JP4413783B2 - 置換４−ビニルフェノール調製のための、マイクロ波に誘発されるプロセス - Google Patents

Description

本発明は、「置換４−ビニルフェノール調製のための、マイクロ波に誘発されるプロセス」に関し、そのプロセスにおいては、商業的に重要な、ＦＥＭＡ ＧＲＡＳとして承認された香料およびフレーバーの、ビニルフェノール（すなわち、ヒドロキシスチレン）、すなわち４−ビニルグアヤコール（４−Ｖｉｎｙｌｇｕａｉａｃｏｌ）（ＦＥＭＡ ＧＲＡＳ Ｎｏ．２６７５）および４−ビニルフェノール（ＦＥＭＡ ＧＲＡＳ Ｎｏ．３７３９）、さらにはその他の有用なビニルフェノール、たとえば２，６−ジメトキシ−４−ビニルフェノール、２−ヒドロキシ−４−ビニルフェノール、３−ヒドロキシ−４−ビニルフェノールなどを、マロン酸と、対応する置換４−ヒドロキシフェニルアルデヒド（４−ヒドロキシベンズアルデヒド）とをマイクロ波照射下で縮合させることにより、ワンポット反応で得る。

本発明は、４−ヒドロキシフェニルアルデヒドから、マイクロ波の照射下で一段工程で置換ビニルフェノールを生成させる初めての例であり、今日までに公表されている他の文献類においては、ビニルフェノールを生成させるには、微生物を用いるかあるいは常用の方法のいずれかによってケイ皮酸を脱カルボキシル化させる方法しか開示されていない。

天然由来の芳香性の化合物は、フレーバーおよびフレグランス産業における最大の関心事であるが、植物界におけるそのような化合物の量に限度があるために、天然品だけでは、それら自体についての、ますます増大しつつある世界的な需要を満たすことは不可能である。したがって、天然の芳香性の化合物の代替え原料を開発することにますます関心が集まっており、特に、置換４−ビニルフェノールたとえば、４−ビニルグアヤコール（ｐ−ビニルグアヤコールまたは２−メトキシ−４−ビニルフェノールまたは４−ヒドロキシ−３−メトキシスチレンまたは４−エテニル−２−メトキシフェノール）、４−ヒドロキシスチレン（ｐ−ビニルフェノールまたは４−エテニルフェノール）、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシスチレン、その他の化合物が、最も精力的に検討されてきたものであるが、その理由は、それらが、食品およびアルコール飲料、フレーバー物質、および塗料、電子用途、イオン交換樹脂、およびフォトレジストなどに有用な、ポリマーおよびコポリマーの調製における中間体として、広汎な用途を有しているからである
（ステフェン（Ｓｔｅｆｆｅｎ），Ａ．編、『パフューム・アンド・フレーバー・ケミカルズ、アロマ・ケミカルズ（Ｐｅｒｆｕｍｅ ａｎｄ Ｆｌａｖｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ａｒｏｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）』（アラード・パブリッシング・コーポレーション（Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））第Ｉ〜ＩＶ巻（１９９４）およびジョージ（Ｇｅｏｒｇｅ），Ａ．Ｂ．編『エンサイクロペディア・オブ・フード・アンド・カラー・アディティブズ（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｃｏｌｏｒ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）』（ＣＲＣ・プレス・インコーポレーテッド（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．））、第Ｉ〜ＩＩ巻（１９９６））。それらの置換４−ビニルフェノール、たとえば４−ビニルグアヤコール（ＦＥＭＡ ＧＲＡＳ Ｎｏ．２６７５）、４−ビニルフェノール（ＦＥＭＡ ＧＲＡＳ Ｎｏ．３７３９）その他のものなどの調製法は、当業者には周知ではあるが、置換４−ビニルフェノールを調製するためのより効率の良いプロセスが望まれ、必要とされている。本発明が提供するプロセスでは、マイクロ波を援用し（ボーズ（Ｂｏｓｅ），Ａ．Ｋ．、バニック（Ｂａｎｉｋ），Ｂ．Ｋ．、ラブリンスカイア（Ｌａｖｌｉｎｓｋａｉａ），Ｎ．、ジャヤラマン（Ｊａｙａｒａｍａｎ），Ｍ．、およびマンハス（Ｍａｎｈａｓ），Ｍ．Ｓ．、ケムテック（Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）、第２７巻、ｐ．１８〜２４（１９９７）、およびラーヘッド（Ｌａｒｈｅｄ），Ｍ．およびホールバーグ（Ｈａｌｌｂｅｒｇ）、ドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ）、第６巻（第８号）、ｐ．４０６〜４１６（２００１））、有機塩基と有機酸の存在下に、置換４−ヒドロキシフェニルアルデヒドとマロン酸とを縮合させることにより、２０分以内にワンポット反応で置換４−ビニルフェノールだけを与え、常用されるクネーベナーゲル−デーブナー（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ−Ｄｏｅｂｎｅｒ）縮合反応で一般に得られるケイ皮酸が生成しない（ファーニス（Ｆｕｒｎｉｓｓ），Ｂ．Ｓ．、ハンナフォード（Ｈａｎｎａｆｏｒｄ），Ａ．Ｊ．、ロジャース（Ｒｏｇｅｒｓ），Ｖ．、スミス（Ｓｍｉｔｈ），Ｐ．Ｗ．Ｇ．、およびタッチェル（Ｔａｔｃｈｅｌｌ），Ａ．Ｒ．：『フォーゲルズ・テキストブック・オブ・プラクティカル・オーガニック・ケミストリー（Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』第４版（ＥＬＢＳ、英国）、ｐ．８０２（１９７８）；スザンヌ（Ｓｕｓａｎｎｅ），Ｒ．Ｈ．、ケリー（Ｋｅｒｒｙ），Ｃ．Ａ．、ダック（Ｄａｃ），Ｄ．Ｍ．、デュカン（Ｄｕｃａｎ），Ｊ．Ｎ．、クリストファー（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ），Ｈ．Ｌ．、リタ（Ｒｉｔａ），Ｈ．Ｍ．、メアリー（Ｍａｒｙ），Ｌ．Ｅ．、ナネット（Ｎａｎｅｔｔｅ），Ｎ．Ｆ．、マーチン（Ｍａｒｔｉｎ），Ｓ．Ｗ．、クエル（Ｋｊｅｌｌ），Ｓ．Ａ．、マット（Ｍａｔｔ），Ｚ．Ｊ．、アービッド（Ａｒｖｉｄ），Ｃ．、およびチューホン（Ｃｈｉｕ−Ｈｏｎｇ），Ｌ．、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第４４巻、ｐ．４７１６〜４７３２（２００１）、およびジェームス（Ｊａｍｅｓ），Ｍ．、ジェニファー（Ｊｅｎｎｉｆｅｒ），Ａ．Ｓ．、およびソーニヤ（Ｓｏｎｊａ），Ｗ．、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３９巻、ｐ．８０１３〜８０１６（１９９８））。ここで注目すべきは、マイクロ波を援用した化学的な転化反応は、近年盛んに採り上げられている技術であって、環境に優しく、反応が早く、高収率なプロセスとして一般に知られてはいるものではあるが、しかしながら、脱カルボキシル化剤を添加しなくても縮合と脱カルボキシル化の両方が同時に起きるという、マイクロ波の驚くべき効果が認められたのは本発明が初めてであるということである。

次のような従来技術に関する文献が開示されている：
米国特許第６，４６８，５６６号明細書には、フェルラ酸のデカルボキシラーゼ酵素による、４−ビニルグアヤコールを調製するための方法が開示されている。
米国特許第６，２３５，５０７号明細書には、９よりも高いｐＨでフェルラ酸を微生物転化させることによる、４−ビニルグアヤコールを調製するための方法が開示されている。
米国特許第５，４９３，０６２号明細書には、高温でｐ−アルファ−アミノエチルフェノール（ＡＥＰ）を処理することによる、４−ビニルフェノールを調製するための方法が開示されている。
米国特許第５，０８７，７７２号明細書には、適切な塩基の存在下に、４−アセトキシスチレンと適切なアルコールとを反応させることによる、４−ビニルフェノールを調製するための方法が開示されている。
米国特許第５，２５６，８０９号明細書には、４−アセトキシスチレンから４−ビニルフェノールを調製するための方法が開示されている。
ジャーナル・オブ・バイオテクノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、２０００年、第８０巻、ｐ．１９５〜２０２には、バチルス・コアギュランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏａｇｕｌａｎｓ）によるフェルラ酸の脱カルボキシル化による、４−ビニルグアヤコールを調製するための方法が開示されている。
エンザイム・アンド・マイクロバイアル・テクノロジー（Ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１９９８年、第２３巻、ｐ．２６１〜２６６には、バチルス・プミルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｕｍｉｌｕｓ）によるフェルラ酸の脱カルボキシル化による、４−ビニルグアヤコールを調製するための方法が開示されている。

アーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）、１９９８年、第３５９巻（第２号）、ｐ．２２５〜２３０には、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）によるヒドロキシケイ皮酸の脱カルボキシル化による、４−ビニルフェノールを調製するための方法が開示されている。
ジャーナル・オブ・ファーメンテーション・アンド・バイオエンジニアリング（Ｊ．Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、１９９６年、第８２巻（第１号）、ｐ．４６〜５０には、蒸留・貯蔵した「焼酎」（日本産アルコール飲料の名称）から、４−ビニルグアヤコールを単離するための方法が開示されている。
ジョージ（Ｇｅｏｒｇｅ），Ａ．Ｂ．編『エンサイクロペディア・オブ・フード・アンド・カラー・アディティブズ（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｃｏｌｏｒ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）』（ＣＲＣ・プレス・インコーポレーテッド（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．））、第ＩＩ巻、ｐ．１７０５（１９９６）には、酢酸ナトリウムの存在下にフェニルアルデヒドと無水酢酸とを反応させてケイ皮酸を得て、それに続けてケイ皮酸を脱カルボキシル化させることによってスチレンを調製する方法が開示されている。

ステフェン（Ｓｔｅｆｆｅｎ），Ａ．編、『パフューム・アンド・フレーバー・ケミカルズ（アロマ・ケミカルズ）（Ｐｅｒｆｕｍｅ ａｎｄ Ｆｌａｖｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ａｒｏｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））』（アラード・パブリッシング・コーポレーション（Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））第ＩＩ巻、ｐ．１８９１（１９９４）には、１，１−ジフェニルエタン（１，１−ジ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）フェニルエタン）を接触酸化させることにより、ビニルフェノール（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチレン）を調製する方法が開示されている。
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９９３年、第２６８巻、ｐ．２３９５４〜２３９５８には、ロードトルーラ・ルブラ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｒｕｂｒａ）によるフェルラ酸の脱カルボキシル化により、４−ビニルグアヤコールを調製する方法が開示されている。
アプライド・エンバイロメンタル・マイクロバイオロジー（Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．）、１９９３年、第５９巻、ｐ．２２４４〜２２５０には、サッカロミセス・セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）およびシュードモナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）によるフェルラ酸の脱カルボキシル化により、４−ビニルグアヤコールを調製する方法が開示されている。

ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９６２年、第２３７巻、ｐ．２９２６〜２９３１には、アエロバクター（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ）による４−ヒドロキシケイ皮酸の脱カルボキシル化により、４−ビニルフェノールを調製する方法が開示されている。
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９６１年、第２３６巻、ｐ．２３０２には、ピルビン酸デカルボキシラーゼ酵素を使用して、トランス−ケイ皮酸を脱カルボキシル化させてスチレン誘導体とするための方法が開示されている。
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９５７年、第２２７巻、ｐ．１５１には、シュウ酸デカルボキシラーゼ酵素を使用して、トランス−ケイ皮酸を脱カルボキシル化させてスチレン誘導体とするための方法が開示されている。

ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９６０年、第２３５巻、ｐ．１６４９には、グルタミン酸デカルボキシラーゼ酵素を使用して、トランス−ケイ皮酸を脱カルボキシル化させてスチレン誘導体とするための方法が開示されている。
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９５７年、第２２６巻、ｐ．７０３には、アコニット酸デカルボキシラーゼ酵素を使用して、トランス−ケイ皮酸を脱カルボキシル化させてスチレン誘導体とするための方法が開示されている。
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９６４年、第２３９巻、ｐ．８７９には、アスパラギン酸４−デカルボキシラーゼ酵素を使用して、トランス−ケイ皮酸を脱カルボキシル化させてスチレン誘導体とするための方法が開示されている。

テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９９年、第４０巻、ｐ．６５９５〜６５９８には、植物細胞培養を使用して、トランス−ケイ皮酸を脱カルボキシル化させてスチレン誘導体とするための方法が開示されている。
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、１９６２年、第２３７巻、ｐ．２９２６〜２９３１には、トランス−４−ヒドロキシケイ皮酸を脱カルボキシル化させて４−ヒドロキシスチレンとするための方法が開示されている。
アプライド・キャタリスト・Ａ：ジェネラル（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ）、１９９５年、第１３３巻、ｐ．２１９〜２３９には、エチルベンゼンの脱水素によりスチレンを調製するための方法が開示されている。
オーガニック・シンセシス・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ）第Ｉ巻、ｐ．４４１〜４４２（１９４１）および、第ＩＶ巻、ｐ．７３１〜７３４（１９６３）には、ケイ皮酸を銅粉の存在下２００〜３００℃でキノリンを用いて脱カルボキシル化させて、スチレンを調製するための方法が開示されている。

その他、典型的な従来技術文献としては以下のものが挙げられる米国特許第４，３１６，９９５号明細書；米国特許第４，８６８，２５６号明細書；米国特許第４，８６８，２５７号明細書；米国特許第４，９３３，４９５号明細書；米国特許第５，０７２，０２５号明細書；米国特許第５，１２８，２５３号明細書；米国特許第５，２４７，１２４号明細書；米国特許第５，３４４，９６３号明細書；米国特許第５，５６３，２８９号明細書；米国特許第６，１１１，１３３号明細書；欧州特許第０−１２８−９８４号明細書；欧州特許第０−１０８−６２４；オランダ国特許第７２．０９４２６号明細書；オランダ国特許第７２．１３８４２号明細書；オランダ国特許第７５．０４５３２号明細書；特開平１０−３０６１２６号公報；特開平０６−０４９１３７号公報；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第７０巻、ｐ．２２９５（１９４８）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第７２巻、ｐ．５１９８（１９５０）；ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第８０巻、ｐ．３６４５（１９５８）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第２３巻、ｐ．５４４〜５４９（１９５８）；ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）、第９２巻、ｐ．２９５８〜２９６１（１９５９）；テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第３１巻、ｐ．２３５（１９７５）；カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．）、第６３巻、ｐ．１５３（１９８５）。しかしながら、上述の各方法は有用であることは証明されているが、それらのプロセスには、１つまたは複数の欠陥がある。たとえば、場合によっては、このタイプのプロセスでは周囲温度以下の温度を必然的に伴うこととなり、そのために当然のことながら、かなりのプロセス制御を必要とし、また反応混合物が生じる。

したがって、本発明の目的は、安価で市場で入手可能な４−ヒドロキシフェニルアルデヒドを原料とし、さらには、上述の特許および文献に付随する不利な点を克服した、置換４−ビニルフェノールを調製するための高速で経済的なプロセスを提供することにある。

本発明の主たる目的は、４−ヒドロキシフェニルアルデヒドから、高付加価値の食品フレーバーである置換４−ビニルフェノールを調製することである。

本発明のさらに別な目的は、置換４−ビニルフェノールを調製するために、環境に優しいマイクロ波技術を採用することである。

本発明のまた別な目的は、従来の方法では数時間必要であった反応時間を、はるかに短時間の数分とすることである。

本発明のさらに別な目的は、良好な収率で置換４−ビニルフェノールを調製するためのプロセスを開発することである。

本発明のさらに別な目的は、たとえばケイ皮酸や重合化反応生成物のような副生物を最小限に抑制して、高純度で置換４−ビニルフェノールを調製するための、単純なプロセスを開発することである。

本発明のさらに別な目的は、置換４−ビニルフェノールを調製するためのマイクロ波を援用したプロセスを開発することであって、このプロセスでは、従来の方法では２つの独立した工程が必要であった、縮合と脱カルボキシル化の両方の反応を一段で起こさせることが可能である。

本発明のさらに別な目的は、置換４−ビニルフェノールを調製するためのマイクロ波を援用したプロセスを開発することであって、このプロセスでは、従来の方法では必須であった脱カルボキシル化剤の添加を必要とせずに、反応を一段で起こさせることが可能である。

本発明のさらに別な目的は、ワンポットで置換４−ビニルフェノールを調製するためのプロセスを開発することである。

本発明のさらに別な目的は、その中で用いる酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸およびその他からなる有機酸の群から選択されるプロセスを開発することである。

本発明のさらに別な目的は、プロセス中で縮合させる有機酸および有機塩基のいくつか、たとえばピペリジンと酢酸が、ＦＥＭＡ ＧＲＡＳとして認められているものであって、そのために、本願発明者らのプロセスがより安全で、より環境に優しいものとなるような、プロセスを開発することである。

本発明のまた別な目的は、反応剤の有機塩基に対するモル比が１：１から１：２０の範囲に入る、プロセスを開発することである。

本発明のまた別な目的は、反応剤の有機酸に対するモル比が１：１から１：２０の範囲に入る、プロセスを開発することである。

本発明のさらに別な目的は、そのプロセスにおいて使用される溶媒を、溶媒として働くと同時に反応剤としても働いて二重に機能するような、有機酸または有機塩基の群から選択する、プロセスを開発することである。

本発明のさらに別な目的は、運転（ｗｏｒｋｕｐ）ならびに生成物の精製が容易なプロセスを開発することである。

本発明のさらに別な目的は、Ｃ６−Ｃ１（すなわち、フェニルアルデヒド）から、Ｃ６−Ｃ２（すなわち、ビニルフェノール（中間の脱カルボキシル化を介して））に鎖を伸長させることによってビニルフェノールを得るプロセスを開発することであるが、それに対して、従来からの方法およびバイオトランスフォーメーション法では一般に、Ｃ６−Ｃ３（ケイ皮酸）からＣ６−Ｃ２（ビニルフェノール）へと鎖短縮をすることで、ビニルフェノールを一般に得ている。

