DE60218722T2 - Verfahren zur Durchführung einer enantioselektiven katalytischen Hetero-Diels-Alder Reaktion - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft heterogene Katalysatoren und insbesondere die heterogene Katalyse von Diels-Alder-Reaktionen. Die Produkte derartiger Reaktionen sind nützliche chemische Zwischenprodukte oder Reagenzien zur Verwendung bei der Herstellung von Feinchemikalien oder pharmazeutischen Zwischenprodukten.
  • Wie Pionierarbeiten von zwei deutschen Chemikern in den 1950ern darlegten, ist die Diels-Aldler-Reaktion eine Reaktion, bei der eine Doppel-(oder Dreifach-)Bindung in einem Dienophil 1,4-ständig an ein konjugiertes Dien addiert wird. Die inhärente Herstellung von sechsgliedrigen Ringen aus acyclischen Materialien macht sie zu einer der wichtigsten Reaktionen in der organischen Synthese. Eine Form der Reaktion wird nachfolgend dargestellt:
  • Figure 00010001
  • Es wurde ein sehr weiter Bereich von Dienen und Dienophilen miteinander umgesetzt, um viele neue nützliche chemische Verbindungen herzustellen. Diene können substituiert oder unsubstituiert sein, oder sie können cyclisch sein, beispielsweise Cyclopentadien (Cp). In formellen Diels-Alder-Reaktionen ist das Dienophil eine Verbindung, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifach-Bindung enthält, beispielsweise eine Vinyl- oder Acetylenverbindung, und das Dien besitzt zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, die von einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung getrennt sind. In den Jahren seit ihrer Entdeckung wurden die Reaktionen jedoch erweitert, so dass sie auch Nicht-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dienophile, beispielsweise Nitril-Verbindungen, oder alternativ "Diene" einschließt, bei denen eine Doppelbindung unterschiedliche Heteroatome verknüpft, als sog. "Hetero"-Diels-Alder-Reaktion" (HDA). Hierin werden sowohl formelle als auch Hetero-Diels-Alder-Reaktionen einfach als "Diels-Alder-Reaktionen" bezeichnet.
  • Die Diels-Alder-Reaktion kann dadurch enantioselektiv gemacht werden, dass man ein geeignetes Dien und Dienophil verwendet und eine Hilfseinheit am Dien oder Dienophil platziert. Mit dem Begriff "Hilfseinheit" meinen wir eine funktionelle Gruppe, die ggf. ein chirales Zentrum enthält, die im Endprodukt vorhanden sein kann oder in einer Nachfolgereaktion entfernt oder umgewandelt werden kann, und die die Chiralität des Reaktionsprodukts steuert. Obwohl eine Hilfseinheit an dem Dien vorhanden sein kann, ist eine funktionelle Gruppe am Dienophil häufig bequemer für die Synthese. Beispielsweise gestattet die Verwendung eines von 2-Oxazolidon (oder dessen Thioester) abgeleiteten Imids höhere Werte für den Enantiomerenüberschuss (ee). (Vergleiche beispielsweise D.A. Evans et al. J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 1238). Ein Nachteil von Hilfseinheiten besteht jedoch darin, dass sie die elektronischen Eigenschaften des Diens oder Dienophils verändern können, mit der Folge, dass es schwieriger werden kann, die Reaktion zu steuern und im Hinblick auf Reaktionsgeschwindigkeit, Enantioselektivität und dann, wenn das Dien eine cyclische Verbindung wie beispielsweise Cyclopentadien ist, das endo:exo-Verhältnis vorherzusagen. Endo und exo sind Begriffe, die dazu verwendet werden, die Stereochemie von verbrückten Ringen in einer polycyclischen Struktur zu bezeichnen. Eine Gruppe, zum Beispiel eine Alkylgruppe, die anti (d.h. gegenüberliegend) zur längsten Brücke in der Produktstruktur liegt, wird als exo bezeichnet; wenn sie syn (d.h. auf der gleichen Seite) ist, ist sie ist sie endo. Die Diels-Alder-Reaktion tritt primär in einer Endo- weise statt einer Exoweise auf, wenn die Reaktion kinetisch kontrolliert ist. Es ist bei enantioselektiven Diels-Alder-Reaktionen bevorzugt, dass das endo:exo-Verhältnis hoch ist (>90:10).
  • Auf bequemere Weise kann die Diels-Alder-Reaktion dadurch enantioselektiv gemacht werden, dass man einen chiral modifizierten Lewis-Säure-Katalysator verwendet. Das wird im Allgemeinen dadurch erreicht, dass man ein Lewis-saures Metall mit einem homochiralen Liganden komplexiert. Es wurde ein Bereich von Lewis-saueren Metallen und chiralen Liganden untersucht, wobei unterschiedliche Forschungsgruppen Titan-, Aluminium-, Bor-, Magnesium-, Eisen-, Lanthanid- oder Kupfer-Verbindungen bevorzugen. Chirale Liganden schließen ein Aminosäuren, Bis(oxazolin), Bis(naphthol)-BINOL und Tetra(aryldioxolandimethanol)TADDOL-Verbindungen.
  • Eine von Evans geführte Gruppe hat sich speziell auf die Verwendung von Kupfer-Bis(oxazolin)-Verbindungen als homogene Lewis-saure Katalysatoren für Carbonylen-en-, Michael- und Diels-Alder-Reaktionen konzentriert. Diese Katalysatoren werden häufig in situ-Reaktion aus Kupfer(II)trifluormethansulfonat oder Hexafluorantimonat mit chiralem Bis(oxazolin) gebildet. (Vergleiche zum Beispiel D.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 6460; J. Am. Chem. Soc., 1993, 121, 7559; Tet. Lett., 1993, 34(44), 7027). Die Katalysatoren sind chirale Verbindungen mit C2-Symmetrie. Die Chiralität wird durch die Konfiguration der Substituentengruppen an den Oxazolin-Ringen eingeführt. Es wurde festgestellt, dass diese Katalysatoren die Diels-Alder-Reaktion von Cyclopentadien mit Acrylamiden katalysieren. Diese Reaktion wird nachfolgend dargestellt:
  • Figure 00030001
  • Der Mechanismus stützt sich auf die Fähigkeit des Substrats, das aktiviert wird, ein Chelat mit dem chiralen kationischen Kupfer(II)-Katalysator zu bilden. Wenn ein Bis(oxazolin)-Ligand vorhanden ist, zwingt die Starrheit der geometrischen Kräfte dazu, dass eine Vorderseite des Dienophils von den sperrigen Gruppen an dem Oxazolin abgeschirmt wird, weshalb der ligandenmodifizierte Katalysator die Chiralität des Produkts steuert. Die Diels-Alder-Reaktion ist somit sterisch anspruchsvoll, und die Geometrie des Katalysators spielt eine wichtige Rolle bei der Enantiokontrolle.
