DE602004009086T2

DE602004009086T2 - Neuartige vorrichtung

Info

Publication number: DE602004009086T2
Application number: DE200460009086
Authority: DE
Inventors: Jacques Thilly; Christian Vandecasserie
Original assignee: GlaxoSmithKline Biologicals SA
Current assignee: Aseptic Technologies SA
Priority date: 2003-08-04
Filing date: 2004-08-02
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2024-08-03
Also published as: BRPI0413235A; AR047558A1; ES2293318T3; US7851538B2; MXPA06001397A; SI1656305T1; WO2005014419A1; TW200511983A; ZA200600952B; NO20060500L; EP1656305A1; JP2007501302A; KR20060069831A; HRP20070541T3; DK1656305T3; CA2534048A1; GB0318242D0; PT1656305E; RU2006102983A; DE602004009086D1

Description

Diese Erfindung betrifft ein neues Produkt mit Verschlüssen für pharmazeutische Fläschchen und Kolben für Subkutanspritzen, und ein Verfahren zur Verwendung derselben.
Arzneimittelsubstanz- und Impfstoffprodukte werden häufig in Fläschchen bereitgestellt, die mit einem Elastomerverschlussteil verschlossen sind, durch welches eine hohle Nadel bzw. Hohlnadel durchgehen kann, wobei das Verschlussteil durchstochen wird, und über welches das Arzneimittelsubstanz- oder Impfstoffprodukt zur Verwendung heraus genommen werden kann, optional nach einer Rekonstitution durch ein wässriges Medium, das über die Nadel in das Fläschchen eingeführt wird. Normalerweise weist ein derartiges Fläschchen eine Füllöffnung auf, die durch einen flanschförmigen Rand begrenzt ist, und das Verschlussteil wird in einer schließenden Beziehung mit der Füllöffnung gehalten, durch ein flexibles Metallklemmteil, das den Umfang des Verschlussteils umgibt und es fest gegen den Rand hält.
Es ist auch bekannt, z.B. aus WO-A-02/064439 und WO-A-04/08317 , ein pharmazeutisches Fläschchen mit einem Verschlussteil bereitzustellen, das teilweise oder ganz aus einem thermoplastischen Elastomermaterial hergestellt ist, und z.B. aus WO-A-03/028785 , eine Subkutanspritze mit einem Kolben bereitzustellen, der teilweise aus einem thermoplastischen Elastomermaterial hergestellt ist. Ein derartiges Fläschchen oder Spritze kann unter Verwendung einer hohlen Nadel gefüllt werden, die durch das Verschlussteil beziehungsweise den Kolben durchgeht, wobei die Nadel dann zurückgezogen wird, und das kleine Resteinstichloch in dem Verschluss oder Kolben kann dann abgedichtet werden durch Heißsiegeln bzw. Hitzeversiegeln, z.B. unter Verwendung eines fokussierten Laserstrahls.
Bekannte Elastomermaterialien stellen Probleme dar, wenn sie als ein Material für das Verschlussteil oder den Kolben verwendet werden, die in WO-A-02/064439 , WO-A-03/028785 beziehungsweise WO-A-04/08317 offenbart sind. Zum Beispiel erzeugen bekannte Polymere Rauch, wenn sie durch den Laserstrahl erwärmt werden, was die Inhalte des Fläschchens verunreinigen kann. Bekannte Polymere weisen auch eine geringe Diffusion der Laserleistung auf, so dass ein wesentlicher Anteil der Laserleistung durch den Verschluss oder Kolben zu den Inhalten des Fläschchens oder der Spritze durchgehen kann, wobei möglicherweise die Inhalte beschädigt werden.
Es ist eine Aufgabe dieser Erfindung sich diesen Problemen des Stands der Technik zuzuwenden. Andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung augenscheinlich werden.
Gemäß dieser Erfindung wird ein Fläschchenverschluss oder ein Kolben für eine Subkutanspritze, wie in Anspruch 1 beansprucht, bereitgestellt, wobei bei einem derartigen Verschluss oder Kolben ein Resteinstichloch erzeugt und abgedichtet werden kann, durch Schmelzen des Elastomermaterials angrenzend an das Resteinstichloch mit einem Strahl von Laserstrahlung, der an die Stelle des Einstichs geleitet bzw. gelenkt wird.
Für diesen Zweck basiert das Elastomermaterial geeigneterweise auf einem thermoplastischen Basis-Elastomer („base thermoplastic elastomer, TPE"), das einen Schmelzpunkt von weniger als 200°C aufweist, vorzugsweise 180°C oder weniger. Das Basis-TPE kann auch auf der Basis von Eigenschaften ausgewählt werden, die bekannt sind, für die Verwendung als Fläschchenverschlüsse und Kolben geeignet zu sein, z.B. Elastizität, Härte, Kompatibilität mit pharmazeutischen Verwendungen, usw.
Vorzugsweise umfasst das Polymermaterial ein thermoplastisches Basis-Elastomer, das mit einem Farbmittel zusammengesetzt bzw. gemischt ist, so dass es den Absorptionskoeffizienten für Laserlicht von 0,5–2,5mm^-1 aufweist.
