DE60217362T2 - Verfahren zur Durchführung einer Imin-ene Reaktion - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft heterogene Katalysatoren und insbesondere die heterogene Katalyse von Imino-En-Reaktionen. Die Produkte derartiger Reaktionen sind nützliche chemische Zwischenprodukte oder Reagenzien für den Einsatz bei der Herstellung feinchemischer oder pharmazeutischer Zwischenprodukte.
  • Die Carbonyl-En- und Imino-En-Reaktionen sind als besonders nützliche Werkzeuge für das Synthetisieren von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen anerkannt. Im Allgemeinen wird die Reaktion zwischen einer Carbonyl- oder Iminverbindung und einem Alken mit einem allylischen (γ) Wasserstoff durchgeführt. Beispiele für die Reaktion sind unten dargestellt.
    Figure 00010001
    z.B. R1 = H, Alkyl (C1-C10)
    R2 = H, Alkyl (C1-C10)
    R3 = H, Alkyl (C1-C10)
    R4 = H, Ph, Alkyl (C1-C10)
    X = O oder NR1
    R5 = H, Alkyl (C1-C10), C(O)2R6
    R6 = CH3, C2H5
  • Die Reaktionen haben somit das Merkmal eines nukleophilen Angriffs des Alkens auf das Carbonyl- oder Imino-Kohlenstoffatom gemeinsam. Die Carbonyl-En-Reaktion hat sich als besonders nützlich für die Herstellung von Hydroxysäuren oder -estern erwiesen, während die Verwendung N-geschützter Imine anstelle der Carbonylverbindungen zu α-Aminosäuren und -estern führt. Insbesondere können Carbonyl-En-Reaktionen, die α-Dicarbonylverbindungen, zum Beispiel α-Carbonylester oder -carbonsäuren, einsetzen, zur Erzeugung für Synthesen nützlicher chiraler α-Hydroxycarbonylverbindungen eingesetzt werden. Ähnlich stellen α-Carbonylimine neue Aminosäuren bereit. Ein großer Bedarf der pharmazeutischen Industrie an effizienten und ökonomischen Wegen zu homochiralen α-Hydroxy- und α-Aminocarbonylverbindungen hat neue Entwicklungen bezüglich der Katalyse und Enantioselektivität vorangetrieben.
  • Verfahren zur Durchführung chiraler Carbonyl-En-Reaktionen und chiraler Imino-En-Reaktionen unter Verwendung homogener Katalysatoren sind bekannt. Die erste katalytische enantioselektive Carbonyl-En-Reaktion wurde unter Verwendung eines löslichen chiralen Methylaluminium-Binaphthol(BINOL)-Komplex durchgeführt, aber der Einsatzbereich dieses Katalysators war auf Pentafluorbenzaldehyd als Carbonylkomponente beschränkt (siehe Yamamoto et al., Tet. Lett. 1988, 29, 3967). Später wurde der Einsatzbereich der Carbonylsubstrate durch die Verwendung löslicher chiraler Titan-BINOL-Katalysatoren erhöht, auch wenn hier die Alkene aufgrund der mäßigen Lewis-Säure-Aktivität der Titankatalysatoren auf 1,1-disubstituierte Alkene beschränkt waren (siehe Mikami & Nakai et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3949; Mikami, Pure & Appl. Chem. 1996, 68 (3), 639).
  • In jüngerer Zeit haben sich die Arbeiten auf kationische, zweizähnige Kupfer(II)-Katalysatoren mit höherer Lewis-Säure-Aktivität und chelatisierenden Bis(oxazolin)-Liganden fokussiert (siehe zum Beispiel Vederas et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 2133; Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5824; Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7936; Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 5328). Diese Verbindungen sind als homogene Katalysatoren für Carbonyl-En-, Diels-Alder-, Aldol-, Nitroaldol-, Michael-Additions- Friedel-Crafts- und Aminierungs-Reaktionen eingesetzt worden. Carbonyl-En-Reaktionen wurden in verschiedenen Lösemitteln in Konzentrationen von 0,2–50 Mol-% bei Temperaturen von –30 bis 40°C mit verschiedenen Glyoxylat- oder Pyruvatestern und substituierten Alkenen durchgeführt, um chirale α-Hydroxycarbonylverbindungen in guter Ausbeute und mit hohem Enantiomerenüberschuss zu erzeugen. Insbesondere wurde für diese Katalysatoren gefunden, dass sie für die Reaktion von Ethylglyoxylat und Methylpyruvat mit 1-Hexen, 1,1- und 1,2-disubstituierten Alkenen und trisubstituierten cyclischen Alkenen nützlich sind.
  • Im Gegensatz dazu sind katalytische enantioselektive Imino-En-Reaktionen offenbar auf α-Iminoester (z.B. EtO2CC(NTs)H) und Alkene, katalysiert durch einen löslichen Kupfer-Binaphthylphosphino(BINAP)-Komplex [(R)-Tol-BINAP-Cu][ClO4] (siehe Leckta et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11006), beschränkt geblieben.
  • Derartige Katalysatoren und die sie einsetzenden Prozesse sind aufgrund der Unfähigkeit, die Katalysatoren auf einfache Weise aus dem Reaktionsmedium zu entfernen, bezüglich ihrer ökonomischen Effizienz beschränkt. Es werden kostspielige Techniken einer Lösemittelextraktion eingesetzt, und Bedenken bezüglich der Umweltbelastung durch den resultierenden Katalysatorabfall und die allgemeine Unfähigkeit, den abgetrennten Katalysator wiederzuverwenden, machen es wünschenswert, einen heterogenen Katalysator einzusetzen.
