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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Düsen
für Aerosol-Treibmittelsysteme
und insbesondere Vernebelungsspraydüsen für Dosierinhalatoren.
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Hintergrund der Erfindung
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Medikamente,
weitgefaßt
einschließlich
therapeutischen, prophylaktischen und diagnostischen Wirkstoffen,
können
lokal an die Lunge oder systemisch durch die Lunge zur Behandlung,
Prophylaxe oder Diagnose von Erkrankungen und anderen Zuständen abgegeben
werden. Es werden viele Vorrichtungen verwendet, um Medikamente
an die Lunge abzugeben, einschließlich Dosierinhalatoren (MDIs).
MDIs sine Aerosol-Abgabesysteme mit einem Reservoir von komprimierter
Flüssigkeit
mit einem niedrigen Siedepunkt, die mit einem Medikament formuliert
ist. MDIs sind so entworfen, daß sie
eine vorherbestimmte Menge der Medikamentenformulierung abmessen
und die Dosis als eine inhalierbare Teilchenwolke abgeben.
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Ein
typischer kommerziell erhältlicher
MDI wird in
US-Patent Nr. 5,031,610 offenbart.
Wie in
1 dargestellt wird, beinhaltet ein MDI einen Betätigungskörper (≅ Sprühkopf, d.
h. "actuator body") AB, in dem ein Behälter C positioniert
ist. Behälter
C enthält
ein flüssiges
Medikament L in Lösung
oder Suspension mit einem niedrig-siedenden Treibmittel. Die gebräuchlichsten
Treibmittel beinhalten die Chlorfluorkohlenstoffe, p-11 und p-12,
und die Fluorkohlenstoffen p-134a oder p-227, alternative Treibmittel
können
Kohlendioxid beinhalten, wobei alle von ihnen gasförmig bei
Raumtemperatur und standardatmosphärischem Druck sind.
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Der
Behälter
besitzt ein Abmeßventil
MV zur Abmessung einzelner Dosen der Medikamentenformulierungsflüssigkeit.
Ein Ventilschaft VS erstreckt sich von dem Abmeßventil aus und wirkt als ein
Kanal, um die abgemessene Dosis in einen Düsenblock NB, der in dem Betätigungskörper liegt,
worin der Düsenschaft
sitzt, zu leiten.
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Der
Düsenblock
besitzt einen Durchgangsweg, der sich durch ihn hindurch erstreckt,
der eine innere Kammer E bildet, in der sich die Treibmittelformulierung
ausdehnt. Als ein Ergebnis der Herstellung und des Designs enthält Kammer
E typischerweise innere Nebenhohlräume und Oberflächeneigenschaften.
Ein Düsenkanal
N, der mit einer Mundstücköffnung M
angeordnet ist, verläßt die Expansionskammer
E ungefähr
tangential zu der longitudinalen Achse der Achse des Ventilschaftes.
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Typischerweise
weist der Düsenkanal
einen Durchmesser auf, der bei ungefähr 0,5 mm liegt, und eine Länge (gemessen
zwischen der Innenseite zu der Kammer E und der äußeren Oberfläche des
Düsenblocks), die
bei ungefähr
1,5 mm liegt.
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Um
diese Art von MDI zu verwenden, plaziert der Patient das Mundstück gegen
die Lippen und löst den
MDI durch Herunterdrücken
des Behälters
in den Betätigungskörper aus.
Bei der Betätigung
wird eine abgemessene Dosis durch das Ventil abgemessen und wird
aus dem Ventilschaft ausgetrieben. Die ausgetriebene Dosis passiert
in und durch die innere Expansionskammer E des Düsenblocks und verläßt den Düsenblock
durch den Düsenkanal
N. Ein Patient inhaliert durch das Mundstück bei der Freisetzung der
abgemessenen Dosis und inhaliert die Medikamentendosis, wenn sie
den Inhalator verläßt.
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Es
wird von denjenigen, die auf dem Fachgebiet bewandert sind, verstanden
werden, daß Medikamente,
die durch Inhalationsgeräte
abgegeben werden, optimal auf spezifische Orte in dem Pulmonalsystem zielen.
Diese Orte beinhalten die Nasenwege, den Hals und verschiedene Orte
innerhalb der Lunge, wie die Bronchien, Bronchiolen und Alveolarregionen.
Die Fähigkeit,
Medikamente an ein Zielgebiet abzugeben, hängt wesentlich von der Größe des Medikamententeilchens,
seiner Geschwindigkeit und den Niederschlagseigenschaften ab. Man
glaubt, daß Teilchen
mit einem aerodynamischen Durchmesser unter 2 Mikrometer optimal für die Ablagerung
in der alveolaren Region der Lunge sind. Teilchen, die einen aerodynamischen
Durchmesser zwischen 2 und ungefähr
5 Mikrometer aufweisen, tendieren dazu, geeigneter für die Abgabe
an die Bronchiolen- oder Bronchienregionen zu sein. Teilchen mit
einem aerodynamischen Durchmesserbereich größer als 6 Mikrometer sind für die Abgabe
an die larygeale Region, den Hals oder Nasenwege geeignet.
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Wie
hier verwendet, werden Teilchen von 6 Mikrometer oder weniger als "respirierbar" oder "innerhalb des respirierbaren
Bereiches" bezeichnet.
Der Prozentsatz der Teilchen innerhalb einer gegebenen Dosis eines
aerosolierten Medikamentes, der eine "respirierbare" Größe im Vergleich
mit der Gesamtdosis aufweist, wird wiederum als die "Feinpartikelfraktion" (FPF) oder "Feinpartikelmasse" (FPM) der Dosis
bezeichnet.
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Die
Feinpartikelfraktion und das Absetzungsverhalten der auf inhalierter
Lösung
oder Suspension basierenden Medikamente hängt stark von der Konstriktion
und Leistung des Abgabesystemgerätes
ab. Allgemein gesprochen, steigt die FPF mit abnehmenden Durchmesser
der Betätigungsdüsen-Ausgangsöffnung. Siehe
Lewis et al., "Effects
of Actuator Orifice Diameter an Beclomethason Dipropionate Delivery
From a PMDI HFA Solution Formulation", Poster Presented at Respiratory Drug
Delivery VI (4.-7. Mai 1998), Nilton Head, South Carolina USA.
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Dieses
Phänomen
kann als ein Ergebnis einer Abnahme in der Geschwindigkeit des Partikels,
der aus der Düsenausgangsöffnung ausgeworfen
wird, erklärt
werden. Eine Reduktion in der Größe der Treibmitteltropfen
oder Teilchen, die aus einer MDI-Düse austreten, senkt signifikant
die Geschwindigkeit des ausgestoßenen Materials. Durch Reduktion
der Größe und Geschwindigkeit
von Partikeln, die eine MDI-Düse
verlassen, bevor die Teilchen den Rachen des Patienten erreichen,
ist es möglich,
die Rachenablagerung zu minimieren, wodurch so die Feinpartikelfraktion
der abgegebenen Dosis gesteigert wird. Ein Weg sowohl die Größe wie auch
die Geschwindigkeit der ausgestoßenen Flüssigkeitstropfen in MDIs zu
reduzieren ist es, die Ausgangsöffnungsdurchmesser
in den Düsenkanälen zu verkleinern.
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Gerätehersteller
haben diesen Zusammenhang realisiert und stellen Geräte entsprechend
her. Bespak (Vereinigtes Königreich)
stellt einen MDI-Betätiger, Modell
Nr. BK633 mit einer Düse
mit einem 0,25 mm Öffnungsdurchmesser
her, der hohe Feinpartikeldosen aufweisen soll. 3M (Minneapoli,
MN USA) stellt den Proventil®-MDI her, der einen Düsenausgangsdurchmesser
von ungefähr
0,3 mm Durchmesser aufweist, ebenfall mit angeblich hoher FPF.
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Es
wurde jedoch beobachtet, daß solche
Düsen mit
geringen Durchmessern, Geräteverstopfung
aufgrund von Materialablagerung erleben. Materialablagerung kann
zu Geräteversagen
führen,
was lebensbedrohlich in Fällen
sein kann, wo der MDI bei der Notfallbehandlung verwendet wird,
wie bei der Behandlung eines akuten Asthmaanfalls. Da Ausgangsöffnungen
mit kleinem Durchmesser zu der Ablagerung von Material in der Expansionskammer
eines MDIs führen,
ist im allgemeinen eine Balance zwischen der Fähigkeit des Gerätes, Teilchen
mit geeigneter Größe zu erzeugen
und der Fähigkeit
des Gerätes,
Verstopfung zu vermeiden, erforderlich. Diese Balance führt dazu,
daß relativ
größere Düsenöffnungsdurchmesser
verwendet werden, wie ungefähr
0,5 mm.
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Da
die Erfahrung gezeigt hat, daß Düsenöffnungen
des Typs, der in 1 gezeigt wird, leichter verstopfen,
da die Öffnungsgröße deutlich unter
0,5 mm im Durchmesser fällt,
ist es typisch, daß eine
Düsenöffnung in
dem Bereich von 0,5 mm im Durchmesser liegen wird und die respirierbare
Fraktion der Dampfwolken, die aus solchen Geräten abgegeben werden, liegt
im allgemeinen in dem Bereich von 15 bis 40%, abhängig von
den Formulierungen und Testverfahren.
