DE60212086T2 - Stabile kristalle von pyrrolverbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Kristall von 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol, der zur Behandlung von häufiger Blasenentleerung oder Harninkontinenz nützlich ist.
  • STAND DER TECHNIK
  • WO96/40634 beschreibt, dass 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol (nachstehend als die Pyrrolverbindung bezeichnet) eine ausgezeichnete Wirkung bei der Erhöhung der Blasenkapazität aufweist und zur Behandlung von häufiger Blasenentleerung oder Harninkontinenz nützlich ist. Ferner beschreiben die Beispiele 5-(1) und 5-(2) der vorstehenden Publikation diesen Kristall (nachstehend als Typ-II-Kristall bezeichnet) der Pyrrolverbindung durch Umkristallisieren der Pyrrolverbindung aus einem Lösungsmittelgemisch (1:1) von Benzol und n-Hexan oder Benzol.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist notwendig, Arzneistoffe von hoher Qualität und derselben Qualität bereitzustellen, so dass ein bestimmtes Verhalten und eine bestimmte Wirkung im Allgemeinen erwartet werden können. Deshalb können hier als Arzneistoffwirkstoff jene benötigt werden, die bestimmte Eigenschaften zeigen und ferner eine hohe Stabilität und eine Form mit ausgezeichneter Haltbarkeitsdauer aufweisen.
  • Was die vorstehend erwähnte Pyrrolverbindung anbelangt, war es ferner erforderlich, diejenigen zu finden, die bestimmte Eigenschaften zeigen, die zur Herstellung von Arzneistoffen geeignet sind und auch eine stabile Form aufweisen.
  • Der Typ-II Kristall wies das Problem auf, dass sich bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats die Qualität in einem Mahlschritt wegen mangelhafter Stabilität verschlechterte.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensiv geforscht, um einen Kristall zu erhalten, der in dem Mahlschritt stabil ist und bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats praktisch verwendet werden kann.
  • Als Ergebnis haben sie einen Kristall gefunden, der stabiler als der herkömmliche Typ-II-Kristall (nachstehend als Typ-I-Kristall bezeichnet) ist, und so ist die vorliegende Erfindung vervollständigt worden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt nämlich einen stabilen Typ-I-Kristall der Pyrrolverbindung bereit. Der Typ-I-Kristall wird durch Beugungsmaxima bei Beugungswinkeln (2θ ± 0,2 Grad) von 10,3 Grad, 14,3 Grad, 15,5 Grad, 15,9 Grad, 25,1 Grad und 25,7 Grad in einem Pulver-Röntgenbeugungsspektrum charakterisiert. Unter den Maxima sind die Maxima bei 10,3 Grad, 14,3 Grad, 15,9 Grad und 25,7 Grad charakteristischer.
  • Ferner wird der Typ-I-Kristall durch Absorptionsmaxima bei Wellenzahlen (cm–1, ± 0,2%) von 3373, 3322, 2201, 762, 687 und 640 in einem Infrarotabsorptionsspektrum (KBr-Verfahren) charakterisiert.
  • Der Typ-I-Kristall der vorliegenden Erfindung kann durch Umkristallisieren auf die nachstehende Art und Weise erhalten werden.
  • (1) Auflösungsschritt
  • Die Pyrrolverbindung wird in einem organischen Lösungsmittel durch Erhitzen aufgelöst. Als organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Toluol, Xylol und Ethylbenzol vorzuziehen, und Toluol ist besonders vorzuziehen. Die Menge an organischem Lösungsmittel ist vorzugsweise 20- bis 40-mal, bezogen auf das Gewicht, stärker bevorzugt 20- bis 30-mal, bezogen auf das Gewicht, und besonders bevorzugt 22-mal, bezogen auf das Gewicht, größer als die der Pyrrolverbindung. Die Heiztemperatur variiert abhängig von der Art und Menge des organischen Lösungsmittels, aber beträgt vorzugsweise 60 bis 80°C und besonders bevorzugt etwa 75°C. Dieser Schritt wird vorzugsweise in einem Strom aus Inertgas wie Stickstoff oder Argon durchgeführt.
  • Die zu verwendende Pyrrolverbindung kann durch das in Beispiel 5-(1) oder Beispiel 5-(2) auf den Seiten 43–44 von WO96/40634 beschriebene Verfahren hergestellt werden und wird vorzugsweise vorab einer Aktivkohlebehandlung unterworfen. Die Pyrrolverbindung kann in jeder kristallinen oder amorphen Form vorliegen.