  • Wir haben gefunden, dass bestimmte, mit Metallen mit Lewis-Säure-Eigenschaften modifizierte und mit chelatisierenden Bis(imin)-Verbindungen, z.B. Bis(oxazolin)en, behandelte Zeolithe aktive heterogene Katalysatoren sind und leicht aus der Reaktionsmischung entfernt und erfolgreich wiederverwendet werden können. In US-5852205 wird ein metallausgetauschtes saures zeolithisches Material, zum Beispiel kupferausgetauschter Zeolith Y, beschrieben, der für die effektive heterogene Katalyse der Reaktion zwischen Alkenen und Nitrendonoren unter Bildung von Aziridinen eingesetzt werden kann. Weiterhin konnten chirale Aziridine unter Verwendung dieser Katalysatoren in Kombination mit chiralen Bis(oxazolin)-Modifikatoren hergestellt werden (siehe auch P. McMorn et al., Appl. Cat. A. 1999, 182, 85).
  • Wir haben überraschenderweise gefunden, dass der Nutzen verschiedener, für die Aziridinierungsreaktion beschriebener, metallausgetauschter zeolithischer Katalysatoren auf die mechanistisch andersartige Imino-En-Reaktionen ausgedehnt werden kann. Allerdings verlaufen die Imino-En-Reaktionen, im Gegensatz zu der Aziridinierungsreaktion, in Abwesenheit einer chelatisierenden Bis(imin)-Verbindung sehr langsam.
  • Dementsprechend ist die Kombination aus einem metallausgetauschten Zeolith und einem chiralen Bis(imin) in der Lage, akzeptable Reaktionsgeschwindigkeiten und Enantiomerenüberschüsse (EÜ) bereitzustellen, die mit denen der kürzlich beschriebenen homogenen Kupfer-Bis(oxazolinyl)-Salze vergleichbar sind, aber mit dem zusätzlichen Vorteil, dass die Katalysatoren leicht aus der Reaktionsmischung gewonnen und wiederverwendet werden können.
  • Demgemäß stellt die Erfindung einen Prozess bereit zur Durchführung einer Imino-En-Reaktion durch das Umsetzen einer Imin-Verbindung mit der Formel (III)
    Figure 00030001
    wobei X NR3 ist, R3 Wasserstoff, Alkyl (C1-C10), Aryl oder eine entfernbare Abgangsgruppe ist, R4 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl (C1-C10), Cycloalkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Alkoxyl ist und R5 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl (C1-C10), Cycloalkyl, Heteroalkyl, Aryl, Carbonyl oder Carboxyl ist, mit einem Alken, das ausgewählt ist aus einem unsubstituierten Alken, einem asymmetrischen 1,1-disubstituierten Alken, einem symmetrisch 1,1-disubstituierten Alken, einem funktionalisierten 1,1-disubstituierten Alken, einem 1,2-disubstituierten Alken oder einem 1,2-trisubstituierten Alken, in Gegenwart eines heterogenen Katalysators, der Zeolith Y, mit Kupferionen ausgetauscht oder imprägniert und mit einem 4,4'-disubstituierten Bis(oxazolin) behandelt, umfasst.
  • Die Art des eingesetzten Zeoliths hängt von der Art der Reaktionspartner und dem Reaktionsprodukt ab. Der Zeolith wird aus der Gruppe von Strukturen mit Öffnungen aus wenigstens 10 Ringen, wie DAC, EPI, EUO, FER, HEU, LAU, MEL, MFI, MFS, MTT, NES, STI, WEI, -PAR und -WEN, und Strukturen mit 12-Ring-Öffnungen, wie *BEA, BOG, CAN, EMT, FAU, GME, LTL, MAZ, MEI, MOR, MTW, OFF und -RON ausgewählt. Vorzugsweise wird der Zeolith aus der Gruppe von Strukturen mit 12-Ring-Öffnungen ausgewählt. Die vollständigen Details dieser Strukturen finden sich im „Atlas of Zeolite Structure Types" (W. M. Meier, D. H. Olson und C. Baerlocher, 4. Auflage, Elsevier, 1996). Die bevorzugteste Zeolithstruktur ist FAU. Fachleuten auf diesem Gebiet dürfte ohne weiteres klar sein, dass FAU verschiedene Gerüstzusammensetzungen (d.h. Siliciumoxid : Aluminiumoxid-Verhältnisse) abdeckt. Zwar sind alle derartigen Zusammensetzungen nützlich, aber vorzugsweise hat FAU ein Siliciumoxid : Aluminiumoxid-Verhältnis von 5 : 1, und bevorzugter von 12 : 1, und obwohl höhere Siliciumoxid : Aluminiumoxid-Verhältnisse eingesetzt werden können, bedeutet die Verminderung der austauschbaren Stellen (die im Gerüst mit Aluminium assoziiert sind), dass sehr hohe Siliciummoxid : Aluminiumoxid-Verhältnisse weniger bevorzugt sind. Die FAU-Zeolithstruktur entspricht dem Zeolith X und dem Zeolith Y. Gemäß der Erfindung ist der Zeolith der Zeolith Y.