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Die
respirierbare Fraktion der Aerosolwolke, die von einem MDI ausgestoßen wird,
kann durch die Verwendung eines Zusatzstückes, das ein großvolumiger
Spacer genannt wird, der an dem MDI-Mundstück angebracht ist, gesteigert
werden. Ein typischer Spacer weist eine Speicherkammer von 250 und
1000 ml in Größe aus,
die die MDI-Aerosolwolke halten kann, bevor der Patient inhaliert.
Ein Spacer kann effektiv die MDI-Aerosolwolke verlangsamen und mehr
Zeit für
die Aerosoltropfen vor der Inhalation zu trocknen, ermöglichen.
Als ein Ergebnis wird der Patient eine trockenere und weichere Aerosolwolke
mit viel weniger Medikamentenablagerung in dem Mund und Rachen inhalieren.
Zusätzlich
erlaubt der Spacer eine größere Flexibilität bei der Synchronisation
der Betätigung
des MDIs und der Patienteninhalation.
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Aufgrund
der Aufprallablagerung und Schwerkraftabsetzung innerhalb des Spacers
ist jedoch der Medikamentenverlust in einem Spacer signifikant.
Als ein Ergebnis ist die Dosis, die den Spacer verläßt, viel
kleiner als die Dosis, die aus einem MDI ohne einen Spacer ausgestoßen wird.
Der Nettoeffekt ist, daß ein
Spacer effektiv die Medikamentenablagerung von dem Mund und Rachen
eines Patienten zu dem Spacer verlagert, aber ohne eine signifikante
Verbesserung in der Nettomenge von Medikamenten, die an die Ziele
abgegeben wird.
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So
leiden die Spacer, obwohl sie bewiesen haben, daß sie im Hinblick auf Prozentsatz
respirierbarer Teilchen, die das Gerät verlassen, nützlich sind,
an dem Nachteil, daß sie
nicht tatsächlich
die Menge an respirierbare, Material, das in die Lunge eintritt,
auf einen signifikanten Grad steigern.
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Weitere
Nachteile von Spacern sind, daß die
Spacer zu den Kosten und der Gesamtgröße eines MDIs beitragen. Gesteigerte
Kosten führen
offensichtlich zu einer größeren finanziellen
Last für
diejenigen, die für die
Gesundheitsversorgung zahlen. Gesteigerte Größe machen den MDI unbequemer
zu tragen und machen den Patienten auffälliger, wenn er seinen Inhalator
in der Öffentlichkeit
verwendet. Patienten-Compliance erfordert es, daß das Gerät getragen und verwendet wird.
Es ist weniger wahrscheinlich, daß größere Geräte getragen werden und ein
großes
Gerät kann
zu unerwünschter
Aufmerksamkeit für
seinen Verwender in der Öffentlichkeit
führen.
Daher ist es allgemein erwünscht,
die MDIs so klein wie möglich
zu machen und die Vermeidung der Verwendung eines Spacers ist ein
Weg, dieses Ziel zu erreichen.
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Im
Lichte des obigen gibt es einen wahrnehmbaren Bedarf, einen MDI
zu entwickeln, der in der Lage ist, Teilchenwolken zu erzeugen,
die Teilchen von respirierbarer Größe enthalten.
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Es
gibt einen Bedarf, einen MDI zu entwickeln, der in der Lage ist,
höhere
Feinpartikelfraktionen zu erzeugen.
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Es
gibt einen Bedarf, ein MDI-Gerät
zu entwickeln, das die Geräteablagerung
und/oder Rachenablagerung reduziert.
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Es
besteht ein Bedarf, einen MDI zu entwickeln, der die Geschwindigkeit
und/oder Größe von Teilchen/Tröpfchen,
die von dem Gerät
ausgestoßen
werden, reduziert.
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Es
besteht ein Bedarf, einen MDI zu entwickeln, der Geräteversagen
aufgrund von Verstopfung vermeidet.
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Zuletzt
besteht ein Bedarf, einen MDI zu entwickeln, der klein und unauffällig ist
und den Bedarf für einen
Spacer vermeidet.
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Das
neuartige Inhalatordesign, das hier beschrieben wird, soll ein oder
mehrere dieser Überlegungen angehen,
wie auch andere, wie es jemandem mit normaler Bewanderung auf dem
Fachgebiet bewußt
sein wird.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
Anmelder haben überraschenderweise
herausgefunden, daß der
gesteigerte Grad an Materialablagerung, den man typischerweise bei
der Verwendung von Düsenöffnungen
mit einem Durchmesser von 3 mm oder weniger begegnet, auf ein Niveau
bei oder unter demjenigen reduziert werden kann, das man bei Düsen mit
größerem Durchmesser
erlebt, während
dennoch hohe Feinpartikelfraktionen produziert werden, die durch
Verwendung von Düsen
mit kleinen Durchmesseröffnungen
(0,3 mm oder weniger) erreichbar sind. Dies wird durch Begrenzung
der Länge
des Anteils des Düsenkanals,
der 0,3 mm oder weniger im Durchmesser aufweist, auf 0,5 mm oder
weniger in der Länge
erreicht.
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Solch
eine Düsenkonfiguration,
wahlweise eingebettet in ein ausgewähltes glattes Niedrig-Adhäsionsmaterial
oder Material mit geringer Oberflächenenergie, mit oder ohne
andere Design-Eigenschaften, ergibt einen neuartigen MDI-Betätiger mit überlegenen
Leistungscharakteristiken gegenüber
denjenigen, die in der vorhergehenden Wissenschaft offenbart werden.
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Daher
ist die vorliegende Erfindung ein Dosierinhalator gemäß Anspruch
1. Die anderen Ansprüche legen
optionale Merkmale der vorliegenden Erfindung dar.
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Daher
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen neuartigen
MDI bereitzustellen, wie hier offenbart und/oder beansprucht wird.
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Es
ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen MDI-Betätiger bereitzustellen,
der in der Lage ist, Medikamententeilchen von respirierbarer Größe zu erzeugen.
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Zusätzlich ist
es eine alternative Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen MDI-Betätiger bereitzustellen,
der Dosen mit hoher Feinpartikelfraktion hervorbringt.
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Weiter
ist es eine alternative Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen
MDI-Betätiger
bereitzustellen, der eine Teilchenwolke von akzeptabler Geschwindigkeit
erzeugt, wodurch die Menge der Rachenablagerung erniedrigt wird.
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Noch
weiter ist es eine alternative Aufgabe der Erfindung einen MDI-Betätiger bereitzustellen,
der keinen Spacer braucht.
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Zuletzt
ist es eine alternative Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen
Inhalator mit verringerter Inzidenz an Düsenverstopfung und assoziiertem
Geräteversagen
bereitzustellen.
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Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist
eine Querschnittsansicht eines MDIs auf dem zuvor beschriebenen
Stand der Wissenschaft.
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2A–2D stellen
verschiedene alternative Kanalkonfigurationen in der Betätigungsdüse der vorliegenden
Erfindung dar.
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3A stellt
eine zusätzliche
alternative Düsenkonfiguration
in der Betätigungsdüse der vorliegenden Erfindung
dar.
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3B stellt
einen vergrößerten Teil
der Düse
von 3A dar.
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4A stellt
eine zusätzlich
alternative Düsenkonfiguration
in der Betätigungsdüse der vorliegenden Erfindung
dar.
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4B stellt
einen vergrößerten Teil
der Düse
von 4A dar.
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5 ist
eine Schnittdarstellung eines MDIs, der eine Betätigungsdüse der vorliegenden Erfindung beinhaltet.
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6 stellt
den MDI aus 5 mit einer Explosionsdarstellung
des neuartigen Betätigers
dar.
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7 ist
ein Diagramm einer konischen Düse.
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8 ist
die graphische Darstellung der Daten, die in Tabelle 2 gezeigt werden.
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9 ist
eine graphische Darstellung der Ablagerungsdaten aus den Tabellen
5A und 5B.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Bevorzugte Ausführungsarten
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Eine
erste Ausführungsart
der Düse
des Betätigers
der vorliegenden Erfindung wird in verschiedenen Konfigurationen
in den 2A–2D gezeigt.
Wie darin gezeigt wird, umfaßt
Düse 2 eine
Platte mit einer ersten Oberfläche 4 und
einer zweiten Oberfläche 6,
mit einem Ausgangskanal 8, der sich zwischen diesen zwei
Oberflächen
erstreckt.
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Die
Anmelder haben herausgefunden, daß das Design und Dimensionen
des Kanals, allein oder in Verbindung mit den Oberflächencharakteristiken
der Düse,
verbesserte Leistungscharakteristiken bei Geräten hervorbringen, die solche
Düsen verwenden.
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Insbesondere
wurde herausgefunden, daß Düsen mit
Kanälen
mit minimalen Durchmessern von 0,3 mm oder weniger in MDI-Betätigern verwendet
werden können,
um hohe respirierbare Fraktionen von vernebelten Teilchen zu ergeben.
Solche hohen respirierbaren Fraktionen sind ohne die Erfahrung des
gleichen Grades an Verstopfung, wie sie bei Düsen-MDIs mit kleinem Durchmesser
auf dem bisherigen Stand der Wissenschaft erlebt wurde, erhältlich.
Die Länge
dieses Anteils des Düsenkanals,
der einen Durchmesser von 0,3 mm oder weniger aufweist (hier auch
bezeichnet als "der
enge Teil des Kanals"),
beträgt
nicht mehr als 0,5 mm in Länge.
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2A zeigt
eine erste Ausführungsart
einer solchen Düse.
In 2A wird Kanal 8 als parallelseitig und
tubulär
gezeigt. Der Kanal weist einen Durchmesser d von 0,3 mm oder weniger
auf und die Gesamtlänge des
Kanals, in diesem Fall die Distanz zwischen den ersten und zweiten
Oberflächen 4 und 6,
beträgt
0,5 mm oder weniger.
