CN100425598C - 一种手性噁唑啉及其制备方法 - Google Patents

一种手性噁唑啉及其制备方法 Download PDF

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一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的化合物，其化学名称为1-[2-(4S)-4-R基-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶：式中R为：-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-Ph或-CH2Ph。本手性噁唑啉是以六氢吡啶丙腈与手性氨基醇为原料在有机溶剂和催化剂存在条件下合成的，其配合物具有良好的不对称催化活性和高对映选择性，可作为催化剂用于不对称领域的有机合成。本方法一步合成手性噁唑啉配体，收率65%～85%，是一种简单、高效的有机合成方法。

Description

一种手性噁唑啉及其制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种新化合物及其制备方法，确切地说是一种手性噁唑啉及其制备方法。
二、背景技术
手性噁唑啉与稀土金属配位形成手性催化剂在Diels-Alder环加成反应，Michael加成反应，Friedel-Crafts反应，Aldol反应，环丙烷化等许多反应中表现出良好的不对称催化活性和高对映选择性，因而受到广泛的关注。
手性噁唑啉配体的制备始于1884年，已有100多年的历史，它的合成方法主要有三种：
(1)酰氯和氨基醇直接缩合形成双羟酰氨，然后由羟酰氨关环生成双噁唑啉。
(2)直接由羧酸酯与氨基醇缩合形成双羟酰氨，然后进行关环而成双噁唑啉。
(3)第三种方法是由二氰出发，在乙醇中与无水氯化氢反应生成亚氨酯，然后与氨基醇缩合一步形成双噁唑啉。
三、发明内容
本发明旨在为不对称催化领域提供一类新型的手性催化剂及其相应的合成方法。所要解决的技术问题是使原料在一定条件下闭环生成手性噁唑啉。
本发明所称的手性噁唑啉是以下所示的化合物：
式中R为异丁基(-CH2CH(CH3)2)或异丙基(-CH(CH3)2)或苯基(-Ph)或苄基(-CH2Ph)。
由以上基团构成的四种手性噁唑啉依次简称1a、1b、1c和1d。其化学名称：1-[2-(4S)-4-R基-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶。
本手性噁唑啉是以六氢吡啶丙腈与手性氨基醇为原料合成的，
Figure C20061009600400041
式中R为异丁基(-CH2CH(CH3)2)或异丙基(-CH(CH3)2)或苯基(-Ph)或苄基(-CH2Ph)。
本手性噁唑啉的制备方法包括合成、分离和纯化，所述的合成就是六氢吡啶丙腈与手性氨基醇在有机溶剂和催化剂存在条件下于115℃～150℃反应40～50小时，催化剂用量为原料量的1～3wt％(重量百分比，下同)。
优选125℃～145℃反应45～48小时，催化剂用量为原料量的2wt％。
所述的有机溶剂应选择惰性的、其沸点与反应温度相适应的有机溶剂，比如甲基吡碇或氯苯或二氯苯或乙苯或二甲苯或丙苯或烷烃或卤代烷烃等。
所述的催化剂选自AlCl3或稀土金属氯化物(三氯稀土)或过渡金属氯化物(ZnCl2、CuCl2、NiCl2、CoCl2、FeCl3、MnCl2等)或烷氧基金属化合物(四异丙氧基钛、二甲基二氯锡烷等)。优选三氯稀土或过渡金属氯化物。
本方法一步合成手性噁唑啉配体，收率65％～85％，是一种简单、高效的有机合成方法。本配体可作为催化剂用于不对称领域的有机合成。
四、附图说明
图1～图4依次是表征手性噁唑啉1a结构的碳谱图、氢谱图、红外图和质谱图。
图5～图8依次是表征手性噁唑啉1b结构的碳谱图、氢谱图、红外图和质谱图。
图9～图12依次是表征手性噁唑啉1c结构的碳谱图、氢谱图、红外图和质谱图。
图13～图16依次是表征手性噁唑啉1d结构的碳谱图、氢谱图、红外图和质谱图。
五、具体实施方式
现以L-氨基醇(浙江宁波求是化工科技有限公司出品)为例，非限定实施例叙述如下。另一原料六氢吡啶丙腈为进口，
1a：1-[2-(4S)-4-异丁基-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶的制备
1-[2-(4S)-4-i-butyl-4，5-dihydro-oxazol-2-yl-ethyl]-piperidine的制备
在100mL两口瓶中，加入无水ZnCl2 60mg(0.37mmol)，20mL氯苯或乙苯或二甲苯，(沸点依次为132℃、136℃、139℃)，六氢吡啶丙腈1.0g(7.2mmol)，L-异丁基亮氨醇2g，将混合物在高温下回流46h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷/乙醚(1∶4∶2)柱层析，得红褐色粘稠油状液体1.24g产率72％。
[a]5D＝-50.2°(c＝0.828，CH2Cl2)；1HNMR(300MHz，CDCl3，27℃)，δ(ppm)＝4.18-4.24(t，7.95Hz，1H)，3.99～4.04(m，1H)，3.67～3.70(t，0.12Hz，1H)，2.56～2.61(m，2H)，2.33～2.42(m，6H)，1.63～1.70(m，1H)，1.47～1.55(m，4H)，1.35～1.39(m，2H)，1.14～1.24(m，1H)，0.84～0.88(m，6H).13CNMR，22.58(x2)，22.62，24.17，25.21，25.81(x2)，45.50，54.07(x2)，55.20，64.38，72.59，165.89.IR：3290，3076，2936，2867，2854，2810，1644，1553，1469，1444，1367，1275，1255，1155，1116，1041，1071；HRMS(ED：m/z(％)：calcd for Cl4H26N2O：238.2045；found：238.2036。
1b：1-[2-(4S)-4-异丙基-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶的制备
1-[2-(4S)-4-isopropyl-4，5-dihydro-oxazol-2-yl-ethyl]-piperidine的制备
在100ml两口烧瓶中加入无水三氯稀土70mg，25mL甲基吡啶(沸点128℃～144℃)，六氢吡啶丙腈1.0g(7.2mmol)，L-异丙基亮氨醇2g，将混合物在高温下回流46h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷/乙醚(1∶4∶2)柱层析，得红褐色粘稠油状液体1.06g产率65％。