  • Der Katalysator ist ein Zeolith, bei dem wenigstens einige der austauschbaren kationischen Stellen mit Metallionen mit Lewis-Säure-Eigenschaften besetzt sind. Vorzugsweise sind zwischen 1 und 100 % der Austauschstellen mit Metallionen mit Lewis-Säure-Eigenschaften besetzt, vorzugsweise 10–80 %, am bevorzugtesten 25–75 %.
  • Die Metallionen mit Lewis-Säure-Eigenschaften umfassen wenigstens ein Metall, das aus den Gruppen VB, VIB, VIII, IB, IIB oder IIIA des Periodensystems (wie es in den UK Abridgements of Patent Specifications for the Series 1525001 to 1537580 dargelegt ist) ausgewählt ist.
  • Bevorzugte Metalle sind V, Cr, Cu, Zn oder Al. Gemäß der Erfindung ist das Metall mit Lewis-Säure-Eigenschaften Cu (Kupfer), und der Katalysator ist kupferausgetauschter Zeolith Y.
  • Der ausgetauschte Katalysator kann zwischen 0,1 und 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 7 Gew.-% und am bevorzugtesten 1 bis 5 Gew.-% an Metall mit Lewis-Säure-Eigenschaften enthalten.
  • Der Katalysator kann direkt aus dem Zeolith unter Verwendung von Nassimprägnierungs-Ionenaustauschtechniken im pH-Bereich von 4 bis 8, und vorzugsweise 5 bis 7,5, hergestellt werden. Alternativ kann eine Trockenimprägnierung des Zeoliths mit Metallionen in eingesetzt werden, zum Beispiel durch ein Dry-Blending gefolgt von einer Wärmebehandlung. Fachleuten auf diesem Gebiet wird klar sein, dass ein Teil der Metallionen nach der Behandlung ausgetauscht sein wird und ein Teil nicht-ausgetauscht, aber in der Käfigstruktur des Zeoliths gefangen bleiben wird. Wenn Metallionen in der Käfigstruktur des Zeoliths gefangen sind, kann man den Zeolith als imprägniert beschreiben. Sowohl ionenausgetauschte als auch imprägnierte Materialien sind im erfindungsgemäßen Prozess wirksam. Es wird vorgezogen, bei der Herstellung von Katalysatoren, die einer Rückgewinnung und Wiederverwendung zugeführt werden könnten, den Ionenaustausch zu maximieren und die Imprägnierung zu minimieren, um ein Auslaugen des Metalls aus dem Zeolith zu minimieren. Der Austausch-/Imprägnierungsprozess kann zur Erzielung der gewünschten Metallbeladung einmal oder wiederholt durchgeführt werden. Bei enem Ionenaustausch durch Nassimprägnierung sind Quellen für das Metall typischerweise wässrige Lösungen von Salzen, wie der Nitrate und Sulfate oder Carboxyate, wie das Acetat, Oxalat oder Citrat. Zum Beispiel sind für Kupfer geeignete Salze Kupfernitrat, Kupferoxalat und Kupferacetat. Der ausgetauschte Zeolith wird dann durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt, und er kann zur Entfernung möglicherweise vorhandener nicht gebundener Metallionen gewaschen werden, und dann wird er getrocknet. Vor der Verwendung kann der ausgetauschte Zeolith, wenn es gewünscht ist, calciniert werden, um Gegenionen, z.B. Acetat, zu entfernen, die nicht durch das Waschen entfernt wurden. Trocknen bezieht sich hier auf einen Prozess, bei dem absorbiertes Lösemittel, z.B. Wasser, durch Erhitzen auf Temperaturen von bis zu ungefähr 170°C ausgetrieben wird, und Calcinieren bezieht sich auf einen Prozess, bei dem organische Rückstände auf dem Katalysator durch Erhitzen auf Temperaturen über ihrer Zersetzungstemperatur, zum Beispiel 350–600°C, zerstört werden.
  • Der Katalysator kann in einer beliebigen Form vorliegen, die leicht in dem Prozess eingesetzt werden kann, d.h. als Pulver, Körnchen, Pellets oder Extrudat. Diese können mittels Techniken präpariert werden, die Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, einschließlich eines Pelletierens, Extrudierens und Sprühtrocknens. Der Austausch-/Imprägnierungsprozess kann auf Pellets oder Körnchen vor, während oder nach deren Erzeugung unter Einsatz solcher Techniken erfolgen.
