BRPI0715799A2 - acionador para um inalador para a liberaÇço de medicamento por inalaÇço, inalador, e, kit de peÇas - Google Patents

Abstract

ACIONADOR PARA UM INALADOR PARA A LIBERAÇçO DE MEDICAMENTO POR INALAÇçO, INALADOR, E, KIT DE PEÇAS. Um acionador para um inalador para a liberação de medicamento por inalação, compreendendo: um alojamento (11;111) para receber um recipiente (5;106) que compreende um corpo (7; 107) que inclui uma base e uma cabeça e define uma câmara para conter o medicamento, e uma haste da válvula (8; 108) que estende-se a partir do corpo (7; 107) e a partir do qual o medicamento em uso é liberado no acionamento do recipiente (5; 106); uma saída (13, 105) através da qual um usuário em uso inala, e uma montagem de bico injetor (4; 104) que leva em consideração a liberação do medicamento através da saída (13, 105), em que a montagem de bico injetor (4; 104) compreendene um bloco do bio injetor (17; 127) para receber a haste da válvula (8; 108) do recipiente (5; 106) e, como um componente formado separadamente, uma saída do bico injetor (19; 121) que é conectada fluidamente ao bloco do bico injetor (17; 127) e inclui um orifício de saída (41; 123) a partir do qual o medicamento em uso é liberado.

Description

"ACIONADOR PARA UM INALADOR PARA A LIBERAgAO DE MEDICAMENT。POR INALACAO, INALADOR, E, KIT DE PEgAS" Referencia Cruzada aos Pedidos Relacionados O presente pedido reivindica prioridade do Pedido Provisorio U.S. N- 60/823,134, depositado em 22 de Agosto de 2006, incorporado aqui por referenda em sua totalidade.

As descri9oes dos seguintes Pedidos Provisorios U.S. tambem sao incorporados aqui por referenda em suas totalidades: Pedido Provisorio U.S. N- 60/823.139, 60/823.141, 60/823.143, 60/823.146, 60/823.151 e 60/823.154, todos depositados em 22 de Agosto de 2006; Pedido Provisorio U.S. N2 60/894.537 depositado em 13 de Mar?o de 2007; e Pedido Provisorio U.S. N- XX/XXX,XXX intitulado DISPENSADOR DE MEDICAMENTO (Arquivo do Procurador PB62118P1) e Pedido Provisorio U.S. N" XX/XXX,XXX intitulado DISPENSADOR DE MEDICAMENTO (Arquivo do Procurador N° PB62540P) simultaneamente depositado com este,

As descrifdes dos Pedidos de Patente (PCT) Internacionais, simultaneamente depositados com este sob Arquivo do Procurador Nes PB61970, PB62048, P662087, PB62088, PB62089 e PR61448, que designam Os Estados Unidos da America e reivindicam prioridade dos Pedidos Provisorios U.S. anteriormente mencionados N- 60/823.139, 60/823.141, 60/823.143, 60/823.146, 60/823.151 e 60/823.154, tambem sao todos incorporados por referencia em suas totalidades: Campo da Invencao

A presente ΐηνεηφδο diz respeito a um acionador para ο uso com um inalador para administrar ο medicamento por inalafao e para um inalador incluindo ο mesmo.

Fundamentos da Invengao

r

E conhecido fornecer um acionador para um inalador (por exemplo, um inalador de dose medida (MDI)) para a liberayao de medicament。por inalagSo，acionador este que compreende um alojamento arranjado para ο recebimento de um recipiente valvulado contend。 medicamento. O recipiente tipicamente compreende um corpo, que inclui uma base e uma cabe^a e define uma camara, e uma haste da valvula que estende- se a partir do corpo e a partir do qual ο medicamento em uso e liberado no acionamento do recipiente. O acionador tambem compreende uma saida, que e arranjada para ο recebimento pela boca ou nariz de um usuario e atraves da qual um usuario em uso inala. O acionador compreende ainda uma montagem do bico, que propicia a liberafao de medicamento atraves da saida, em que a montagem do bico tipicamente compreende um bloco do bico que recebe a haste da valvula do recipiente.

Em acionadores convencionais para ο uso com inaladores MDI ο bloco do bico e fornecido como uma parte moldada iinica, que e usualmente moldada para ser integrada com ο corpo do acionador. O bloco do bico convencional tem um orificio de saida a partir do qual medicamento pulverizado e expelido e por esta razao, move-se a uma saida (por exemplo, bocal) para inala9ao por um paciente. Verificou-se que uma passagem mais controlada de medicamento pulverizado (por exemplo, melhor canalizagSo de coluna de medicamento) pode ser levada em considera9ao onde uma saida do bico e fornecida como um componente formado separadamente ao bloco do bico. A saida do bico e conectada fluidicamente ao bloco do bico e inclui um orificio de saida a partir do qual ο medicamento em uso e liberado. Alem disso, a saida do bico pode ser adaptada para fornecer um aspecto mais limpo a extremidade da saida (isto e, bocal) do alojamento do acionador, que e tambem mais comodo para a limpeza pelo paciente.

Verificou-se que por meio da utiliza^ao de tal uma 'montagem de duas partes' do bloco do bico e maior flexibilidade da saida do bico pode ser propiciada no projeto global da montagem do bico. Assim, por exemplo

um bloco do bico mais rigido (por exemplo, mais curto) pode ser acomodado. Ou alternativamente, diametros do orificio do jato menores (por exemplo, de 0,2 a 0,5mm) podem ser acomodados. Adicionalmente, materials diferentes ou combina9oes destes podem ser usados para as partes diferentes da montagem do bico. Os materials diferentes podem por exemplo, ser selecionados para terem acabamentos diferentes ou caracteristicas eletrostaticas. Geralmente, a montagem do bico e portanto muito mais facilmente ajustada para fornecer a pulveriza^ao desejada/caracteristicas de movimento do medicamento pulverizado do que e no bloco do bico convencional. Formas de acionadores mais ergonomicas tambem podem ser v 10 facilitadas.

- Alem disso, verificou-se que formando-se a montagem do bico

como uma 'montagem de duas partes' ο tempo de fabrica?ao desta pode ser simplificado e acelerado. Em mais detalhe, ο bloco do bico curto moldado em pe?a iinica convencional do acionador MDI convencional bem conhecido requer uma ferramenta de moldagem complexa e intervalos de moldagem de tempo de pendencia longo. Ao contrario, as partes separadas da montagem 'duas partes' podem ser feitas mais simples na forma e desse modo, feitas comodas para a moldagem destas com tempos de pendencia menores.

r

E um objetivo da presente inven?ao fornecer um acionador melhorado para um inalador para administrar medicamento por inala^So e um inalador incluindo ο mesmo.

Sumario da Inven9ao

De acordo com um aspecto da presente ϊηνεηςδο e fornecido um acionador para um inalador para a liberafao de medicamento por inala^So， compreendendo: um alojamento para receber um recipiente que compreende um corpo que inclui uma base e uma cabega e define uma camara para conter ο medicamento, e uma haste da valvula que estende-se a partir do corpo e a partir do qual ο medicamento em uso e liberado no acionamento do

recipiente; uma saida atraves da qual um usuario em uso inala; e uma montagem do bico que propicia a liberagao de medicamento atraves da saida, em que a montagem do bico compreende um bloco do bico para receber a haste da valvula do recipiente e, como um componente formado separadamente, uma saida do bico que e conectada fluidicamente ao bloco do bico e inclui um orificio de saida a partir do qual ο medicamento em uso e liberado.