本発明のさらに別な目的は、マイクロ波誘導法を、４−ヒドロキシフェニルアルデヒドからのビニルフェノール（ヒドロキシスチレン）の調製だけではなく、４−ヒドロキシフェニルアルデヒド以外のフェニルアルデヒドからスチレンを調製する場合にも、高効率で高速な方法とする、プロセスを開発することである。

本発明のまた別な目的は、危険な化学物質の使用量がより少ない、あるいは全くないプロセスを開発することである。

本発明のまた別な目的は、より安価な化学反応剤を使用するプロセスを開発することである。

本発明のさらに別な目的は、高付加価値の置換４−ビニルフェノールを形成させるための、工業的に実行可能なプロセスを開発することである。

本発明のさらに別な目的は、高付加価値の置換４−ビニルフェノールを形成させるための、経済的なプロセスを開発することである。

したがって本発明は、商業的に重要な香料および食品フレーバーである、置換４−ビニルフェノール（すなわち、ヒドロキシスチレン）たとえば４−ビニルグアヤコール、４−ビニルフェノール、２，６−ジメトキシ−４−ビニルフェノール、２−ヒドロキシ−４−ビニルフェノール、３−ヒドロキシ−４−ビニルフェノールおよびその他多数のものを、マロン酸および置換フェニルアルデヒドの形の、より安価な物質を用いて、ワンポット反応で、マイクロ波照射下で調製するためのプロセスを提供する。使用される反応剤は、ピリジン、ピペリジン、コリジン、トリエチルアミンからなる有機塩基の群から選択される塩基、およびギ酸、酢酸、プロピオン酸その他からなる有機酸からの群から選択される酸の形態で使用される。最終生成物すなわち、置換４−ビニルフェノールは、２０分以内の反応時間で、３７〜５１％といった程々の収率で得られた。ここで注目すべきは、このマイクロ波を援用したユニークなプロセスは、実際のところ、予想もしなかった結果を与えて、２つの独立した工程（すなわち、縮合と脱カルボキシル化）であったものが、脱カルボキシル化剤を添加することなく、置換４−ヒドロキシフェニルアルデヒドをマロン酸と反応させることにより、一段で初めて観察されたことである。上記に加えて、フェニルアルデヒドの４位にヒドロキシ置換基が存在することが、マイクロ波条件下で一段でビニルフェノールを生成させるための必須の条件であることがわかった。マイクロ波を用いずに従来の方法で上記の反応を実施しようとすると、置換４−ヒドロキシフェニルアルデヒドを出発原料として使用した場合であっても、ケイ皮酸だけが生成するということもまた、重要な注目点である。

したがって本発明が提供するのは、化学式（Ｉ）の４−ビニルフェノールまたはその誘導体を調製するための、マイクロ波を援用したシングルポットプロセスであって、

（ここで、Ｒ_１＝ＯＨまたはＯＣＨ_３であり、Ｒ_４＝−ＣＨ−ＣＨ_２であり、残りのＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６＝Ｈ、ＯＨもしくはＯＣＨ_３またはそれらの組合せである）、前記プロセスには、以下の工程を含む：
ａ．４−ヒドロキシフェニルアルデヒドまたはその誘導体とマロン酸とを、有機塩基および有機酸の存在下、マイクロ波照射下で、１〜２０分の範囲の時間で反応させる工程、
ｂ．その混合物を冷却し、その冷却した混合物を氷冷水の中に注ぎ、有機溶媒を用いて抽出し、その有機層を分離する工程、
ｃ．工程（ｂ）の有機層を、希塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、その洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、その有機層を減圧下で蒸発させて、液状の残留物を得る工程、
ｄ．工程（ｃ）の液状の残留物を、シリカゲルカラム上で、ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて溶出させる工程、そして、
ｅ．目的とする、式（Ｉ）の４−ヒドロキシビニルフェノールまたはその誘導体を得る工程。

まとめると、本発明では、マイクロ波条件下で、有機酸と有機塩基の存在下に、比較的安価で経済的な原料である４−ヒドロキシフェニルアルデヒドとマロン酸から出発して、ビニルフェノールを調製するための単純で経済的なプロセスを開示する。本発明のその他の目的および利点は、詳細な説明を読めば明らかになるであろう。

本発明が主として優れている点は次の通りである；
本発明が主として優れている点は、４−ヒドロキシフェニルアルデヒドから、高付加価値の食品フレーバーである置換４−ビニルフェノールを調製するプロセスである。

置換４−ビニルフェノールを調製するための、環境に優しいマイクロ波技術を採用したプロセス
１．数分の、遙かに短い反応時間で、４−ビニルフェノールを調製するためのプロセス。
２．置換４−ビニルフェノールを良好な収率（３７〜５５％）で調製するためのプロセス。
３．たとえばケイ皮酸や重合化物のような、副反応生成物が最小限または皆無である、高純度の置換４−ビニルフェノールを調製するためのプロセス。
４．マイクロ波を援用して置換４−ビニルフェノールを調製するためのプロセスであって、思いがけないことには、縮合と脱カルボキシル化の両方の反応が一段で起きるプロセス（このプロセス以外の従来法では、独立した二段の工程が必要である）。
５．ワンポット反応で置換４−ビニルフェノールを調製するためのプロセス。
６．塩基が、ピリジン、ピペリジン、コリジン、トリエチルアミンおよびその他のものからなる有機塩基の群から選択される、プロセス。
７．酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸およびその他のものからなる有機酸の群から選択される、プロセス。
８．反応剤の有機塩基に対するモル比が、１：１から１：２０までの範囲である、プロセス。
９．反応剤の有機酸に対するモル比が、１：１から１：２０までの範囲である、プロセス。
１０．そのプロセスにおいて使用される溶媒を、溶媒として働くと同時に反応剤としても働いて二重に機能するような、有機酸または有機塩基の群から選択する、プロセス。
１１．運転ならびに生成物の精製が容易なプロセス。
１２．危険性がより少ないかまたは全く無い化学物質を使用するプロセス。
１３．より安価な化学反応剤を必要とするプロセス。
１４．高付加価値の置換４−ビニルフェノールの形成に向けて、工業的に適した工程を開発したプロセス。
１５．高付加価値の置換４−ビニルフェノールの形成に向けて、経済的な工程を開発したプロセス。

本発明の１つの実施態様で提供するプロセスでは、工程（ａ）において使用される有機塩基が、ピリジン、ピペリジン、コリジン、トリエチルアミンおよび／またはそれらの混合物、からなる群より選択される。

別な実施態様では、工程（ａ）において使用される有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸および／またはそれらの混合物、からなる群より選択される。

また別な実施態様では、使用される４−ヒドロキシ−フェニルアルデヒドまたはその誘導体とマロン酸との比が、１：１から１：３の間の範囲である。

さらに別な実施態様では、使用される４−ヒドロキシフェニルアルデヒドまたはその誘導体と有機酸との比が、１：１から１：２０の間の範囲である。

さらに、別な実施態様で提供するプロセスでは、工程（ａ）において、使用される４−ヒドロキシフェニルアルデヒドまたはその誘導体と有機塩基との比が、１：１から１：２０の間の範囲である。

さらに別な実施態様においては、４−ヒドロキシフェニルアルデヒドまたはその誘導体と有機塩基との比が、１：１０の範囲である。

本発明の別な実施態様においては、その反応が、１〜２０分、好ましくは１〜６分の範囲の最短反応時間内に起きるので、これは、従来からのプロセス、さらにはバイオトランスフォーメーションプロセスよりも、反応時間が顕著に短縮される。

さらに別な実施態様においては、工程（ａ）において、その反応が１〜６分の間の範囲の時間で起きる。

さらに別な実施態様においては、工程（ｂ）において使用される有機溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムおよび酢酸エチル、からなる群より選択される。

さらに別な実施態様においては、縮合と脱カルボキシル化が単一段において実施される。

さらに別な実施態様においては、脱カルボキシル化が、脱カルボキシル化剤を一切添加することなく、実施される。

さらに別な実施態様においては、工程（ａ）において使用される前記有機酸が、反応剤であることに加えて溶媒としても作用する。

さらなる１つの実施態様においては、マイクロ波照射の周波数が、２０００〜２４５０ＨＭｚの範囲である。

別な実施態様においては、式（１）の化合物の収率が、３５％〜５５％の範囲である。

本発明の別な実施態様は、置換ケイ皮酸誘導体を調製するためのプロセスに関し、ここで前記方法は、置換ケイ皮酸誘導体の調製において有効であって、７２〜８８％の収率を与える。

さらに別な実施態様においては、４−ビニルフェノールまたはその誘導体は、４−ヒドロキシフェニルアルデヒドまたはその誘導体のアルデヒド炭素を鎖伸長させることによって得られる。