  • Zur Bereitstellung eines geeignet aktiven Katalysators wird das metallausgetauschte Zeolithmaterial einer Umsetzung mit einem chelatisierenden Bis(imin) unterzogen. Mit dem Begriff „chelatisierend" meinen wir eine Verbindung, die in der Lage ist, wenigstens zwei Bindungen mit einem Metallatom auszubilden. Geeignete chelatisierende Bisimine sind Verbindungen mit der Formel (I) oder der Formel (II):
    Figure 00060001
    wobei R, R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl (verzweigtes oder lineares C1-C10), Cycloalkyl, Aryl oder Benzyl, die substituiert oder unsubstituiert sein können, sind; die Substituentengruppen sind dabei aus einer Liste ausgewählt, die Halogen, Hydroxyl, Carboxyl, Amid, Silyl und Aryl umfasst; n ist unabhängig 1 oder 2; X und Y sind unabhängig voneinander O, S, CR2 oder NR' (wobei R' Wasserstoff, Alkyl (verzweigtes oder lineares C1-C10) oder eine elektronenziehende Gruppe, z.B. CO2Et, sein kann); und Z ist eine Verknüpfungsgruppe, die die Kohlenstoffe der Imingruppen über 0 bis 3 verknüpfende Atome verknüpft. Zum Beispiel kann Z die Formel NR'' oder CR''2 haben, wobei R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl (verzweigtes oder lineares C1-C10) ist, durch das die Imingruppen über die N- bzw. C-Atome verknüpft sind, oder Pyridin, verknüpft über die an das Stickstoffatom des Pyridinrings angrenzenden Kohlenstoffatome. Weiterhin können R, R', R'', R1 und R2 so verknüpft sein, dass sie wenigstens einen Ring in der Bis(imin)-Struktur bilden. En-Amin-Verbindungen, die in der Lage sind, chelatisierende Bis(imin)-Verbindungen gemäß der Formel (I) oder der Formel (II) zu bilden, sind notwendigerweise auch in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Vorzugsweise ist das Bis(imin) chiral und besitzt eine C2-Symmetrie. Dementsprechend kann das Bis(imin) eine Symmetrieachse durch Z besitzen, und dementsprechend haben R1 und R2 die gleiche; n ist für beide Iminringe und die gleichen X- und Y-Gruppen gleich. Zu solchen Bis(imin)en gehören, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein, die folgenden, wobei R1 und R2 so sind, wie sie oben definiert wurden, und wobei Me = CH3, Et = C2H5 und Ph = C6H5:
    Figure 00070001
    R ist vorzugsweise Wasserstoff. R1 und R2 sind vorzugsweise tert-Butyl (C(CH3)3), Isopropyl (CH(CH3)2), Phenyl (C6H5) oder Benzyl (CH2C6H5); n ist 1; X und Y sind O, und Z ist CH2, C(CH3)2, NCH3 oder 1,5-C5H5N. Gemäß der Erfindung ist das chelatisierenden Bis(imin) ein 4,4'-disubstituiertes Bis(oxazolin).
  • Zu geeigneten chiralen chelatisierenden Bis(oxazolin)en gehören (S,S)-Bis(tert-butyloxazoline), (R,R)-Bis(phenyloxazoline), (S,S)-Bis(phenyloxazoline) und (R,R)-Bis(benzyloxazoline). Zum Beispiel ist für Z = C(CH3)2 und R1 & R2 = tert-Butyl die Bis(imin)-Verbindung 2,2'-Isopropylidenbis[4(S)-4-tert-butyl-2-oxazolin]; für Z = CH2 ist das Bis(imin) 2,2'-Methylenbis[4(S)-4-tert-butyl-2-oxazolin]. Bei diesen chiralen chelatisierenden Bis(imin)-Verbindungen sind R1 und R2 an chirale Zentren gebunden. Die Bezeichnungen „(S,S)" und „(R,R)" beschreiben die chirale Konfiguration der R1- und R2-Gruppen innerhalb der Bis(imin)-Struktur. Ein (R,R)-Bis(imin) kann, in Abhängigkeit von der Struktur der Carbonylverbindung oder des Alkens, ein Reaktionsprodukt liefern, das eine chirale Hydroxygruppe in einem Enantiomerenüberschuss entweder der (R)- oder der (S)-Konfiguration trägt. Weiterhin kann die Art des mit der Iminverbindung umgesetzten Alkens eine Diastereoselektivität der Reaktion bereitstellen, die durch die Wahl der verwendeten chelatisierenden Bis(imin)-Verbindung beeinflusst werden kann. Zum Beispiel stellen 1,2-disubstituierte Alkene, wie Cyclohexen oder 2-Methylhept-2-en, das Potenzial für eine Diastereoselektivität der Reaktion bereit, die durch die Wahl der verwendeten chelatisierenden Bis(imin)-Verbindung beeinflusst werden kann.
  • Bei der vorliegenden Erfindung wird der metallausgetauschte Zeolith vor dem Kontakt mit dem Alken und der Iminverbindung mit der chelatisierenden Bis(imin)-Verbindung behandelt. Ohne die Behandlung des Zeoliths mit der chelatisierenden Bis(imin)-Verbindung können die Reaktionsgeschwindigkeiten extrem schlecht sein, z.B. bei einer < 5 %igen Umwandlung nach 14 Tagen bei Raumtemperatur bei Verwendung von unmodifiziertem kupferausgetauschtem Zeolith Y liegen. Wir haben jedoch gefunden, dass die benötigte Menge des chelatisierenden Bis(imin) beträchtlich geringer als bei der homogenen Katalyse sein kann. So können, während es bei der homogenen Katalyse üblich ist, ein oder mehrere Mol(e) des chelatisierenden Bis(oxazolins) pro Grammatom des katalytischen Metalls einzusetzen, bei der vorliegenden Erfindung, wenn mehr als ein Mol des chelatisierenden Bis(oxazolins) pro Grammatom des katalytischen Metalls verwendet wird, die Ausbeuten des gewünschten Produkts verringert sein, möglicherweise als Ergebnis einer Blockierung der Superkäfig-Struktur des Zeoliths durch den Überschuss an Bis(oxazolin). Wir bevorzugen es, nicht mehr als ein Äquivalent des chelatisierenden Bis(imin) pro Metallion mit Lewis-Säure-Eigenschaften in der Zeolithstruktur einzusetzen, und am bevorzugtesten zwischen 0,40 und 0,75 Moläquivalente des chelatisierenden Bis(imin) pro Metallion mit Lewis-Säure-Eigenschaften in der Zeolithstruktur.