E fornecido um acionador para um inalador para a liberagao de medicamento por inala?So pela via oral ou nasal.

O acionador aqui compreende um alojamento, que pode ter qualquer forma adequada mas e adequadamente dimensionado e formado para pronta acomodagSo pela mao de um paciente. Em particular, ο alojamento e dimensionado e formado para possibilitar uma opera^ao manual do inalador.

O alojamento do acionador aqui e arranjado para ο recebimento de um recipiente. O recipiente compreende um corpo, que inclui uma base e uma cabega e define uma camara contendo medicamento, e uma haste da valvula que estende-se a partir do corpo e a partir do qual ο medicamento em uso e liberado no acionamento do recipiente. Em formas de realizagao，ο recipiente e formado de aluminio. O recipiente pode ser do tipo bem conhecido para ο uso em dispositivos inaladores do tipo inalador de dose medida (MDI).

O acionador compreende uma saida atraves da qual um usuario em uso inala. Em formas de realiza^ao, a saida estende-se a partir do alojamento. A saida e arranjada para a inserpSo em uma cavidade do corpo de um paciente. Onde a cavidade do corpo do paciente e a boca de um paciente, a saida e no geral formada para definir um bocal. Onde a cavidade do corpo do paciente e ο nariz de um paciente, a saida e no geral formada na forma de bico para ο recebimento por uma narina do paciente. Em formas de realiza^ao, a saida pode ser fornecida com um cobertura de protegao

removivel tal como uma cobertura do bocal ou cobertura do bico. O acionador compreende uma montagem do bico, que propicia a libera9ao de medicamento atraves da saida. A montagem do bico compreende um bloco do bico, que recebe a haste da valvula do recipiente.

A montagem do bico tambem compreende, como um componente formado separadamente, uma saida do bico que e conectada fluidicamente ao bloco do bico e inclui um orificio de saida a partir do qual ο medicamento em uso e liberado. Em formas de realiza^ao, a saida do bico e formada para guiar ο medicamento liberado (por exemplo, pulverizado) do bloco do bico a saida do alojamento para a inala^So pelo paciente. Em formas de realizagao, a extremidade da saida do bico (isto e, aquela extremidade que nao e conectada ao bloco do bico) e formada tal como para acoplar junto com a saida do alojamento.

Em formas de realiza9ao, ο bloco do bico e acoplado ao alojamento. Em formas de realiza^So, ο bloco do bico e integralmente formado com ο alojamento.

Em formas de realiza^ao, a saida e formada separadamente do alojamento. Em formas de realizagSo, a saida do bico e acoplada a saida. Em formas de realiza9ao, a saida do bico e integralmente formada com a saida.

Em outras formas de realizagSo, a saida e integralmente formada com ο alojamento.

Em formas de realizagSo, ο bloco do bico e acoplado a saida. Em formas de realiza^ao, ο bloco do bico e integralmente formado com a saida.

Em formas de realizagao, ο bloco do bico inclui uma cavidade lateralmente direcionada que recebe a saida do bico. Em formas de realizaySo， a saida do bico e disposta de modo cativo na cavidade lateralmente direcionada. A saida do bico e adequadamente mantida cativa na cavidade lateralmente direcionada por qualquer metodo de uniao ou veda^So adequado

tal como por meio da utiliza9ao de um metodo de ajuste por pressao ou encaixe; por meio da utilizagSo de um mecanismo de encaixe por pressao; por meio da utiliza9ao de sobre-moldagem; ou por meio da utiliza^So de montagem a quente. Em formas de realizagao, a saida do bico e um encaixe por pressao na cavidade lateralmente direcionada.

Em formas de realizaq^o, a cavidade lateralmente direcionada inclui um recesso e a saida do bico inclui uma proje9ao que e utilizada de modo cativo no recesso. Em formas de realiza9ao, a saida do bico e um encaixe por interferencia na cavidade lateralmente direcionada.

Em formas de realizagao, a saida inclui pelo menos um trajeto de fluxo de ar que propicia um fluxo de ar substancialmente anular em uma superficie periferica interna da saida em inalafao pelo usuario atraves da saida, tal como para fornecer um fluxo de ar previsto a uma pulveriza9ao em aerossol quando liberado da saida do bico. Em formas de realizafao, ο fluxo de ar anular esta em uma direfao longe da saida do bico. Em formas de realiza?ao, a saida inclui uma pluralidade de trajetos de fluxo de ar que juntos propiciam ο fluxo de ar substancialmente anular na superficie periferica interna da saida.

Em formas de realiza9ao, a saida tem uma se^ao traseira fechada que separa a saida do alojamento, tal que, na inala^So atraves da saida, um fluxo de ar e tirado apenas de uma superficie periferica externa da saida. Em uma forma de realizafao, a se9ao traseira da saida tem uma forma arqueada. Em uma outra forma de realizasao, a segao traseira da saida tem uma forma eliptica.

Em formas de realiza9ao, a saida compreende uma segao externa que e configurada para ser segurada nos rebordos do usuario e define uma extremidade aberta atraves da qual ο medicament。em uso e liberado e uma segao interna que define a segSo traseira a qual a saida do bico e acoplada.

Em formas de realizagao, a saida do bico inclui um canal de IiberagSo que e conectado fluidicamente ao orificio de saida e estreita-se em diregao ao mesmo. Em uma forma de realiza^So, ο canal de liberayao tem se9oes de parede arqueadas. Em uma outra forma de realiza^ao，ο canal de liberagao tem se?5es de parede substancialmente retas.

Em formas de realizagSo, ο pelo menos um trajeto de fluxo de

ar que propicia um fluxo de ar substancialmente anular em uma superficie

periferica interna da saida (na inala9ao pelo usuario atraves da saida, tal como

para fornecer um fluxo de ar previsto para uma pulverizagSo em aerossol

quando liberado da montagem do bico) e permitido pelo fornecimento de uma

ou mais entradas de ar a saida do bico, saida do bico esta que esta em formas

de realizapao preferidas integralmente formadas com a saida. Em formas de

realiza^ao, de 3 a 20, preferivelmente de 3 a 10 entradas de ar sao fornecidas

a saida do bico. Em formas de realizagao, a area da seyao transversal

combinada (isto e, total quando adicionados juntos) de uma ou mais entradas

de ar e de 10 a IOOmm2, tal como de 15 a 85mm2, preferivelmente de 20 a 2 ·

45mm . A velocidade do fluxo de ar previsto, pode ser otimizada (isto e, nao tao rapida, nao tao lenta) otimizando-se ο valor da area da se9ao transversal combinada. Uma ou mais entradas de ar podem adotar qualquer forma adequada incluindo se^ao transversal de forma circular, se9ao transversal de forma oval, segao transversal de forma de cunha ou se?ao transversal de forma de ranhura.

Em formas de realizagao, a saida do bico esta essencialmente na forma de ροςο ou balde (por exemplo, com um no geral ροςο piano ou base de balde) e ο orificio de saida e um ou mais ar entradas deste sao fornecidas a base do balde. Em formas de realizagSo, uma ou mais entradas de ar sao arranjadas em torno do orificio de saida tal que ο medicamento (por exemplo, forma de pulverizagao) liberado atraves deste no bocal experimenta ο fluxo de ar previsto. Em formas de realizapao, uma ou mais entradas de ar

adotam um arranjo simetrico em torno do orificio de saida. Em formas de realizagao, uma ou mais entradas de ar adotam um arranjo radial (por exemplo, circular) em torno do orificio de saida. Um arranjo preferido e um arranjo circular de 3 a 10 entradas de ar circulares arranjadas em torno do orificio de saida, que encontra-se no centro do arranjo circular. Um outro arranjado preferido e um arranjo de entradas de ar na forma de ranhura ou cunha irradiando-se para fora do orificio de saida, que encontra-se no centro do arranjo de irradia9ao.