Vorzugsweise ist das Basis-TPE ein thermoplastisches Styrol-Ethylen/Butylen-Styrol-(„SEBS") Elastomer. Derartige Elastomere sind bekannt, z.B. mit einem Harzmodifizierer, der mit den Polystyrol-Endblöcken zusammenwirkt, wobei er im Wesentlichen ihre Größe erhöht und ihre effektive Glasumwandlungstemperatur, oder Styrol-Ethylen/Butylen-Styrol-Styrol-Butylen-Styrol-(„SEBS-SBS") Copolymere. Bekannte TPEs dieser Art können auf bekannten Kraton^TM-SEBS-Elastomeren basiert sein. Derartige Elastomere weisen eine geringe bleibende Verformung bei Raumtemperatur auf, d.h. wenn sie gedehnt werden, zeigen sie eine geringe Neigung einzuhalsen, was sie geeignet zum Abdichten gegen starre Oberflächen macht, wie beispielsweise (Füll-)Öffnungen und Hälse von pharmazeutischen Fläschchen. Eine bevorzugte Art von SEBS-Elastomer ist dasjenige, das unter dem Namen Evoprene^TM erhältlich ist, zum Beispiel von Laporte Alphagary, insbesondere das SEBS mit Harzmodifizierermaterialien, das unter dem Namen Evoprene^TM Super G erhältlich ist, insbesondere Evoprene^TM Super G 948, wobei Evoprene^TM TS2525 auch geeignet ist, aber eine weniger vorteilhafte Wasserdurchlässigkeit als Super G 948 aufweist. Andere geeignete SEES-Elastomere umfassen das SEES-Styrol-Butadien-Styrol-Material, das unter dem Namen Cawiton^TM erhältlich ist, z.B. das SEES-SBS-Material Cawiton^TM PR5947, das von Wittenburg (NL) erhältlich ist, und C-Flex R70-001, das von CPT (USA) erhältlich ist. SEBS-Elastomermaterialien mit ähnlichen Eigenschaften wie diese würden auch geeignet sein.
Andere Arten von Basis-TPE können verwendet werden, zum Beispiel Styrol/Butadien/Styrol-(„SBS")tri-Block-Copolymere, und Styrol(Butadien/Butylen)-Styrol („SBBS") tri-Block-Copolymere.
Das Farbmittel verleiht dem bei der Erfindung verwendeten Elastomermaterial eine Farbe. Die Eigenschaft, eine Farbe aufzuweisen, bedeutet inhärent, dass Licht mit einer bestimmten Wellenlänge eher absorbiert wird als dass es durch das gefärbte Material durchgelassen wird, und es ist hauptsächlich die Farbe des Elastomers, die für den Absorptionskoeffizienten verantwortlich ist. Die verliehene Farbe ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass der definierte Absorptionskoeffizient erzielt wird. Man glaubt, dass eher die Tiefe einer Farbe als die Farbe selbst der wichtige Faktor bei der Bestimmung des Absorptionskoeffizienten sein kann, aber eine graue Farbe ist geeignet.
Das Farbmittel umfasst vorzugsweise ein Pigment oder ein Gemisch von Pigmenten, die mit einem Trägermaterial gemischt sind. Das Trägermaterial ist geeigneterweise ein Polymer, das mit dem Elastomer zusammengesetzt sein kann. Derartige Farbmittel werden gebräuchlich auf dem Gebiet der Herstellung von Polymer-, einschließlich Elastomer-, Produkten verwendet, und die Mischung aus Pigment und Trägermaterial ist im Stand der Technik als eine „(konzentrierte) Vormischung bzw. Masterbatch" bekannt. Es ist ein Standardverfahren auf diesem Gebiet eine Farbvormischung mit einer definierten Farbe und/oder Zusammensetzung anzufertigen, die leicht reproduziert werden kann, und diese Vormischung in einem definierten Verhältnis mit einer Masse von Elastomer zusammenzusetzen, um ein Elastomer mit einer reproduzierbaren Farbe herzustellen.
Ein geeignetes Pigment weist die grau-grüne Farbe Pantone 5497C auf, oder eine ähnliche graue oder grau-grüne Farbe. Das Pantone (Pantone Matching System, PMS) ist ein System, das weltweit von der Graphikindustrie gemeinsam benutzt wird. Ähnliche Farben umfassen Pantone 556C, 5565C, 563C, 570C, 5555C. Geeigneterweise kann ein Gemisch aus Pigmenten ein Gemisch der folgenden Pigmente umfassen: Weiß 6 (typischerweise Titandioxid), Schwarz 7 (typischerweise Carbon Black), Grün 7 (typischerweise Kupferphthalocyanin CAS Nr. 1328-53-6) und Blau 29 (typischerweise Ultramarinblau). Diese Pigmente sind auch Standardnomenklatur in der Technik, z.B. wie auf sie unter ihrem INCI-Namen Bezug genommen wird. Es wird für Fachleute augenscheinlich sein, wie ein Pigment mit einer Farbe Pantone 5497C, oder eine ähnliche graue Farbe, unter Verwendung derartiger Pigmente anzufertigen ist.
Verschiedene geeignete Trägermaterialien für TPEs sind in der Technik bekannt. Zum Beispiel Ethylenvinylacetat (EVA), Polyethylen mit geringer Dichte (LDPE) und Polypropylen (PP). Angemessene Trägermaterialien dieser Art für ein bestimmtes Basis-TPE und zur Verwendung bei pharmazeutischen Anwendungen sind in der Polymertechnik bekannt und von zahlreichen Anbietern erhältlich, z.B. PolyColour Plastics Ltd., Telford, Shropshire GB.
Die Menge von Pigment, die in dem Farbmittel verwendet wird, um die Vormischung herzustellen, und die Menge der mit dem Elastomer gemischten Farbmittel-Vormischung, werden von Anwendung zu Anwendung variieren, zum Beispiel abhängig von der natürlichen Farbe des thermoplastischen SEBS-Elastomers, aber können empirisch bestimmt werden, um den gewünschten Absorptionskoeffizienten zu erzielen. Zum Beispiel kann das Farbmittelgemisch 10–50, typischerweise 40 +/– 5 Gew.% Pigment umfassen, wobei die Restmenge bis zu 100% das Trägermaterial umfasst.