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2B stellt
eine zweite Ausführungsart
einer Düse
der vorliegenden Erfindung dar, worin sich der Kanal 8 verjüngt und
der Durchmesser des Kanals, wie er an der ersten Oberfläche 4 gemessen
wird, ist schmaler als der Durchmesser des Kanals, wie er an der
zweiten Oberfläche 6 gemessen
wird. An einem Punkt entlang der Länge eines Kanals erreicht der
Durchmesser des Kanals einen Durchmesser D', wo der Durchmesser des Kanals 0,3
mm beträgt.
Es wurden höhere
respirierbare Fraktionen produziert, wenn die Länge des Kanals, der 0,3 mm
oder weniger ist, in diesem Fall die Länge des Kanals zwischen D' und d, 0,5 mm oder
weniger beträgt.
Der Punkt in dem engen Teil des Kanals, an dem der Durchmesser sein
Minimum erreicht, wird hier als die "Konstriktion" des Kanals bezeichnet. In 2B befindet
sich die Konstriktion an dem Punkt des minimalen Kanaldurchmessers
d.
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2C stellt
eine weitere Ausführungsart
der Düse
der vorliegenden Erfindung dar, worin die Verjüngung des Kanals zu derjenigen,
die in 2B bezeigt wird, umgekehrt ist,
so daß der
größere Durchmesser D
an der ersten Oberfläche 4 gemessen
wird und der schmalere Durchmesser d an der zweiten Oberfläche 6 gemessen
wird. Wieder stellt D den Punkt dar, an dem der Durchmesser des
Kanals 0,3 mm beträgt,
und die Länge
zwischen D' und
der Konstriktion d beträgt
0,5 mm oder weniger.
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2D stellt
noch eine weitere Ausführungsart
der Düse
der vorliegenden Erfindung dar. In 2 weist
der Düsenkanal
einen konvergierende Verjüngung
auf, worin sich der Kanal 8 zwischen der ersten Oberfläche 4 und
der zweiten Oberfläche 6 erstreckt
und sich von diesen beiden Oberflächen nach innen verjüngt. Die
verjüngten
Wände des
Kanals treffen sich an einer Konstriktion, gezeigt mit dem Durchmesser
d. D' und D'' stellen Punkte entlang der Länge des
Kanals dar, wo der Durchmesser des Kanals 0,3 mm oder weniger beträgt. Die
Entfernung zwischen D' und
D'' ist idealerweise
0,5 mm oder weniger.
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Bei
jeder Ausführungsart
mit einem Kanal, bei der der Kanaldurchmesser an irgendeinen Punkt
0,3 mm oder weniger beträgt
und der Kanaldurchmesser entlang seiner Länge differiert, glaubt man
nicht, daß der Teil
des Kanals, der größer ist
als 0,3 mm, eine signifikante Rolle bei der Ausbeute an hohen Feinpartikelfraktionen
spielt. Daher kann zum Beispiel, wie in den 2B, 2C und 2D gezeigt
wird, der Teil des Kanals zwischen D und D' von jeder Länge sein. Die Anwendung des
Merkmals wird in den 3A und 3B und 4A und 4B dargestellt,
welche Düsenkonfigurationen
der gegenwärtigen
Erfindung darstellen, wo der Kanal 8 eine kontinuierliche
Verlängerung
eines Durchgangsweges ist, der in einem Düsenblock 132 definiert
ist.
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3B ist
ein vergrößerter Schnitt
von 3A, während 4B ein
vergrößerter Schnitt
von 4A ist. Die 3B und 4B zeigen
die Verengung des Kanals 8, wie er sich einem kleinen Kanaldurchmesser (Konstriktion)
d annähert.
Der letztendliche Ausgang des Kanals (als d bezeichnet) beträgt 0,3 mm
oder weniger im Durchmesser. Wie es bei anderen Ausführungsarten
der Erfindung der Fall war, kann der Kanal einen engen Anteil vor
d aufweisen, wo der Durchmesser des Kanals 0,3 mm erreicht, wie als
D' gezeigt wird.
Die Distanz zwischen d und D' beträgt 0,5 mm
oder weniger.
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Die
Düsenkanalkonfigurationen
werden in verschiedenen Betätigerdüsen-Blockdesigns für den Einschluß in MDI-Betätigern angewendet.
Die Gruppe von Ausführungsarten,
die in den 2A–2D gezeigt werden,
können
in einem MDI verwendet werden, wie in den 5 und 6 gezeigt
wird.
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5 stellt
einen Inhalator 12 dar, der einen Behälter 14 und einen
Betätigungskörper 16 umfaßt. Der Behälter 14 enthält Flüssigkeit
F und besitzt eine Meßventilanordnung 18 mit
einem Ventilschaft 20, der sich davon erstreckt.
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Die
Abmeßventilanordnung
arbeitet longitudinal, um das Abmessen und die Freisetzung einer
Menge der Flüssigkeit
in den Ventilschaft 20 hervorzurufen, der eine innere Leitung
(nicht gezeigt) von einem vorbestimmten Volumen besitzt. So passiert
die abgemessene Dosis durch die Ventilschaftleitung, um den Behälter zu
verlassen.
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Der
Behälter 14 ist
innerhalb eines zentralen Hohlraums 22 positioniert, der
innerhalb des Hauptkörpers 24 des
Betätigungskörpers 16 gebildet
wird. Ein Mundstück 26 erstreckt
sich von dem Hauptkörper 24 und
definiert einen Durchgangsweg 28 mit einer Mundstücköffnung 30.
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Ein
Düsenblock 32 ist
innerhalb des zentralen Hohlraums 22 positioniert. Der
Düsenblock
kann ein integral gebildetes System sein, das durch irgendein geeignetes
Verfahren hergestellt wird, das auf dem Fachgebiet bekannt ist,
zum Beispiel durch Spritzguß und
darauffolgende Verarbeitung. Alternativ kann der Düsenblock
ein einzelner Bestandteil sein oder aus multiplen Bestandteilen
hergestellt werden.
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Wie
in 6 gezeigt wird, ist der Düsenblock 32 von der
multiplen Bestandteilart. Er besteht aus einem primären Betätigerbestandteil 34 mit
zwei Hälften,
die über
einen Verbindungsstift 36 gekoppelt sind. Der primäre Betätigerbestandteil
besitzt eine obere Ausdehnung 38, einen mittleren Anteil 40 und
eine untere Ausdehnung 42.
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Die
obere Ausdehnung 38 weist eine Ventilschaftvertiefung 44 auf,
die darin definiert ist, und die Ventilschaftvertiefung besitzt
einen Boden 46. Zwischen der oberen Ausdehnung und unteren
Ausdehnung ist eine Schulter 48 positioniert, die ein obere
Widerlageroberfläche 50 und
eine untere Widerlageroberfläche 52 definiert.
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Der
mittlere Teil 40 des primären Betätigerbestandteiles 34 definiert
eine innere Kammer 54. Die innere Kammer 54 weist
eine proximalen und distalen Anteil auf. Der proximale Anteil definiert
einen Einlaß 56,
der im Boden 46 der Ventilschaftvertiefung 44 gebildet
wird. Der distale Anteil der Kammer besitzt einen Auslaß, der in
einer Wand der Kammer gebildet wird, die eine Düse 2 umfaßt.
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Es
wird bewußt
sein, daß dieser
Anteil der Wand des Düsenblocks,
der die Düse
bildet, integral mit dem Rest des Düsenblocks gebildet werden kann
oder ein separat hergestelltes Stück sein könnte, das dann mit dem Rest
des Düsenblocks
zusammengefügt
wird. Bei der Ausführungsart,
die in 6 gezeigt wird, besteht die Wand des Düsenblocks
aus einer getrennten Materialplatte oder einem Materialfilm. Die
Struktur dieser Platte oder des Filmes wird hier im Hinblick auf
die 2A–2D diskutiert.
Die Düsenplatte 2 wird
in eine distale Vertiefung 60 in dem mittleren Teil des
primären
Betätigerbestandteiles
eingepaßt.
Eine Unterlegscheibe oder eine Dichtung 62 wird zwischen
der inneren Oberfläche
der Platte und der distalen Vertiefung auf eine abdichtende Weise
positioniert.
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Die
Platte 2 besitzt eine innere Oberfläche, die zur Kammer hinweist,
und eine äußere Oberfläche, die in
die entgegengesetzte Richtung von der inneren Oberfläche weist,
wobei sich der Kanal (die Kanäle) 8 hindurch
erstreckt (erstrecken).
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Die
primäre
Betätigerbestandteil 34 wird
durch Kopplung der zwei Hälften
der Bestandteile zusammen mit Stift 36 zusammengefügt. Die
tubuläre
obere Manschette 68 wird friktional über die obere Ausdehnung 38 des
Düsenplattenhalters
eingepaßt
bis sie die obere Wiederlageoberfläche 50 der Schulter 48 kontaktiert.