Em formas de realiza?3o，ο orificio de saida e um orificio de pulveriza9ao que propicia a liberagao de uma pulveriza^ao em aerossol de medicamento.

Em formas de realiza?ao，pelo menos uma se9ao traseira da saida tem uma dimensao interna aumentada em uma dire^ao sempre a partir da montagem do bico. Em uma forma de realiza9ao, a saida define um interior essencialmente em forma de cone. Em uma outra forma de realizagSo, a saida define um interior essencialmente na forma de balde.

Em formas de realizagSo, a saida e um bocal. Em formas de realiza^ao, a saida (por exemplo, bocal) e arranjada para ser substituivel. Em formas de realiza^ao, a saida (por exemplo, bocal) e formada por um processo de moldagem duplo com materials de construgao selecionados para conforto do usuario e/ou aderencia deste.

Em formas de realiza9ao, a saida (por exemplo, bocal) toma a forma de um espagador. Em outras palavras, ele e formado para ter uma forma alongada e/ou alargada, que fornece um volume de espagamento dentro do qual ο medicamento pulverizado liberado pode expandir-se. A montagem do bico e/ou ο bloco do bico e/ou a saida do bico

pode ser formado de materials diferentes e para especifica?5es diferentes que sao especialmente apropriadas para seus propositos. Exemplos de materials adequados incluem materials polimericos plasticos tais como polipropileno, ABS, HDPE e policarbonato e materials metalicos incluindo ago inoxidavel. Opcionalmente, os materials polimericos plasticos podem ser enchidos com agentes anti-estaticos tais como por meio de um processo de moldagem ou revestimento (por exemplo, pos acabamento). Formas de realiza^So sao consideradas em que partes diferentes sao compostas de materials diferentes tais como para otimizar ο desempenho global do bico.

A presente inven^So tambem estende-se a um inalador compreendendo ο acionador acima descrito e um recipiente para conter ο medicamento.

A presente inven^ao ainda estende-se a um kit de partes compreendendo ο acionador acima descrito e um recipiente para conter ο medicamento receptivel desse modo.

O inalador da inver^o e adequadamente do tipo (MDI) "inalador de dose medida" bem conhecido, e mais adequadamente um MDI portatil, operavel manualmente coordenado pela respira9ao. Em um tal MDI, ο paciente manualmente aciona ο MDI para a libera^ao do medicamento a partir do recipiente enquanto simultaneamente inalando na saida. Assim a inala9ao e acionamento sao coordenados. Isto e em distingSo de MDIs operados pela respiragao, onde ο evento da inalagao por si so aciona ο MDI de modo que nenhuma coordena9ao e necessaria.

Aspectos e caracteristicas adicionais da presente invenpao sao apresentados nas reivindica9oes e na descrigao de formas de realizagao exemplares da presente inven^ao que agora seguem com referencia as figuras anexas dos desenhos. Tais formas de realizagao exemplares podem ou nao podem ser praticadas mutuamente exclusivas entre si, por meio do qual cada forma de realizayao pode incorporar uma ou mais caracteristicas de uma ou mais das outras formas de realizagao. Deve ser avaliado que as formas de realizagao exemplares sao apresentadas para ilustrar a invengao, e que a invengao nao e limitada

aquelas formas de realizagao. Breve Descriqao Dos Desenhos

A Figura 1 ilustra uma vista em segao vertical de um inalador de dose medida (MDI) portatil, operavel manualmente coordenado pela respiragao, de acordo com uma primeira forma de realizagao da presente inverts。；

A Figura 2 ilustra em escala estendida uma vista em se^ao vertical fragmentaria da extremidade inferior do acionador do inalador da Figura 1;

A Figura 3 ilustra em escala estendida uma vista em perspectiva fragmentaria do acionador do inalador da Figura 1 ；

A Figura 4 ilustra uma vista em se^ao vertical de um MDI portatil, operavel manualmente coordenado pela respira9ao de acordo com uma segunda forma de realizafao da presente inven^ao;

A Figura 5 ilustra em escala estendida uma vista em se9ao vertical fragmentaria da extremidade inferior do acionador do inalador da Figura 4;

A Figura 6 ilustra em escala estendida uma vista em perspectiva fragmentaria do acionador do inalador da Figura 4;

A Figura 7 ilustra uma vista em perspectiva de um MDI portatil, operavel manualmente coordenado pela respira^o de acordo com uma terceira forma de realizagao da presente invengao;

A Figura 8 ilustra uma vista em perspectiva de uma primeira metade do acionador da Figura 7 mostrando ο fluxo de ar no corpo do inalador na posi^ao 'em uso' deste; A Figura 9 ilustra uma vista em corte em perspectiva de uma

segunda metade do acionador da Figura 7 mostrando ο fluxo de ar atraves do corpo do inalador na posi?§o 'em uso' deste;

A Figura 10 ilustra uma vista em corte em perspectiva de uma

segunda metade de um acionador que e uma variagao pequena daquela terceira forma de realizafao das Figuras 7 a 9 mostrando fluxo de ar atraves do corpo do inalador na posigSo ‘em uso' deste; e

As Figuras 1 la a 1 In respectivamente mostram vistas frontais das formas de bocais, que podem ser utilizados no dispositivos dispensadores de medicamento das Figuras 7 a 9 ou 10 como uma alternativa aos bocais deste.

Descricao Detalhada Dos Desenhos

As Figuras 1 a 3 ilustram um inalador de acordo com uma primeira forma de realizagSo da presente ϊηνεηςδο. O inalador compreende um acionador que compreende um

corpo principal 3 e uma montagem do bico 4 que e acoplada ao corpo principal 3 e propicia a libera^a。de uma pulveriza^So em aerossol de um medicamento no acionamento do inalador, e um recipiente de aerossol 5 que contem ο medicamento para ser liberado no acionamento do inalador e e ajustado no corpo principal 3 e conectado fluidicamente a montagem do bico 4.

O recipiente 5 compreende um corpo 7 que define uma camara que contem um medicamento em um propulsor sob pressao, uma haste da valvula 8 que estende-se de uma extremidade, a cabepa, do corpo 7 e uma valvula de medico interna 9 que e normalmente polarizada a uma ροείςδο fechada e aberta para liberar uma dose medida de medicamento do recipiente quando a haste da valvula 8 e abaixada no corpo 7.

Nesta forma de realiza9ao particular, ο recipiente 5 e feito de metal, por exemplo de a?o inoxidavel ou, mais preferivelmente, de aluminio ou uma Iiga de aluminio. O recipiente contem uma formula^ao de aerossol medicinal pressurizada. A formulagao compreende ο medicamento (um ou mais medicamentos ativos) e um propulsor fluido, e opcionalmente um ou mais excipientes e/ou adjuvantes. O medicamento esta na solugao ou

suspensao na formulafao. O propulsor e tipicamente um propulsor livre de CFC, adequadamente um propulsor liquido, e preferivelmente e um propulsor HFA, tal como HFA-134a ou HFA-227 ou uma combinayao destes. O(s) medicamento(s) ativo(s) e(sao) do tipo para ο uso no tratamento de uma doenga ou condifao respiratoria, tal como asma ou doen^a pulmonar obstrutiva cronica (COPD). O(s) ativo(s) tambem podem ser para profilaxia ou palia9ao de uma doen?a ou condi^So respiratoria.