Typischerweise kann das Elastomermaterial 1–15 Gew.%, typischerweise 3–14 Gew.%, vorzugsweise 1–10 Gew.% Farbmittel (Vormischung) umfassen, wobei die Restmenge bis zu 100% das Basis-TPE umfasst. Ein Zusammensetzen bzw. Mischen der Vormischung mit dem Basis-TPE ist ein bekannter herkömmlicher Vorgang.
Ein bevorzugtes Elastomermaterial umfasst ein SEES-Elastomer, wie beispielsweise vorzugsweise Evoprene^TM Super G, zusammengesetzt mit 1–5 Gew.%, insbesondere 1,2–2 Gew.% einer Farbmittel-Vormischung, die einen EVA-Träger mit 35–45 Gew.% Pigment von einer Farbe Pantone 5497 oder ähnlichen Farbe umfasst, z.B. basierend auf dem Gemisch von Pigmenten, die oben angeführt sind.
Ein anderes geeignetes Elastomermaterial umfasst Evoprene^TM TS2525, zusammengesetzt mit 1–5 Gew.%, insbesondere 1,2–2 Gew.% einer Farbmittel-Vormischung, die einen EVA-Träger mit 35–45 Gew.% Pigment von einer Farbe Pantone 5497 oder ähnlichen Farbe umfasst, z.B. basierend auf dem Gemisch von Pigmenten, die oben angeführt sind.
Ein anderes geeignetes Elastomermaterial umfasst ein SEES-SBS-Elastomer, vorzugsweise Cawiton^TM PR5947, zusammengesetzt mit 3–15 Gew.% einer Farbmittel-Vormischung, die einen LDPE-Träger mit 15–20 Gew.% Pigment von einer Farbe Pantone 5497 oder ähnlichen Farbe umfasst, z.B. basierend auf dem Gemisch von Pigmenten, die oben angeführt sind.
Der Absorptionskoeffizient betrifft die Dicke in mm des Elastomermaterials, bei der 99% der Laserstrahlungsenergie, die auf eine Oberfläche des Elastomermaterials auftrifft bzw. einfällt, absorbiert wird. Falls die Laserstrahlung zu dicht an der Oberfläche absorbiert wird, auf der die Strahlung aufprallt, dann kann die Oberfläche zu heiß werden, wenn sie bei der hauptsächlich beabsichtigten Verwendung, die oben geschildert ist, verwendet wird, und Rauch und andere Pyrolysezersetzungsprodukte können abgegeben werden. Falls die Laserstrahlung nicht durch die Dicke eines Verschlusses für ein pharmazeutisches Fläschchen oder einen Kolben absorbiert wird, kann sie durchgehen und die Inhalte des Fläschchens oder der Spritze beeinflussen. Typischerweise beträgt die Dicke des Teils von einem Fläschchenverschluss, der bei dem oben erwähnten Zweck zu verwenden ist, 0,5–2,5mm, typischerweise 1,5–2,5mm, vorzugsweise ca. 2mm, und es wird bevorzugt, dass der Absorptionskoeffizient und die Dicke des Teils derart ist, dass bei einer einfallenden Laserleistung von bis zu 8W, weniger als 6% der Laserleistung in das Fläschchen hinein durchgeht. Obwohl die Laserstrahlungs-Wellenlänge nicht kritisch ist, ist eine Wellenlänge von 980nm geeignet, bei einer Laserleistung von bis zu ca. 20W, vorzugsweise bis zu ca. 4–10W, z.B. ca. 8,0 +/– 0,5W. Der Absorptionskoeffizient ist vorzugsweise in dem Bereich von 1,0–2,5 mm^-1, vorzugsweise 1,5–2,2 mm^-1, idealerweise so dicht an 1,5 mm^-1, wie erzielt werden kann, z.B. 1,4–1,6 mm^-1.
Der Absorptionskoeffizient α kann unter Verwendung von Verfahren gemessen werden, die für Fachleute augenscheinlich sind, basierend auf dem Beer-Lambert-Gesetz. Ein derartiges Verfahren umfasst das in Verbindung bringen der einfallenden Laserleistung, die an der Auftritts- bzw.
Einfallsoberfläche (Pi) ankommt, mit der durch das Material (Pt) durchgelassenen Laserleistung, d.h. von der gegenüberliegenden Oberfläche herauskommend, in der Beziehung: Pt = Pi × exp-αL
Wobei α der Absorptionskoeffizient ist und L die Dicke des Materials ist. Zum Beispiel kann ein Messsystem einen geeigneten Laser umfassen, mit einer Leistung, die gering genug ist, dass die Eigenschaften des Materials nicht beeinflusst werden, z.B. durch thermische Zersetzung, wobei er z.B. 200–400mW erzeugt, wobei das Laserlicht entlang einer geeigneten Lichtführung, z.B. eine Lichtleitfaser, zu einem Leistungsmessinstrument hin geleitet wird. Die in der Abwesenheit von einem Material zwischen der Lichtführung und dem Instrument erfasste Laserleistung kann als Pi definiert werden. Ein Material der gemessenen Dicke L kann dann zwischen der Lichtführung und dem Instrument positioniert werden, und die durch das Instrument erfasste Laserleistung kann dann als Pt gemessen werden. Zur Präzision kann die Messung wiederholt ausgeführt werden, mit einer Lage des Materials, was einen Pt¹ gibt, dann mit einem Stapel von zwei Lagen des Materials, was eine Messung Pt² gibt, dann mit einem Stapel von drei Lagen des Materials, was eine Messung Pt³ gibt. Zwei Werte von α können dann durch die folgenden Beziehungen berechnet werden:
Der Wert von α für das Material kann dann als der Mittelwert von sämtlichen der gemessenen Werte von α, z.B. von α₁ und α₂, berechnet werden.