Eine zweite tubuläre
Manschette oder untere Manschette 70 paßt über Schaft 66 und
neigt sich über
den mittleren Anteil 40 des primären Betätigerbestandteils. Wenn zusammengefügt, grenzt
das obere Ende 74 der unteren Manschette an die untere
Widerlageroberfläche 52 der
Schulter 48. Die untere Manschette 70 besitzt
eine sich verjüngende,
im allgemeinen tubuläre
Ausgangsöffnung 72,
die sich durch die Manschette erstreckt. Die untere Manschette ist
so geformt, daß ihre
innere Konfiguration mit der äußeren Oberflächenneigung
des mittleren Anteils des primären
Betätigerbestandteiles,
mit dem sie in physikalischen Kontakt steht, konform geht. Wenn zusammengefügt, befinden
sich die sich verjüngende
Ausgangsöffnung
der unteren Manschette und der Auslaß der Düse in einer Linie. Die tubuläre Manschette
wirkt so, daß sie
den zusammengefügten
Düsenblock
zusammenhält.
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So
konfiguriert wird der Düsenblock 32,
welcher sich in diesem Fall auf die kollektive Anordnung des primären Betätigerbestandteiles,
Stiftes, Dichtung, Düsen(grenz)platte
und Manschetten bezieht, in den zentralen Hohlraum des Betätigungskörpers positioniert,
wie in 5 gezeigt wird. Der Düsenblock 32 ist idealerweise
mit einer Eingangsvertiefung 74 ausgestattet, die in dem
Boden 76 des Hauptkörpers 24 des
Betätigungskörpers 16 gebildet
wird. Wenn so positioniert, liegt die sich verjüngende Öffnung 72 des Düsenblocks in
einer Linie mit dem Durchgangsweg 28 des Mundstückes 26.
Schaft 66, der aufgereiht sein kann, erstreckt sich durch
ein Loch 78 in dem Boden des Betätigungskörpers und wird mit dem Befestiger 80 festgemacht,
um den Betätiger
in dieser Position zu sichern.
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Um
den Dosierinhalator, der in 5 dargestellt
wird, zusammenzufügen,
wird Behälter 14 in
den zentralen Hohlraum 22 positioniert, so daß der Ventilschaft 20 in
der Ventilschaftvertiefung oder dem Schaftblock 44 des
Düsenblocks 32 empfangen
wird. Das Ende des Ventilschaftes grenzt an den Boden 46 der
Ventilschaftvertiefung und es wird eine Dichtung zwischen der äußeren Oberfläche des
Ventilschaftes und den Wänden
der Ventilschaftvertiefung gebildet. Diese Dichtung kann aus der
Friktionsanpassung zwischen dem Schaft und Vertiefungsoberflächen resultieren,
aber kann auch mit der Hilfe von geeigneten Materialien oder Beschichtungen,
die auf die Vertiefungswände
und/oder äußere Schaftoberfläche aufgebracht
werden, gesteigert werden.
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Wenn
der Ventilschaft auf diese Weise positioniert ist, liegt das offene
Ende der Ventilschaftleitung in einer Linie mit der Einlaßöffnung in
dem Boden der Ventilschaftvertiefung, die sich in die innere Kammer 54 des
Düsenblockes
erstreckt. Die innere Ventilschaftleitung, der Kammereinlaß, die Kammern
und der Kammerauslaß stehen
in Flüssigkeitskommunikation
miteinander und umfassen daher einen Flüssigkeitsflußweg durch
den Düsenblock.
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Die
Ventilschaftleitung und die Kammer bilden das Volumen einer Expansionskammer
innerhalb des Inhalators, welche hier später im Detail diskutiert werden
wird.
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Alternative
Düsenblockdesigns
werden wiederum mit Hinweis auf die 3A und 3B und 4A und 4B gezeigt.
In diesen Ausführungsarten
wird den Düsenblock 132 in
einem einzelnen Stück
geformt. Der Düsenblock
besitzt eine Ventilschaftvertiefung 144, die einen Boden 146 aufweist.
Der Boden 146 definiert einen Kammereinlaß, der sich
in eine innere Kammer 154 erstreckt. An dem anderen Ende
der Kammer befindet sich ein Kammerauslaß, der die Form eines Kanals 8 annimmt,
der sich durch den Düsenblock
erstreckt.
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Wie
denjenigen mit normaler Bewanderung bewußt sein wird, soll der Düsenblock
innerhalb des zentralen Hohlraumes eines Betätigungskörpers positioniert sein, wie
mit Hinweis auf 5 beschrieben wird. Der Kanal
und die Öffnung
des Mundstückes
des Betätigungskörpers liegen
im allgemeinen in einer Linie, so daß das Material, das aus dem
Kanal ausgestoßen
wird, durch die Mundstücköffnung geleitet
wird.
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Wenn
in einem Dosierinhalator zusammengefügt, beteiligt die Ventilschaftvertiefung 144 des
Düsenblocks
den Ventilschaft 20, der sich von dem Behälter erstreckt
(nicht gezeigt). Das offene Ende des Ventilschaftes kontaktiert
den Boden 146 des Düsenblocks
auf dieselbe Weise wie sie zuvor beschrieben wurde.
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Um
dieses Gerät
zu benutzen, wird der Behälter
in den Betätiger
hineingedrückt.
Die Bewegung des Behälters
veranlaßt
das Abmeßventil
dazu, ein fixiertes Volumen der Flüssigkeit abzumessen, welches
eine individuelle Dosis bildet. Die abgemessene Dosis der Flüssigkeit
passiert in und durch die Ventilschaftleitung und in die innere
Kammer des Düsenblocks
durch den Kammereinlaß.
Beim Verlassen der unter Druck stehenden Umgebung des Behälters expandiert
der Treibmittelbestandteil der Flüssigkeit schnell innerhalb
der Expansionskammer und wird als einzelne Tropfen oder Teilchen
durch den Auslaß auf
dem Düsenblock
ausgetrieben.
-
Kanalkonfiguration
-
Wie
zuvor erklärt
wurde, wird die Leistung eines Dosierinhalators bei der Erzeugung
von Teilchen in respirierbarer Größe aus einer abgemessenen Dosis
von Flüssigkeit
ohne Verstopfung durch die Dimensionen des Ausgangskanals 8 beeinflußt. Die
Teilchengrößenerzeugung
und assoziierte Feinpartikelmasse wird als eine Funktion eines kleinen
Kanaldurchmessers wahrgenommen. Um daraus Vorteil zu ziehen, erreicht
die vorliegende Anmeldung eine hohe FPF-Produktion durch Einschluß von einem
Kanal (Kanäle)
mit geringem Durchmesser in die Düse. Diese Kanäle weisen
einen Durchmesser von 0,3 mm oder weniger, vorzugsweise zwischen
0,25 und 0,05 mm, wie 0,2 mm, 0,15 mm oder 0,1 mm, auf.
-
Die
Ablagerung von Material an den inneren und äußeren Oberflächen des
Gerätes
reduziert die Menge an Material, das tatsächlich an die Zielgebiete in
dem Körper
eines Patienten abgegeben wird. Materialablagerung in einem MDI
kann innerhalb der Expansionskammer des Betätiger-Düsenblocks,
zum Beispiel auf den inneren Wänden
der Expansionskammer, einschließlich
innerhalb des Auslaßkanals
(der Auslaßkanäle), und
auf der äußeren Oberfläche der
Düse in
der Umgebung des Düsenkanalausgangs
(der Düsenkanalausgänge) auftreten.
Wenn das Material in Standarddüsen,
die bei dem bisherigen Stand der Wissenschaft gefunden werden, abgelagert
wird, tendiert es dazu, in der Expansionskammer und auf der äußeren Düse zu akkumulieren.
Der Materialaufbau kann Materialbrücken hervorrufen, die allmählich den
Fluß durch
den Düsenkanal
unterbinden.
-
Es
ist die Beobachtung der Anmelder, daß Materialaufbau am wahrscheinlichsten
Verstopfungsprobleme hervorruft, wenn er innerhalb der inneren Kammer
des Düsenblocks
auftritt, insbesondere in dem Teil des Kanals, wo der Kanaldurchmesser
unter 0,3 mm fällt.
Daher haben die Anmelder überraschenderweise
herausgefunden, daß die
Verstopfung, die normalerweise mit Ventilen mit geringem Durchmesser
assoziiert ist, reduziert oder vermieden werden kann, indem man
die Länge
dieses Teils des Kanals, der einen Durchmesser von 0,3 mm oder weniger
aufweist (der "enge
Teil"), auf 0,5
mm oder weniger in der Länge
senkt. Zum Beispiel kann der enge Teil des Kanals weniger als 0,5
mm, vorzugsweise 0,4 mm oder weniger, wie 0,35 mm, 0,3 mm, 0,25
mm, 0,2 mm, 0,15 mm, 0,1 mm oder 0,05 mm, wie auch geringere Längen, betragen.
Diese kürzeren
Längen
können äußerst gering
sein, wie wenn eine sich verjüngende
Kanaldüse
0,3 mm an ihrem schmalsten Punkt beträgt. In einem solchen Fall würde die
Länge des
engen Teils nur die Dicke des Randes des Kanals an seiner äußeren Oberfläche betragen.
-
Die
Kanäle
selber können
parallelseitig, wie in 2A, sich verjüngend, wie
in 2B, 2C, 3A und 4A,
oder konvergent, wie in 2D sein.
Die sich verjüngende
Form kann eine Konstriktion des Kanals an irgendeinem Punkt entlang
ihrer Länge
aufweisen. Das bevorzugte Kanalprofil weist sich verjüngende Seiten
auf, wo sich die verengte Konstriktion an dem Ausgang des Kanals
befindet (sprich ein sich vorwärts
verjüngender
Kanal). Es wurde beobachtet, daß dieser
sich vorwärts
verjüngende
Kanal synergistisch mit einer Düsenplatte
mit reduzierter Dicke funktioniert, um weiter die Ablagerung zu
reduzieren und Düsenverstopfung
zu minimieren.