  • Die Behandlung des metallausgetauschten Zeoliths mit der chelatisierenden Bis(imin)-Verbindung unter Bildung des aktiven Katalysators kann zweckmäßigerweise getrennt vom erfindungsgemäßen Prozess oder unmittelbar vor der Verwendung durchgeführt werden. Die Erzeugung des aktiven Katalysators kann in einem der Reaktionspartner durchgeführt werden, vorzugsweise dem Alken, oder in einem geeigneten Lösemittel. Zum Beispielt kann es, wenn das Alken unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, möglich sein, den metallausgetauschten Zeolith in ihm zu dispergieren und die chelatisierende Bis(imin)-Verbindung zu ihm zu geben, um den aktiven Katalysator vor der Zugabe der Iminverbindung zu erzeugen. Jedoch kann es zweckmäßiger sein, ein geeignetes Lösemittel einzusetzen. Bei einem typischen Verfahren zur Erzeugung des aktiven Katalysators wird der metallausgetauschte Zeolith in einem Lösemittel dispergiert, und die chelatisierende Bis(imin)-Verbindung wird zugegeben und ausreichend lange, z.B. 3 Stunden, gerührt, damit die Bis(imin)-Verbindung einen Komplex mit dem Metall mit Lewis-Säure-Eigenschaften bildet.
  • Unabhängig davon, ob ein Lösemittel im Prozess zur Erzeugung des aktiven Katalysators aus dem metallausgetauschten Zeolith und der chelatisierenden Bis(imin)-Verbindung verwendet wurde oder nicht, kann es möglich sein, die Reaktion zwischen dem Alken und der Iminverbindung in Abwesenheit eines Lösemittel durchzuführen, wenn die Reaktionspartner Flüssigkeiten sind. Somit wird bei einer ersten Ausführungsform der Prozess einfach durchgeführt, indem der Bis(imin)-behandelte metallausgetauschte Zeolith zu der flüssigen Mischung der Reaktionspartner gegeben und so lange gerührt wird, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, der Katalysator durch Filtration abgetrennt wird und das Rohprodukt durch den Einsatz z.B. einer Flash-Säulenchromatographie gereinigt wird.
  • Die Verwendung von Lösemitteln kann jedoch vorzuziehen sein, zum Beispiel wenn die Reaktionspartner visköse Flüssigkeiten oder Feststoffe sind. Somit werden bei einer zweiten Ausführungsform die Reaktionspartner und der Bis(imin)-behandelte metallausgetauschte Zeolith in einem geeigneten Lösemittel vereinigt. Nach genügend Zeit für die Umsetzung wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Rohprodukt durch den Einsatz z.B. einer Flash-Säulenchromatographie gereinigt.
  • Die durch den erfindungsgemäßen Prozess hergestellten Verbindungen sind aminohaltige Verbindungen, die durch die Reaktion einer Iminverbindung mit einem Alken gebildet werden. Die Iminverbindungen sind durch einen elektropositiven Kohlenstoff (gebunden an die Stickstoffatome) gekennzeichnet, der mit einem Alken eine Reaktion eingehen kann, die in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators beschleunigt sein kann. Die Iminverbindung kann deshalb durch die Formel (III) beschrieben werden
    Figure 00100001
    wobei X NR3 ist, R3 Wasserstoff, Alkyl (C1-C10), Aryl oder eine entfernbare Abgangsgruppe, z.B. Tosyl (Ts) sein kann, R4 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl (C1-C10), Cycloalkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Alkoxyl (d.h. OR3) sein kann und R5 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl (C1-C10), Cycloalkyl, Heteroalkyl, Aryl, Carbonyl (d.h. C(O)R3) oder Carboxyl (d.h. C(O)OR3) sein kann. Substituentengruppen können Alkyl, Aryl, Silyl, Heteroaryl oder Phosphonat sein.
  • Vorzugsweise besitzt die resultierende aminohaltige Verbindung ein chirales Zentrum. Somit sind R4 und R5 vorzugsweise nicht gleich.
  • Die kürzlich berichteten Imino-En-Reaktionen, die homogene Katalysatoren verwendeten, haben Iminverbindungen eingesetzt, die eine elektronenziehende Gruppe enthalten, gewöhnlich eine Carbonyl- oder Carboxylgruppe, die an das Iminkohlenstoffatom angrenzt, um dessen Reaktivität zu erhöhen. Wir haben überraschenderweise gefunden, dass es sein kann, dass beim Einsatz des erfindungsgemäßen Prozesses solche elektronenziehenden Gruppen nicht erforderlich sind. Zum Beispiel haben wir gefunden, dass Alkyliminverbindungen, z.B. Isovaler-N-benzylimin, auf nützliche Weise in Gegenwart der Zeolith-immobilisierten Katalysatoren mit α-Methylstyrol umgesetzt werden können. Weiter haben wir gefunden, dass 1,2-trisubstituierte Alkene, z.B. 2-Methylhept-2-en, die bei Verwendung homogener Katalysatoren nicht mit α-Dicarbonylverbindungen reagieren, bei Einsatz des erfindungsgemäßen Prozesses unter relativ milden Bedingungen reagieren.