O recipiente 5 pode ter sua superficie interna revestida com um polimero de fluorocarboneto, opcionalmente em uma mistura com um polimero de nao fluorocarboneto, tal como uma mistura de politetrafluoroetileno e polieterssulfona (PTFE-PES), como divulgado nas patentes US N- 6.143.277; 6.511.653; 6.253.762; 6.532.955; e 6.546.928. Isto e particularmente preferido se ο medicamento esta em suspensao na formulafao, e especialmente se a formula^ao da suspensao e composta apenas, ou substancialmente apenas, do medicamento e propulsor HFA.

A haste da valvula 8 forma parte de uma valvula de medi9ao, como sera entendido pela pessoa habilitada na tecnica, e como comercialmente disponivel de fabricantes bem conhecidos na industria de aerossol, por exemplo, da Valois, France (por exemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak pic, UK (por exemplo, BK300, BK356, BK357) e 3M-Neotechnic Ltd, UK (por exemplo, Spraymiser®). Formas de realiza^o das valvulas de medi9ao sao apresentadas nas Patentes U.S. N- 6.170.717; 6.315.173; e 6.318.603. A camara de medigao da valvula de medi^So pode ser revestida com um revestimento de polimero fluorado, tal como formado de perfluoro- hexano, por exemplo por polimerizagao de plasma frio, como detalhado na US-A-2003/0101993.

O recipiente 5 tambem pode ser associado com um indicador de acionamento ou indicador de dose por exemplo, como divulgado na US-A- 2006/0096594.

Esta descrigSo do recipiente 5 aplica-se igualmente ao recipiente nas outras formas de realizagao exemplares da inven^ao descrita abaixo.

O corpo principal 3 compreende um alojamento 11 em que ο recipiente 5 esta em uso ajustado, e um bocal 13, nesta forma de realiza9ao um elemento tubular, que esta em comunicagao de fluido com uma extremidade inferior do alojamento lie em uso e segurada nos rebordos do usuario. Em uma forma de realiza?ao ο alojamento Ileo bocal 13 sao integralmente formados, preferivelmente de um material plastico.

A montagem do bico 4 compreende um bloco do bico 17, nesta forma de realizafao disposta a uma superficie de base do alojamento 11, para receber a haste da valvula 8 do recipiente 5, e uma saida do bico 19 que e um componente formado separadamente do bloco do bico 17 e conectado fluidicamente ao bloco do bico 17, tal como para propiciar a libera9ao de uma pulveriza9ao em aerossol de medicamento atraves do bocal 13. Em uma forma de realiza^ao ο bloco do bico 17 e integralmente formado com ο alojamento Ileo bocal 13 do corpo principal 3.

O bloco do bico 17 inclui um furo tubular 23 para receber a haste da valvula 8 do recipiente 5, que nesta forma de realizagao e co-axial com ο eixo longitudinal do alojamento 11. O furo tubular 23 e aberto em uma extremidade, a superior, deste e inclui uma se9ao superior 25 que tem uma dimensao interna que e substancialmente a mesma como a dimensao exterior da haste da valvula 8 do recipiente 5 e um segao inferior 27 que tem uma dimensao menor, que as se9oes 25, 27 juntas definem uma sede anular para a extremidade distal da haste da valvula 8. ·

O bloco do bico 17 inclui uma cavidade lateralmente

direcionada 35 que recebe a saida do bico 19 e e conectado fluidicamente ao furo tubular 23 deste.

Nesta forma de realizaySo a saida do bico 19 e configurada

para ser um encaixe por pressao na cavidade lateralmente direcionada 35 no bloco do bico 17.

Nesta forma de realizayao a cavidade lateralmente direcionada no bloco do bico 17 inclui um recesso 39 na superficie periferica deste que recebe uma proje?§o 47 na saida do bico 19, tal como para propiciar a saida do bico 19 para ser mantida de modo cativo na a<;ao de veda^ao com a cavidade lateralmente direcionada 35.

A saida do bico 19 inclui um orificio de pulveriza9ao 41 que propicia a libera^ao de uma pulveriza9ao em aerossol de medicamento e um canal de liberagao 43 que e conectado fluidicamente ao orificio de pulveriza^ao 41.

Nesta forma de realizagSo ο canal de liberagao 43 e um canal conico que estreita-se em dire?3o ao orificio de pulverizagao 41. Nesta forma de realizayao ο canal de liberagao 43 tem se^oes de parede arqueadas. Alem disso, nesta forma de realizagSo ο bloco do bico 17 nao tem nenhuma camara de expansao diretamente debaixo do furo tubular 23 deste (conforme a forma de realiza9ao da Fig. 5, que tem uma porgao da camara de expansao deflnida 149 diretamente debaixo do fiiro tubular 133 deste).

Com esta configura9ao da montagem do bico 4，ο bloco do bico 17 e a saida do bico 19 podem ser formados de materials diferentes e para especifica?5es diferentes que sao especialmente apropriadas para seus propositos.

Em uma forma de realiza^ao ο bloco do bico 17 pode ser formado de um material relativamente rigido, tal como um material plastico duro, que resiste a deflexao, como normalmente ocorreria no acionamento do inalador pela depressao do corpo 7 do recipiente 5 relativo ao corpo principal 3 do acionador. No geral a forma curta e grossa do bloco do bico 17 tambem pode ser notada, que tambem ajuda na resistencia a deflexao deste durante ο acionamento. Percebeu-se que tal resistencia a deflexao pode causar liberagao

mais consistente de medicamento, que tambem pode fornecer melhores caracteristicas de liberafao de massa de particula fina (FPM).

Em uma forma de realiza?§o a saida do bico 19 pode ser fabricada para uma tolerancia mais alta e para um projeto diferente do que pode ser obtido onde integralmente formado com ο bloco do bico 17, como feito nos dispositivos da tecnica anterior.

Em uma forma de realiza^So ο inalador compreende ainda uma tampa do bocal (nao ilustrada) que propicia ο fechamento do bocal 13.

As Figuras 4 a 6 ilustram um inalador de acordo com uma segunda forma de realizagSo da presente ϊηνεηςδο. O inalador compreende um acionador que compreende um

corpo principal 103, uma montagem do bico 104 que e acoplado ao corpo principal 103 e propicia a liberafao de uma pulverizagao em aerossol de um medicamento no acionamento do inalador, e um bocal 105 que e acoplado a uma extremidade inferior do corpo principal 103 e em uso e segurada nos rebordos do usuario, e um recipiente de aerossol 106 que contem medicamento para ser liberado no acionamento do inalador e e ajustado no corpo principal 103 e conectado fluidicamente a montagem do bico 104.

O recipiente 106 compreende um corpo 107 que define uma camara que contem um medicamento em um propulsor sob pressao, uma haste da valvula 108 que estende-se de uma extremidade, a cabega, do corpo 107 e uma valvula de medigao interna (nao ilustrada) que e normalmente polarizada a uma posiyao fechada e aberta para liberar uma dose medida de medicamento do recipiente 106 quando a haste da valvula 108 e abaixada no corpo 107.

O corpo principal 103 compreende um alojamento 111 em que

ο recipiente 106 esta em uso ajustado, e um membro de vedagao 114 que propicia a de vedayao do bocal 105 e ο alojamento 111, tal que ο bocal 105 e internamente dividido do alojamento Ille um fluxo de ar como tirado

atraves do bocal 105 em inalafao por um usuario e tirado de uma superficie periferica externa do bocal 105. Nesta forma de realiza?ao ο alojamento Ille ο membro de vedagao 114 sao formados como componentes separados, mas podem em uma outra forma de realizagao ser formados integralmente.