-
Mit
Verweis auf 7 kann der Winkel der Verjüngung β des Kanals
irgendeiner sein, der in der Lage ist, bei der Herstellung erreicht
zu werden. Der Winkel der Verjüngung
bei der verjüngenden
Form beträgt
vorzugsweise zwischen 30 und 60 Grad. In einigen Fällen wird
der Verjüngungswinkel
durch das ausgewählte
Material und das Herstellungsverfahren bestimmt. Zum Beispiel weist
photolithographiertes Silicium einheitlich einen Winkel der Verjüngung von
54,7 Grad aufgrund des verwendeten chemischen Verfahrens und der
Eigenschaften des Materials, die diesem Verfahren unterworfen werden,
auf.
-
Die
Kanäle
können
jede Querschnittskonfiguration aufweisen, einschließlich zirkulär, oval,
quadratisch, rechteckig, oder polyangulär, die bei der Herstellung
erreicht werden kann. Die Querschnittsform des Kanals kann auch
von dem ausgewählten
Material abhängen.
Zum Beispiel weist chemisch geätztes
photolithographiertes Silicon allgemein Kanäle mit einem quadratischen
Querschnitt auf. Vorzugsweise sind die Kanäle im Querschnitt zirkulär. Geeignete
Verfahren zur Erzeugung von Kanälen
beinhalten chemische Ätzung,
mechanisches, thermisches oder Laserbohren, Formung oder Zerspanung.
-
Die
Durchmessermessungen für
die vorliegende Erfindung werden auf eine Seit-zu-Seit-Weise für Kanäle mit zirkulärem Querschnitten
durchgeführt.
Wenn die Kanäle
nicht zirkulär
im Querschnitt sind, wird der Durchmesser durch hydraulischen Durchmesser
bestimmt, der als 4-mal das Querschnittsgebiet, geteilt durch den
Umfang an dem Querschnitt definiert ist. Als ein Beispiel beträgt der hydraulische
Durchmesser für
ein Quadrat = 4d2/(4d), wobei d die Länge der
Quadratseite ist.
-
Jede
Zahl an Ausgangskanälen
kann in den Düsenblock
eingeschlossen sein, die bevorzugte Anzahl von Kanälen beträgt jedoch
16 oder weniger, mehr vorzuziehen 9 oder weniger und am besten von
1 bis 4 Kanäle.
-
Die
Kanäle
können
in irgendeiner geeigneten Anordnung in der Düsenplatte oder einem ausgewählten Teil
der Düsenblockwand
positioniert sein. Sie können
in jeder geeigneten Entfernung voneinander liegen. Eine geeignete
Kanalanordnung ist eine, die die strukturelle Integrität und Robustheit
des mit Wänden
versehenen Anteils, das Potential, das Material auf einer Oberfläche einer
Düse abgelagert
wird und die erreichbare Feinpartikelmasse der Wolke, die aus dem
Betätiger
ausgestoßen
wird, ausbalanciert. Um die Robustheit zu maximieren und die Feinpartikelfraktion
zu optimieren, sollten die Löcher
soweit voneinander entfernt wie möglich sein. Um die innere Oberflächenablagerung
zu minimieren, sollten die Löcher
jedoch so nah wie möglich beieinandergehalten
werden. Bei Düsen,
die multiple sich verjüngende
Kanäle
verwenden, wird die Robustheit des mit Wänden versehen Teils hauptsächlich durch
die Entfernung zwischen den größeren Öffnungen
auf einer speziellen Oberfläche
des Anteils oder der Wand, die den Kanal (oder die Platte) definiert,
bestimmt. Es wird geglaubt, daß eine
Konfiguration, bei der die größeren sich
verjüngenden
Kanalöffnungen
ungefähr
0,05 mm voneinander entfernt liegen, optimal für die Minimierung von Ablagerung
ist, während
ausreichend Festigkeit und Feinpartikelfraktionsleistung bereitgestellt
wird. Es wird bewußt
sein, daß abhängig von
dem ausgewählten
Material, die minimalen Entfernungen zwischen den großen Öffnungen
stark durch die Herstellungstoleranz des Materials, das ausgewählt wird,
um die Düse
herzustellen, beeinflußt
werden.
-
Die
Anzahl der Kanäle
und der Durchmesser der Kanäle
sollten so konfiguriert sein, daß der gesamte minimale Querschnittsflußbereich
innerhalb der Kanäle
an der Konstriktion weniger als 0,25 mm2,
und vorzugsweise weniger als 0,2 mm2 und
am besten 0,01 mm2 oder weniger beträgt.
-
Vorzugsweise
ist der Querschnittsflußbereich
so, daß die
Abgabezeit der abgemessenen Dosis 2 Sekunden oder weniger und vorzugsweise
1 Sekunde oder weniger beträgt,
wobei die beste Abgabezeit 0,5 Sekunden oder weniger beträgt.
-
Herstellungsmaterialien
-
Der
Teil des Düsenblocks,
der den Ausgangskanal (die Ausgangskanäle) definiert, kann ein integraler Bestandteil
des Düsenblocks
sein, der zur gleichen Zeit wie der Düsenblock geformt wird, oder
er kann ein getrennter Bestandteil des Düsenblocks sein, der zusammengefügt wird,
um eine vollständige
Düsenblockeinheit
zu bilden. In jedem Fall kann die Platte oder der Teil der Wand,
die den Düsenkanal
(die Düsenkanäle) enthält, aus
dem gleichen Material oder einem verschiedenen Material als der
Rest des Düsenblocks
hergestellt werden. Darüber
hinaus kann der Düsenblock
und/oder derjenige Teil des Düsenblocks,
der den Kanal definiert, aus irgendeinem geeigneten Material konstruiert
werden, das den Drücken,
die ihm bei einem erwünschten
Treibmittelsystem begegnen, widerstehen kann.
-
Der
Teil der Düsenblockwand,
der die Kanäle
definiert ("mit
Wänden
versehener Teil"),
und/oder der Düsenblock
werden vorzugsweise mit einer Oberfläche hergestellt, die Eigenschaften
aufweist, die die Wahrscheinlichkeit von Materialablagerung reduzieren.
Solche Charakteristiken können
durch Materialien oder Oberflächenbeschaffenheiten
verliehen werden, die glatt und/oder nicht adhäsiv und/oder von niedriger
Oberflächenenergie
sind. Solche Materialien können
Metalle, wie Edelstahl, Gold, Nickel, Messing und Aluminium; Silicon;
oder verschiedene polymere Materialien beinhalten, sind aber nicht
darauf begrenzt.
-
Die
polymeren Materialien beinhalten Polyethylen (PE), Polypropylen
(PP), Polymethylmethacrylat (PMMA), Polyvinylchlorid (PVC), Polyvinyldienchlorid
(PVDC), Polyvinylfluorid (PVF), Polyvinyldienfluorid (PVDF), Polychlortrifluorethylen
(PCTFE), Polytetrafluorethylen (PTFE), fluoriertes Ethylenpropylen
(FEP), Perfluoralkoxy (PFA), Polyamid (PA), Polyethylenterephthalat
(PET), Polybutylenterephthalat (PBT), Polyetherimid (PEI), Polyamidimid
(PAI), Polyimid (PI), Polysulfon (PS), Polyarylsulfon (PAS), Polyethersulfon
(PES), Polyphenylensulfid (PPS), Polyetheretherketon (PEEK), Polydimethylsiloxan
(PDMS) und Polycarbonat (PC) oder Kombinationen und Mischungen davon.
-
Diese
polymeren Materialien sind von typischen Herstellern, wie DuPont,
Dow, General Electric, ICI, 3M, Monsanto, Amoco, BASF, Allied Signal,
Bayer, Eastman, Phillips, LNP etc. erhältlich.
-
Die
Materialien können
auch eine zusammengesetzte Struktur aufweisen, umfassend ein Basissubstrat
und eine Schicht, die das Substrat bedeckt. Das Basissubstratmaterial
kann irgendeines der zuvor erwähnten
Materialien oder irgendein anderes Material, das auf dem Fachgebiet
bekannt ist, das so eingeschätzt
wird, daß es
für die
Zwecke, die hier überlegt
werden, geeignet ist, umfassen. Die Deckschicht kann ein auf Fluor-Polymer,
Silicon oder Fluorsilicon basierendes Material oder ein anderes
Material oder eine Materialmischung mit niedrigen Adhäsionseigenschaften,
oder das glatt ist, oder das eine niedrige Oberflächenenergie besitzt,
beinhalten.
-
Die
Materialien können
ein reines Material oder ein gemischtes Material sein, wie gemischte
polymere Materialien. Alternativ können multiple Schichten der
Deckmaterialien sequentiell auf das Basismaterial aufgebracht werden.
-
Die
Leistung des Düsenblocks
(und der Düse)
kann weiter durch Konstriktion von einem oder mehreren der Bestandteile
des Düsenblocks
aus, oder Beschichtung eines solchen Bestandteiles mit, einem Material,
das eine niedrige Oberflächenenergie
aufweist, glatt ist und/oder das niedrige adhäsive Eigenschaften aufweist,
gesteigert werden.
-
Typische
Materialien mit niedriger Oberflächenenergie
beinhalten Fluor-Polymer und Silicon, Materialien wie PTFE, FEP,
PFA, PVDF und PDMS. Diese Materialien weisen Oberflächenenergien
in dem Bereich von 18 bis 25 Dyn/cm auf. Das Material kann selbst
solche Eigenschaften besitzen oder es kann beschichtet werden, um
solche Eigenschaften zu besitzen. Es kann Plasmabeschichtung verwendet
werden, um dem so behandelten Material Fluor-Polymere, Silicone oder andere Beschichtungen
mit niedriger Oberflächenenergie zu
verleihen.