  • Vorzugsweise ist die Iminverbindung ein α-Carbonylimin, α-Carboxylimin oder Alkylimin. Die bevorzugtesten Iminverbindungen sind α-Carboxyliminverbindungen, bei denen R4 = Carboxyl und R5 = Wasserstoff (d.h. R3O(O)CC(NR3)H), z.B. Ethyl-N-benzhydryliminoethanoat.
  • Zu den für den Einsatz im erfindungsgemäßen Prozess geeigneten Alkenen gehören unsubstituierte Alkene, z.B. Hex-1-en, asymmetrische 1,1-disubstituierte Alkene, z.B. α-Methylstyrol, 2-Methyl-1-buten, 2-Methylhept-1-en und Verbindungen mit der Formel
    Figure 00110001
    oder symmetrische 1,1-disubstituierte Alkene, z.B. Methylencyclohexan, Methylencyclopentan und Isobuten, funktionalisierte 1,1-disubstituierte Alkene, z.B. silyl- und benzylgeschützte Methallyl- und Homomethallylalkoholderivative, 1,2-disubstituierte Alkene, z.B. Cyclohexen, und sogar 1,2-trisubstituierte Alkene, z.B. 1-Methylcyclohexen oder 2-Methylhept-2-en.
  • Das Molverhältnis von Iminverbindung zu Alken kann 1 : 1 sein, aber ein Überschuss der Iminverbindung gegenüber dem Alken verbessert die Ausbeuten der Reaktionsprodukte. Zum Beispiel können Verhältnisse von Imin zu Alken zwischen 1 : 1 und 10 : 1, und vorzugsweise 2 : 1 bis 6 : 1, im vorliegenden Prozesses eingesetzt werden. Alternativ kann auf ähnliche Weise ein Alkenüberschuss zur Erhöhung der Ausbeute und der Enantioselektivität eingesetzt werden.
  • Lösemittel werden vorzugsweise im erfindungsgemäßen Prozess eingesetzt. Die Lösemittel können polar oder unpolar sein. Beispiele sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol oder Mesitylen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform, Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran. Vorzugsweise ist das Lösemittel ein polares Lösemittel, und am bevorzugtesten ist das Lösemittel Dichlormethan. Stark koordinierende Lösemittel wie Acetonitril, die die Chelatisierung des Bis(imin) mit der immobilisierten Lewis-Säure stören können, sind weniger bevorzugt.
  • Die in dem Prozess eingesetzten Reaktionsbedingungen hängen von der Art, d.h. dem Siedepunkt oder der Stabilität, der Lösemittel und der Reaktionspartner oder der Produkte ab. Die Reaktionstemperaturen liegen generell im Bereich von –30°C bis +80°C. Zum Beispiel liegt für die Bildung von α-Aminocarbonylverbindungen die Temperatur vorzugsweise im Bereich zwischen 0 und 40°C. Der Prozess kann bei jedem beliebigen geeigneten Druck durchgeführt werden, z.B. bei Atmosphärendruck, auch wenn, wenn das Alken oder das Reaktionsprodukt bei der Reaktionstemperatur flüchtig oder gasförmig ist, der Reaktionsdruck ausreichen sollte, sie in einem flüssigen Zustand zu halten, z.B. in Lösung. Der erfindungsgemäße Prozess kann im Batchverfahren oder kontinuierlich durchgeführt werden. Bei einer Batchreaktion liegt, um eine brauchbare Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen, die Menge des eingesetzten Katalysators vorzugsweise so hoch, dass ungefähr 0,01 bis 0,5 Moläquivalente, und bevorzugter 0,02 bis 0,25 Moläquivalente, des Metalls mit Lewis-Säure-Eigenschaften pro Mol Alken vorhanden sind.
  • Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Katalysatoren besteht darin, dass sie leicht von der Reaktionsmischung abgetrennt werden und, wenn es gewünscht ist, in darauffolgenden Reaktionen wiederverwendet werden können. Die Katalysatoren können mit bekannten Verfahren, wie durch eine Filtration oder Zentrifugation, abgetrennt werden. Zur Entfernung unerwünschter Rückstände der Reaktionsmischung vom Katalysator kann es vorteilhaft sein, den Katalysator vor der Wiederverwendung mit einem geeigneten Lösemittel für die genannten unerwünschten Rückstände zu waschen und zu trocken. Zu geeigneten Lösemitteln gehören aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan oder Heptan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol oder Mesitylen, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform, Ether wie Diethylether und Ester wie Ethylacetat. Der abgetrennte Katalysator wird vorzugsweise mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, um vor der Wiederverwendung Spuren des Lösemittels und/oder möglicherweise vorhandene Spuren der Reaktionsmischung zu entfernen. Vorzugsweise liegen die Trocknungstemperaturen im Bereich von 20 bis 160°C im Vakuum für 1 bis 24 Stunden. Außerdem kann der Katalysator, wenn es gewünscht ist, die Bis(imin)-Verbindung auf dem metallausgetauschten Zeolith zu verändern, z.B. 6 Stunden bei Temperaturen von z.B. 550°C calciniert werden, um möglicherweise vorhandene organische Rückstände vollständig zu zerstören. Als Konsequenz davon muss der calcinierte metallausgetauschte Zeolith vor der Wiederverwendung mit einer chelatisierenden Bis(imin)-Verbindung behandelt werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiel 1 Präparation eines kupferausgetauschten Zeolith Y
  • 150 mL einer Lösung von Kupfer(II)acetat (7,85 g, 39,3 mmol) wurden unter Verwendung von entionisiertem Wasser zubereitet und mit einer wässrigen Ammoniaklösung (35 Gew.-%) auf annähernd pH 6,5 gepuffert. Es wurde dann ein kommerziell erhältlicher Zeolith HY (50 g) zu der Lösung gegeben, und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gerührt. Der pH wurde nach 5 Minuten und 1, 2 und 5 Stunden kontrolliert und wieder mit wässriger Ammoniaklösung auf 6,5 eingestellt, wenn es erforderlich war. Die Suspension wurde 16 Stunden gerührt, und dann wurde der ausgetauschte Zeolith durch Filtration gewonnen und mit entionisiertem Wasser gewaschen. Der ausgetauschte Zeolith wurde dann bei 110°C getrocknet, und daran schloss sich eine 6-stündige Calcinierung bei 550°C an. Die Kupferbeladung des resultierenden Pulvers wurde mittels induktiv gekoppelter Plasmaatomabsorptionsspektrometrie (ICPAAS) zu 3,1 Gew.-% bestimmt.