[a]5D＝-46.9°(c＝0.677，CH2Cl2)，δ(ppm)＝4.08-4.13(m，1H)，3.79～3.87(m，1H)，2.55～2.61(m，2H)，2.33～2.42(m，6H)，1.63～1.70(m，2H)，1.47～1.55(m，4H)，1.35～1.39(m，2H)，1.14～1.24(m，1H)，0.86～0.88(d，3H)，0.78～0.81(d，3H，CH3).13CNMR，17.84，18.58，24.21，25.77(x2)，25.85，32.36，53.77，54.10，55.32，69.53，71.92，166.01.IR：3306，2935，2854，2809，2775，2248，1668，1548，1469，1444，1379，1352，1302，1229，1156，1116，1042，991，913，862，748，401；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C14H26N2O：224.1889；found：224.1896。
1c：1-[2-(4S)-4-苯基-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶的制备
1-[2-(4S)-4-phenyl-4，5-dihydro-oxazol-2-yl-ethyl]-piperidine的制备
在100ml两口烧瓶中加入NiCl2 65mg、30mL辛烷或壬烷或1、2-二溴乙烷或1、1、2、2-四氯乙烷，六氢吡啶丙腈1.0g(7.2mmol)，L-苯基亮氨醇2g，将混合物在高温下回流47h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷/乙醚(1∶4∶2)柱层析，得红褐色粘稠油状液体1.87g产率75％。
[a]5D＝-44.0°(c＝0.170，CH2Cl2)，δ(ppm)＝7.26～7.37(m，5H)，5.12～5.18(t，0.309Hz，1H)，4.55～4.61(m，1H)，4.04～4.10(t，0.93Hz，1H)，2.74～2.79(m，2H)，2.58～2.69(m，2H)，2.47(m，6H)，1.47～1.63(m，4H)，1.45～1.47(m，2H)，0.92～0.96(m，2H)；13CNMR，24.29，25.90，25.94，54.27(x2)，55.30，69.61，74.54，126.64(x2)，127.46，128.62(x2)，142.52，167.65.IR：2934，2852，2802，2773，1667，1493，1469，1454，1443，1379，1353，1302，1270，1226，1171，1156，1122，1116，991，961，913，759，700；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for Cl4H26N2O：258.1732；found：258.1727。
1d：1-[2-(4S)-4-苄基-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶的制备
1-[2-(4S)4-benzyl-4，5-dihydro-oxazol-2-yl-ethyl]-piperidine的制备
在100mL两口瓶中，加入无水ZnCl260mg(0.37mmol)，20mL氯苯或乙苯或二甲苯，(沸点依次为132℃、136℃、139℃)，六氢吡啶丙腈1.0g(7.2mmol)，L-苄基亮氨醇2g，将混合物在高温下回流48h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷/乙醚(1∶4∶2)柱层析，得红褐色粘稠油状液体1.68g产率85％。
[a]5D＝-50.7°(c＝0.148，CH2Cl2)，δ(ppm)＝7.18～7.32(m，5H)，4.35(m，1H)，4.11～4.16(t，3.66Hz，1H)，3.91～3.96(m，1H)，3.05～3.11(d，d，5.07，2.07，2H)，2.62～2.67(m，3H)，2.38～2.49(m，5H)，1.43～1.62(m，6H).13CNMR，24.42，25.99，26.07，41.84(x2)，54.37(x2)，55.41，67.31，71.58，126.60，128.61(x2)，129.38(x2)，138.04，167.05.IR：3306，3085，3061，3026，2933，2852，2802，2782，1740，1668，1632，1603，1583，1496，1454，1442，1380，1360，1306，1261，1225，1174，1156，1116，1040，988，942，924，862，802，750，700.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C14H26N2O：272.1889；found：272.1885.

Claims (4)

1、一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的化合物，其化学名称为1-[2-(4S)-4-R基-4，5-二氢化-2-噁唑啉-乙基]哌啶：
Figure C2006100960040002C1
式中R为：-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或
-Ph或-CH2Ph。
2、由权利要求1所述的手性噁唑啉的制备方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于：所述的合成是六氢吡啶丙腈与手性氨基醇在惰性的且沸点与反应温度相适应的有机溶剂和催化剂存在条件下于115℃～150℃反应40～50小时，催化剂用量为原料量的1～3wt％，所述的催化剂选自AlCl3或三氯稀土化合物或过渡金属氯化物。
3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：六氢吡啶丙腈与手性氨基醇在惰性的且沸点与反应温度相适应的有机溶剂和催化剂存在条件下于125℃～145℃反应45～48小时，催化剂用量为原料量的2wt％，所述的催化剂选自AlCl3或三氯稀土化合物或过渡金属氯化物。
4、根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为三氯稀土化合物或ZnCl2或NiCl2。
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