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Die
obigen Beschichtungen können
durch irgendein Beschichtungs/Herstellungsverfahren, das in der Industrie
bekannt ist, aufgebracht werden, einschließlich Sprühbeschichtung, Tauchbeschichtung,
elektrostatische Beschichtung, chemische Aufdampfung, Plasma-verstärkte chemische
Aufdampfung, kalte Plasmaablagerung und Laminierung.
-
Eine
alternative Eigenschaft, Glätte
der Oberfläche,
von der auch geglaubt wird, daß sie
die Teilchenadhäsion
auf der Oberfläche
beeinflußt,
kann ein innewohnendes Merkmal eines Materials sein oder kann durch
darauffolgende Verarbeitung verliehen werden. Glatte Oberflächen auf
der Düse
reduzieren die Medikamentenablagerung und/oder die Tendenz der Düse, zu verstopfen.
Die Glätteeigenschaften
eines gegebenen Materials können
durch Standardtestapparate, die auf dem Fachgebiet bekannt sind,
getestet werden.
-
Zum
Beispiel kann das Testen auf Glätte
mit einem Instrument durchgeführt
werden, das als ein Pocket Surf II®-tragbares
Oberflächenrauheit-Meßgerät (Federal
Products Co., Providence, RI, USA) bekannt ist. Das Meßgerät verwendet
eine Sonde mit einer Abtastnadel, die sich entlang der Testoberfläche bewegt,
und die Oberflächenrauheit
mißt.
Zwei Parameter können
zum Vergleich verwendet werden. Der erste ist Ra, ein durchschnittlicher
Oberflächenrauheitswert,
berechnet als eine quadratische Mittelhöhe der Rauheitsunregelmäßigkeiten,
die von einer Mittellinie gemessen werden, innerhalb einer fixierten
Länge.
Der Ra-Bereich des Instrumentes beträgt 0,03 bis 6,35 μm. Der zweite
Parameter, Rmax, ist die maximale Rauhheitstiefe
innerhalb der Beurteilungslänge.
Der Instrumentenbereich beträgt
0,2–25,3 μm.
-
Beim
Testen verschiedener Materialien wird es der Abtastnadel erlaubt,
eine Entfernung von 5 mm auf einer Probe eines Materials, das verwendet
wird, um einen gegebenen mit Wänden
versehenen Teil zu konstruieren, abzufahren. Um das Verfahren zu
standardisieren, wird das Instrument zuerst mit einer Standardoberfläche von
3,02 μm
Rauheit kalibriert. Dann wurden einzelne Oberflächen getestet, die die folgenden
Ergebnisse ergaben: Tabelle 1: Oberflächenrauheit verschiedener Materialien
| Material | Ra
(μm) | Rmax (μm) | Abfahrlänge | Kommentare |
| Plastikbetätigerr | 0,28 | 3,0 | 5 | |
| Mikromaschinell
bearbeitetes Edelstahl | 0,6 | 3,7 | 5 | |
| Mikromaschinell
bearbeitetes Messing | 0,25–0,97 | 2,4–4,8 | 5 | |
| 0,0022" Edelstahlfilm | 0,12 | 0,8 | 5 | |
| Silicon-Plättchen | < 0,03* | < 0,2* | 5 | |
-
- * Ra und Rmax waren
bei oder unter dem Nachweisniveau für das Instrument
-
Siliconplättchen,
die typischerweise für
Integrator-Schaltkreisanwendungen hergestellt werden, sind sehr
glatt und besitzen niedrige Adhäsionseigenschaften.
So sind Silicon und Edelstahl bevorzugte Materialien für den mit
Wänden
versehen Teil des vorliegenden Gerätes.
-
Es
gibt zusätzliche Überlegungen,
die auch die Leistung eines Dosisinhalators beeinflussen, die anders
sind als der Kanaldurchmesser und die Länge und die Materialauswahl.
Zum Beispiel wirkt das Design des Flüssigkeitsflußweges durch
den Düsenblock
so, daß es
die Leistung des Geräts
beeinflußt.
-
Expansionskammervolumen
-
Verbesserte
Geräteleistung
kann auch durch das Design der Expansionskammer und des Flüssigkeitsflußweges,
der sich durch den Düsenblock
erstreckt, anderen Gebieten als dem der Kanalkonfiguration zugesprochen
werden. Bei der vorliegenden Erfindung bildet die innere Höhle der
Ventilschaftleitung und die innere Kammer des Betätigers zusammen
ein Expansionskammervolumen. Das Expansionskammervolumen ist daher
das gesamte innere Volumen dieser zwei Bestandteile. Bei der Ausführungsart,
die in den 3A, 4A, 5 und 6 dargestellt
wird, beträgt
das Volumen dieser Expansionskammer 30 μl oder weniger, vorzugsweise
20 μl oder
weniger, mehr vorzuziehen zwischen 5 und 20 μl, wie 16 μl. Man glaubt, daß die Ablagerung
innerhalb des Düsenblocks
durch Einschluß eines
kleineren Expansionskammervolumens reduziert wird.
-
Expansionskammer-Flußeigenschaften
-
Der
Flüssigkeitsfluß von dem
Einlaß in
die innere Kammer zu dem Auslaß ist
so entwickelt, daß er
flüssigkeitsdynamisch
ist, indem die innere Konstriktion und die Materialien des Düsenblocks
so entwickelt sind, daß sie
die Dicke der Grenzschicht der viskosen Flüssigkeit, die in Kontakt mit
der inneren Oberfläche
des Düsenblockes
kommt, reduzieren und den Kontaktbereich der fließenden Flüssigkeit
mit den inneren Oberflächen minimieren.
Die Reduktion der Grenzschichtdicke dient dazu, Materialakkumulation
auf den inneren Oberflächen
der Expansionskammer während
normaler Verwendung des Gerätes
zu minimieren. Dies wird durch Minimierung der Oberflächenrauheit
der Kammer, durch Einschluß gradueller Änderungen
in der Geometrie der inneren Bestandteile und durch Auswahl geeigneter
innerer Oberflächenkonturen
erreicht.
-
Optimal
erstreckt sich die innere Kammer zwischen dem Kammereinlaß und der
Düse ohne
die Bildung irgendwelcher abrupten Winkel oder Nebenhöhlungen,
wie diejenigen, die in dem Beispiel des vorherigen Standes der Wissenschaft,
das in 1 gezeigt wird, gesehen werden. Es ist den Erfindern
bewußt,
daß die
Merkmale, die toten Raum in der Kammer erzeugen, Ablagerungsstellen
für Material
bereitstellen, das hindurchfließt.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung auch ein inneres Kammerdesign
mit einer tubulären,
glattwandigen Konfiguration, die keine abrupten Kurven von dem Einlaß zu dem
Auslaß der
Kammer bildet, so daß der
Flüssigkeitswiderstand
in der inneren Kammer reduziert wird. So konfiguriert leitet die
Kammer das Material, das durch die Kammer fließt, direkt zu dem Teil der
Wand, der den Ausgangskanal definiert, wodurch das Material reduziert
wird, das zu Bereichen, die nicht einen gewissen Grad an Flüssigkeitsfluß erfahren,
wo Ablagerung wahrscheinlich auftreten würde, gelenkt wird.
-
Die
Elimination solcher Ablagerungsorte reduziert signifikant die Menge
an Materialaufbau, der während
normaler Verwendung des Gerätes
erfahren wird, und ergibt einen höheren Materialausstoß aus der
Düse. Wichtiger
reduziert sie Übertrageffekte
(bei denen das Medikament von einer vorherigen Dosis in einer darauffolgenden
Dosis abgegeben wird) und steigert dadurch die Produktleistungskonsistenz.
In den 3A und 4A nimmt
diese gekurvte tubuläre
Expansionskammer im Durchmesser von dem Einlaß zu dem Auslaß ab, während in 6 die
tubuläre
Expansionskammer, 56, sich sanft zu der Grenzplatten-definierenden
Düse 2 hin
krümmt.
Bei beiden Formen wird die Grenzschicht minimiert und die Menge
des Totraumes wird durch Elimination von Nebenhöhlungen reduziert.
-
Äußere Merkmale
der Düse
-
Eine
weitere Reduktion von Materialablagerung und Wahrscheinlichkeit
von Verstopfung kann durch Modifikation der äußeren Oberflächenmerkmale
der Düse,
wo die Ausgangskanäle
aus dem Düsenblock
austreten, erreicht werden. Wie in den 3B und 4B gezeigt
wird, bildet der Kanalauslaß eine
Spitze oder einen Vorsprung, wo er aus der äußeren Oberfläche des
Düsenblockes
austritt. In 3B wird die Spitze zu einem
scharfen, konischen, äußeren Punkt.
Von diesem Merkmal glaubt man, daß es in der Lage ist, die mögliche Ablagerung
durch Verkleinerung des Oberflächenbereiches,
der dem Kanalausgang direkt benachbart ist, wodurch der Bereich
verkleinert wird, an dem die Ablagerung auftreten würde, zu
reduzieren. Der Vorsprung bewirkt die Erzeugung einer fokussierteren
Aerosolwolke. In 4B ist die Spitze 156 modifiziert,
so daß sie
ein leicht abgeflachtes Aussehen aufweist, was den gleichen Funktionen
dienen und das gleiche günstige
Ergebnis erreichen soll, wie die Spitze, die in 3B gezeigt
wird.