  • Um Unlösliches zu entfernen, kann die Lösung filtriert werden. Um die Ausscheidung von Kristallen während der Filtration zu verhindern, wird die Filtration vorzugsweise unter Druck unter Verwendung eines Trichters, ausgestattet mit einem Heizgerät, durchgeführt. Falls die Ausscheidung von Kristallen in dem Filtrat beobachtet wird, wird das Filtrat durch Wiedererhitzen nach der Filtration wieder gelöst.
  • (2) Kühlschritt
  • Die Lösung wird abgekühlt, um die Kristalle auszufällen. Dieser Schritt wird vorzugsweise in einem Strom aus Inertgas wie Stickstoff oder Argon unter Verwendung eines Kristallisators, ausgestattet mit einer Heizfunktion, zur Lösung des Niederschlags und einer Rührfunktion zur Kühlung durchgeführt.
  • Die Kühltemperatur beträgt vorzugsweise 2 bis 20°C und besonders bevorzugt 5 bis 10°C. Nach Erreichen der Kühltemperatur beträgt die Kristallisationszeit vorzugsweise 30 Minuten bis 2 Stunden und besonders bevorzugt 1 Stunde. Wenn die Lösung sich auf eine Temperatur im Bereich von 60 bis 65°C abgekühlt hat, wird vorzugsweise ein Typ-I-Impfkristall zugegeben. Ein Typ-I-Impfkristall kann zum Beispiel durch Verfahren, wie in nachstehend beschriebenem Beispiel 1 beschrieben, erhalten werden. Die Menge an Typ-I-Impfkristall beträgt vorzugsweise 0,3 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die verwendete Pyrrolverbindung. Im Falle der Typ-I-Impfkristallzugabe beträgt die Abkühlgeschwindigkeit vorzugsweise 0,5 bis 1,5°C/min, während die Abkühlgeschwindigkeit im Falle keiner Typ-I-Impfkristallzugabe vorzugsweise 0,5°C/min beträgt.
  • (3) Kristallsammlung und Trocknungsschritt
  • Die ausgefallenen Kristalle werden durch bekannte Verfahren wie Filtration oder Zentrifugieren gesammelt und dann getrocknet. Die Trocknung kann unter verringertem Druck oder über einem Trockenmittel durchgeführt werden. Besonders bevorzugt wird das Trocknen unter verringertem Druck zum Beispiel bei 10 mmHg oder weniger bei 20 bis 60°C für 1 bis 48 Stunden durchgeführt.
  • Wie in den nachstehend beschriebenen Beispielen und Testbeispielen gezeigt, ist der Typ-I-Kristall der vorliegenden Erfindung in einem Mahltest im Gegensatz zu dem Typ-II-Kristall als herkömmlicher Kristall stabil und hat auch ein gutes Erscheinungsbild unter einem Elektronenmikroskop. Deshalb kann der Typ-I-Kristall der vorliegenden Erfindung vorteilhafterweise als pharmazeutischer Hauptanteil bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Rasterelektronenmikroskopbild, aufgenommen mit 500-facher Vergrößerung vom Typ-I-Kristall der Pyrrolverbindung.
  • 2 ist ein Rasterelektronenmikroskopbild, aufgenommen mit 500-facher Vergrößerung vom Typ-II-Kristall der Pyrrolverbindung.
  • 3 ist eine graphische Darstellung eines Pulver-Röntgenbeugungsspektrums vom Typ-I-Kristall der Pyrrolverbindung. Die Abszisse gibt einen Beugungswinkel (2θ) an, während die Ordinate eine Peakhöhe angibt.
  • 4 ist eine graphische Darstellung eines Pulver-Röntgenbeugungsspektrums vom Typ-II-Kristall der Pyrrolverbindung. Die Abszisse gibt einen Beugungswinkel (2θ) an, während die Ordinate eine Peakhöhe angibt.
  • 5 ist eine graphische Darstellung eines Pulver-Röntgenbeugungsspektrums, in dem ein Vergleich zwischen gemahlenem Typ-I-Kristall und Typ-I- und Typ-II-Kristallen vor dem Mahlen gemacht wird. Die Abszisse gibt einen Beugungswinkel (2θ) an, während die Ordinate eine Peakhöhe angibt.