O bocal 105 compreende uma segao externa 116 que e configurada para ser segurada nos rebordos de um paciente e define uma extremidade frontal aberta, substancialmente cilindrica atraves da qual uma pulverizagao em aerossol de um medicamento em uso e liberada no acionamento do inalador, uma seyao interna 119 que tem uma se?3o fechada traseira, e uma saida do bico 121 que e acoplada a uma extremidade traseira da se9ao interna 119, tal como para a liberapao de uma pulverizagSo em aerossol em e atraves da se^ao interna 119.

Nesta forma de realiza^ao as se?5es externa e interna 116, 119 sao configuradas tal como para definir pelo menos uma, nesta forma de realizagao uma pluralidade de trajetos de fluxo de ar 122 que propiciam um fluxo de ar substancialmente anular na superficie periferica interna do bocal 105 que reveste a pulveriza^ao em aerossol conforme liberada da saida do bico 121, desse modo carregando a pulverizayao em aerossol e reduzindo a deposigao na superficie interna do bocal 105.

Nesta forma de realizagao a se9ao traseira da segao interna 119 tem uma forma arqueada, aqui uma forma eliptica.

A saida do bico 121 inclui um orificio de pulveriza^ao 123 que propicia a Iibera^So de uma pulveriza9ao em aerossol atraves da se?ao interna 119 do bocal 105 e um canal de libera9ao 125 que e conectado fluidicamente ao orificio de pulveriza^ao 123. Nesta forma de realizapao ο canal de liberayao 125 e um canal

conico que estreita-se em diregSo ao orificio de pulverizagao 123. Nesta forma de realizafao ο canal de liberafao 125 tem se0es de parede retas.

Nesta forma de realiza9ao ο bocal 105 compreende um

componente integral iinico, tipicamente como formado de um material polimerico plastico.

A montagem do bico 104 compreende um bloco do bico 127, nesta forma de realiza^ao disposta a uma superficie de base do alojamento 111, para receber a haste da valvula 108 do recipiente 106, e a saida do bico 121 do bocal 105 que e conectado fluidicamente ao bloco do bico 127, tal como para propiciar a liberagao de uma pulveriza9ao em aerossol atraves do bocal 105. Em uma forma de realiza9ao ο bloco do bico 127 e integralmente formado com ο alojamento 111 do corpo principal 103.

O bloco do bico 127 inclui um furo tubular 133 para receber a haste da valvula 108 do recipiente 106, que nesta forma de realizagao e co- axial com ο eixo longitudinal do alojamento 111. O furo tubular 133 e aberto em uma extremidade superior deste e inclui uma se?3o superior 135 que tem uma dimensao interna que e substancialmente a mesma como a dimensao exterior da haste da valvula 108 do recipiente 106 e uma seySo inferior 137 que tem uma dimensao menor, que as segSes 135, 137 juntas definem um sede anular para a extremidade distal da haste da valvula 108. Nesta forma de realiza9ao, ο bloco do bico e fornecido com uma porpao da camara de expansao distinta 149 posicionada diretamente debaixo do furo tubular 133 deste.

O bloco do bico 127 inclui uma cavidade lateral 145 que

recebe a saida do bico 121 do bocal 105 e e conectada fluidicamente ao furo tubular 133 deste.

Nesta forma de realizayao a saida do bico 121 e configurado para ser um encaixe por atrito justo na cavidade lateral 145 no bloco do bico 127. Desejavelmente, ο encaixe por atrito justo fornece uma vedagao estanque a gas. Em outras formas de realiza^ao, outros tipos de metodos de vedagao, tambem preferivelmente arranjados para fornecer uma vedagao estanque a gas, podem ser utilizados.

Com esta configura?ao da montagem do bico 104, a saida do bico 121 e ο bloco do bico 127 podem ser formados de materials diferentes e para as especifica?5es diferentes que sao especialmente apropriadas aos seus propositos.

Em uma forma de realizapao a saida do bico 121 pode ser fabricada para uma tolerancia mais alta e para um projeto diferente do que pode ser obtido onde integralmente formado com ο bloco do bico 127, como feito nos dispositivos da tecnica anterior.

Em uma forma de realiza9ao ο bloco do bico 127 pode ser formado de um material relativamente rigido, tal como um material plastico duro, que resiste a deflexao, como normalmente ocorreria no acionamento do inalador por depressao do corpo 107 do recipiente 106 relativo ao corpo principal 103 do acionador.

Em uma forma de realizagao ο inalador compreende ainda uma tampa do bocal (nao ilustrada) que propicia fechamento do bocal 105. Em uma modificagao da segunda forma de realiza?So descrita,

ο bloco do bico 127 pode ser acoplado com ο bocal 105, tal como para ser removivel com este.

Em uma outra modificayao da segunda forma de realiza9ao descrita ο bocal 105 pode ser modificado para omitir ο pelo menos um trajeto de fluxo de ar periferico 122 e ao contrario ter um seyao traseira aberta, tal que um fluxo de ar e retirado atraves do bocal 105 do alojamento 111 na maneira convencional.

As Figuras 7 a 9 ilustram aspectos de um inalador de acordo com uma terceira forma de realizagao da presente invengao. A Figura 7 mostra um inalador aqui compreendendo um

alojamento que e definido em combinagao pelas partes do alojamento frontal 203a e traseira 203b superior e parte do alojamento inferior 202, todas das quais sao adequadamente formadas de plastico. Sera notado que a forma global do alojamento e arranjada para a avaliayao de recebimento por uma mao de usuario tal que no geral termos a traseira da parte do alojamento inferior 202 e recebida pela palma do usuario. Bocal 213 (nao visivel na Figura 7, mas visto na Figura 8) e protegida por cobertura do bocal removivel 250, que estende-se a partir da frente da parte do alojamento inferior 202 e e arranjado em uso, para a insergSo na boca de um paciente para inalapSo atraves deste. Um ressalto 252 e fornecido a base da parte do alojamento inferior 202 tal que ο dispositivo pode ser arranjado para 'conservar-se de pe' no ressalto 252 e cobertura do bocal 250. A cobertura do bocal 250 pode tomar a forma descrita no Pedido de Patente PCT co-pendente do Requerente Nfi W0-A2007/028992, que reivindica prioridade do pedido de patente UK N2 0518355, os conteiidos inteiros de ambos dos quais sao incorporados aqui por referencia.

Como mostrado na Figura 7 as partes do alojamento superiores 203a, 203b sao permanentemente fixadas entre si e a parte do alojamento inferior 202. Em formas de realizafao alternativas, as partes do alojamento superiores 203a, 203b sao permanentemente fixadas entre si mas fixadas de modo reversivel a parte do alojamento inferior 202 por um mecanismo de flxa9ao reversivel adequado tal que as partes superiores 203a, 203b podem ser removidas de modo reversivel da parte inferior 202 para permitir ο acesso ao interior deste. Tais formas de realizayao alternativas sao particularmente adequadas onde ο inalador e arranjado para ser recarregavel substituindo-se um recipiente de medicamento vazio (ver recipiente 206 da Figura 9) por um novo. Adequado mecanismos de fixagao reversiveis incluem mecanismos de flxafao por rosea; e mecanismos de fixa^ao por pressao e/ou encaixe. Alavancas opostas 254a, 254b projetam-se de aberturas 255a,

255b fornecidas a frente 203a e na parte de tras 203b das partes superiores do alojamento. As alavancas 254a, 254b sao formadas tal como para acomodar respectivamente ο dedo e polegar de um paciente em uso, desse modo

facilitando opera9ao com uma mao do dispositivo. Principalmente, as alavancas 254a, 254b sao arranjadas tal que ο inalador pode ser disparado em resposta a um paciente pressionando as alavancas 254a, 254b em diregao uma a outra, tipicamente por uma a9ao de espremer com ο dedo e polegar. Em formas de realiza9ao, as alavancas 254a, 254b sao formadas por um processo de moldagem duplo com materials de constru9ao selecionados para ο conforto do usuario e/ou aderencia deste.