Der Prozess des Mischens des bei dieser Erfindung genutzten Elastomers ist standardmäßig bei der Technik der Elastomerherstellung, und zahlreiche qualifizierte Organisationen sind bekannt, die in der Lage sind, ein derartiges Elastomer und die angemessenen Farb-Vormischungen herzustellen.
Das bei dieser Erfindung verwendete Elastomermaterial kann auch andere Materialien einschließen, die auf dem Gebiet der Herstellung von Verschlüssen für pharmazeutische Fläschchen üblich sind. Zum Beispiel kann das Material einen Füllstoff enthalten, typischerweise ca. 20%. Geeignete Füllstoffe sollten aus Materialien ausgewählt werden, die zur Verwendung bei derartigen Anwendungen kompatibel sind, z.B. dass sie aus pharmazeutischer Qualität sind. Zum Beispiel, obwohl Calciumcarbonat als ein Füllstoff verwendet werden kann, kann dies den pH-Wert von in dem Fläschchen enthaltenen Flüssigkeiten beeinflussen. Ein bevorzugter Füllstoff ist Kaolin (Porzellanerde) mit einer pharmazeutischen Qualität. Ein Beispiel eines derartigen Kaolins ist dasjenige, das unter der Marke Polestar 200P, von Imeryis Minerals Ltd., (GB), erhältlich ist.
Die Härte, Elastizität usw. des Basis-TPE, das zur Verwendung bei der Herstellung von einem derartigen Fläschchenverschluss oder Spritzenkolben ausgewählt ist, kann typisch sein für TPEs, die gegenwärtig für Verschlüsse und Kolben verwendet werden. Das Basis-TPE und sämtliche andere Komponenten des Elastomers, wenn es für einen Fläschchenverschluss oder Spritzenkolben verwendet wird, muss mit der medizinischen Verwendung kompatibel sein.
Ein derartiger Verschluss oder Kolben ist vorzugsweise so angepasst, dass ein Fläschchen oder eine Spritze, das/die mit einem derartigen Verschluss oder Kolben versehen ist, bei einem Prozess verwendet werden kann, bei dem die Spitze einer hohlen Nadel durch das Verschlussteil oder den Kolben durchgeführt wird, so dass die Spitze innerhalb des Fläschchens ist, und wobei ein Material mit fluiden Inhalten, wie beispielsweise eine Arzneimittel- oder Impfstofflösung oder -suspension, oder ein Rekonstitutionsfluid in das Fläschchen oder die Spritze durch die Nadel eingeführt wird, wobei die Nadel dann zurückgezogen wird, und das kleine Resteinstichloch, das durch die Nadel in dem Verschluss oder Kolben zurückgelassen wird, wird durch Hitzeversiegeln der Außenseite von dem Verschluss oder Kolben abgedichtet, z.B. unter Verwendung eines fokussierten Laserstrahls.
WO-A-04/08317 und WO-A-02/064439 offenbaren einen Fläschchenverschluss mit einem monolithischen Aufbau beziehungsweise einem zweiteiligen Aufbau, d.h. mit einem Basisabschnitt und einem wieder abdichtbaren Abschnitt, der aus einem verschmelzbaren Material hergestellt ist. WO-A-03/0287785 offenbart einen Spritzenkolben mit einem durchdringbaren Bereich, der verschmelzbar ist. Der Verschluss und Kolben der letzteren zwei Aspekte dieser Erfindung können auf die Art aufgebaut sein, wie sie in WO-A-04/08317 und WO-A-02/064439 beziehungsweise WO-A-03/0287785 beschrieben wird, und das in dieser Erfindung beschriebene Elastomermaterial kann als das verschmelzbare Material davon verwendet werden.
Vorteilhafterweise können der Verschluss und Kolben von dieser Erfindung einen einteiligen Aufbau aufweisen, d.h. vollständig aus dem Elastomermaterial dieser Erfindung hergestellt, wie zum Beispiel in WO-A-04/08317 offenbart.
Ein Verschluss dieser Erfindung kann einen im Allgemeinen herkömmlichen Aufbau aufweisen, aber zum Beispiel wird ein geeigneter Aufbau von einem Verschlussteil für ein Fläschchen, das aus dem Elastomermaterial der Erfindung hergestellt werden kann, als das „Verschlussteil" in der WO-A-04/08317 der Anmelderin beschrieben.
Ein derartiger Verschluss kann einen oberen Teil mit einer Verschlusswand umfassen, und wobei davon ein unterer Kolbenteil hinuntergeht, der in die Füllöffnung von einem Fläschchen passen kann, und vorzugsweise zumindest die obere Oberfläche der Verschlusswand, vorzugsweise die gesamte Verschlusswand, vorzugsweise das ganze Verschlussteil ist aus dem thermoplastischen Elastomermaterial der Erfindung hergestellt, so dass ein Einstichloch durch die Verschlusswand, das als eine Folge des Füllens des Fläschchens unter Verwendung einer hohlen Nadel, wie oben beschrieben, ausgebildet ist, durch thermisches Dichten, z.B. unter Verwendung eines fokussierten Lichtstrahls wie beispielsweise ein Laser, abgedichtet werden kann. Die Verschlusswand erstreckt sich normalerweise über die Füllöffnung des Fläschchens. Typischerweise weist die Verschlusswand von einem derartigen Verschluss eine Dicke von ca. 2mm auf. Ein derartiger Verschluss kann auch einen Flanschteil umfassen, um eine Dichtung zwischen dem Verschluss und dem Rand der Füllöffnung des Fläschchens auszubilden. Typischerweise weist die Verschlusswand von einem derartigen Verschluss eine Dicke von ca. 2mm auf.