別な実施態様において本発明は、目的とする生成物の容易な精製法を提供し、そのプロセスは環境に優しい。

本発明のさらに別な実施態様においては、副生物を皆無または最小限度に抑えて、高純度の置換４−ビニルフェノールを与える。

本発明のさらに別な実施態様においては、置換４−ビニルフェノールを良好な収率で調製するための、環境に優しく経済的な工業プロセスを提供する。

本発明のさらに別な実施態様においては、Ｃ６−Ｃ１（フェニルアルデヒド）からＣ６−Ｃ２（ビニルフェノール）へと鎖伸長させることによって、４−ビニルフェノールを得る、ユニークなプロセスを提供するが、それに対して、従来からの方法および微生物トランスフォーメーション法では、Ｃ６−Ｃ３（ケイ皮酸）からＣ６−Ｃ２（ビニルフェノール）へと、鎖短縮によってビニルフェノールを形成することを開示している。

フレーバーおよびフラグランス化学品は、食品、香料、および医薬品産業において大きな需要がある、天然産品の重要な分野の一つである。芳香性の化学物質をスムーズに生産するために、科学分野では、化学合成、バイオテクノロジーおよび天然物の抽出など、各種の方法が用いられてきた。ビニルフェノールおよび関連のスチレン類のいくつかは、ヒトが消費するのに安全な芳香性分子としてフラグランスおよびフレーバーの分野で幅広く使用されているが、ビニルフェノールの濃度が高すぎると、時には、フレーバー中の異臭の原因となることがある。その上に、ビニルフェノールは、広い範囲の生物学的活性、たとえば、抗菌性、殺菌性、および脂質低下活性などを有していることも知られている（ウィリアム（Ｗｉｌｌｉａｍ），Ａ．Ａ．、デイビッド（Ｄａｖｉｄ），Ｊ．Ｍ．、およびプライヨトッシュ（Ｐｒｉｙｏｔｏｓｈ），Ｃ．、フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４２巻（第５号）、ｐ．１３２１〜１３２４（１９９６）；アドリアーナ（Ａｄｒｉａｎａ），Ｃ．、レティシア（Ｌｅｔｉｃｉａ），Ｇ．、マリア（Ｍａｒｉａ），Ｓ．、エリズダス（Ｅｌｉｚｄａｔｈ），Ｍ．、ユゴー（Ｈｕｇｏ），Ａ．Ｊ．、フランシスコ（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ），Ｄ．、ジャーマン（Ｇｅｒｍａｎ），Ｃ．、およびホアキン（Ｊｏａｑｕｉｎ），Ｔ．、アルツナイミッテル＝フォルシュウンク／ドラッグ・リサーチ（Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．）、第５１巻（第１１号）、ｐ．５３５〜５４４（２００１））。上述のものに加えて、ビニルフェノールおよび関連のスチレン類は、広汎な製品類のための多用途な中間体としても、用いられている（スチュアート（Ｓｔｕａｒｔ），Ｒ．Ｒ．、コレット（Ｃｏｌｅｔｔｅ），Ｓ．Ｍ．、およびデイビッド（Ｄａｖｉｄ），Ｊ．Ｌ．、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２（６）、ｐ．５５３〜５５６（１９９４）；アツシ（Ａｔｓｕｓｈｉ），Ｍ．、タケオ（Ｔａｋｅｏ），Ｋ．、およびヨシノブ（Ｙｏｓｈｉｎｏｂｕ），Ｉ．、リアクティブ・アンド・ファンクショナル・ポリマーズ（Ｒｅａｃｔｉｖｅ ＆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、第３７巻、ｐ．３９〜４７、（１９９８）；ミシェル（Ｍｉｃｈｅｌ），Ｃ．Ｂ．、アドリアーノ（Ａｄｒｉａｎｏ），Ｌ．Ｍ．、およびイゴール（Ｉｇｏｒ），Ｔ．、ジャーナル・オブ・モレキュラー・キャタリスト・Ａ：ケミカル（Ｊ．ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｔ Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、第１４３巻、ｐ．１３１〜１３６（１９９９）、および、ペドロ（Ｐｅｄｒｏ），Ｊ．Ｃ．、バーバラ（Ｂａｒｂａｒａ），Ｇ．、およびミグエル（Ｍｉｇｕｅｌ），Ａ．Ｒ．、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第４１巻、ｐ．９７９〜９８２（２０００）。