  • Es wurde auch festgestellt, dass homogene Katalysatoren wirksam in der sog. "Hetero"-Diels-Alder-Reaktion (HDA) von Dienophilen, beispielsweise Glyoxylat- und Pyruvatestern, mit elektronenreichen Dienen sind. Die Natur des Dienophils hängt von der Reaktivität oder auf andere Weise von dem Dien ab, und Ketone sind beispielsweise weniger reaktiv als Aldehyde. Lewis-saure Verbindungen auf der Basis von Al, B, Lanthaniden, Ti, Cr, Mn, Rh und Cu wurden erfolgreich verwendet. Jorgensen (K. A. Jorgensen, J. Org. Chem., 1995, 60, 575 und Acc. Chem. Res., 1999, 32, 605) hat jedoch gefunden, dass Kupfer(II)bis(oxazoline) die besten, am einfachsten verfügbaren Katalysatoren für diese Chemie darstellen. Die HDA-Reaktion kann auf Systeme unter Verwendung elektronenarmer Diene und elektronenreicher Dienophile erstreckt werden – die sog. HDA-Reaktion mit inversem Elektronenbedarf. Die katalytische enantioselektive HDA-Reaktion mit inversem Bedarf wurde beispielhaft von Evans gezeigt (D.A. Evans, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 1635), wobei wiederum Kupfer(II)-bisoxazolin-Liganden verwendet wurden, um hohe Ausbeuten und Enantioselektivitäten zu erhalten.
  • Nichtsdestotrotz bleiben derartige homogene Katalysatoren und die Verfahren, in denen sie verwendet werden, bezüglich ihrer wirtschaftlichen Effizient eingeschränkt, und zwar aufgrund der Unmöglichkeit, die Katalysatoren auf einfache Weise aus dem Reaktionsmedium zu entfernen. Es werden kostenaufwändige Lösemittel-Extraktionstechniken verwendet, und Bedenken im Hinblick auf die Belastung der Umwelt durch den resultierenden Katalysatorabfall sowie die generelle Unmöglichkeit, den abgetrennten Katalysator wieder zu verwenden, machen es wünschenswert, einen heterogenen Katalysator zu verwenden.
  • In jüngerer Zeit haben verschiedene Bearbeiter versucht, einen spezifischen chiralen Bis(oxazolin)-Liganden an einer anorganischen Kieselsäure zu heterogenisieren und einen resultierenden Cu-enthaltenden Katalysator für die Diels-Alder-Reaktion zu verwenden (vgl. D. Rechavi und M. Lemaire, Org. Lett., 2001, 3 (16), 2493-6). Die Immobilisierung des Liganden wurde nach einem komplexen Syntheseverfahren erreicht, bei dem der Ligand chemisch modifiziert wurde, um ihn in die Lage zu versetzen, mit einem organofunktionellen Silan zu reagieren, das dann dazu verwendet wurde, eine kovalente Bindung zu der anorganischen Kieselsäure zu erzeugen. Der kovalent verankerte Ligand wurde dann mit Kupferverbindungen umgesetzt, um die Katalysatoren bereitzustellen. Wenn Cu(OTf)2 (worin OTf=Trifluormethansulfonat) als Kupferquelle verwendet wurde, wurden schlechte Resultate erhalten, obwohl bessere Resultate mit Cu(ClO4)6H2O in Kombination mit einer Vorbehandlung der Liganden-modifizierten Kieselsäure mit Trimethylsilyl-Gruppen erhalten wurden. Obwohl der letztgenannte Katalysator wirksam war, macht die komplizierte und kostenaufwändige Katalysatorensynthese diesen Ansatz wenig erstrebenswert.
  • Mayoral et al. haben in jüngerer Zeit (in J. Mol. Catal. A: Chem., 2001, 165, 211) von einem Versuch berichtet, nicht-kovalent gebundene chirale Bis(oxazolin)-Liganden in der Diels-Alder-Reaktion zu verwenden. Cu-, Mg- oder Zn-Bis(oxazolin)-Verbindungen wurden in Laponit-Ton- und Nafion-Kieselsäureharzen innenausgetauscht und in der oben dargestellten Reaktion verwendet (wo R = H, d.h. bei der Reaktion zwischen Cyclopentadien und 3-(2-Propenoyl)-2-oxazolidinon). Die Ergebnisse waren jedoch schlecht, und keine der Enantioselektivitäten lag über 11%. Das kann Folge der anspruchsvollen Stereochemie der Diels-Alder-Reaktion sein.
  • Im US-Patent 5 852 205 wird ein Metall-ausgetauschtes saures zeolithisches Material, beispielsweise ein Kupfer-ausgetauschter Zeolith Y, beschrieben, der für die wirksame heterogene Katalyse der Reaktion zwischen Alkenen und Nitrendonoren unter Bildung von Aziridinen verwendet werden kann. Ferner konnten unter Verwendung dieser Katalysatoren in Kombination mit chiralen Bis(oxazolin)-Modifikatoren chirale Aziridine hergestellt werden (vgl. auch P. McMorn et al., Appl. Cat., A., 1999, 812, 85).
  • Evans et al. haben die Verwendung von bestimmten Kupfer-Bis(oxazolin)-Verbindungen als homogene Katalysatoren für die enantioselektive Aziridinierung von Olefinen gezeigt (vgl. J. Am. Chem. Soc. 115 (12), 1993, 5328-5329).
  • Wir haben nunmehr überraschenderweise gefunden, dass die Brauchbarkeit von bestimmten von den Metall-ausgetauschten zeolithischen Katalysatoren, die für Aziridinierungsreaktionen beschrieben wurden, auf die stereochemisch anspruchsvolleren Diels-Alder-Reaktionen erstreckt werden kann.