Ein Verschluss für ein pharmazeutisches Fläschchen gemäß dieser Erfindung, mit einer Verschlusswand, die ein Elastomermaterial umfasst, derart, dass wenn Laserlicht auf die äußere Oberfläche der Verschlusswand geleitet wird, 99% der Laserleistung absorbiert wird innerhalb von 0,5–2,5mm Tiefe von der äußeren Oberfläche, vorzugsweise innerhalb von 1,0–2,5 mm^-1, vorzugsweise 1,5–2,2 mm^-1, idealerweise so dicht an 1,5 mm^-1, wie erzielt werden kann, z.B. 1,4–1,6 mm^-1, mit dem Effekt des Schmelzens des Materials. Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete Elastomermaterial sieht den Vorteil vor, dass unter Bestrahlung mit einem fokussierten 980nm Laser, mit einer Leistung von weniger als 20W, typischerweise 4–10W, z.B. ca. 8W, das thermoplastische Elastomermaterial leicht verschmilzt, z.B. nach ca. 0,5–2 Sekunden, z.B. 1 Sekunde maximaler Bestrahlung, und sich beim Kühlen ohne die Abgabe von merklichen Mengen verunreinigenden Rauchs verfestigt. Der definierte Absorptionskoeffizient weist den Vorteil auf, dass wenn die Verschlusswand von einem derartigen Verschluss eine herkömmliche Dicke aufweist, z.B. ca. 2,0mm, ein vernachlässigbarer Betrag von Laserleistung, typischerweise weniger als 6%, durch den Verschluss eindringen kann, um das Innere zu erreichen.
Ein Verschluss für ein pharmazeutisches Fläschchen, oder ein Kolben für eine Subkutanspritze, gemäß dieser Erfindung, kann ganz oder teilweise aus einem thermoplastischen Elastomer hergestellt sein, das mit einem Farbmittel zusammengesetzt ist, in dem Umfang, dass weniger als 6%, vorzugsweise weniger als 4%, vorzugsweise weniger als 2% von Laserlicht der Wellenlänge 980nm und einer Einfallsleistung von bis zu 8W, durch den Verschluss eindringt, um das Innere des Fläschchens oder Kolbens zu erreichen.
Bevorzugte Elastomermaterialien, Farbmittel und Zusammensetzungen für ein derartiges Elastomermaterial sind wie oben diskutiert.
Der Verschluss und Kolben dieser Erfindung kann durch Verfahren herstellt werden, die herkömmliche Spritzgießprozesse umfassen.
In einem weiteren Aspekt dieser Erfindung wird ein Prozess zum Einführen einer Substanz in ein Fläschchen bereitgestellt, mit: Bereitstellen eines Fläschchens mit einer Füllöffnung, die durch einen Verschluss dieser Erfindung verschlossen ist, Durchführen einer hohlen Nadel durch den Verschluss, Einführen der Substanz in das Fläschchen über die Nadel, Zurückziehen der Nadel aus dem Fläschchen und Verschluss, und Abdichten des kleinen Resteinstichlochs in dem Verschluss durch Hitzeversiegeln, d.h. durch Erwärmen des Elastomermaterials des Verschlusses angrenzend an die Einstichstelle, so dass das Material verschmilzt, z.B. unter Verwendung eines fokussierten Laserstrahls, wobei dann zugelassen wird, dass das Material abkühlt und sich verfestigt.
Geeignete hohle Nadeln sind in der Technik bekannt, aber bevorzugte Hohlnadeln sind in WO-A-2004/096114 offenbart.
Bei einer bevorzugten Form dieses Prozesses des Erwärmens des Elastomermaterials des Verschlusses angrenzend an die Einstichstelle, so dass das Material verschmilzt, wird durch Leiten von Laserlicht ausgeführt, vorzugsweise fokussiert, auf das Elastomermaterial angrenzend an die Einstichstelle. Geeigneterweise kann der Laserstrahl eine Leistung von weniger als 20W aufweisen, typischerweise 4–10W, z.B. typischerweise nominal 8W. Geeigneterweise kann der Laserstrahl eine Wellenlänge von nominal 980nm aufweisen. Laser dieser Art sind kommerziell erhältlich, z.B. Rot-Infrarot-Dioden-Laser, typischerweise mit einem Ausgang in dem Bereich von 960–1.000nm. Typischerweise kann bei dem Prozess der Erfindung ein derartiger Laserstrahl auf das Elastomermaterial angrenzend an die Einstichstelle für eine geeignete Zeitdauer geleitet werden, um ein Schmelzen des Elastomermaterials zu erzielen, derart, dass durch zumindest einen Teil der Dicke des Verschlusses das geschmolzene Elastomermaterial verschmilzt, um das Einstichloch zu verschließen. Geeigneterweise kann der Laserstrahl auch fokussiert werden, um einen Punkt der Abmessung 0,1–2, vorzugsweise 0,1–1,0mm über die Strahlrichtung auf der Oberfläche des Verschlusses auszubilden. Vorzugsweise ist der Bereich des Punktes größer als der Bereich des Einstichlochs, z.B. zumindest 1,5 Mal größer, vorzugsweise zumindest 2 Mal größer, bevorzugter 3 oder mehrere Male größer. Unter derartigen Bedingungen kann das Elastomermaterial auf eine geeignete Temperatur angehoben werden, wobei sein Schmelzpunkt während ca. 0,5–2 Sekunden, wo es einem derartigen Laserstrahl ausgesetzt ist, überschritten wird. während eines derartigen Prozesses kann die Temperatur des Elastomermaterials angrenzend an die Einstichstelle unter Verwendung eines geeigneten Temperatursensors gemessen werden, oder die Ausstattung, die verwendet wird um den Prozess durchzuführen, kann vorkalibriert werden, um die geeignete Temperatur zu erreichen.