広範囲な天然のビニルフェノールおよび関連のスチレン類は、各種の植物から得られるが、たとえば、ビニルグアヤコールと呼ばれることもある、２−メトキシ−４−ビニルフェノール（ＦＥＭＡ ＧＲＡＳ Ｎｏ．２６７５）は、ハイビスカス・エスキュレンツス（Ｈｉｂｉｓｃｕｓ ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ）（オクラ）およびジギタリア・エキシリス（Ｄｉｇｉｔａｒｉａ ｅｘｉｌｉｓ）のさやから得られるし、また、調理したリンゴ、グレープフルーツジュース（シトルス・パラディシ（Ｃｉｔｒｕｓ ｐａｒａｄｉｓｉ）、フェイジョアの果実（フェイジョア・セロウィアナ（Ｆｅｉｊｏａ ｓｅｌｌｏｗｉａｎａ））、ビティス・ビニフェラ（Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ）、イチゴの実、生のアスパラガス、セロリの葉および茎、ライ麦ビスケット、白ワイン、赤ワイン、コーヒー、部分発酵させた茶葉、煎ったピーナッツ（アラキス・ヒポゲア（Ａｒａｃｈｉｓ ｈｙｐｏｇｅａ））、生の豆類、赤セージ（タクサス・セージ（Ｔａｘｕｓ ｓａｇｅ））およびその他の天然由来品に認められる（ジェニファー（Ｊｅｎｎｉｆｅｒ），Ｍ．Ａ．およびグレスニ（Ｇｌｅｓｎｉ），Ｍ．、フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２９巻（第４号）、ｐ．１２０１〜１２０７（１９９０）；ハンナ（Ｈａｎｎａ），Ｐ．、マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ），Ｎ．、ウリ（Ｕｒｉ），Ｚ．、ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ），Ｌ．Ｒ．、およびスチーブン（Ｓｔｅｖｅｎ），Ｎ．、ジャーナル・オブ・アグリカルチュラル・アンド・フード・ケミストリー（Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．）、第４０巻、ｐ．７６４〜７６７（１９９２）、および、ラセカン（Ｌａｓｅｋａｎ），Ｏ．Ｏ．、テーシェーラ（Ｔｅｉｘｅｉｒａ），Ｊ．Ｐ．Ｆ．、およびサルバ（Ｓａｌｖａ），Ｔ．Ｊ．Ｇ．、フード・ケミストリー（Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第７５巻、ｐ．３３３〜３３７（２００１））。上記のものに加えて、４−ビニルグアヤコールは、何種かのコーヒー植物の中にも存在していて、その場合、１００種を超える化学成分の中でも４−ビニルグアヤコールは、芳香性物質抽出希釈分析（ａｒｏｍａ ｅｘｔｒａｃｔ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ、ＡＥＤＡ）を基準にすると、最も強力な芳香剤の１つとみなされる（テイラー（Ｔａｙｌｏｒ），Ａ．Ｊ．およびモットラム（Ｍｏｔｔｒａｍ），Ｄ．Ｓ．編、『フレーバー・サイエンス・リーセント・ディベロップメント（Ｆｌａｖｏｕｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）』、ザ・ロイヤル・ソサイエティ・オブ・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ｐ．２００〜２０５（１９９６））。同様にして、４−ビニルグアヤコールは、煎った白ごまの中の最も強力な芳香活性化合物の１つであることも見出されたが、このものは、食品中のフレーバー材料として広く使用されている。アジア地区では、煎りごまから単離した油を各種の料理の味付けに使用しているが、ヨーロッパおよびアメリカでは、煎りごまはベーカリー製品に使用される（シュライヤー（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ），Ｐ．、ウィンターハルター（Ｗｉｎｔｅｒｈａｌｔｅｒ），Ｐ．編、『プログレス・イン・フレーバー・プレカーサー・スタディズ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｉｎ Ｆｌａｖｏｕｒ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｓｔｕｄｉｅｓ）』（米国、アラード・パブリッシング・コーポレーション（Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、ｐ．３４３〜３６０（１９９３）、およびトシロウ（Ｔｏｓｈｉｒｏ），Ｗ．、アキラ（Ａｋｉｒａ），Ｙ．、シロウ（Ｓｈｉｒｏ），Ｎ．、およびシゲロウ（Ｓｈｉｇｅｒｏ），Ｔ．、ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー・Ａ（Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ）、第７９３巻、ｐ．４０９〜４１３（１９９８））。同様にして、４−ヒドロキシスチレンとも呼ばれることがある、４−ビニルフェノール（ＦＥＭＡ ＧＲＡＳ Ｎｏ．３７３９）は、調理したリンゴ、黒スグリ（芽）、生のアスパラガス、トマト、コニャック、白ワイン、赤ワイン、ロゼワイン、コーヒー、緑茶、部分発酵させた茶葉、微生物発酵させた茶葉、加熱した大豆、ボウリタス・エデュリス（Ｂｏｌｅｔｕｓ ｅｄｕｌｉｓ）、コリアンダーの実（コリアンドルム・サチブム（Ｃｏｒｉａｎｄｒｕｍ ｓａｔｉｖｕｍ）、ベチバー油（ベチベリア・ジザミオイデス（Ｖｅｔｉｖｅｒｉａ ｚｉｚａｍｉｏｉｄｅｓ））、オリーブ油およびその他の天然由来物などに見出される（ソウレイメーン（Ｓｏｕｌｅｙｍａｎｅ），Ｓ．、およびジーン（Ｊｅａｎ），Ｃ．、フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１２巻、ｐ．２９２５〜２９３０（１９７３）；タカユキ（Ｔａｋａｙｕｋｉ），Ｓ．およびオサム（Ｏｓａｍｕ），Ｎ．、フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２１巻（第３号）、ｐ．７９３（１９８２）；マコト（Ｍａｋｏｔｏ），Ｏ．、カズマサ（Ｋａｚｕｍａｓａ），Ｗ．、ハルキ（Ｈａｒｕｋｉ），Ｎ．、およびキヨユキ（Ｋｉｙｏｙｕｋｉ），Ｙ．、テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第４３巻（第２２号）、ｐ．５２７５〜５２８０（１９８７）；サエズ（Ｓａｅｚ），Ｊ．Ｊ．Ｓ．、ガラレータ（Ｇａｒｒａｌｅｔａ），Ｍ．Ｄ．Ｈ．、およびオテロ（Ｏｔｅｒｏ），Ｔ．Ｂ．、アナリティカ・キミカ・アクタ（Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）、第２４７巻（第２号）、ｐ．２９５〜２９７（１９９１）；ビセンテ（Ｖｉｃｅｎｔｅ），Ｆ．、リカード（Ｒｉｃａｒｄｏ），Ｌ．、エイナ（Ａｎａ），Ｅ．、およびジュアン（Ｊｕａｎ），Ｆ．Ｃ．、ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー・Ａ（Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ）、第８０６巻、ｐ．３４９〜３５４（１９９８）；ニコラス（Ｎｉｃｈｏｌａｓ），Ｊ．Ｗ．、アルジャン（Ａｒｊａｎ），Ｎ．、クレイグ（Ｃｒａｉｇ），Ｂ．Ｆ．、およびグレイ（Ｇｒａｙ），Ｗ．、カレント・オピニオン・イン・バイオテクノロジー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第１１巻、ｐ．４９０〜４９６（２０００）；ライナー（Ｒａｉｎｅｒ），Ｐ．、アレキサンダー（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ），Ｓ．、およびホルスト（Ｈｏｒｓｔ），Ｐ．、ＦＥＭＳ・マイクロバイオロジー・レターズ（ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２０５巻、ｐ．９〜１６（２００１）；リカード（Ｒｉｃａｒｄｏ），Ｌ．、マルガリータ（Ｍａｒｇａｒｉｔａ），Ａ．、ジュアン（Ｊｕａｎ），Ｃ．、およびビセンテ（Ｖｉｃｅｎｔｅ），Ｆ．、ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー・Ａ（Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ）、第９６６巻、ｐ．１６７〜１７７（２００２）；クロダ（Ｋｕｒｏｄａ），Ｋ．およびディンメル（Ｄｉｍｍｅｌ），Ｄ．Ｒ．、ジャーナル・オブ・アナリティカル・アンド・アプライド・パイロリシス（Ｊ．ｏｆ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ Ａｐｐｌｌｉｅｄ Ｐｙｒｏｌｙｓｉｓ）、第６２巻、ｐ．２５９〜２７１（２００２）；クロダ（Ｋｕｒｏｄａ），Ｋ．、イズミ（Ｉｚｕｍｉ），Ａ．、マズムダー（Ｍａｚｕｍｄｅｒ），Ｂ．Ｂ．、オータニ（Ｏｈｔａｎｉ），Ｙ．、およびサメシマ（Ｓａｍｅｓｈｉｍａ），Ｋ．、ジャーナル・オブ・アナリティカル・アンド・アプライド・パイロリシス（Ｊ．ｏｆ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ａｎｄ Ａｐｐｌｌｉｅｄ Ｐｙｒｏｌｙｓｉｓ）、第６４巻、ｐ．４５３〜４６３（２００２）、および、ダニエル（Ｄａｎｉｅｌ），Ｆ．、イバーノ（Ｉｖａｎｏ），Ｖ．、およびコリン（Ｃｏｌｉｎ），Ｅ．Ｓ．、ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー・Ａ（Ｊ．ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ）、第９６７巻、ｐ．２３５〜２４２（２００２））。上述のビニルフェノールとは別に、各種の植物に認められ、各種の用途があることが知られている、いくつかのその他のスチレン類もある。たとえば、エチレンベンゼンとも呼ばれることがある、スチレン（ＦＥＭＡ ＧＲＡＳ Ｎｏ．３２３３）は、シジウム・グアジャバ（Ｐｓｉｄｉｕｍ ｇｕａｊａｖａ）（グアバの実）、アナス・コモサス（Ａｎｎｕｓ ｃｏｍｏｓｕｓ）（パイナップル）、アラキス・ヒポゲア（Ａｒａｃｈｉｓ ｈｙｐｏｇｅａ）（煎ったピーナッツ）や、その他の食品、飲料類に見出される。同様にして、ｏ−ビニルアニソール（ＦＥＭＡ ＧＲＡＳ Ｎｏ．３２４８）は、オリガヌム・ブルガレ（Ｏｒｉｇａｎｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ）に見出されるし、それに対して、４−ビニルベラトロールおよび２，４，５−トリメトキシ−１−ビニルベンゼンは、ラム酒、コーヒー、およびいくつかのその他の天然産物に見られる（ナガシマ（Ｎａｇａｓｈｉｍａ），Ｆ．、ムラカミ（Ｍｕｒａｋａｍｉ），Ｙ．および、アサカワ（Ａｓａｋａｗａ），Ｙ．、フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５１巻、ｐ．１１０１〜１１０４（１９９９））。

これまで説明してきたところから、４−ビニルフェノールおよび関連のスチレン類は、人類にとっては価値の高いものであると言っても間違いはない。しかしながら、それら置換４−ビニルフェノール類の植物界における量には限度があるので、全世界の需要を満たすには不十分である。その結果として、大量の４−ビニルフェノールおよび関連のスチレン類が、合成的に、さらには微生物トランスフォーメーションによって製造されているが、その場合、最も精力的に検討されてきたのは、ケイ皮酸からスチレン類を製造する方法である。ビニルフェノールおよび関連のスチレン類を調製するための化学的な方法が、多数の文献に報告されている（アルウィン（Ａｌｗｙｎ），Ｓ．、ジャーナル・オブ・オルガノメタリック・ケミストリー（Ｊ．ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．）、第２４７巻、ｐ．１１７〜１２２（１９８３）；マティアス（Ｍａｔｔｈｉａｓ），Ｂ．、ハートムート（Ｈａｒｔｍｕｔ），Ｆ．、およびクラウス（Ｋｌａｕｓ），Ｋ．、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｒｓ）、第３５巻（第４７号）、（１９９４）；カバーニ（Ｃａｖａｎｉ），Ｆ．およびトリフィロ（Ｔｒｉｆｉｒｏ），Ｆ．、アプライド・キャタリシス・Ａ：ジェネラル（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ａ：Ｇｅｎｅｒａｌ）、第１３３巻、ｐ．２１９〜２３９（１９９５）；アツシ（Ａｔｓｕｓｈｉ），Ｔ．、アツシ（Ａｔｓｕｓｈｉ），Ｍ．、タケオ（Ｔａｋｅｏ），Ｋ．、およびヨシノブ（Ｙｏｓｈｉｎｏｂｕ），Ｉ．、リアクティブ・アンド・ファンクショナル・ポリマーズ（Ｒｅａｃｔｉｖｅ ＆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、第３７巻、ｐ．３９〜４７、（１９９８）；タカヤ（Ｔａｋａｙａ），Ｍ．、ロイ（Ｒｏｙ），Ａ．Ｐ．、ダグラス（Ｄｏｕｇｌａｓ），Ｊ．Ｔ．、およびハジメ（Ｈａｊｉｍｅ），Ｙ．、ジャーナル・オブ・キャタリシス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ）、第２０６巻、ｐ．２７２〜２８０（２００２））。しかしながら、スチレン類を調製するために最も広く使用されている化学的な方法は、トランス−ケイ皮酸を脱カルボキシル化させるものであって、それは、銅粉の存在下に、ケイ皮酸をキノリン中で２００〜３００℃で数時間加熱還流させることによって実施される（オーガニック・シンセシス・コレクティブ・ボリューム（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ）、第Ｉ巻、ｐ．４４１〜４４２（１９４１）および第ＩＶ巻、ｐ．７３１〜７３４（１９６３）；ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ），Ａ．Ｓ．、チャールズ（Ｃｈａｒｌｅｓ），Ｒ．Ｄ．、およびレオ（Ｌｅｏ），Ａ．Ｐ．、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第４９巻、ｐ．４４４７〜４４５０（１９７６））。同様にして、１，１−ジフェニルエタン（１，１−ジ−（４−ヒドロキシフェニル）エタン）を接触酸化させることによって、スチレン（すなわち、４−ヒドロキシ−３−メトキシスチレン）が得られる（ステフェン（Ｓｔｅｆｆｅｎ），Ａ．編、『パフューム・アンド・フレーバー・ケミカルズ（アロマ・ケミカルズ）（Ｐｅｒｆｕｍｅ ａｎｄ Ｆｌａｖｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ａｒｏｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））』（アラード・パブリッシング・コーポレーション（Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））第ＩＩ巻、ｐ．１８９１（１９９４））。