A Figura 8 mostra uma metade do acionador da Figura 7 na posigao 'em uso', em que ο bocal 213 foi revelado, e em que a alavanca 254b foi pressionada para dentro para abrir a abertura 255b. O ar externo 260 pode assim, agora ser retirado do corpo do alojamento do inalador atraves desta abertura 255b (e tambem similarmente atraves da abertura 255a no outro lado) em resposta a inalagSo do paciente atraves do bocal 213.

Figura 9 ilustra em mais detalhe, as opera9oes internas do inalador da Figura 7 e em particular, ο fluxo de ar 260, 262 atraves do corpo do inalador, que e novamente mostrado na posigao 'em uso’ deste.

Referindo-se a Figura 9 em mais detalhe, ο inalador pode ser visto compreender uma montagem do bico 204 que e acoplada a parte do corpo inferior 202 e propicia a libera9ao de uma pulverizafao em aerossol de um medicamento no acionamento do inalador. O Bocal 213 e tambem acoplado a uma parte do corpo inferior 202 e em uso e segurado nos rebordos do usuario para facilitar a inala^ao oral. Recebido dentro do inalador existe ο recipiente de aerossol 206 que contem medicamento para ser liberado no acionamento do inalador e e encaixado no corpo principal e conectado fluidicamente a montagem do bico 204.

O recipiente 206 compreende um corpo 207 que define uma camara que contem um medicamento em um propulsor sob pressao, uma haste da valvula 208 que estende-se de uma extremidade, a cabega do corpo 207 e uma valvula de medi^So interna (nao ilustrada) que e normalmente

polarizada a uma posi^ao fechada e aberta para liberar uma dose medida de medicamento do recipiente 206 quando a haste da valvula 208 e abaixada no corpo 207.

O bocal 213 compreende uma seyao externa 216 que e configurada para ser segurada nos rebordos de um paciente e define uma extremidade frontal aberta substancialmente cilindrica, atraves da qual uma pulveriza^ao em aerossol de um medicamento em uso e liberada no acionamento do inalador, uma se?ao interna essencialmente 'na forma de balde' 219 que tem uma se^ao traseira fechada (exceto os furos de ar 222 e orificio de pulveriza^ao 223 descritos em seguida), e uma saida do bico 221 que e acoplada a uma extremidade traseira da se9ao interna 219, tal como para propiciar a liberayao de uma pulverizagao em aerossol em e atraves da segao interna 219. O bocal 213 nesta forma de realizagao e uma parte do componente separadamente formada do inalador que e montada para conectar-se ao bloco do bico 227. No uso desta forma de realizagao do inalador aqui, ar 260 e

retirado da parte traseira 203b do corpo do inalador passado em torno da montagem do bico 204 e em direfao a traseira da seyao interna 219 do bocal, que e fornecido com furos de ar semelhantes a ranhuras horizontals duplas

222 na traseira (isto e, base do 'balde') deste arranjado em torno do orificio de pulveriza^ao 223. Os furos de ar 222 podem ser igualmente espa?ados do

orificio de pulverizagao 223. Como pode ser visto, quando ο ar 260 e retirado atraves destes furos de ar duplos 222 uma dualidade dos fluxos de ar 262 e definida dentro do bocal 213. Isto fornece um fluxo de ar parcialmente anular na superficie periferica interna do bocal 213, que reveste parcialmente a pulverizayao em aerossol 264 conforme liberada do orificio de pulveriza9ao

223 da saida do bico 221, desse modo carregando a pulverizayao em aerossol e reduzindo a deposi?ao na superficie interna do bocal 213.

Nesta forma de realizagSo a traseira da se9ao interna 219 tem

uma forma geralmente plana, que forma a base do 'balde'. Os ressaltos da base curvam-se para fora tal que a se9ao interna 219 tem uma dimensao interna aumentada em uma dire9ao sempre da montagem do bico 204.

A saida do bico 221 inclui ο orificio de pulveriza9ao 223 que propicia a libera^ao de uma pulveriza^ao em aerossol atraves da segao interna 219 do bocal 213 e um canal de libera?ao 225 que e conectado fluidicamente ao orificio de pulverizagSo 223.

Nesta forma de realiza^ao ο canal de IiberagSo 225 e um canal conico que estreita-se em diregao ao orificio de pulveriza9ao 223. Nesta forma de realizagao ο canal de IiberaySo 225 tem se?5es de parede retas. Nesta forma de realiza^ao, a montagem do bico 204

compreende um bloco do bico 227 para receber a haste da valvula 208 do recipiente 206, e a saida do bico 221 do bocal 213 que e conectado fluidicamente ao bloco do bico 227, tal como para propiciar a IiberagSo de uma pulveriza9ao em aerossol atraves do bocal 213. Nesta forma de realiza^ao ο bloco do bico 227 e integralmente formado com a parte do corpo inferior 202.

O bloco do bico 227 inclui um furo tubular 233 para receber a haste da valvula 208 do recipiente 206, que nesta forma de realiza?So e co- axial com ο eixo longitudinal do alojamento. O furo tubular 233 e aberto em uma extremidade superior deste e inclui uma se?a。superior 235 que tem uma dimensao interna que e substancialmente a mesma como a dimensao exterior da haste da valvula 208 do recipiente 205 e uma se?ao inferior 237 que tem uma dimensao menor, que as se9oes 235, 237 juntas definem uma sede anular para a extremidade distal da haste da valvula 208. Nesta forma de realizafao, ο bloco do bico 227 inclui uma

cavidade lateral 245 que recebe a saida do bico 221 do bocal 213 e e conectado fluidicamente ao fiiro tubular 233 deste. A saida do bico 221 e configurada para ser um encaixe por atrito justo na cavidade lateral 245 no bloco do bico 227. Desejavelmente, ο encaixe por atrito justo fornece uma veda9ao estanque a gas. Em outras formas de realiza9ao, outros tipos de metodos de veda^ao, tambem preferivelmente arranjados para fornecer uma vedagao estanque a gas, podem ser utilizados.

Com esta configuragao da montagem do bico 204, a saida do bico 221 e ο bloco do bico 227 podem ser formados de materials diferentes e para especifica?5es diferentes que sao especialmente apropriadas aos seus propositos.

As alavancas 254a, 254b podem resultar na liberagao de medicamento do recipiente 206 atraves de co-operagao com um mecanismo ligado ao recipiente 206 como descrito no pedido provisorio US N- 60/823.139 depositado em 22 de Agosto de 2006 e ο Pedido de Patente (PCT) Internacional reivindicando prioridade deste no qual designa os Estados Unidos da America e e depositado simultaneamente com isto sob Arquivo do Procurador N2 PB61970; pedido provisorio US N2 60/894.537 depositado em 13 de Mar^o de 2007; e os dois pedidos provisorios US intitulados DRUG DISPENSER tambem depositados simultaneamente com isto respectivamente sob Arquivo do Procurador N- PB62118P1 e PB62540P; todos dos quais os pedidos sao com isto incorporados aqui em suas totalidades por referenda.