Geeigneterweise kann der Prozess mit dem Fläschchen durchgeführt werden, wobei sein Verschluss auf einem Fördersystem in eine Position gefördert wird, die an eine geeignete Quelle von Laserlicht angrenzt, zum Beispiel eine optische Führung, um Laserlicht auf den Verschluss zu leiten und fokussieren. Eine geeignete Form eines Förderers ist zum Beispiel in WO-A-04/026735 offenbart. während das Fläschchen mit seinem Verschluss in der Position angrenzend an eine geeignete Quelle von Laserlicht sind, können die Quelle von Laserlicht und das Fläschchen relativ angeordnet werden, wobei zum Beispiel das Fördersystem und die Quelle von Laserlicht relativ angeordnet werden können, so dass es keine relative Bewegung des Verschlusses und des Punktes an dem Verschluss, auf den das Laserlicht fokussiert ist, gibt. Zum Beispiel kann der Förderer das Fläschchen in eine Förderrichtung fördern, und während das Laserlicht an den Verschluss geleitet wird, kann die Bewegung des Förderers temporär angehalten werden, oder alternativ kann die Quelle von Laserlicht durch bekannte Mittel bewegbar sein, so dass es keine relative Bewegung in der Förderrichtung zwischen dem Verschluss und dem Punkt an dem Verschluss gibt, auf den das Laserlicht fokussiert ist. Passenderweise kann eine Verschlussvorrichtung, z.B. ein optischer Verschluss bzw. Blende, zwischen der Quelle von Laserlicht und einem derartigen Förderer vorgesehen sein, um Laserlicht zu beim Erreichen des Verschlusses behindern, ausgenommen, wenn es für den Zweck des Abdichtens der Einstichstelle erforderlich ist.
Vorzugsweise bei diesem Prozess, vor dem Schritt des Durchführens einer hohlen Nadel durch den Verschluss, wird der Bereich des Verschlusses, durch den die Nadel durchzuführen ist, vorzugsweise die gesamte äußere Oberfläche des Verschlusses, bevorzugter auch die gesamte äußere Oberfläche des Fläschchens, durch Strahlungsaussetzung sterilisiert. Eine bevorzugte Strahlung ist Elektronenstrahl(„e-Strahl")-Strahlung. Ein geeigneter Prozess zum Sterilisieren der äußeren Oberfläche des Verschlusses und Fläschchens ist zum Beispiel in WO-A-2004/0762288 offenbart, bei der Fläschchen in einer abgeschirmten Umschließung befördert werden, in dieser Umschließung einer Elektronenstrahl-Bestrahlung ausgesetzt werden, wobei sie dann aus der Umschließung heraus befördert werden, vor dem Schritt des Durchführens einer hohlen Nadel durch den Verschluss.
Vorzugsweise ist bei diesem Prozess, bevor die Substanz über die Nadel in das Fläschchen eingeführt wird, das Innere des Fläschchens steril. Bei einer bevorzugten Form des Prozesses werden Fläschchen mit ihren (Füll-)Öffnungen durch die Verschlüsse verschlossen, mit ihren Innenräumen steril vorgesehen, durch den Prozess, der in der PCT-Anmeldung offenbart ist, welche die Priorität von GB 0315953.0 , angemeldet am 08. Juli 2003, beansprucht, bei der Fläschchen und Verschlüsse durch Formgebung hergestellt werden, unter Bedingungen, dass die durch Formgebung hergestellten Fläschchen und Verschlüsse steril sind, wobei dann die Fläschchen und Verschlüsse in einer sterilen (aseptischen) Umgebung zusammengebaut werden. Die Elastomermaterialien dieser Erfindung sind für diesen Prozess geeignet.
In einem weiteren Aspekt ist ein Prozess zum Einführen einer Substanz in eine Subkutanspritze vorgesehen, mit: Bereitstellen einer Spritze mit einem Kolben dieser Erfindung, Durchführen einer hohlen Nadel durch den Kolben, Einführen der Substanz in das Fläschchen über die Nadel, Zurückziehen der Nadel aus der Spritze und dem Kolben, und Abdichten des kleinen Resteinstichlochs in dem Kolben durch Hitzeversiegeln, z.B. unter Verwendung eines fokussierten Laserstrahls, wie oben beschrieben.
Die Erfindung wird lediglich anhand eines nicht beschränkenden Beispiels beschrieben.
1 zeigt einen Längsschnitt durch ein pharmazeutisches Fläschchen und einen Verschluss, der aus dem Elastomermaterial dieser Erfindung hergestellt ist.

2–5 zeigen die Verwendung des Fläschchens von 1 in einem Füllprozess. Beispiel 1: Elastomermaterial-Zusammensetzungen.

(Beispiel-Nr.) Basis-TPE	Vormischung Gew.%	Träger	Pigment Gew.%	Pigmentfarbe
(1) Evoprene Super G948	1,48	EVA	40	Pantone 5497C
(2) Evoprene TS2525	1,48	EVA	40	Pantone 5497C
(3) Cawiton PR5947 A	8,2	LDPE	18	Pantone 5497C
(4) C-Flex R70-001	8	Polypropylen		Pantone 5497C

Bei diesen Beispielen wurde das Basis-Elastomer, in einer zur Verwendung in einem pharmazeutischen Fläschchenverschluss geeigneten Qualität, von den unten angegebenen Anbietern geliefert. Bei jedem Beispiel ist die Farbmittel-Vormischung aus dem Träger gebildet, der mit dem Pigment bei der angegebenen Pigmentbeladung zusammengesetzt ist. Bei jedem Beispiel ist das Pigment aus den Pigmenten weiß 6, Schwarz 7, Grün 7 und Blau 29 aufgebaut, in geeigneten Proportionen, um die Farbe Pantone 5497 zu erzielen. Bei jedem Beispiel wurde die Vormischung durch einen kommerziellen Farbmittel-Zusammensetzer bzw. -Mischer hergestellt, unter Verwendung von bekannten Qualitäten des Trägermaterials, das zur Verwendung in einem pharmazeutischen Fläschchenverschluss geeignet ist, und wobei der Verweis auf den Mischer wie unten angegeben ist.