  • 6 ist eine graphische Darstellung eines Pulver-Röntgenbeugungsspektrums, in dem ein Vergleich zwischen gemahlenem Typ-II-Kristall und Typ-I- und Typ-II-Kristallen vor dem Mahlen gemacht wird. Die Abszisse gibt einen Beugungswinkel (2θ) an, während die Ordinate eine Peakhöhe angibt.
  • 7 ist eine graphische Darstellung eines Infrarotabsorptionsspektrums vom Typ-I-Kristall der Pyrrolverbindung. Die Abszisse gibt Wellenzahlen (cm–1) an, während die Ordinate eine Durchlässigkeit angibt.
  • 8 ist eine graphische Darstellung eines Infrarotabsorptionsspektrums vom Typ-II-Kristall der Pyrrolverbindung. Die Abszisse gibt Wellenzahlen (cm–1) an, während die Ordinate eine Durchlässigkeit angibt.
  • BESTE ART UND WEISE DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher durch die nachstehenden Referenzbeispiele, Beispiele und Testbeispiele des Kristalls der vorliegenden Erfindung beschrieben.
  • Ein Pulver-Röntgenbeugungsspektrum wurde auf einem RAD-2B (Ziel: Cu, Spannung: 40 kV, Strom: 20 mA, Abtastgeschwindigkeit: 4 Grad/Min.), hergestellt von Rigaku Corporation, gemessen. Ferner wurde ein Infrarotabsorptionsspektrum durch ein KBr-Verfahren unter Verwendung eines FT-IR Geräts, Modell 1640, hergestellt von PerkinElmer Inc., aufgenommen.
  • Referenzbeispiel 1
  • Typ-II-Kristall von 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol
  • Der Kristall wurde gemäß dem in Beispiel 5-(1) auf Seite 43 von WO96/40634 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • 1-(2-Fluorphenyl)-1-acetamido-2-propanon (3,13 g) und Malonsäuredinitril (1,49 g) wurden in Methanol (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung gerührt. Dann wurde 55% wässrige Kaliumhydroxidlösung zu der vorstehenden Lösung gegeben, um pH 10 einzustellen. Die Reaktionslösung wurde dann erwärmt und bei 55–60 °C für 0,5 Stunden gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionslösung in eisgekühltes Wasser geschüttet, und die so erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Dieses rohe kristalline Produkt wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert und weiter aus Benzol, um den Typ-II Kristall (0,72 g) zu erhalten. Schmelzpunkt: 117 bis 118 °C.
  • Ein Rasterelektronenmikroskopbild vom Typ-II-Kristall wird in 2 gezeigt. Der Typ-II-Kristall hat einen uneinheitlichen Kristalldurchmesser und weist auch Unregelmäßigkeiten auf seiner Oberfläche auf.
  • Eine graphische Darstellung eines Pulver-Röntgenbeugungsspektrums wird in 4 gezeigt. Der Typ-II-Kristall zeigt Beugungsmaxima bei Beugungswinkel (2θ ± 0,2 Grad) von 10,8 Grad, 11,1 Grad, 14,3 Grad, 24,2 Grad und 24,9 Grad.
  • Eine graphische Darstellung eines Infrarotabsorptionsspektrums wird in 8 gezeigt. Der Typ-II-Kristall zeigt Absorptionsmaxima bei Wellenzahlen (cm–1, ± 0,2%) von 3318, 2210, 2194 und 753.
  • Beispiel 1
  • Typ-I-Impfkristall von 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol
  • Zu rohem 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol (24,0 g), das gemäß dem in Referenzbeispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wurde Toluol (600 mL) gegeben, und das Gemisch wurde entgast und in einem Stickstoffgasfluss durch Erhitzen auf 70 °C gelöst. Danach wurde die so erhaltene Lösung unter Druck filtriert, das Filtrat wurde zu einem Kristallisator transferiert. Der Niederschlag wurde in einem Stickstoffgasfluss durch Erwärmen des Filtrats auf 75 °C wieder gelöst und dann mit einer Abkühlgeschwindigkeit von 0,5 °C/min auf 5 °C abgekühlt, während mit 100 U/min gerührt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um den Typ-I Kristall (21,4 g) zu erhalten. Schmelzpunkt: 119 bis 120 °C. Elementaranalyse (für C12H10FN3)
    berech. (%) C 66,97; H 4,68; N 19,52;
    gefunden (%) C 66,95; H 4,38; N 19,40.
  • Ein Rasterelektronenmikroskopbild vom Typ-I-Kristall wird in 1 gezeigt. Der Typ-I Kristall ist ein säulenartiger Kristall mit ausgezeichnet, einheitlicher Form.