A Figura 10 mostra uma variagSo da terceira forma de realizagao do dispositivo inalador das Figuras 7 a 9, que e identica aquela terceira forma de realiza?So em todos os aspectos exceto os fiiros de ar semelhantes a ranhuras horizontals duplas 222 da terceira forma de realizayao que sao substituidos por um arranjo de quatro furos de ar circulares 322 (apenas tres visiveis na Figura 10) em torno do orificio de pulverizayao 322 na traseira (isto e, base do 'balde') da segao interna 319 do bocal 313. Pode ser visto que os quatro furos de ar 322 sao arranjados em um arranjo geralmente circular em torno do orificio de pulverizagao，nesta forma de realiza?ao sendo em deslocamento angular de 90。relativo entre si. O orificio de pulverizagao pode estar centralmente localizado no arranjo circular dos furos de ar 322. A area da se?So transversal combinada (isto e, total quando somado) dos quatro furos de ar circulares 322 e de 20 a 45mm . Como pode ser visto na Figura 10, quando ο ar 360 e retirado atraves destes furos de ar espagados miiltiplos 322 uma pluralidade de fluxos de ar 362 sao definidos dentro do bocal 313. Isto propicia um fluxo de ar essencialmente anular na superficie periferica interna do bocal 313, que essencialmente reveste a pulverizapao em aerossol 364 conforme liberado do orificio de pulverizagSo da saida do bico 321, desse modo carregando a pulveriza9ao em aerossol e reduzindo a deposigao na superficie interna do bocal 313.

Em varia9oes da forma de realiza9ao da Figura 10, ο arranjo circular, simetrico de quatro furos de ar 322 e substituido por um arranjo circular, simetrico de tres ou de cinco a dez furos de ar 322. Em outras varia9oes da forma de realizagao da Figura 10, ο arranjo circular, simetrico de quatro furos de ar 322 e substituido por um arranjo de irradiagSo, simetrico de tres a dez furos de ar em forma de ressalto ou ranhura 322.

As Figuras 1 la a 1 In mostram outras formas de bocal 413a a 413n, que podem ser utilizadas no dispositivo dispensador de medicamento das Figuras 7 a 9 e Figura 10 como uma alternativa aos bocais 13, 113 deste. Estas formas de bocal alternativas 413a a 413n diferem apenas no tamanho, forma e niimero de furos de ar 422a a 422n respectivos fornecidos a traseira da se9ao interna 419a a 419n destas formas de bocal alternativas 413a a 413n, em que os furos de ar 422a a 422n sao como antes, arranjados em torno de um orificio de pulverizagao 423a a 423n.

Assim, as Figuras Ilaa Ilde Ili mostram arranjos diferentes de quatro furos de ar circulares 422a a 422d e 422i; As Figuras lie e Ilf mostram arranjos diferentes de tres furos de ar semelhantes a ranhuras 422e, 422f; As Figuras Ilg e 1 Ih mostram arranjos diferentes de seis furos de ar semelhantes a ranhuras 422g, 422h; Figura 1 Ij mostra um arranjo de muitos furos de ar circulares 422j; Figura 1 Ik mostra um arranjo de seis furos de ar de ranhuras curvadas 422k arranjados em dois anéis concêntricos; As Figuras Illa 1 In mostram arranjos diferentes de três furos de ar de ranhuras curvadas 4221 a 422n arranjados em um anel padrão.

A forma da saída (por exemplo, bocal) como mostrado aqui ajuda com facilidade manter a limpeza deste. Em particular, o fluxo de ar anular fornecido na superfície periférica interna da saída das formas de realização particulares aqui ajuda na manutenção da limpeza da superfície deste.

Todas das formas de realização descritas acima da presente invenção podem ser modificadas para incorporar uma ou mais características divulgadas em qualquer um dos pedidos provisórios US e/ou pedidos (PCT) Internacionais referidos na 'Referência Cruzada para Pedidos Relacionados' seção supra ou em qualquer uma das outras patentes/pedidos de Patente referidos aqui. As formas de realização podem ainda ser modificadas para incorporar uma ou mais características nas declarações da invenção e reivindicações anexas.

O acionador e/ou inalador aqui são adequados para o uso na dispensação de uma formulação de medicamento a um paciente. A formulação de medicamento pode tomar qualquer forma adequada e incluir outros ingredientes adequados tais como diluentes, solventes, carregadores e propulsores.

A administração de medicamento pode ser indicada para o tratamento de sintomas suave, moderado ou severo, agudo ou crônico ou para tratamento profilático. Será avaliado que a dose exata administrada dependerá da idade e condição do paciente, o medicamento particular usado e a freqüência da administração e basicamente estará na discrição do médico presente. Formas de realização são consideradas em que combinações de medicamentos são utilizados.

Medicamentos apropriados podem assim ser selecionados de, por exemplo, analgésicos, por exemplo, codeína, diidromorfina, ergotamina, fentanil ou morfina; preparações anginais, por exemplo, diltiazem; antialérgicos, por exemplo, cromoglicato (por exemplo, como o sal de sódio), cetotifeno ou nedocromil (por exemplo, como o sal de sódio); anti-infecciosos por exemplo, cefalosporinas, pinicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas e pentamidina; antiistaminas, por exemplo, metapirileno; anti- inflamatórios, por exemplo, beclometasona (por exemplo, como o éster dipropionato), fluticasona (por exemplo, como o éster propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida, mometasona por exemplo, como o éster de fiiroato), ciclesonida, triancinolona (por exemplo, como a acetonida) ou éster S-(2-oxo-tetraidro-furan-3-il) do ácido 6a, 9a-difluoro-l 1 β-hidróxi-16a- metil-3 -oxo-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17P-carbotióico; antitussígenos, por exemplo, noscapina; broncodilatadores, por exemplo, albuterol (por exemplo, como base livre ou sulfato), salmeterol (por exemplo, como xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (por exemplo, como bromidreto), salmefamol, carbuterol, mabuterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, flerbuterol, bambuterol, indacaterol, formoterol (por exemplo, como fumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (por exemplo, como acetato), reproterol (por exemplo, como cloridreto), rimiterol, terbutalina (por exemplo, como sulfato), isoetarina, tulobuterol ou 4-hidróxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil] etil]aminoietil-2(3H)-benzotiazolona; agonistas 2a de adenosina, por exemplo, 2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-( 1 S-hidroximetil-2-fenil-etilamino)- purin-9-il]-5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-tetraidro-furan-3,4-diol (por exemplo, como maleato); inibidores de integrina a4 por exemplo, ácido (2S)-3-[4-({[4- (aminocarbonil)-1 -piperidinil]carbonil} óxi)fenil]-2-[((2S)-4-metil-2- {[2-(2- metilfenóxi)acetil]amino}pentanoil)amino]propanóico (por exemplo, como ácido livre ou sal de potássio), diuréticos, por exemplo, amilorida; anticolinérgicos, por exemplo, ipratrópio (por exemplo, como brometo), tiotrópio, atropina ou oxitrópio; hormônios, por exemplo, cortisona, hidrocortisona ou prednisolona; xantinas, por exemplo, aminofilina, teofilinato de colina, lisina teofilinato ou teofilina; proteínas terapêuticas e peptídeos, por exemplo, insulina ou glucagon; vacinas, diagnósticos, e terapias de gene. Será claro a uma pessoa habilitada na técnica que, onde apropriado, os medicamentos podem ser usados na forma de sais, (por exemplo, como metal alcalino ou sais de amina ou como sais de adição de ácido) ou como ésteres (por exemplo, ésteres de alquila inferior) ou como solvatos (por exemplo, hidratos) para otimizar a atividade e/ou estabilidade do medicamento.