  • Demgemäß schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Durchführung einer enantioselektiven katalytischen Hetero-Diels-Alder-Reaktion unter Umsetzung eines Diens der Formel (III) oder (IV)
    Figure 00060001
    in dem R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl (C1-C12), Cycloalkyl (C1-C12), Aryl, Alkoxy (C1-C12) und Siloxy (C1-C12), Halogenid, Amino, Amido, Nitril, Thiol, Sulfid, Carbonyl, Sulfonyl oder Phosphonyl sind; wobei Substituentengruppen ausgewählt sind aus der Liste, die Alkyl, Aryl, Halogenid, Alkoxy, Amido, Amino, Nitril, Carbonyl und Sulfonyl umfasst; X CH2, C2H4, C3H8 oder ein Heteroatom umfasst, das ausgewählt ist aus O, N (einschließlich N=N), S oder P. das weiter mit Wasserstoff oder einer substituierten oder unsubstituierten Alkyl(C1-C12)- oder Arylgruppe substituiert sein kann; oder eines cyclischen Diens, das ein heterocyclisches Molekül umfasst, das mehr als ein Heteroatom aufweist, das ausgewählt ist, aus O, N oder S in der Ringstruktur, mit einem Dienophil der Formel (IX):
    Figure 00070001
    in dem Y O oder NR ist (wobei R Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist); R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl (C1-C12), Cycloalkyl (C1-C12), Aryl, substituiertes Aryl, Keton, Aldehyd, Ester, Amid, Carbonsäure, Nitril, Nitrat, Sulfonat oder Phosphonat sind, in Gegenwart eines heterogenen Katalysators, der Zeolith Y oder ZSM-5 umfasst, wobei zwischen 1 und 100% der Austauschstellen von Kupferionen besetzt sind, sowie eines chiralen-Bis(oxazolins) der Formel (I) mit einer Symmetrieachse durch Z
    Figure 00080001
    in der R = Wasserstoff, n = 1, X und Y = O, Z = CH2, C(CH3)2, NCH3 oder 1,5-C8H5N und R1 und R2 gleich sind und Alkyl (verzweigtes oder lineares C1-C10), Cycloalkyl, Aryl oder Benzyl sind, die substituiert oder unsubstituiert sein können; wobei Substituentengruppen aus einer Liste ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Amid, Silyl und Aryl.
  • Der verwendete Zeolith kann in Abhängigkeit von der Natur der Reaktanten und dem Reaktionsprodukt ausgewählt werden. Der Zeolith kann aus der Gruppe von Strukturen mit wenigstens 10 Ringöffnungen ausgewählt werden, wie beispielsweise DAC, EPI, EUO, FER, HEU, LAU, MEL, MFI, MFS, MTT, NES, NU-85, NU-86 und NU-88, STI, TON, WEI, -PAR und -WEN und Strukturen mit 12 Ringöffnungen wie BEA, BOG, CAN, EMT, FAU, GME, LTL, MAZ, MEI, MOR, MTW, OFF und -RON. Andere nützliche zeolithische Materialien schließen ein Phosphatmaterialien wie MeAlPO und SAPO und zeolithische Titansilikate, Vanadosilikate, Ferrisilikate und Borsilikate. Vollständige Einzelheiten zu vielen dieser Strukturen können gefunden werden in "Atlas of Zeolith Structure Types", W.M. Meier und D.H. Olson, 3. revidierte Ausgabe, 1992, Butterworth-Heinemann. Es ist für den Fachmann leicht zu verstehen, dass Zeolithstrukturen einen Bereich von Gerüstzusammensetzungen besitzen können. Die Zusammensetzung des Zeoliths für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sollte eine solche sein, dass er Kation-austauschbare Stellen innerhalb des Gerüsts aufweist, so dass in dem endgültigen Katalysator wenigstens einige der austauschbaren Kationenstellen von Lewis-sauren Metallionen besitzt sind. Beispielsweise kann das unter Verwendung von Aluminosilicat-Zeolithen mit einem Siliciumoxid:Aluminiumoxid-Verhältnis von wenigstens 1:2, stärker bevorzugt 1:5, erreicht werden. Obwohl höhere Siliciumoxid: Aluminiumoxid-Verhältnisse verwendet werden können, bedeutet die Verminderung der austauschbaren Stellen (die mit dem Aluminium im Gerüst assoziiert sind), dass sehr hohe Siliciumoxid:Aluminiumoxid-Verhältnisse weniger bevorzugt sind. Wenn gewünscht wird, die Zahl von sauren Stellen im Zeolith zu vermindern, kann der Zeolith mit einer Alkalimetallverbindung behandelt werden, zum Beispiel Natriumhydroxid. Die bevorzugten Zeolithstrukturen sind FAU und MFI. Die FAU-Zeolith-Struktur entspricht Zeolith X und Zeolith Y, während die Aluminosilicat MFI-Struktur ZSM-5 entspricht. Gemäß der Erfindung sind die Zeolithe Zeolith Y und ZSM-5.
  • Der Katalysator der vorliegenden Erfindung ist ein Zeolith, bei dem wenigstens einige der austauschbaren Kationenstellen von Lewis-sauren Metallionen besetzt sind. Zwischen 1 und 100% der Austauschstellen sind von Lewis-sauren Metallionen besetzt, vorzugsweise 10 bis 80%, am stärksten bevorzugt 25-75%. Der ausgetauschte Katalysator kann daher zwischen 0,1 und 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 7 Gew.-% und besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% Lewis-saures Metall enthalten.
  • Die Lewis-sauren Metallionen umfassen wenigstens ein Lewis-saures Metall, das ausgewählt ist aus den Gruppen IIA, IVB, VB, VIB, VIII, IB, IIB oder IIIA des Periodensystems (wie erläutert wird in den UK-Abridgements of Patent Specifications for the Series 1 525 001 bis 1 537 580). Bevorzugte Metalle sind Mg, Ti, V, Cr, Fe, Cu, Zn oder Al. Gemäß der Erfindung ist das Metall Cu (Kupfer), und die Katalysatoren sind Kupfer-ausgetauschter Zeolith Y und Kupfer-ausgetauschter ZSM-5.