(Bsp.-Nr.)	Basis-Elastomer-Anbieter	Mischer	Vormischung Ref.
(1)	Alphagary (GB)	Polycolour Plastics (GB)	31622-M2
(2)	Alphagary (GB)	Polycolour Plastics (GB)	31622-M2
(3)	Wittenburg (NL)	Qolortech B.V (NL)	Masterminds PE Grün 60-11.3570
(4)	CPT (USA)	Clariant (USA)	PA5497 Misty Grün

Der Mischungsvorgang zur Herstellung der Farbmittel-Vormischung und dann das Mischen des Basis-Elastomers mit der Vormischung war völlig herkömmlich in der Elastomertechnik. Ein Erfordernis wurde festgelegt, dass 99% der Laserleistung von 8W bei 980nm nach dem Durchgang durch ein Maximum von 2mm des Elastomers absorbiert wurde, d.h. ein Absorptionskoeffizient α, wie oben definiert, von 2mm^-1, optimalerweise 1,5mm^-1. Das Basis-Elastomer wurde genommen und sein Absorptionskoeffizient α wurde gemessen. Verschiedene Gemenge aus Basis-Elastomer und der Farbmittel-Vormischung wurden dann zusammengesetzt mit verschiedenen Anteilen % der Vormischung, und der Absorptionskoeffizient α für jedes Gemenge wurde gemessen, so dass ein Graph von α gegen % Vormischung gemacht werden konnte. Aus diesem Graph, und basierend auf dem Beer-Lambert-Gesetzt, konnte eine Zusammensetzung aus Basis-Elastomer und Vormischung hergestellt werden, die den gewünschten Absorptionskoeffizienten α aufweist.
Jedes der Elastomermaterialien der Beispiele 1–4 hatte einen Absorptionskoeffizienten α, wie oben definiert, von ca. 1,5mm^-1 für Laserlicht mit einer Wellenlänge von 980nm, gemessen unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens, d.h. 99% eines derartigen Laserlichts bei einer Leistung von 8W wurde in dieser Dicke des Elastomermaterials absorbiert. Dies führte zum Schmelzen des Elastomermaterials angrenzend an ein Einstichloch in ca. 1 Sekunde.
Die Elastomermaterialien der Beispiele 1–4 konnten leicht durch Spritzgießen in Fläschchenverschlüsse mit herkömmlicher Form, oder wie in WO-A-04/08317 offenbart, hergestellt werden, unter Verwendung eines herkömmlichen Spritzgießvorgangs.
Ein derartiger Fläschchenverschluss wird in 1 gezeigt, bei der ein Fläschchen 10, in Längsquerschnittansicht gezeigt, eine obere Füllöffnung 11 aufweist, die durch einen Verschluss 20 verschlossen ist. Der Verschluss 20 umfasst eine obere Verschlusswand 21, von der ein Kolbenteil 22 hinunter geht, der in eine enge Dichtpassung in die Füllöffnung 11 des Fläschchens 10 passt. Der Verschluss weist auch einen Umfangsflansch 23 auf, der mit einem Flansch 12 des Fläschchens 10 zusammenpasst. Der Verschluss 20 wird an dem Fläschchen 10 am Platz gehalten, wie gezeigt, durch einen Klemmteil 30, der mit Schnapppassung über den Flansch 12 geht. Der Mittelteil 21A der Verschlusswand 21 weist eine Dicke von ca. 2mm auf.
Wenn sie aus irgendeinem der Materialien der obigen Beispiele 1–4 hergestellt wurden, wurde herausgefunden, dass derartige Verschlüsse 20 leicht mit einer Nadel (nicht gezeigt) durchstochen werden konnten, die in eine nach unten gerichtete Richtung, wie gezeigt, durch den Mittelteil 21A der Verschlusswand 21 geführt wurde, und wenn die Nadel nachfolgend zurückgezogen wurde, konnte das Resteinstichloch in wenigen Sekunden abgedichtet werden, durch Schmelzen des umgebenden Elastomermaterials mit einem fokussierten Laserstrahl der Wellenlänge 980nm und Leistung 8W, wobei dann zugelassen wurde, dass das geschmolzene Material abkühlt und sich verfestigt. Vernachlässigbarer Rauch oder andere flüchtige potentielle Verunreinigungen wurden aus dem Elastomermaterial während dieses Prozesses abgegeben. Man hat auch herausgefunden, dass mit einer Verschlusswand- (d.h. der Teil 24, der in 1 von WO-A-04/08317 identifiziert ist) Dicke von 1–2mm, weniger als 6% der Laserleistung durch die Verschlusswand durchging, um das Innere des Fläschchens zu erreichen.
Dieser Prozess wird schematisch in den 2–5 gezeigt. 2 zeigt ein Fläschchen 10 plus Verschluss 20 und Klemme 30, wie in 1. 3 zeigt wie eine hohle Füllnadel 40 durch den Teil 21A der Verschlusswand 21 durchgeführt wurde, und ein flüssiger Inhalt 50 in das Fläschchen 10 über die Nadel 40 eingeführt wurde, wobei Luft aus dem Fläschchen 10 zwischen der Nadel 40 und dem Verschluss 20 entlüftet wird, unterstützt durch Lüftungsnuten (nicht gezeigt) in der äußeren Oberfläche der Nadel 40. 4 zeigt, dass die Nadel 40 zurückgezogen wurde, wobei ein Resteinstichloch 60 durch den Teil 21A der Verschlusswand 21 gelassen wird. 5 zeigt, dass Laserlicht 70 auf die obere Oberfläche des Teils 21A fokussiert wird und als Wärme absorbiert wird, um zu einem Schmelzen der Zone 213 der Wand 21 zu führen, d.h. bis zu einer Tiefe von ca. 1,5mm, wodurch bei nachfolgendem Abkühlen und Festwerden des geschmolzenen Materials des Verschlusses 20 das Einstichloch 60 abgedichtet wird.