  • Beispiel 2 (nicht gemäß der Erfindung): Heterogen katalysierte Glyoxylat-En-Reaktion
  • Mit Lösemitteldampf kupferausgetauschter Zeolith Y (0,360 g, 85 %, 0,15 mmol Cu), der wie in Beispiel 1 präpariert worden war, wurde in einen Schlenk-Kolben gegeben und in einem hohen Vakuum 2 Stunden bei 150°C getrocknet. Man ließ den Kolben unter Stickstoff auf Raumtemperatur (ca. 20°C) abkühlen. Zu dem kühlen Feststoff wurden mit einer Spritze Dichlormethan (DCM) (5,0 mL) und die chelatisierende Bis(imin)-Verbindung [(R,R)-PhBox (1)] (0,025 g, 0,075 mmol) gegeben. Die Suspension wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur (ca. 20°C) gerührt, und dann wurden α-Methylstyrol (194 μL, 0,177 g, 1,49 mmol) und Ethylglyoxylat (1,02 g, 80 %ige Lösung in Toluol, 7,47 mmol) mit einer Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und periodisch mittels Dünnschichtchromatographie (unter Verwendung von 30 : 70 Diethylether : Hexan) kontrolliert. Als man davon ausgehen konnte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war, wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei das Produkt in Form einer beweglichen Flüssigkeit erhalten wurde. Der Enantiomerenüberschuss wurde mittels chiraler HPLC-Standardtechniken (siehe Verfahren bei D. A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7936) bestimmt.
  • Das Experiment wurde mit verschiedenen unterschiedlichen Alkensubstraten und Bis(oxazolin)-Verbindungen wiederholt (1–3 unten). Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt.
  • Figure 00130001
  • Tabelle 1: Beispiele: Ethylglyoxylat-En-Reaktion
    Figure 00140001
  • (R,R)-(1) bildete mit Cyclohexen ein Produkt mit einer Endo : Exo-Diastereoselektivität von 5,1 : 1 (d.h. ca. 85 : 15). Ähnlich bildete (R,R)-(1) mit 2-Methylhept-2-en ein Haupt- und ein Nebenprodukt im Molverhältnis von 3,2 : 1 (d.h. ca. 76 : 24). Die Anti : Syn-Diastereoselektivität des Hauptprodukts lag bei 5 : 1 (d.h. ca. 83 : 17). Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen heterogenen Kupferkatalysatoren in der Carbonyl-En-Reaktion mit verschiedenen Alkensubstraten aktiv sind, zu denen das 1,2-trisubstituierte 2-Methylhept-2-en gehört, das nach Evans nicht auf einen homogenen Kupferkatalysator anspricht (siehe Evans et al., J. Am. Chem. Soc 2000, 122, Seite 7938).
  • Beispiel 3 (nicht gemäß der Erfindung): heterogen katalysierte Pyruvat-En-Reaktion
  • Das Verfahren aus Beispiel 2 wurde unter Verwendung von getrocknetem Katalysator (0,360 g, 85 %, 0,15 mmol Cu) für die Reaktion, in DCM, von α-Methylstyrol (0,177 g, 1,49 mmol) mit Methylpyruvat (0,85 g, 90 %, 7,47 mmol) anstelle des Ethylglyoxylats wiederholt. (R,R)-(1) (0,025 g, 0,075 mmol) wurde vor dem Alken und dem Methylpyruvat zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2: Beispiel Methylpyruvat-En-Reaktion
    Figure 00150001
  • Der Katalysator wurde durch das Filtrieren der Reaktionsmischung gewonnen. Das Rohprodukt wurde mit DCM (20 mL) verdünnt und mit kaltem Wasser (25 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die wässrige Phase aus dem Schritt des Waschens des Rohprodukts wurde mittels induktiv gekoppelter Atomabsorptionsspektrometrie (ICPAAS) analysiert, um die Menge des ausgelaugten Kupfers zu bestimmen.
  • Das gesamte Experiment wurde dann zwei weitere Male wiederholt (unter Verwendung von frischem Katalysator für die Reaktion von α-Methylstyrol und Methylpyruvat). Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 dargestellt.
  • Tabelle 3: Kupferauslaugende Methylpyruvat-En-Reaktionen
    Figure 00150002
  • Die Ergebnisse zeigen, dass unter normalen Reaktionsbedingungen sehr wenig Kupfer aus dem Katalysator verloren geht.