  • Der Katalysator kann direkt aus dem Zeolithen unter Verwendung einer Nassimprägnierungstechnik im pH-Bereich 4 bis 8, vorzugsweise 5 bis 7,5 und besonders bevorzugt 5 bis 6,5, hergestellt werden. Alternativ kann eine trockene Imprägnierung von Metallionen in den Zeolithen angewandt werden, beispielsweise durch Trockenmischen gefolgt von einer Wärmebehandlung, wobei beispielsweise ein protonierter Zeolith mit einer Lewis-sauren Metallverbindung mit einem geeignet flüchtigen oder leicht entfernbaren Anion, zum Beispiel Acetat oder Oxalat, trockengemischt werden kann, so dass es dann, wenn der behandelte Zeolith erhitzt wird, zu einem Lewis-sauren Metallion(Kation)-Austausch kommt, wobei die flüchtige Verbindung freigesetzt wird.
  • Es versteht sich für den Fachmann, dass ein Teil der kationischen Lewis-sauren Metallionen im Anschluss an die Behandlung ausgetauscht ist, dass jedoch ein Teil unausgetauscht, jedoch innerhalb der Zeolith-Käfigstruktur eingefangen zurückbleiben kann. Wo derartige Metallionen innerhalb der Zeolith-Käfigstruktur eingefangen sind, kann der Zeolith als imprägniert beschrieben werden. Somit umfasst der Katalysator ein zeolithisches Material, das mit Ionen eines Lewis-sauren Metalls ausgetauscht oder imprägniert ist. Der Austausch/Imprägnierungsprozess kann einmal durchgeführt werden, oder wiederholt werden, um die gewünschte Metallbeladung zu erhalten. Bei der Nassimprägnierung sind Quellen für das Material typischerweise wässrige Lösungen von Salzen wie dem Nitrat, Sulfat oder von Carboxylaten, wie dem Acetat, Oxalat oder Citrat. Beispielsweise sind für Kupfer geeignete Salze Kupfernitrat, Kupferoxalat und Kupferacetat. Der ausgetauschte/imprägnierte Zeolith wird dann durch Filtration oder Zentrifugieren abgetrennt und kann gewaschen werden, um alle ungebundenen Metallionen zu entfernen, und wird getrocknet. Vor der Verwendung kann der ausgetauschte Zeolith gewünschtenfalls calciniert werden, um Gegenionen zu entfernen, zum Beispiel Acetat, die durch Waschen nicht entfernt wurden.
  • Hierin bezieht sich Trocknen auf ein Verfahren, bei dem absorbiertes Lösemittel, zum Beispiel Wasser, durch Erhitzen bei Temperaturen bis zu etwa 170 °C ausgetrieben wird, und Calcinieren bezieht sich auf ein Verfahren, bei dem organische Reste an dem Katalysator durch Erhitzen auf Temperaturen über ihrer Zersetzungstemperatur, beispielsweise 350 bis 600 °C, zerstört werden.
  • Der Katalysator kann in irgendeiner Form vorliegen, die einfach für das Verfahren verwendet werden kann, d.h. als Pulver, Granulat, Pellets oder Extrudate. Diese können nach Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind, einschließlich Pelletieren, Extrudieren und Sprühtrocknen. Der Austausch/Imprägnierungs-Prozess kann an Pellets oder Granulaten vor, während oder nach der Ausformung unter Verwendung derartiger Techniken durchgeführt werden.
  • Obwohl der Katalysator der vorliegenden Erfindung zum Katalysieren von Diels-Alder-Reaktionen verwendet werden kann, umfassen die Produkte dieser Reaktionen, wenn chirale Produkte erzeugt werden, eine racemische Mischung. Wir haben überraschenderweise gefunden, dass enantioselektive Diels-Alder-Reaktionen erhalten werden können, wenn das Metall-ausgetauschte zeolithische Material einer Reaktion mit einer chiralen Bis(imin)-Verbindung unterzogen wird, insbesondere einer chiralen Bis(imin)-Verbindung der Formel (I) oder Formel (II):
    Figure 00110001
    in denen R Wasserstoff oder Alkyl (verzweigte oder geradkettiges C1-C10) sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl (verzweigt oder geradkettiges C1-C10), Cycloalkyl, Aryl oder Benzyl sein können, die substituiert oder unsubstituiert sein können; wobei Substituentengruppen aus einer Liste ausgewählt werden, die Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Amid, Silyl und Aryl umfasst; n unabhängig 1 oder 2 ist; X und Y unabhängig O, S, CR2 oder NR' sind (worin R' Wasserstoff, Alkyl (verzweigtes oder geradkettiges C1-C10) oder eine Elektronen-anziehende Gruppe, (zum Beispiel CO2Et sein kann); und Z eine Verknüpfungsgruppe ist, die die Kohlenstoffe der Imingruppen mit Hilfe von zwischen 0 und 3 Verknüpfungsatomen verknüpft. Beispielsweise kann Z die Formel NR'' oder CR''2 aufweisen, worin R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl (verzweigtes oder geradkettiges C1-C10) sein kann, über die die Imingruppen über die N- bzw. C-Atome verknüpft sind, oder Pyridin, verknüpft über die Kohlenstoffatome, die dem Stickstoffatom des Pyridinrings benachbart sind. Ferner können wenigstens zwei von R, R', R'', R1 und R2 verknüpft sein, so dass sie wenigstens einen Ring in der Bis(imin)-Struktur bilden. Enamin-Verbindungen, die in der Lage sind, Imin-Verbindungen gemäß Formel (I) oder Formel (II) zu bilden, sind ebenfalls unbedingt in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
  • Um die Chirlität der Rektionsprodukte zu steuern, weist das Bis(imin) C2-Symmetrie auf. Demgemäß besitzt das Bis(imin) eine Symmetrieachse durch Z und R2 und R2 sind gleich; n ist gleich für beide Iminringe, sowie die gleichen X- und Y-Gruppen. R ist Wasserstoff; R1 und R2 sind vorzugsweise tert-Butyl (C(CH3)3), Isopropyl (CH(CH3)2), Phenyl (C6H5) oder Benzyl (CH2C6H5); n ist 1; X und Y sind O und Z ist CH2, C(CH3)2, NCH3 oder 1,5-C5H5N. Demgemäß schließen geeignete Bis(imin)-Verbindungen, ohne darauf beschränkt zu sein, solche ein, bei denen R1 und R2 wie vorher definiert sind.