化学的な方法に加えて、スチレン、特に置換ビニルフェノールを調製するための、いくつかの微生物トランスフォーメーションも報告されている（マスミ（Ｍａｓｕｍｉ），Ｔ．およびカズオ（Ｋａｚｕｏ），Ａ．、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第４０巻、ｐ．６５９５〜６５９８（１９９９）、およびジョージ（Ｇｅｏｒｇｅ），Ａ．Ｂ．編『エンサイクロペディア・オブ・フード・アンド・カラー・アディティブズ（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｃｏｌｏｒ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）』（ＣＲＣ・プレス・インコーポレーテッド（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．））、第ＩＩ巻、ｐ．１７０５（１９９６））。これまでに公表されている、スチレン類を製造するための、バイオトランスフォーメーションを含む特許のプロセスでは、その収率が比較的に低いが、その理由は、ビニルフェノールおよび関連のスチレン類がさらに分解して他の副生物となるからであって、たとえば、フェルラ酸をバイオトランスフォーメーションさせると、主生成物の４−ビニルグアヤコールだけではなく、バイオ触媒および条件によっては、副生物としてのバニリン、バニリン酸およびプロトカテク酸が得られる（タクヤ（Ｔａｋｕｙａ），Ｋ．、ヤスロウ（Ｙａｓｕｒｏｕ），Ｉ．、シンジ（Ｓｈｉｎｊｉ），Ｆ．、キヨシ（Ｋｉｙｏｓｈｉ），Ｉ．、およびキミオ（Ｋｉｍｉｏ），Ｉ．、ジャーナル・オブ・ファーメンテーション・アンド・エンジニアリング（Ｊ．ｏｆ Ｆｅｒｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、第８２巻（第１号）、ｐ．４６〜５０（１９９６）；リー（Ｌｅｅ），Ｉ．、ホルム（Ｖｏｌｍ），Ｔ．Ｇ．、およびロサッザ（Ｒｏｓａｚｚａ），Ｊ．Ｐ．Ｎ．、エンザイム・アンド・マイクロバイアル・テクノロジー（Ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第２３巻、ｐ．２６１〜２６６（１９９８））。フェルラ酸を脱カルボキシル化して４−ビニルグアヤコールとするための、他の発酵プロセスもいくつか知られている。よく知られている例は、コムギビールの製造であって、この場合、特殊な上面酵母がフェルラ酸から４−ビニルグアヤコールを高い濃度で産生する。この高濃度の４−ビニルグアヤコールがビールに独特のフレーバーを与え、その価値を大いに高めている（ピゲット（Ｐｉｇｇｅｔ），Ｊ．Ｒ．およびパターソン（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ），Ａ．、『アンダースタンディング・ナチュラル・フレーバーズ（Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ Ｎａｔｕｒａｌ Ｆｌａｖｏｕｒｓ）』（ブラッキー・アカデミック・アンド・プロフェッショナル（Ｂｌａｃｋｉｅ Ａｃａｄｅｍｉｃ ａｎｄ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ））ｐ．２１１〜２２７（１９９４））。同様にして、その他いくつかの微生物、菌類、酵母およびバクテリアが、ヒドロキシケイ皮酸からのビニルフェノールを含めて、各種の置換ケイ皮酸の脱カルボキシル化を行って、対応する置換スチレン類とすることができる（ヤスユキ（Ｙａｓｕｙｕｋｉ），Ｈ．およびサントシ（Ｓａｎｔｏｓｈｉ），Ｔ．、アーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ）、第３５９巻（第２号）、ｐ．２２５〜２３０（１９９８）；エドリン（Ｅｄｌｉｎ），Ｄ．Ａ．Ｎ．、ナルバド（Ｎａｒｂａｄ），Ａ．、ガッソン（Ｇａｓｓｏｎ），Ｍ．Ｊ．、ディッキンソンン（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ），Ｊ．Ｒ．、およびロイド（Ｌｌｏｙｄ），Ｄ．、エンザイム・アンド・マイクロバイアル・テクノロジー（Ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、第２２巻、ｐ．２３２〜２３９（１９９８）；マスミ（Ｍａｓｕｍｉ），Ｔ．およびカズオ（Ｋａｚｕｏ），Ａ．、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｒｓ）、第４０巻、ｐ．６５９５〜６５９８（１９９９）；トリパチ（Ｔｒｉｐａｔｈｉ），Ｕ．、ラオ（Ｒａｏ），Ｓ．Ｒ．、およびラビシャンカール（Ｒａｖｉｓｈａｎｋａｒ），Ｇ．Ａ．、プロセス・バイオケミストリー（Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３８巻、ｐ．４１９〜４２６（２００２））。

上記の方法はすべて、たとえば、収率が低い、反応剤が高価である、望ましくない副生物が精製するなどの各種の限界がある。上述のような課題を視野に入れて、本願発明者らは、有機塩基および有機酸の存在下で、ヒドロキシ置換フェニルアルデヒドとマロン酸とから、一段の反応で４−ビニルフェノールおよび関連のスチレン類（実施例Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）を調製するための、ユニークで新規なマイクロ波を援用したプロセスを開示する（ジーン（Ｊｅａｎ），Ｊ．Ｖ．Ｅ．およびデルフィン（Ｄｅｌｐｈｉｎｅ），Ｒ．、テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第５５巻、ｐ．２６８７〜２６９４（１９９９））。事実それは、本願発明者らが、マイクロ波照射下におけるクネーベナーゲル−デーブナー（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ−Ｄｏｅｂｎｅｒ）縮合反応を検討していたときの偶然の観察結果であって（ファーニス（Ｆｕｒｎｉｓｓ），Ｂ．Ｓ．、ハンナフォード（Ｈａｎｎａｆｏｒｄ），Ａ．Ｊ．、ロジャース（Ｒｏｇｅｒｓ），Ｖ．、スミス（Ｓｍｉｔｈ），Ｐ．Ｗ．Ｇ．、およびタッチェル（Ｔａｔｃｈｅｌｌ），Ａ．Ｒ．：『フォーゲルズ・テキストブック・オブ・プラクティカル・オーガニック・ケミストリー（Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』第４版（ＥＬＢＳ、英国）、ｐ．８０２（１９７８））、その検討の意図は、マイクロ波に固有の利点、特に、反応時間が短い、副生物が最小限または皆無である、全体として環境に優しい反応条件である、といった利点があるからである（ボーズ（Ｂｏｓｅ），Ａ．Ｋ．、バニック（Ｂａｎｉｋ），Ｂ．Ｋ．、ラブリンスカイア（Ｌａｖｌｉｎｓｋａｉａ），Ｎ．、ジャヤラマン（Ｊａｙａｒａｍａｎ），Ｍ．、およびマンハス（Ｍａｎｈａｓ），Ｍ．Ｓ．、ケムテック（Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）、第２７巻、ｐ．１８〜２４（１９９７）；ラーヘッド（Ｌａｒｈｅｄ），Ｍ．およびホールバーグ（Ｈａｌｌｂｅｒｇ）、ドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ）、第６巻（第８号）、ｐ．４０６〜４１６（２００１）；クアン（Ｋｕａｎｇ），Ｃ．、センボク（Ｓｅｎｂｏｋｕ），Ｈ．、およびトクダ（Ｔｏｋｕｄａ），Ｍ．、テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第５８巻、ｐ．１４９１〜１４９６（２００２）；および、クーネルト（Ｋｕｈｎｅｒｔ），Ｎ．、アンゲバント・ヘミー・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、第４１巻、ｐ．１８６３〜１８６６（２００２））。この意図から、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドとマロン酸とのマイクロ波を援用した縮合を実施して、３，４，５−トリメトキシケイ皮酸を形成させ（実施例ＩＶ）、それに続けて、それを脱水素させることによって、天然でも希な３−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロピオン酸を得たが（実施例Ｖ）、その理由は、多くの種類の、生物学的に活性な３−フェニルプロピオン酸が天然に見出されており、置換３−フェニルプロピオン酸のいくつかは、有用な有機化合物の合成、さらには、各種の医薬、たとえばエイズ治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、およびドーパミンＤ３受容体拮抗薬などの合成のための中間体である（ダス（Ｄａｓ），Ｂ．、カシナタム（Ｋａｓｈｉｎａｔｈａｍ），Ａ．、スリニバス（Ｓｒｉｎｉｖａｓ），Ｋ．Ｖ．Ｎ．Ｓ．、プランタ・メディカ（Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、第６２巻、ｐ．５８２（１９９６）；ヨハネス（Ｊｏｈａｎｎｅｓ），Ｇ．Ｖ．，ジェララッド（Ｇｅｒａｒａｄ），Ｒ．、リチャード（Ｒｉｃｈａｒｄ），Ｇ．、テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３９巻、ｐ．８３２９〜８３３２（１９９８）；カンパーディック（Ｋａｍｐｅｒｄｉｃｋ），Ｃ．、プオン（Ｐｈｕｏｎｇ），Ｎ．Ｍ．、スン（Ｓｕｎｇ），Ｔ．Ｖ．、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ），Ｊ．、フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５２巻、ｐ．１６７１〜１６７６（１９９９）；スザンヌ（Ｓｕｓａｎｎｅ），Ｈ．Ｒ．、ケリー（Ｋｅｒｒｙ），Ｃ．Ａ．、ダック（Ｄａｃ），Ｄ．Ｍ．、ダンカン（Ｄｕｎｃａｎ），Ｊ．Ｎ．、クリストファー（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ），Ｈ．Ｌ．、リタ（Ｒｉｔａ），Ｈ．Ｍ．、メアリー（Ｍａｒｙ），Ｌ．Ｅ．、ナネット（Ｎａｎｅｔｔｅ），Ｎ．Ｆ．、マーチン（Ｍａｒｔｉｎ），Ｓ．Ｗ．、クエル（Ｋｊｅｌｌ），Ｓ．Ａ．、マット（Ｍａｔｔ），Ｚ．Ｊ．、アービッド（Ａｒｖｉｄ），Ｃ．、リン（Ｌｉｎ），Ｃ．Ｈ．、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第４４巻、ｐ．４７１６〜４７３２、（２００１））。３，４，５−トリメトキシケイ皮酸およびそのジヒドロ体（３，４，５−トリメトキシジヒドロケイ皮酸）の調製の成功に続いて、多くの種類のその他の置換ベンズアルデヒド（すなわち、４−メトキシベンズアルデヒドまたは３，４−ジメトキシベンズアルデヒドまたは２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドまたはジオキシメチレンベンズアルデヒドまたは３−クロロベンズアルデヒドまたは４−ニトロベンズアルデヒドなど）が、マイクロ波の存在下で首尾良く、３−ヒドロキシケイ皮酸（実施例ＶＩＩ）も含めて、それらに対応するケイ皮酸（すなわち、４−メトキシケイ皮酸または３，４−ジメトキシベンズアルデヒドまたは２，４，５−トリメトキシケイ皮酸またはジオキシメチレンケイ皮酸または３−クロロケイ皮酸または４−ニトロケイ皮酸など）となることが見出された。驚くべきことには、３−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（バニリン）とマロン酸とをマイクロ波を援用して縮合反応させて、予想される３−メトキシ−４−ヒドロキシケイ皮酸（フェルラ酸）を得ることには失敗したが、それに代えて良い香りの液状化合物が得られ、そのものは、スペクトルデータから４−ビニルグアヤコールと同定された（実施例Ｉ）。

