 9. Ein Prozess, bei dem das Molverhältnis des Recktanten zur organischen
Säure von
1:1 zu 1:20 rangiert.
- 10. Ein Prozess, bei dem das verwendete Lösungsmittel derart aus einer
Gruppe von organischen Säuren
oder organischen Basen ausgewählt
wird, dass es eine Doppelrolle als Lösungsmittel sowie als Reagens
ausübt.
- 11. Ein Prozess zur einfachen Aufarbeitung sowie Reinigung des
Produkts.
- 12. Ein Prozess, der weniger oder nicht gefährliche Chemikalien verwendet.
- 13. Ein Prozess, der billigere chemische Reagenzien erfordert.
- 14. Ein Prozess, um einen industriell durchführbaren Prozess zur Bildung
von hochwertigen substituierten 4-Vinylphenolen zu entwickeln.
- 15. Ein Prozess, um einen ökonomischen
Prozess zur Bildung von hochwertigen substituierten 4-Vinylphenolen
zu entwickeln.