  • Figure 00130001
  • Bei den chiralen Bis(imin)-Verbindungen sind R1 und R2 an chirale Zentren gebunden. Die Bezeichnungen "(S,S)" und "(R,R)" beschreiben die chirale Konfiguration der R1 und R2-Gruppen in der Bis(imin)-Struktur.
  • Bevorzugte Bis(imine) schließen ein chirale Bis(oxazoline), disubstituierte Iso-Oxazoline, symmetrische Semicorrine und Aza-Semicorrine. Die Bis(imine) sind chirale Bis(oxazoline), insbesondere die substituierte Bis(oxazoline). Geeignete chi rale disubstituierte Bis(oxazoline) schließen ein (S,S)-Bis(tert-butyloxazoline), (R,R)-Bis(phenyloxazoline), (S,S)-Bis(phenyloxazoline) und (R,R)-Bis(benzyloxazoline). Beispielsweise ist mit Z = C(CH3)2 und R1 und R2 = tert-Butyl, die Bis(imin)-Verbindung 2,2'-Isopropylidenbis[4(S)-4-tert-butyl-2-oxazolin]; und mit Z = CH2 ist das Bis(imin) 2,2'-Methylen-bis[4(S)-4-tert-butyl-2-oxazolin]. Ein weiteres bevorzugtes Bis(oxazolin) ist 2,2-Bis(8,8'-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-2-yl)propan. Geeignete chirale Bis(oxazoline) können einfach unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, synthetisiert werden, beispielsweise unter Verwendung von Verfahren, die beschrieben sind in Pfalz et al, Helv. Chim. Acta., 1991, 74, 232-240 und G. Helmchen et al., Synlett, 1991, 257-259, oder sie sind kommerziell erhältlich. Gemäß der Erfindung ist das chirale Bis(oxazolin) wie in Anspruch 1 definiert.
  • Wir haben gefunden, dass dann, wenn bei dem Katalysator der vorliegenden Erfindung ein Bis(imin) verwendet wird, die Menge an Bis(imin), beispielsweise Bis(oxazolin), die verwendet werden kann, beträchtlich geringer sein kann, als bei dem analogen homogenen Katalysator. Somit ist es, während es bei der homogenen Katalyse üblich ist, eines oder mehr Mole Bis(oxazolin) pro Grammatom des katalytischen Metalls zu verwenden, bei der vorliegenden Erfindung so, dass wenn mehr als ein Mol Bis(oxazolin) pro Grammatom katalytisches Material verwendet wird, die Ausbeuten am erwünschten Produkt abnehmen können, möglicherweise in Folge des Überschusses an Bis(oxazolin), das die Zeolith-Superkäfigstruktur blockiert. Wir ziehen es vor, nicht mehr als ein Äquivalent Bis(imin) pro Lewis-saures Metallion innerhalb der Zeolithstruktur zu verwenden, und besonders bevorzugt zwischen 0,40 und 0,80 Mol Äquivalente Bis(imin) pro Lewis-saures Metallion innerhalb der Zeolithstruktur.
  • Die Behandlung des Metall-ausgetauschten Zeolithen mit der Bis(imin)-Verbindung kann, so gewünscht, auf bequeme Weise ge trennt vom erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt werden oder direkt vor der Verwendung. Die Erzeugung des behandelten Katalysators kann durchgeführt werden im Dien, Dienophil oder einem anderen geeigneten Medium. Wenn beispielsweise das Dien oder Dienophil unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, kann es möglich sein, den Metall-ausgetauschten Zeolithen in einem davon zu dispergieren, die Bis(imin)-Verbindung zuzusetzen, eine ausreichende Zeit für die Reaktion zwischen dem Metall und Liganden abzuwarten, damit die Reaktion eintritt, und dann den zweiten Liganden zuzusetzen. Alternativ kann der Metall-ausgetauschte Zeolith-Katalysator mit Bis(imin)-Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels für die Reaktion behandelt werden, bevor das Dien und Dienophil zugesetzt werden. Bei einem typischen Verfahren zur Behandlung des Katalysators mit der Bis(imin)-Verbindung wird der vorgetrocknete Metallausgetauschte Zeolith in einem Lösemittel dispergiert, und die Bis(imin)-Verbindung wird zugesetzt und es wird für eine ausreichende Zeit, zum Beispiel 2 bis 3 Stunden, gerührt, damit die Bis(imin)-Verbindung mit dem Lewis-sauren Metall komplexiert. Der behandelte Katalysator kann aus dem Lösemittel gewonnen werden, beispielsweise durch Filtration, und getrennt verwendet werden, oder es können beispielsweise das Dien und Dienophil dem behandelten Katalysator in situ zugesetzt werden.
  • Die Diene können erheblich in Abhängigkeit davon variieren, ob die Reaktion eine formelle Diels-Alder-Reaktion ist, eine Hetero-Diels-Alder-Reaktion ist oder eine Hetero-Diels-Alder-Reaktion mit inversem Elektronenbedarf. In den Begriff "Dien" schließen wir Moleküle mit wenigstens zwei Doppelbindungen ein, wobei die Doppelbindungen zwischen zwei Kohlenstoffatomen vorliegen können oder nicht. Beispielsweise schließen geeignete Diene ein Vinyl-Phosphat-, -Sulfonat- und -Carbonyl-Verbindungen. Nützliche Diene sind nachfolgend gezeigt:
  • Figure 00160001
  • In (III) bis (V) oben können R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl oder Cycloalkyl (C1-C12) sein und Aryl, Alkoxy (C1-C12), Siloxy (C1-C12), Halogenid, Amino, Amido, Nitril, Thiol, Sulfid, Carbonyl, Sulfonyl oder Phosphonyl sein. Beispiele für geeignete R-Gruppen schließen ein Methyl, Ethyl, Isopropyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Ethoxyethoxid, Amino, Dimethylamino, Acetonyl, Benzoyl und Trimethylsilyl (TMSO). Substituentengruppen können aus der Gruppe ausgewählt sein, die Alkyl, Aryl, Halogenid, Alkoxy, Amido, Amino, Nitril, Carbonyl und Sulfonyl umfasst. In dem cyclischen Dien (III) umfasst "X" CH2, C2H4, C3H6 oder ein Heteroatom, das ausgewählt ist aus O, N (einschließlich N=N), S oder P, die ihrerseits mit beispielsweise Wasserstoff oder einer substituierten oder unsubstituierten Alkyl(C1-C12)- oder Arylgruppe substituiert sein können. Alternativ kann das cyclische Dien ein heterocyclisches Molekül mit mehr als einem Heteroatom umfassen, das ausgewählt ist aus O, N oder S in der Ringstruktur. Besonders nützliche Diene schließen ein Cyclopentadien und substituiert Cyclopentadiene, Furane, Pyrrole, Oxazole und Thiophene, sowie die Danishefsky- und Brassart-Diene.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist das Dien wie im Anspruch 1 definiert.