液状化合物の^１ＨＮＭＲでは１４個のプロトンが観察され（実施例Ｉ）、それは、フェルラ酸（実施例ＶＩ）のプロトンと考えられたが、本願発明者らが見出したところでは、２種の異なったダブレットがδ５．１９（１Ｈ、ｄ）とδ５．６６（１Ｈ、ｄ）に観察されると共に、二重のダブレットがδ６．６（２Ｈ、ｄｄ）に認められ、これらは、２つのダブレットがδ５．７（１Ｈ、ｄ）とδ６．７（１Ｈ、ｄ）に現れるフェルラ酸とは異なっていた。同様にして、液状化合物の^１３ＣＮＭＲは、フェルラ酸ではカルボニル基を含めて１０個の炭素が認められる筈であるのに対して、（実施例Ｉでは）炭素が９個でカルボニル基が存在しないことを示している。ＤＥＰＴ−１３５では、δ_ｃ１１１．８に１個のＣＨ_２の存在が確認できる。スペクトルデータを総合すると、予想していたフェルラ酸ではなくて、４−ビニルグアヤコールの存在が明らかとなった。最終的には、マススペクトルによって、液状物の構造が４−ビニルグアヤコール（ＧＣ純度９９．４％）であることを確認した。

結論として、本願発明者らが開示するのは、ビニルフェノールを調製するための単純で経済的なプロセスであって、それには、比較的安価で経済的な原料の４−ヒドロキシフェニルアルデヒドとマロン酸から出発して、有機酸および有機塩基の存在下で、マイクロ波条件下で反応させるが、このことによって、ケイ皮酸および脱カルボキシル化剤を使用する必要がなく、また長い反応時間も要しない。

本発明を説明するために以下の実施例を示すが、それらが本発明の範囲を限定すると受け取ってはならない。

出発原料の置換フェニルアルデヒド、たとえば４−ヒドロキシフェニルアルデヒドたとえばバニリン、４−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルプロパン誘導体などは、商業的な供給源から入手することができる。すべての所与の反応において、ケンスター（Ｋｅｎｓｔａｒ）マイクロ波オーブン（２４５０ＭＨｚ、１２００ワット）を使用する。

実施例Ｉ
４−ビニルグアヤコールの合成（マイクロ波照射法）：バニリン（２．５０ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）、マロン酸（３．４１ｇ、０．０３２８ｍｏｌ）、ピペリジン（３〜５ｍｌ）および酢酸（１０〜２０ｍＬ）の混合物を、頂部に着脱式のロート（ｌｏｏｓｅ ｆｕｎｎｅｌ）を取り付けた１００ｍｌのエルレンマイヤーフラスコの中に入れた。そのフラスコをよく振盪し、マイクロ波オーブンの中に置いて、部分的に（ｉｎ ｐａｒｔｓ）１〜７分間照射させた。混合物を冷却してから、氷冷水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を希ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄してから、有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、液状物が得られるので、それを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの混合物（９：１から６：４）を使用して精製すると、甘く心地よい香りを有する液状物が、５１％の収率で得られた；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９６（３Ｈ、ｍ、３，５，６−Ａｒ）、６．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨ_２）、５．９３（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、５．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．６、シス−ＣＨ＝ＣＨ_２）、５．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、トランス−ＣＨ＝ＣＨ_２）、３．９０（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１４７．１（Ｃ−１）、１４６．０７（Ｃ−２）、１３７．１（ＣＨ＝ＣＨ_２）、１３０．７（Ｃ−４）、１２０．４（Ｃ−６）、１１４．９（Ｃ−５）、１１１．８（ＣＨ＝ＣＨ_２）、１０８．５（Ｃ−３）、５６．２（ＯＣＨ_３）。

実施例ＩＩ
４−ビニルフェノール（４−ヒドロキシスチレン）の合成（マイクロ波照射法）：４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、０．００８２ｍｏｌ）、マロン酸（１．６９ｇ、０．０１６３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２〜４ｍＬ）および酢酸（１０〜１５ｍＬ）の混合物を、頂部に着脱式のロートを取り付けた１００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコの中に入れた。そのフラスコをよく振盪し、マイクロ波オーブンの中に置いて、部分的に２〜８分間照射させた。混合物を冷却してから、氷冷水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を重炭酸ナトリウム、希ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄してから、有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、液状物が得られるので、それを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの混合物（９：１から６：４）を使用して精製すると、甘く心地よい香りを有する液状物が、４０％の収率で得られた；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｈ−２およびＨ−６）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｈ−３およびＨ−５）、６．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１１．３Ｈｚ、（ＣＨ＝ＣＨ_２）、５．５１（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、５．２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．８、シス−ＣＨ＝ＣＨ_２）、５．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、トランス−ＣＨ＝ＣＨ_２）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１５５．５（Ｃ−１）、１３６．５（ＣＨ＝ＣＨ_２）、１３０．９（Ｃ−４）、１２８．０（Ｃ−３およびＣ−５）、１１５．８（Ｃ−２およびＣ−６）、１１２．０（ＣＨ＝ＣＨ_２）。

実施例ＩＩＩ
３，５−ジメトキシ−４−ビニルフェノールの合成（マイクロ波照射法）：４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２．５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、マロン酸（２．８０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、ピペリジン（２〜５ｍＬ）およびギ酸（１０〜２０ｍＬ）の混合物を、頂部に着脱式のロートを取り付けた１００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコの中に入れた。そのフラスコをよく振盪し、マイクロ波オーブンの中に置いて、部分的に２〜８分間照射させた。混合物を冷却してから、氷冷水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を希ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄してから、有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、液状物が得られるので、それを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーでヘキサンと酢酸エチルの混合物（９：１から６：４）を使用して精製すると、粘稠な液状物が、３７％の収率で得られた；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．７３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−３およびＨ−５）、６．６２（１Ｈ、ｄｄ、ＣＨ＝ＣＨ_２）、５．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、シス−ＣＨ＝ＣＨ_２）、５．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８、トランス−ＣＨ＝ＣＨ_２）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１４７．４（Ｃ−２およびＣ−６）、１３７．２（Ｃ−１）、１３５．１（ＣＨ＝ＣＨ_２）、１２９．５（Ｃ−４）、１１２．２（ＣＨ＝ＣＨ_２）、１０３．３（Ｃ−３およびＣ−５）、５６．０（２−ＯＭｅ）。