-
Arbeitsweise
-
Wie
oben kurz beschrieben wurde, und mit Verweis auf 5 kann
ein Patient den MDI der vorliegenden Erfindung durch Insertion des
Behälters
in den Betätigungskörper des
Inhalators zusammensetzen. Der Ventilschaft des Behälters rastet
in die Ventilschaftvertiefung ein (was alternativ in den 3A, 4A oder 5 dargestellt
wird). So zusammengesetzt setzt der Patient das Mundstück des Inhalators
an die Lippen und löst
die Freisetzung einer Dosis des Medikamentes aus.
-
Einmal
ausgelöst
wird eine abgemessene Dosis von Flüssigkeit aus dem Betätiger durch
die Leitung des Ventilschaftes, durch den Kammereinlaß und in
die innere Kammer des Betätigers
abgegeben. Einmal aus dem unter hohem Druck befindlichen Inhalt
eines MDI-Behälters
freigesetzt, expandiert das Treibmittel schnell in der Expansionskammer,
die durch das innere Volumen des Ventilschaftes und das innere Volumen
der Kammer definiert wird. Das ausgedehnte Material fließt, aufgrund
des flüssigkeitsdynamischen
Designs des Düsenblockes,
zu dem Ausgangskanal (den Ausgangskanälen) der Kammer. An diesem
Punkt wird das Material durch den Ausgangskanal getrieben und das
ausgeworfene Material wird als eine Wolke, die Tröpfchen oder Teilchen
respirierbarer Größe enthält, aerosoliert.
-
Der
Patient bewirkt durch passende Synchronisierung der Inhalationsanstrengung
mit der Betätigung des
Gerätes,
daß die
ejizierte Wolke in sein Pulmonalsystem getragen wird, wodurch die
lokale oder systemische Abgabe des Medikamentes erreicht wird.
-
Die
Synchronisierung der Inhalation und der Freisetzung der Dosis kann
auch durch den Einschluß eines
Atmungsbetätigungsbestandteiles
auf dem MDI unterstützt
werden. Der Atmungsbetätiger
kann ein bewegliches Blatt, eine Membran, ein druckauslösbares Ventil
oder ein atemauslösbarer
elektrischer Schalter sein, der auf dem Druckverlust, der mit der
Inhalation assoziiert ist, anspricht. Solche Geräte sind auf dem Fachgebiet
allgemein bekannt.
-
Daher
erlaubt das offenbarte Gerät
die Ausübung
eines Verfahren (das Verfahren selbst bildet nicht einen Teil der
Erfindung) zur Erzeugung einer Teilchenwolke aus einer Betätigungsdüse, umfassend
die Schritte:
- 1. Bereitstellung eines Betätigers für einen
Dosierinhalator, umfassend: einen Düsenblock mit einem Flüssigkeitsflußweg, der
sich dadurch erstreckt, wobei der Flüssigkeitsflußweg durch
eine innere Kammer mit einem Einlaß- und einem Auslaß definiert
ist; der Auslaß in
einem Teil des Düsenblocks
definiert ist und einen Ausgangskanal umfaßt, der sich dadurch erstreckt;
wobei der Ausgangskanal einen engen Anteil hat, worin der Durchmesser
des Kanals 0,3 mm oder weniger beträgt, wobei der enge Teil 0,5
mm oder weniger in Länge
aufweist; wobei der enge Teil wahlweise eine Konstriktion beinhaltet,
wobei die Konstriktion einen Durchmesser von weniger als 0,3 mm
aufweist;
- 2. Einführung
einer abgemessenen Dosis von Flüssigkeit,
die ein niedrig-siedendes Treibmittel enthält, in besagten Einlaß und
- 3. Ausstoßung
der Flüssigkeit
aus besagtem Auslaß in
Teilchenform. Die Erfindung erlaubt auch die Ausübung eines Verfahrens (das
Verfahren selbst bildet nicht Teil der Erfindung) für die Behandlung,
Prophylaxe oder Diagnose eines Erkrankungszustandes bei einem Patienten,
umfassend:
1. Bereitstellung eines Dosierinhalators, umfassend:
a.
einen Behälter,
der ein Medikament in Suspension oder Lösung mit einem niedrig-siedenden
flüssigen Treibmittel
enthält,
wobei der Behälter
ein Abmeßventil
zur Abmessung einer Dosis der besagten Suspension oder Lösung besitzt,
und einen hohlen Ventilschaft für
den Transfer der abgemessenen Dosis von dem Abmeßventil, und
b. einen
Betätiger,
umfassend: einen Düsenblock
mit einem Flüssigkeitsflußweg, der
sich dadurch erstreckt, wobei der Flüssigkeitsflußweg durch
eine innere Kammer mit einem Einlaß- und einem Auslaß definiert
ist; der Auslaß in
einem Teil des Düsenblocks
definiert ist und einen Ausgangskanal umfaßt, der sich dadurch erstreckt;
wobei der Ausgangskanal einen engen Anteil hat, worin der Durchmesser
des Kanals 0,3 mm oder weniger beträgt, wobei der enge Teil 0,5
mm oder weniger in Länge
aufweist; wobei der enge Teil wahlweise eine Konstriktion beinhaltet,
wobei die Konstriktion einen Durchmesser von weniger als 0,3 mm
aufweist und
- 2. Einführung
einer abgemessenen Dosis von Flüssigkeit
in besagten Einlaß;
- 3. Ausstoßung
der abgemessenen Dosis von besagtem Auslaß in Teilchenform und
- 4. Abgabe der ausgestoßenen
abgemessenen Dosis an das Pulmonalsystem des Patienten.
-
Experimente, die die Feinpartikelfraktion
betreffen
-
Experiment 1
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Das
Gerät,
das verwendet wurde, um die Daten in Tabelle 2 zu erzeugen, wird
allgemein oben mit Hinweis auf die 5, 6 und 2C beschrieben.
Das Gerät
war mit einem zylindrischen Mundstück mit einem mit Wänden versehenen
Teil, das aus einer Siliconplatte mit einer 0,4 mm Dicke hergestellt
wurde, ausgerüstet.
Die Düse
besaß einen
einzelnen sich verjüngenden
Kanal (der Kanaleinlaß war
größer als
sein Auslaß)
mit 0,2 mm im Durchmesser und quadratisch im Profil.
-
Das
Gerät wurden
durch Kaskadenimpaktionsverfahren gegen ein kommerzielles Ventolin
HFA®-Dosierinhalations-Aerosol
(in Europa durch Glaxo Wellcome verkauft), das als durch die Beschreibung,
die 1 zugeschrieben wird, als dargestellt beschrieben
werden kann, unter Verwendung einer Standard-Albuterolsulfat/134a-Formulierung
getestet.
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Der
Kaskadenimpaktor-Testapparat war ein 1 ACFM nicht-variabler 8-Stufen-Kaskadenimpaktor
(Anderson Instruments, Inc., Smyrna, GA, USA). Es wurden zwei Versionen
des Kaskadenimpaktors verwendet. Der erste besaß einen typischen Kaskadenimpaktionshals
(hier als ein "langer
Hals" identifiziert).
Der zweite besaß einen
modifizierten gekürzten
Hals, wo die Länge
des horizontalen Teiles des Halses die Hälfte der ursprünglichen
Länge des
langen Halses betrug. Man glaubt, daß die modifizierte kurze Form
einen besseren Vergleich mit der in vivo-Leistung ergibt.
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Die
Daten, die hier dargestellt werden, sind eine typische Repräsentation
der neuen Geräteleistung gegenüber einem
regulären
kommerziellen Betätiger.
Typischerweise werden Teilchen/Tröpfchen, die in den Stufen 2–6 abgelagert
werden, als respirierbar betrachtet und sie sind ein Indikator für die Medikamentenabgabeeffizienz.
Man glaubt, daß die
Ergebnisse, die mit dem kurzen Hals erhalten werden, bessere Indikatoren für die Medikamentenabgabeeffizienz
sind. Diese Daten werden graphisch in 8 dargestellt.
-
-
-
Die
Daten, die in Tabelle 2 gezeigt werden, zeigen, daß die vorliegende
Erfindung signifikant die Ablagerung in dem Halsbereich reduziert
und signifikant die Menge an Material, das in den Stufen 2–6 des Impaktors
abgelagert wird, im Vergleich mit der Kontrolle steigert.
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Experiment 2
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Tabelle
3 stellt Kaskadenimpaktionsdaten bereit, die eine gesteigerte Feinpartikelfraktion
bei dem Düsendesign
der vorliegenden Erfindung im Vergleich zur Kontrolle zeigen. Alle
wurden mit unter Druck stehenden Albuterolsulfat/134a-Behältern getestet.
Die Kontrolle war wieder ein Standard, kommerziell erhältlicher Polypropylen
(PP) Ventolin HFA
®-MDI mit einer geraden,
zylindrischen Düse, ähnlich derjenigen,
die in
1 gezeigt wird. Die getestete Silicon (Si)-Düse besaß eine quadratische,
sich verjüngende
Düsenkanalform
mit der größeren Öffnung auf
der inneren Oberfläche
des mit Wänden
versehenen Teiles, wie in
2C dargestellt wird.
Die getestete Edelstahl (SS)-Düse
wies eine im allgemeinen zylindrische, parallel-wandige Düsenkanalform
auf, wie in
2A dargestellt wird. Alle Düsen besaßen einen
einzelnen Ausgangskanal. Die Daten stellen den Prozentsatz an Material
in den Stufen 2–6
des Anderson Cascade-Impactors dar.