  • Die Dienophile können ebenfalls in Abhängigkeit davon, ob die Reaktion eine formelle Diels-Alder-Reaktion, eine Hetero-Diels-Alder-Reaktion oder eine Hetero-Diels-Alder-Reaktion mit inversem Elektronenbedarf ist, erheblich variieren. Nütz liche Dienophile sind unten dargestellt.
  • Figure 00170001
  • In (VI), (VII) (VIII) und (IX) von oben können R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt werden aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl oder Cycloalkyl (C1-C12) und Aryl, Alkoxy (C1-C12), Siloxy (C1-C12, Halogenid, Amin), Amido, Nitril, Thiol, Sulfid, Carbonyl, zum Beispiel in Keton, Aldehyd, Ester oder Carbonsäuren, Nitro, Sulfonyl oder Phosphonyl. Alternativ können R1 und R2 über X verknüpft sein wie in (VIII). X umfasst eine Alkylgruppe (C1-C12, vorzugsweise C1-C3) oder ein Heteroatom, das ausgewählt ist aus O, N (einschließlich N=N), S oder P. Beispielsweise kann das Dienophil ein Anhydrid sein, wobei R1 = R2 = CO und X = O, oder eine andere cyclische Struktur, zum Beispiel R1 = R2 = NH, X = CO; oder R1 = R2 = S und X = CO. Bei Hetero-Diels-Alder-Reaktionen gemäß der vorliegenden Erfindung werden Dienophile, wie sie in (IX) dargestellt werden, verwendet, worin Y O oder NR sein können (und R Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist). Vorzugsweise ist Y O. Hier können R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl (C1-C12), Aryl, substituiertes Aryl, Keton, Aldehyd, Ester, Amid, Carbonsäure, Nitril, Nitrat, Sulfonat oder Phosphonat sein. Vorzugsweise sind R5 = R6 = CO2R' (wobei R' C1-C12 Alkyl ist). Alternativ kann das Dienophil ein ungesättigter cyclischer Ether oder ein Allen sein. Besonders nützliche Dienophile schließen ein Maleinsäureanhydrid, substituierte oder unsubstituierte Acetylene, Acrylamide oder Chinone, Phenylvinylsulfon, Phenylvinylsulfoxid, Acrylnitril oder Acrolein, z.B. Diethylacetylendicarboxylat und Diester-Carbonate.
  • Es kann auch möglich sein, dass das Dien und das Dienophil in dem gleichen Molekül vorhanden ist. Beispielsweise oben in (VI), wobei R1 = H; R4 = H; R2 = CO2Et und R3 = C2H4-cyclo(CHCH=CHCH=CHCH2).
  • Gemäß der Erfindung ist das Dienophil wie in Anspruch 1 definiert.
  • Es versteht sich für den Fachmann, dass eine Auswahl von bestimmten Substituenten an dem Dien oder Dienophil funktionelle Gruppen in dem resultierenden Molekül bereitstellen kann, die für eine anschließende chemische Umwandlung geeignet sind.
  • Wertvolle Reaktionsprodukte, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildet werden oder davon ableitbar sind, schließen beispielsweise ein chirale Cyclohexene, Cyclohexanone, Cyclohexenone, Cyclohexencarbonsäuren und Amide, Carbocyclen, Kohlenhydrate, Lactone, Dihydropyrane und abgeleitete Tetrahydropyrane.
  • Das Molverhältnis von Dien zu Dienophil kann 1:1 betragen, wobei jedoch ein Überschuss an Dien relativ zum Dienophil die Produktausbeuten der Reaktionen verbessert. Beispielsweise können Dien zu Dienophil-Verhältnisse von zwischen 1:1 und 10:1 und vorzugsweise 2:1 bis 6:1 bei dem vorliegenden Verfahren verwendet werden. Alternativ kann in ähnlicher Weise ein Überschuss an Dienophil verwendet werden, um die Ausbeute und Enantioselektivität zu erhöhen.
  • Lösemittel werden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise verwendet. Die Lösemittel können polar oder nicht-polar sein. Beispiele schließen ein aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol oder Mesitylen, Halogenkohlenstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform, Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran. Vorzugsweise ist das Lösemittel ein polares Lösemittel und am stärksten bevorzugt ist das Lösemittel Dichlormethan. Stark koordinierende Lösemittel wie Acetonitril sind weniger bevorzugt.
  • Die bei dem Verfahren angewandte Reaktionstemperatur hängt von der Natur, d.h. Siedepunkt oder Stabilität, des Lösemittels und der Reaktanten oder Produkte ab, liegt jedoch im Allgemeinen im Bereich von –80 °C bis +80 °C, wobei niedrige Temperaturen <40 °C für enantiomere Diels-Alder-Reaktionen bevorzugt sind. Durch Abkühlen der Reaktion kann der Enantiomerenüberschuss erhöht werden, und bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei –80 bis –60 °C durchgeführt. Das Verfahren kann bei irgendeinem geeigneten Druck durchgeführt werden, z.B. Atmosphärendruck, obwohl dann, wenn das Dien, Dienophil oder das Reaktionsprodukt bei der Reaktionstemperatur flüchtig oder gasförmig ist, der Reaktionsdruck vorzugsweise ausreichend sein sollte, um sie im flüssigen Zustand, z.B. in Lösung, zu halten.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann ansatzweise oder kontinuierlich durchgeführt werden. Bei einer Ansatzreaktion ist die verwendete Menge an Katalysator zur Erreichung einer nützlichen Reaktionsgeschwindigkeit vorzugsweise eine solche, dass etwa 0,01 bis 0,5 molare Äquivalente und stärker bevorzugt 0,02 bis 0,25 molare Äquivalente an Lewis-saurem Metall pro Mol Dienophil vorliegen.
  • Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Katalysatoren besteht darin, dass sie leicht von der Reaktionsmischung abgetrennt werden können und gewünschtenfalls für anschließende Reaktionen wieder verwendet werden können. Die Katalysatoren können nach bekannten Verfahren wie Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Um unerwünschte Reste der Reaktionsmischung von dem Katalysator zu entfernen, kann es vorteilhaft sein, den Katalysator unter Verwendung eines geeigneten Lösemittels für die unerwünschten Reste zu waschen und vor der Wiederverwendung zu trocknen. Geeignete Lösemittel schließen ein aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol oder Mesitylen, Halogenkohlenstoffe wie Dichlormethan und Chloroform, Ether wie Diethylether und Ester wie Ethylacetat. Der abgetrennte Katalysator wird vorzugsweise mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um Lösemittelspuren zu entfernen und/oder alle Spuren der Reaktionsmischung vor der Wiederverwendung. Bevorzugte Trocknungstemperaturen liegen im Bereich von 20 bis 160° an der Luft, unter Stickstoff oder unter Vakuum für zwischen 1 und 24 Stunden. Wenn es zusätzlich erwünscht ist, eine Bis(imin)-Verbindung an dem Metall ausgetauschten Zeolith zu entfernen, kann der Katalysator bei Temperaturen von beispielsweise 550 °C für beispielsweise 6 Stunden calciniert werden, um irgendwelche organischen Reste vollständig zu zerstören.
  • Die Erfindung wird anschließend durch die nachfolgenden Beispiele illustriert.
  • Beispiel 1: Herstellung eines Kupfer-ausgetauschten Zeolith Y
  • Eine 150 ml Lösung von Kupfer(II)-acetat (7,85 g, 39,3 mmol) wurde unter Verwendung von entionisiertem Wasser hergestellt und unter Verwendung einer wässrigen Ammoniaklösung (35 Gew.-%) auf etwa pH 6,5 gepuffert. Ein kommerziell erhältlicher Zeolith HY (50 g) wurde dann zu der Lösung zugesetzt, und die erhaltene Suspension wurde bei Raumtemperatur (ca. 20 °C) gerührt. Der pH wurde nach 5 Minuten und 1, 2 und 5 Stunden überwacht und wenn erforderlich mit einer wässrigen Ammoniaklösung neu zurück auf 6,5 eingestellt. Die Suspension wurde 16 Stunden gerührt, und dann gewann man den ausgetauschten Zeolithen durch Abfiltrieren und Waschen mit entionisiertem Wasser. Der ausgetauschte Zeolith wurde dann bei 110 °C getrocknet, gefolgt von einer Calcinierung bei 550 °C für 6 Stunden. Die Kupferbeladung des resultierenden Pulvers wurde mittels Inductively Coupled Plasma Atomic Absorption Spectroscopy (ICPAAS) zu 3,1 Gew.-% ermittelt.
  • Beispiel 2: Heterogen katalysierte Acrylamid-Cyclopentadienreaktion (nicht gemäß der Erfindung)
  • Ein Lösemittel-feuchter Kupfer-ausgetauschter Zeolith Y (0,41 g, 85%, 0,17 mmol Cu), wie er in Beispiel 1 hergestellt worden war, wurde in einen Schlenkkolben gegeben und unter Hochvakuum bei etwa 150 °C 2 Stunden getrocknet. Man ließ den Kolben unter Stickstoff auf Raumtemperatur (ca. 20 °C) abkühlen. Dem kühlen Feststoff wurden DCM (4,0 ml) und Bis(imin)-Verbindung {2,2'-Isopropyliden-bis[4(S)-4-t-butyl-2-oxazolin]} (0,025 g, 0,075 mmol) zugesetzt. Die Suspension wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur (ca. 20 °C) gerührt und dann auf –78 °C abgekühlt. Acrylimid (3-(2-Propenoyl)-2-oxazolidinon) (0,24 g, 1,70 mmol), gelöst in DCM (1 ml), wurde der Suspension zugesetzt und 15 Minuten gerührt. Daran schloss sich die Zugabe von frisch destilliertem Cyclopentadien (0,90 g, 0,91 ml, 8,5 mmol) mit einer Spritze an. Die Reaktionsmischung wurde bei –78 °C gerührt und periodisch durch Dünnschicht-Chromatographie (unter Verwendung 66:34 Ethylacetat:Hexan) verfolgt und nach 3 Stunden als vollständig angesehen. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und das Rohprodukt durch Blitz-Säulenchromatographie gereinigt, so dass das Produkt, im Anschluss an eine Lösemittelentfernung, als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Enantiomerenüberschuss wurde unter Verwendung von Standardtechniken der chiralen HPLC bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 nachfolgend gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00210001
  • Das Produkt wies ein endo:exo-Verhältnis von 94:6 auf. Gewünschtenfalls kann die Reaktion in Abwesenheit des chiralen Bis(oxazolins) durchgeführt werden, um eine racemische Mischung des Produkts zu gewinnen.
  • Beispiel 3: Wiederverwendung des Katalysators (nicht gemäß der Erfindung)
  • Der Katalysator wurde durch Abfiltrieren wiedergewonnen, filtriert und mit Ethylacetat (3 × 15 ml) gewaschen. Er wurde dann in einem Vakuumofen 12 Stunden bei 60 °C getrocknet und dann unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2 wieder verwendet. Das Produkt wurde in einer 78%igen Ausbeute und 70% ee erhalten. Das endo:exo-Verhältnis betrug wiederum 94:6. Die Ergebnisse zeigen, dass der Katalysator mit einer aufrechterhaltenen Selektivität wieder verwendet werden kann.
  • Beispiel 4: Verwendung unterschiedlicher Dienophile und Bis(imin)-Liganden (nicht gemäß der Erfindung).