  • Beispiel 4: Heterogen katalysierte Imino-En-Reaktion
  • Das Verfahren aus Beispiel 2 wurde unter Verwendung von getrocknetem Katalysator (0,423 g, 85 %, 0,17 mmol Cu) für die Reaktion, in DCM, von α-Methylstyrol (0,803 g, 6,79 mmol) mit Ethyl-N-benzhydryliminoethanoat (4a) (0,453 g, 1,20 mmol) oder Isovaler-N-benzylimin (4b) (0,219 g, 2,55 mmol) anstelle des Ethylglyoxylats wiederholt. (S,S)-(2) (0,025 g, 0,075 mmol) wurde vor dem Alken und der Iminverbindung zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 dargestellt.
  • Tabelle 4: Beispiel Imino-En-Reaktion
    Figure 00160001
  • Die Ergebnisse zeigen, dass sowohl α-Carboxyl- als auch Alkyliminverbindungen mit Alkenen in Gegenwart der immobilisierten Lewis-Säure reagieren.
  • Beispiel 5 (nicht gemäß der Erfindung): Rezyklisierbarkeit heterogener Katalysatoren
  • Es wurde ein Ethylglyoxylat-α-Methylstyrol-Experiment (Beispiel 5a) gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 im großen Maßstab durchgeführt, um, nach der Abtrennung, einen „gebrauchten Katalysator" bereitzustellen, der in drei Teile aufgeteilt wurde. Jeder Teil wurde dann auf unterschiedliche Weise behandelt, ehe er in nachfolgenden Reaktionen mit Ethylglyoxylat und Methylpyruvat im kleineren Maßstab erneut verwendet wurde.
  • (i) Beispiel 5a
  • Ethylglyoxylat (4,08 g, 29,88 mmol) wurde bei Raumtemperatur (ca. 20°C) 20 Stunden in DCM (20 mL) mit α-Methylstyrol (0,708 g, 776 μL, 5,94 mmol) unter Verwendung eines kupferausgetauschten, mit (R,R)-(1) (0,10 g, 0,40 mmol) vorbehandelten Zeolith Y (1,44 g, 0,60 mmol Cu) als Katalysator umgesetzt. Der Katalysator wurde durch Filtration wiedergewonnen, und das Rohprodukt durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt.
  • (ii) Beispiele 5b–5f
  • In einem Maßstab, der ungefähr ¼ von dem aus dem Durchgang 1 entsprach, wurden Ethylglyoxylat oder Methylpyruvat bei Raumtemperatur (ca. 20°C) 20 Stunden mit α-Methylstyrol unter Verwendung eines Teils des aus dem Durchgang 1 gewonnenen Katalysators umgesetzt, der nach einer der folgenden Methoden vorbehandelt wurde;
    • (i) nur Trocknen im Vakuumofen (60°C, 12 Stunden/150°C, 3 Stunden)
    • (ii) Waschen mit Ethylacetat (5 × 5 mL) vor dem Trocknen wie oben, zweimal wiederholt, oder
    • (iii) gewaschen, getrocknet und dann 6 Stunden bei 550°C calciniert, dann erneut mit (R,R)-(1) (0,025 g, 0,075 mmol) behandelt.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 dargestellt.
  • Tabelle 5: Rezyklisierbarkeit heterogener Katalysatoren
    Figure 00170001
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass der Katalysator nach der Abtrennung aus der Reaktionsmischung und unterschiedlichen Behandlungen geeignet aktiv für die Durchführung unterschiedlicher Carbonyl-En-Reaktionen sein kann.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Durchführung einer Imino-En-Reaktion durch Umsetzung einer Iminverbindung der Formel (III)
    Figure 00180001
    in der X NR3 ist, R3 Wasserstoff, Alkyl (C1-C10), Aryl oder eine entfernbare austretende Gruppe ist, R4 Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl (C1-C10), Cycloalkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Alkoxyl ist und R5 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl (C1-C10), Cycloalkyl, Heteroalkyl, Aryl, Carbonyl oder Carboxyl ist, mit einem Alken in Gegenwart eines heterogenen Katalysators, der Zeolith Y, ausgetauscht oder imprägniert mit Kupferionen und behandelt mit einem 4,4'-disubstituierten Bis(oxazolin), umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator 0,1 bis 15 Gew.-% Kupfer enthält.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei pro Kupferion zwischen 0,40 und 0,75 Mol Äquivalente 4,4'-disubstituiertes Bis(oxazolin) vorhanden sind.
  4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Iminverbindung ein α-Carbonylimin, α-Carboxylimin oder ein Alkylimin ist.
  5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Iminverbindung eine α-Carboxyl-Iminverbindung ist, bei der R4 = Carboxyl und R5 = Wasserstoff ist.
  6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Alken ein unsubstituiertes Alken, ein unsymmetrisch 1,1-disubstituiertes Alken, ein symmetrisch 1,1-disubstituiertes Alken, ein funktionalisiertes 1,1-disubstituiertes Alken, ein 1,2-disubstituiertes Alken oder ein 1,2-trisubstituiertes Alken ist.
  7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die verwendete Menge des Katalysators zwischen 0,01 und 0,5 Mol Kupfer pro Mol Alken liefert.
  8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei beim Abschluss der Umsetzung der Katalysator aus der Reaktionsmischung abgetrennt und wiederverwendet wird.
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