実施例ＩＶ
３，４，５−トリメトキシケイ皮酸の合成（マイクロ波照射法）：３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、マロン酸（５．３０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）、ピペリジン（４〜８ｍＬ）および酢酸（２５〜３５ｍＬ）の混合物を、頂部に着脱式のロートを取り付けた１００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコの中に入れたそのフラスコをよく振盪し、マイクロ波オーブンの中に置いて、部分的に４〜８分間照射させた。混合物を冷却してから、氷冷水の中に注ぎ、５％ＨＣｌを用いて酸性にした。沈殿してきた黄色の固形物を濾過し、水性エタノールを用いて再結晶させると、３，４，５−トリメトキシケイ皮酸が８８％の収率で得られた；融点１２７℃（融点文献値１２６〜１２８℃）、そのスペクトルデータは既報の数値と類似していることがわかった；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）、６．７８（２Ｈ、ｓ、Ｈ−２およびＨ−６）、６．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）、３．９１（９Ｈ、ｓ、３−ＯＣＨ_３、４−ＯＣＨ_３および５−ＯＣＨ_３）；^１３ＣＮＭＲ：δ１７２．６（ＣＯＯＨ）、１５３．８（Ｃ−３およびＣ−５）、１４７．４（Ｃ−４）、１４０．８（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）、１２９．８（Ｃ−１）、１１６．８（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）、１０５．８（Ｃ−２およびＣ−６）、６１．４（４−ＯＣＨ_３）、５６．５（３−ＯＣＨ_３および５−ＯＣＨ_３）。

実施例Ｖ
３−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロピオン酸の合成（マイクロ波照射法）：３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（０．７２ｇ、０．００３ｍｏｌｅ）、ＰｄＣｌ_２（５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１０％水酸化ナトリウム（６〜１０ｍＬ）を、１００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ中で懸濁させ、それにギ酸（８〜１２ｍＬ）を少しずつ加えた。その混合物をマイクロ波を用いて３〜５分間照射して、出発原料が認められなくなるまで続けた。混合物を冷却してから、氷冷水の中に注ぎ、５％のＨＣｌを用いて酸性にしてから、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層は水で洗浄してから、無水Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗製固形生成物を酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いて再結晶させると、３−（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロピオン酸が白色固形物として８４％の収率で得られた；融点１０２℃（融点文献値１０１〜１０２℃）：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．７０（２Ｈ、ｓ、Ｈ−２およびＨ−６）、３．８４（９Ｈ、ｓ、３−ＯＣＨ_３、４−ＯＣＨ_３、および５−ＯＣＨ_３）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ａｒ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）；^１３ＣＮＭＲ：δ１７８．１（ＣＯＯＨ）、１５３．１（Ｃ−３およびＣ−５）、１３５．８７（Ｃ−４およびＣ−１）、１０５．３（Ｃ−２およびＣ−６）、６０．８．０（４−ＯＣＨ_３）、５６．１（３−ＯＣＨ_３および５−ＯＣＨ_３）、３５．５（Ａｒ−ＣＨ_２−）、３１．０（−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ）。

実施例ＶＩ
フェルラ酸の合成（従来法）：バニリン（２．５０ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）、マロン酸（３．４１ｇ、０．０３２８ｍｏｌ）、ピペリジン（３〜５ｍＬ）および酢酸（１０〜２０ｍＬ）の混合物を、丸底フラスコにとり、その反応混合物を、実施例１で述べたようなマイクロ波照射をする代わりに、５〜６時間加熱還流させた。混合物を冷却してから、氷冷水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を希ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄してから、有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、固形物が得られたので、それをメタノールとヘキサンの混合物を用いて再結晶させると、固形の化合物としてフェルラ酸が６５％の収率で得られ、その融点は１６９℃であった（融点文献値１６８−１７１℃）；^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．１３（１Ｈ、ｓ、ＣＯＯＨ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）、７．２７（１Ｈ、ｓ、Ｈ−３）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｈ−６）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｈ−５）、６．３６（１Ｈ、ｄ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）、３．８１（３Ｈ、ｓ、２−ＯＣＨ_３）；δ１６８．９（ＣＯＯＨ）、１４９．８（Ｃ−１）、１４８．７（Ｃ−２）、１４５．４（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）、１２６．６（Ｃ−４）、１２３．７（Ｃ−５）、１１６．４（Ｃ−３およびＣ−６）、１１１．８（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）、５６．４（２−ＯＣＨ_３）。

この実験から明らかとなったことは、バニリンとマロン酸とから４−ビニルグアヤコールを調製するには、マイクロ波技術を使用する（実施例Ｉ）ことが重要であるということである。

実施例ＶＩＩ
３−ヒドロキシケイ皮酸の合成（マイクロ波照射法）：３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、０．００８ｍｏｌ）、マロン酸（１．６９ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、ピペリジン（１〜３ｍＬ）および酢酸（１０〜２０ｍＬ）の混合物を１００ｍＬエルレンマイヤーフラスコの中に入れ、マイクロ波で部分的に２〜８分間照射した。混合物を冷却してから、氷冷水の中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機層を希ＨＣｌ、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄してから、有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させると、粗製固形分が得られるので、それを、メタノールを用いて再結晶させると、白色の固形物が７６％の収率で得られた；１９３℃（融点文献値１９４℃）；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．７３（１Ｈ、ｓ、Ｈ−３およびＨ−５）、６．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｈ−７）、５．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、トランス、Ｈ−８）、５．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．６、シス−Ｈ−８）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１４７．４（Ｃ−２およびＣ−６）、１３７．２（Ｃ−１）、１３５．１（Ｃ−７）、１２９．５（Ｃ−４）、１１２．２（Ｃ−８）、１０３．３（Ｃ−３およびＣ−５）、５６．０（２ＯＭｅ）。

この実験から明らかとなったことは、マイクロ波技術を使用することと、さらにはフェニルアルデヒドの４位にヒドロキシが存在することが、４−ビニルフェノールを調製するには重要であるということである（実施例Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）。

実施例１に記述したビニルグアヤコール（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチレン）の^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトル（ＣＤＣｌ_３中）である。 実施例１に記述したビニルグアヤコール（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチレン）の^１３ＣＮＭＲ（７５．４ＭＨｚ）スペクトル（ＣＤＣｌ_３中）である。 実施例１に記述したビニルグアヤコール（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチレン）のＤＥＰＴ−１３５ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）スペクトル（ＣＤＣｌ_３中）である。

Claims (15)

1. 化学式（Ｉ）で表される化合物を調製するための、マイクロ波を援用したシングルポットプロセスであって、
   

   

   ここで、Ｒ_１＝ＯＨまたはＯＣＨ_３であり、Ｒ_４＝−ＣＨ＝ＣＨ_２であり、残りのＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_５およびＲ_６＝Ｈ、ＯＨもしくはＯＣＨ_３またはそれらの組合せである）、前記プロセスには、以下の：
   ａ．４−ヒドロキシフェニルアルデヒドまたはその誘導体とマロン酸とを、有機塩基およびギ酸、酢酸、プロピオン酸および／またはそれらの混合物、からなる群より選択される有機酸の存在下、マイクロ波照射下で、１〜２０分の範囲の時間で反応させる工程、
   ｂ．前記混合物を冷却し、前記冷却した混合物を氷冷水の中に注ぎ、有機溶媒を用いて抽出し、その有機層を分離する工程、
   ｃ．工程（ｂ）の有機層を、希塩酸、次いで飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、洗浄した前記有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、前記有機層を減圧下で蒸発させて、液状の残留物を得る工程、
   ｄ．工程（ｃ）の液状の残留物を、シリカゲルカラム上で、ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて溶出させる工程、そして、
   ｅ．目的とする、式（Ｉ）の４−ヒドロキシビニルフェノールまたはその誘導体を得る工程、
   を含むプロセス。
2. 前記工程（ａ）において使用される前記有機塩基が、ピリジン、ピペリジン、コリジン、トリエチルアミンおよび／またはそれらの混合物、からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
3. 工程（ａ）において、使用される４−ヒドロキシ−フェニルアルデヒドまたはその誘導体とマロン酸とのモル比が、１：１から１：３の間の範囲である、請求項１に記載のプロセス。
4. 工程（ａ）において、使用される４−ヒドロキシフェニルアルデヒドまたはその誘導体とギ酸、酢酸、プロピオン酸および／またはそれらの混合物、からなる群より選択される有機酸とのモル比が、１：１から１：２０の間の範囲である、請求項１に記載のプロセス。
5. 工程（ａ）において、使用される４−ヒドロキシフェニルアルデヒドまたはその誘導体と有機塩基とのモル比が、１：１から１：２０の間の範囲である、請求項１に記載のプロセス。
6. ４−ヒドロキシフェニルアルデヒドまたはその誘導体と有機塩基とのモル比が１：１０の範囲である、請求項５に記載のプロセス。
7. 工程（ａ）において、反応時間が１〜６分の範囲である、請求項１に記載のプロセス。
8. 前記工程（ｂ）において、使用される有機溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムまたは酢酸エチル、からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
9. 前記縮合と脱カルボキシル化が一段階で実施される、請求項１に記載のプロセス。
10. 前記脱カルボキシル化が、脱カルボキシル化剤を一切添加することなく実施される、請求項１に記載のプロセス。
11. 前記マイクロ波照射の周波数が、２０００〜２４５０ＭＨｚの範囲である、請求項１に記載のプロセス。
12. 前記式（Ｉ）の化合物の収率が３５％〜５５％の範囲である、請求項１に記載のプロセス。
13. ４−ビニルフェノールが、４−ヒドロキシフェニルアルデヒドのアルデヒド基をビニル基とすることにより得られる、請求項１に記載のプロセス。
14. 目的とする生成物の精製を容易とする、請求項１に記載のプロセス。
15. 環境に優しい、請求項１に記載のプロセス。

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