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Verwendung von Cyclopentadien als Dien mit einem Bereich unterschiedlicher Dienophile wiederholt, wie in der nachfolgenden Tabelle 2 gezeigt ist. Die Reaktionszeiten wurden wie gezeigt variiert. In jedem Falle wurde der Kupfer-ausgetauschte Zeolith Y (CuHY) mit einer von vier unterschiedlichen Bis(oxazolin)-Verbindungen wie folgt behandelt:
  • Figure 00220001
  • Tabelle 2
    Figure 00230001
  • Tabelle 2 (Fortsetzung)
    Figure 00240001
    • ND = nicht bestimmt
  • Beispiel 5: Verwendung unterschiedlicher Diene (nicht gemäß der Erfindung)
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Verwendung von Cyclohexadien oder 2,3-Dimethylbgutadien als Dien mit dem Acrylamid-Dienophil wiederholt, das unten gezeigt ist. Die Reaktionszeiten wurden für diese weniger aktiven Diene auf 30 Stunden verlängert. Der Kupfer-ausgetauschte Zeolith Y wurde in beiden Fällen mit der Bis(oxazolin)-Verbindung (1) behandelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
  • Tabelle 3
    Figure 00250001
  • Beispiel 6: Verwendung von anderen zeolithischen Materialien (nicht gemäß der Erfindung)
  • Das allgemeine Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung von ZSM-5 wiederholt. Der resultierende Kupfer-ausgetauschte ZSM-5 wies eine Kupferbeladung von 3,7 Gew.-% auf.
  • Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 2 wurde der Kupfer-ausgetauschte ZSM-5 für die Reaktion zwischen Cyclopentadien und dem unten dargestellten Acrylamid verwendet. Der Kupfer-ausgetauschte ZSM-5 wurde mit der Bis(oxazolin)-Verbindung (1) behandelt. Das Ergebnis ist in Tabelle 4 gezeigt.
  • Tabelle 4
    Figure 00260001
  • Beispiel 7: Hetero-Diels-Alder-Reaktionen
  • Das Verfahren von Beispiel 2 wurde unter Verwendung des Danishefsky-Diens (7a, 7b) oder von Cyclopentadien (7c) als Dien mit einem Bereich unterschiedlicher Dienophile wiederholt, die in der nachfolgenden Tabelle 7 gezeigt sind. Die Reaktionszeiten wurden entsprechend auf 30 oder 48 Stunden verlängert. Die Katalysatoren umfassten einen Kupfer-ausgetauschten Zeolith Y, der mit Bis(oxazolin) (2) behandelt war. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt:
  • Tabelle 5
    Figure 00270001

Claims (10)

  1. Verfahren zur Durchführung einer enantioselektiven katalytischen Hetero-Diels-Alder-Reaktion durch Umsetzung eines Diens der Formel (III) oder (IV);
    Figure 00280001
    in dem R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl (C1-C12), Cykloalkyl (C1-C12), Aryl, Alkoxy (C1-C12) und Siloxy (C1-C12), Halogenid, Amino, Amido, Nitril, Thiol, Sulfid, Carbonyl, Sulfonyl oder phosphonyl sind; wobei Substituentengruppen ausgewählt sind aus der Liste, die Alkyl, Aryl, Halogenid, Alkoxy, Amido, Amino, Nitril, Carbonyl und Sulfonyl umfasst; X CH2, C2H4, C3H8 oder ein Heteroatom umfasst, das ausgewählt ist aus O, N (einschließlich N=N), S oder P, das weiter mit Wasserstoff oder einer substituierten oder unsubstituierten Alkyl(C1-C12)- oder Aryl-Gruppe substituiert sein kann; oder eines cyclischen Diens, das ein heterocyclisches Molekül umfasst, das mehr als ein Heteroatom aufweist, das ausgewählt ist aus O, N oder S in der Ringstruktur, mit einem Dienophil der Formel (IX):
    Figure 00280002
    in dem Y O oder NR ist (wobei R Wasserstoff, Alkyl oder Aryl ist); R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl (C1-C12), Cycloalkyl (C1-C12), Aryl, substituiertes Aryl, Keton, Aldehyd, Ester, Amid, Carbonsäure, Nitril, Nitrat, Sulfonat oder Phosphonat sind, in Gegenwart eines heterogenen Katalysators, der Zeolith Y oder ZSM-5, bei dem zwischen 1 und 100 % der Austauschstellen von Kupferionen besetzt sind, sowie ein chirales Bis(oxazolin) der Formel (I) mit einer Symmetrieachse durch Z umfasst
    Figure 00290001
    in der R = Wasserstoff, n = 1, X und Y = O, Z = CH2, C(CH3)2 , NCH3 oder 1,5-C8H5N und R1 und R2 gleich sind und Alkyl (verzweigtes oder lineares C1-C10), Cycloalkyl, Aryl oder Benzyl sind, die substituiert oder unsubstituiert sein können; wobei Substituentengruppen aus einer Liste ausgewählt sind, die besteht aus Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Amid, Silyl und Aryl.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator 0,1 bis 15 Gew.-% Kupfer enthält.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei zwischen 0,40 und 0,80 molare Äquivalente chirales Bis(oxazolin) pro Kupferion vorhanden sind.
  4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei in dem chiralen Bis(oxazolin) der Formel (I) R1 und R2 aus der Liste ausgewählt sind, die besteht aus tert- Butyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl.
  5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das chirale Bis(oxazolin) aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus einem (S,S)-Bis(tert-butyloxazolin), (R,R)-Bis(phenyloxazolin), (S,S)-Bis(phenyloxazolin), (R,R)-Bis(benzyloxazolin) und 2,2-Bis(8,8'-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-2-yl)propan.
  6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Dien ein substituiertes oder unsubstituiertes Cyclopentadien, Furan, Pyrrol, Oxazol oder Thiophen ist oder das Danishefsky-Dien oder das Brassart-Dien.
  7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei in dem Dienophil der Formel (IX) R5 = R6 = CO2R', wobei R' C1-C12-Alkyl ist.
  8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von –80 °C bis +80 °C durchgeführt wird.
  9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die verwendete Menge des Katalysators zwischen 0,01 und 0,5 Mol Kupfer pro Mol des Dienophils liefert.
  10. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei beim Abschluss der Reaktion der Katalysator von der Reaktionsmischung abgetrennt und wieder verwendet wird.
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