Claims

Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, der ganz oder teilweise aus einem Elastomermaterial mit einem thermoplastischen Basis-Elastomer hergestellt ist, welches ein thermoplastisches Styrol-Ethylen/Butylen-Styrol-Elastomer ist, das mit einem Farbmittel zusammengesetzt ist, so dass es einen Absorptionskoeffizienten für Laserlicht, der Wellenlänge 960–1.000nm, von 0,5–2,5mm^-1 aufweist.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das thermoplastische Basis-Elastomer einen Schmelzpunkt von 200°C oder weniger aufweist.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das thermoplastische Basis-Elastomer aus den Materialien Evoprene^TM, Cawiton^TM und C-Flex ausgewählt ist.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Farbmittel ein Pigment oder ein Gemisch aus Pigmenten umfasst, das mit einem Trägermaterial gemischt ist.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Pigment oder Gemisch davon die Farbe Pantone 5497C, 556C, 5565C, 563C, 570C oder 555C aufweist.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Farbmittel eine Mischung der Pigmente: Weiß 6, Schwarz 7, Grün 7 und Blau 29, umfasst.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach Anspruch 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial Ethylenvinylacetat, Polyethylen mit geringer Dichte oder Polypropylen umfasst.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach einem der Ansprüche 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Farbmittel 10–50 Gew.% Pigment umfasst, wobei die Restmenge bis zu 100% das Trägermaterial umfasst.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sein Elastomermaterial 1–15 Gew.% Farbmittel umfasst, wobei die Restmenge bis zu 100% das thermoplastische Basis-Elastomer umfasst.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er Evoprene^TM Super G umfasst, zusammengesetzt mit 1–5 Gew.% einer Farbmittel-Vormischung, die einen Ethylenvinylacetat-Träger mit 35–45 Gew.% Pigment von einer Farbe Pantone 5497C, 556C, 5565C, 563C, 570C oder 555C umfasst.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass er Evoprene^TM TS2525 umfasst, zusammengesetzt mit 1–5 Gew.% einer Farbmittel-Vormischung, die einen Ethylenvinylacetat-Träger mit 35–45 Gew.% Pigment von einer Farbe Pantone 5497C, 556C, 5565C, 563C, 570C oder 555C umfasst.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach Anspruch 1, welcher Cawiton^TM PR5947 umfasst, zusammengesetzt mit 3–15 Gew.% einer Farbmittel-Vormischung, die einen LDPE-Träger mit 15–20 Gew.% Pigment von einer Farbe Pantone 5497C, 556C, 5565C, 563C, 570C oder 555C umfasst.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Dicke von 2 mm der Verschluss oder Kolben zulässt, dass weniger als 6% Laserleistung bis zu 8W einfallender Leistung durchgeht.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein Elastomermaterial mit einem Absorptionskoeffizienten in dem Bereich von 1,0–2,5mm^-1.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch ein Elastomermaterial mit einem Absorptionskoeffizienten von 1,5–2,2mm^-1.
Verschluss für ein Fläschchen, oder Kolben für eine Subkutanspritze, nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch ein Elastomermaterial mit einem Absorptionskoeffizienten von 1,4–1,6mm^-1.
Verschluss für ein pharmazeutisches Fläschchen nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Verschlusswand, die ein Elastomermaterial umfasst, derart, dass, wenn Laserlicht auf die äußere Oberfläche der Verschlusswand geleitet wird, 99% der Laserleistung innerhalb von 0,5–2,5mm Tiefe von der äußeren Oberfläche absorbiert wird, mit dem Effekt des Schmelzens des Materials.
Verschluss für ein pharmazeutisches Fläschchen nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er ganz oder teilweise aus einem thermoplastischen Elastomer hergestellt ist, das mit einem Farbmittel zusammengesetzt ist, in dem Umfang, dass weniger als 6% Laserlicht der Wellenlänge 980 nm, bei einer einfallenden Laserleistung von bis zu 8W, durch den Verschluss eindringt, um das Innere des Fläschchens oder der Spritze zu erreichen.
Verfahren zum Einführen einer Substanz in ein Fläschchen, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte: Bereitstellen eines Fläschchens mit einer Füllöffnung, die durch einen Verschluss, wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 beansprucht, verschlossen ist, Durchführen einer hohlen Nadel durch den Verschluss, Einführen der Substanz in das Fläschchen über die Nadel, Zurückziehen der Nadel aus dem Fläschchen und Verschluss, und Abdichten des Resteinstichlochs in dem Verschluss durch Hitzeversiegeln.
Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Erwärmen des Elastomermaterials von dem Verschluss angrenzend an die Einstichstelle, so dass das Material verschmilzt, durch Leiten von Laserlicht auf das Elastomermaterial, angrenzend die Einstichstelle, ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Laserlicht eine Leistung von weniger als 20W aufweist.
Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Laserlicht eine Leistung von 4–10W aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass der Laserstrahl eine Wellenlänge in dem Bereich von 960–1.000nm aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Laserlicht an das Elastomermaterial, angrenzend an die Einstichstelle, für einen Zeitraum von 0,5–2 Sekunden geleitet wird.