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Experiment 3
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Tabelle
4 stellt Kaskadenimpaktionsstudien dar, die auf Betätigen unter
Verwendung von Formulierungen von Salmeterolhydroxynaphthoat in
134s-Treibmittel
durchgeführt
wurden. Die Studien wurden unter Verwendung von MDI-Behältern, die
25 μg Salmeterol
pro Betätigung
bereitstellten, und Volumen, um 120 Betätigungen bereitzustellen, durchgeführt. Die
Feinpartikelfraktion in diesem Fall ist die Summe der Kaskadenimpaktionsdaten,
die für
Material in den Stufen 3–5
gesammelt werden, als ein Prozentsatz der ausgelösten Gesamtdosis. Die Düsen wurden
alle als Einzeldüsenkanalvarianten
getestet. Die Kontrollbetätigungsdüse war ein
Standardbetätiger
von einem Flovent HFA®-MDI, der von Glaxo Wellcome
in Europa kommerziell erhältlich ist,
allgemein dargestellt in 1.
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Die
Testbetätigerdüsen beinhalteten
eine quadratische, getunnelte, sich verjüngende Silicon(Si)-Betätigungsdüse (wie
in 2C); eine zylindrische getunnelte Edelstahl(SS)-Düse (wie
in 2A) und eine zylindrische Kanal-Polyimid-Düse (wie
in 2A).
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Die
Polyimid-Düse
war sehr flexibel und deformierte sich bei der Anbringung auf dem
Düsenblock,
was es sehr schwierig machte, die Wolkenaustrittsorientierung zu
kontrollieren und mehr Mundstück-
und Halsablagerung hervorrief. Die Dimensionen für alle getesteten Düsen werden
in Tabelle 4 aufgezeigt. Tabelle 4: Normierte Medikamentenverteilung
im MDI-Kaskaden-Impaktionstest
| CI-Hals | Lang | Kurz |
| Betätigermaterial | Kontrolle | SS | Si | Kontrolle | Polyimid | Si |
| Düsendurchmesser,
mm | 0,5 | 0,23 | 0,2 | 0,5 | 0,2 | 0,2 |
| Düsenlänge, mm | 1,5 | 0,15 | 0,4 | 1,5 | 0,13 | 0,4 |
| Gerät | 15,5 | 15,1 | 17,6 | 15,3 | 25,1 | 18,1 |
| Hals | 34,6 | 18,3 | 13,8 | 58,3 | 21,0 | 21,4 |
| Stufe
0 | 8,2 | 8,1 | 6,9 | 4,1 | 7,7 | 6,4 |
| Stufe
1 | 2,7 | 3,0 | 3,3 | 1,6 | 2,6 | 2,8 |
| Stufe
2 | 2,7 | 3,7 | 4,8 | 1,4 | 2,9 | 5,0 |
| Stufe
3 | 7,2 | 12,3 | 13,1 | 3,5 | 8,4 | 11,0 |
| Stufe
4 | 14,6 | 21,5 | 22,7 | 7,0 | 16,2 | 18,9 |
| Stufe
5 | 12,2 | 15,0 | 15,4 | 7,0 | 13,3 | 13,7 |
| Stufe
6 | 1,8 | 2,2 | 2,1 | 1,2 | 2,2 | 2,0 |
| Stufe
7 | 0,5 | 0,6 | 0,6 | 0,4 | 0,6 | 0,5 |
| Filter | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Gesamt | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Gesamt-Ex-Gerät | 84,5 | 84,9 | 82,4 | 84,7 | 74,9 | 81,9 |
| FPM
% | 34,1 | 49,0 | 51,3 | 17,7 | 38,2 | 43,5 |
-
Experimente, die die Medikamentenablagerung
betreffen
-
Experiment 4
-
Die
Medikamentenablagerung in der Expansionskammer eines MDIs steht
im Zusammenhang mit der Wahrscheinlichkeit von Betätigerverstopfung
oder Dosisinkonsistenz. Akkumuliertes Medikamentenmaterial in einer
der Expansionskammern kann herunterfallen, um die Atomisierungsdüse zu verstopfen,
oder kann bei darauffolgender Betätigung freigesetzt werden,
um eine weite Bandbreite in der Menge von aktiven Material, das
an einen Patienten abgegeben wird, von einer Betätigung eines MDIs zu einer
anderen zu ergeben. Daher ist es desto besser für die MDI-Leistung je geringer
sich das Medikament in der Expansionskammer ablagert.
-
In
den Tabellen 5A und 5B wird die Medikamentenablagerung in der Expansionskammer über 20 Betätigungen
gemittelt, wobei verschiedene Düsenkonfigurationen
verglichen werden. Die Betätiger
1–5 der
vorliegenden Erfindung, die in 5A gezeigt,
werden, weisen Durchmesser unter 0,3 mm und enge Teile mit weniger
als 0,5 mm in Länge
auf. Bei diesen kurzen Düsenkanalbetätigern wird
signifikant weniger Verstopfung gesehen als bei Betätigern mit
langen Kanallängen,
wie bei den Betätigern
7–9 in
Tabelle 5B gezeigt wird. Die Ablagerungszahlen für diese kurzen Düsenlängenbetätiger sind
geringer oder äquivalent
zu den Ergebnissen, die bei Standard MDI-Betätigern
mit großen
Kanaldurchmessern gesehen werden, wie durch Betätiger 6 in Tabelle 4B dargestellt
wird.
-
Die
Expansionskammer (einschließlich
einigen Düsen)
für die
ersten 5 Betätiger,
wurde mikromaschinell hergestellt und die Oberflächenbeschaffenheiten waren
nicht so glatt wie bei den letzten 4 Spritzgegossenen. Sogar so
und mit schmaleren Düsen
wiesen die ersten fünf
weniger Medikamentenablagerung in der Expansionskammer auf, was
auf die Wichtigkeit der Düsenlänge und
Form hinweist. Tabelle 5A: Medikamentenablagerung in
der Expansionskammer
| Betätiger | Material | Form | Durchmesser (mm) | Gesamtlänge des
Kanals (mm) | Expansionskammer,
% Gesamtdosis |
| 1. | Edelstahl | gerade | 0,22 | 0,15 | 7,73 |
| 2. | Edelstahl | gerade | 0,25 | 0,2 | 8,15 |
| 3. | Aluminium | konisch
(α = 21°) | 0,22 | 0,7* | 9,29 |
| 4. | Edelstahl | gerade | 0,25 | 0,1 | 9,31 |
| 5. | Silicon | konisch
(α = 35,3°) | 0,2 | 0,4* | 10,05 |
- * Die konische Düse, die in 7 gezeigt
wird, besaß eine
Dicke T. Die Länge
des konischen Anteils der Düse, die
einen Durchmesser von 0,3 mm oder weniger aufwies, kann durch die
Gleichung berechnet werden:
-
Worin
D' der Punkt ist,
wo der Durchmesser des Kanals 0,3 mm beträgt; d ist das Maß des geringeren Durchmessers
des Kanals an dem Punkt, wo er konisch wird; L ist die Länge zwischen
d und D' und Winkel α ist der
Halbkegelwinkel (sprich die Hälfte
des vollständigen
Kegelwinkels 2α,
oder des komplementären
Winkels des Winkels der Verjüngung β) des sich
verjüngenden
Kanals.
-
In
dem Fall von Betätiger
3 in Tabelle 5A, D' =
0,3 mm, d = 0,22 mm, α =
21 Grad (der Gesamtkonuswinkel, 2α,
beträgt
42 Grad) und daher beträgt die
Länge,
L, des konischen Anteils des Kanals, der einen Durchmesser unter
0,3 mm aufweist, 0,104 mm.
-
Um
die Gesamtlänge
des Kanals, der 0,3 mm oder weniger ist, zu berechnen, muß der kurze
parallelwandige Konstriktionsteil, L0, des
Kanals von Betätiger
Nr. 3 addiert werden. In diesem Fall betrug L0 ungefähr 0,1 mm
in Länge,
so daß die
Gesamtdüsenlänge mit
einem Durchmesser unter 0,3 mm als L + L0 =
0,2 mm berechnet wird.
-
Betätiger 5
in Tabelle 5A war auch konisch, aber da die Gesamtlänge des
Kanals weniger als 0,5 mm betrug (sprich 0,4 mm) und innerhalb des
erwünschten
Bereiches der Längen
der engen Anteile liegt, wird hier daher keine Berechnung eingeschlossen. Tabelle 5B: Medikamentenablagerung in
der Expansionskammer in nicht- dünnwandigen
Betätigungsdüsen
| Betätiger | Material | Form | Durchmesser (mm) | Gesamtlänge des
Kanals (mm) | Expansionskammer,
% Gesamtdosis |
| 6. | Spritzgußkunststoff (Kontrolle) | gerade | 0,5 | 1,5 | 10,28 |
| 7. | Spritzgußkunststoff
(BK 633) | gerade | 0,25 | 0,6 | 15,50 |
| 8. | Spritzgußkunststoff
(Proventil®) | gerade | 0,3 | 0,7 | 16,31 |
| 9. | Spritzgußkunststoff (E149) | gerade | 0,3 | 0,9 | 16,60 |
-
9 ist
eine graphische Darstellung der Ablagerungsdaten, die in den Tabellen
5A und 5B gezeigt werden, die die signifikante Abnahme in dem Verstopfungsverhalten
zeigt, die mit Betätigungsdüsen mit
geringem Durchmesser und kurzen engen Anteilen assoziiert ist.