  • Eine graphische Darstellung eines Pulver-Röntgenbeugungsspektrums wird in 3 gezeigt. Typ-I-Kristall zeigt Beugungsmaxima bei Beugungswinkeln (2θ ± 0,2 Grad) von 10,3 Grad, 14,3 Grad, 15,5 Grad, 15,9 Grad, 25,1 Grad und 25,7 Grad. Unter den Maxima sind die Maxima bei 10,3 Grad, 14,3 Grad, 15,9 Grad und 25,7 Grad charakteristischer.
  • Eine graphische Darstellung eines Infrarotabsorptionsspektrums wird in 7 gezeigt. Typ-I-Kristall zeigt Absorptionsmaxima bei Wellenzahlen (cm–1, ± 0,2%) von 3373, 3322, 2201, 762, 687 und 640.
  • Beispiel 2
  • Typ-I Kristall von 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol
  • Zu rohem 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol (24,0 g), das gemäß dem in WO96/40634 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wurde Toluol (600 mL) gegeben, und das Gemisch wurde entgast und dann durch Erhitzen auf 70 °C in einem Stickstoffgasfluss gelöst. Danach wurde die Lösung unter Druck filtriert, das Filtrat wurde zu einem Kristallisator transferiert. Der Niederschlag wurde in einem Stickstoffgasfluss durch Erwärmen des Filtrats auf 75 °C wieder gelöst und dann mit einer Abkühlgeschwindigkeit von 1,0 °C/min auf 65 °C abgekühlt, während mit 200 U/min gerührt wurde. Die in Beispiel 1 erhaltenen Impfkristalle (120 mg) wurden zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde mit einer Abkühlgeschwindigkeit von 1,5 °C/min auf 5 °C abgekühlt und dann bei 5 °C für 1 Stunde gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um den Typ-I Kristall (21,65 g) zu erhalten. Die physikalischen Konstanten, die sich vom Typ-I Kristall ergeben, stimmten mit jenen des in Beispiel 1 erhaltenen Typ-I Kristalls überein.
  • Testbeispiel 1
  • Trockenmahltest
  • Typ-I Kristall (1 g) beziehungsweise Typ-II Kristall (1 g) wurden in eine Planeten-Kugelmühle (hergestellt von Fritsch Japan) geladen und dann bei 240 U/min für 5 Stunden gemahlen. Die gemahlenen Kristalle wurden durch ein Pulver-Röntgenspektrum bewertet.
  • Ein Vergleich zwischen einem gemahlenen Typ-I-Kristall und Typ-I- und Typ-II-Kristall vor dem Mahlen wird in 5 gezeigt.
  • Ein Vergleich zwischen einem gemahlenen Typ-II-Kristall und Typ-I- und Typ-II-Kristall vor dem Mahlen wird in 6 gezeigt.
  • Kein Kristall-Übergang war in den trockenen gemahlenen Typ-I-Kristallen erkennbar, während ein Übergang von Kristallen in den Typ-I-Kristall bei dem trockenen gemahlenen Typ-II-Kristall erkennbar war.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Ein Typ-I-Kristall der vorliegenden Erfindung kann als pharmazeutischer Hauptanteil bei der Herstellung eines pharmazeutischen Präparats verwendet werden, weil die Kristalle im Gegensatz zu dem Typ-II-Kristall gegenüber dem Mahlen stabil sind.

Claims (4)

  1. Kristall von 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol, der Beugungsmaxima bei Beugungswinkeln (2θ ± 0,2 Grad) von 10,3 Grad, 14,3 Grad, 15,9 Grad und 25,7 Grad in einem Pulver-Röntgenbeugungsspektrum aufweist.
  2. Kristall von 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol, der Beugungsmaxima bei Beugungswinkeln (2θ ± 0,2 Grad) von 10,3 Grad, 14,3 Grad, 15,5 Grad, 15,9 Grad, 25,1 Grad und 25,7 Grad in einem Pulver-Röntgenbeugungsspektrum aufweist.
  3. Kristall von 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol, der Absorptionsmaxima bei Wellenzahlen (cm–1, ± 0,2%) von 3373, 3322, 2201, 762, 687 und 640 in einem Infrarotabsorptionsspektrum aufweist.
  4. Arzneimittel, umfassend den Kristall von 2-Amino-3-cyano-4-methyl-5-(2-fluorphenyl)pyrrol gemäß der Definition in den Ansprüchen 1 bis 3.
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