A formulação de medicamento pode em formas de realização, ser um produto de mono-terapia (isto é, medicamento contendo ativo único) ou ela pode ser um produto de terapia de combinação (isto é, medicamentos contendo ativos plurais).

Medicamentos ou componentes de medicamentos adequados de um produto de terapia de combinação são tipicamente selecionados do grupo que consiste de agentes anti-inflamatórios (por exemplo um corticosteróide ou um NSAID), agentes anticolinérgicos (por exemplo, um antagonista do receptor Mj, M2, MjZM2 ou M3), outros agonistas de P2- adrenorreceptor, agentes anti-infecciosos (por exemplo, um antibiótico ou um antiviral), e antiistaminas. Todas as combinações adequadas são consideradas.

Agentes anti-inflamatórios adequados incluem corticosteróides e NSAIDs. Corticosteróides adequados que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção são aqueles corticosteróides orais e inalados e seus pró-medicamentos que têm atividade anti-inflamatória. Exemplos incluem prednisolona de metila, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico do ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β- carbotiônico, éster S-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il) do ácido 6a, 9a-difluoro- 11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17β- carbotiônico, ésteres de beclometasona (por exemplo, o éster de 17- propionato ou o éster de 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por exemplo, o éster de fiiroato), triancinolona acetonida, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, e ST-126. Corticosteróides preferidos incluem propionato de fluticasona, éster S- fluorometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-11 β-hidróxi- 16a-metil-l 7a-[(4-metil- 1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]-3-oxo-androsta-l ,4-dieno-17β^Λ>οΐίόηίϋο, éster S-fluorometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-17a-[(2-furanilcarbonil)óxi]-l 1β- hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17β-carbotiônico, éster S- cianometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-11 β-hidróxi- 16a-metil-3-oxo-17a- (2,2,3,3tetrameticiclopropil-carbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-17β- carbotiônico, éster S-fluorometílico do ácido 6a, 9a-difluoro-11 β-hidróxi- 16a-metil-17a-( 1 -meticiclopropil-carbonil)óxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β- carbotiônico e 9a, 21 dicloro-ΙΙβ, 17a metil-1,4 pregnadieno 3, 20 diona-17- [2'] furoato (furoato de mometasona).

Corticosteróides adicionais são descritos na W002/088167, W002/100879, W002/12265, W002/12266, W005/005451, W005/005452, W006/072599 e W006/072600. Compostos não esteroidais tendo agonismo de glucocorticóide

que podem possuir seletividade para transrregressão durante a transativação e que podem ser úteis são divulgados W003/082827, W098/54159, W004/005229, W004/009017, W004/018429, W003/104195, W003/082787, W003/082280, W003/059899, W003/101932, W002/02565, WOOl/16128, W000/66590, W003/086294, W004/026248, W003/061651, W003/08277, W006/000401, W006/000398 e W006/015870.

NSAIDs adequados incluem cromoglicato de sódio, nedocromil sódico, inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores de PDE3/PDE4 mistos), agonista de leucotrieno, inibidores da síntese de leucotrieno, inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase, antagonistas de beta-2 integrina e agonistas ou antagonistas do receptor de adenosina (por exemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocina (por exemplo, antagonistas de quimiocina), inibidores de síntese de citocina ou inibidores de 5-lipoxigenase. Exemplos de inibidores de iNOS incluem aqueles divulgados na W093/13055, W098/30537, W002/50021, W095/34534 e W099/62875. Exemplos de inibidores de CCR3 incluem aqueles divulgados na W002/26722.

Broncodilatadores adequados são agonistas de β2- adrenorreceptor, incluindo salmeterol (que pode ser um racemato ou um único enantiômero, tal como o R-enantiômero), por exemplo salmeterol xinafoato, salbutamol (que podem ser um racemato ou um único enantiômero, tal como o R-enantiômero), por exemplo sulfato de salbutamol ou como a base livre, formoterol (que pode ser um racemato ou um único diastereômero, tal como o R,R-diastereômero), por exemplo fumarato de formoterol ou terbutalina e sais deste. Outros agonistas de p2-adrenorreceptor adequados são 3-(4-{[6-({(2R)- 2-hidróxi-2- [4-hidróxi-3-(hidroximetil)fenil]etil} amino)hexil]óxi} butil) benzenossulfonamida, 3-(3- {[7-( {(2R)-2-hidróxi-2[4-hidróxi-3-hidroximetil) fenil]etil} -amino)heptil]-óxi }propil)benzenossulfonamida, 4- {(1 R)-2-[(6- {2- [(2,6-diclorobenzil)-óxi]etóxi}hexil)amino]-l-hidroxietil}-2-(hidroximetil) fenol, 4-{(lR)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butóxi}hexil)amino]-l- hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol, N-[2-hidroxil-5-[(l R)-l-hidróxi-2-[[2-4- [[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil]formamida, e N- 2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2(lH)- quinolinon-5-il)etilamina, e 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propóxi)- fenilamino] -fenil} -etilamino)-1 -hidróxi-etil] -8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona. Preferivelmente, o agonista do p2-adrenorreceptor é um agonista de β2- adrenorreceptor (LABA) de longa ação, por exemplo um composto que fornece broncodilatação eficaz durante cerca de 12 horas ou mais.

Outros agonistas de p2-adrenorreceptor incluem aqueles descritos na WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WOOl/42193 e W003/042160.

Inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4) preferidos são ácido eis 4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)cicloexan-l-carboxílico, 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)- cicloexan-1 -ona e cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometóxi- fenil)cicloexan-1 -ol].

Outros compostos de medicamento adequados incluem: ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]cicloexano-l-carboxílico (também conhecido como cilomalast) divulgado na Patente U.S. 5.552.438 e seus sais, ésteres, pró-medicamentos ou formas físicas; AWD-12-281 da elbion (Hofgen, N. et ai. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6 a 10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS referência N- 2475840209); um derivado de 9-benziladenina nomeado NCS-613 (INSERM); D-4418 da Chiroscience e Schering-Plough; um inibidor de benzodiazepina PDE4 identificado como CI- 1018 (PD-168787) e atribuído à Pfizer; um derivado de benzodioxol divulgado pela Kyowa Hakko na W099/16766; K-34 da Kyowa Hakko; V- 11294A da Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 1923, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (referência CAS N° 162401-32-3) e um ptalazinona (W099/47505, a descrição do qual é aqui incorporado por referência) da Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*, 10bS*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a, 1 Ob-hexaidro-8-metóxi- 2-metilbenzo[c][l,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropil-benzamida que é um inibidor de PDE3/PDE4 misto que foi preparado e publicado em por Byk- Gulden, now Altana; arofilina sob desenvolvimento por Almirall- Prodesfarma; VM554/UM565 da Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et ai J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), e T2585.

Compostos adicionais são divulgados na W004/024728, W004/056823 e W004/103998, todos da Glaxo Group Limited.

Agentes anticolinérgicos adequados são aqueles compostos que agem como antagonistas no receptor muscarínico, em particular aqueles compostos, que são antagonistas dos receptores Mi ou M3, antagonistas duplos dos receptores ou pan-antagonistas M1/M3 ou M2/M3, dos receptores M1ZM2ZM3. Compostos exemplares incluem os alcalóides das plantas beladona como ilustrados pelos mesmos da atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estes compostos são normalmente administrados como um sal, sendo aminas terciárias.

Outros anti-colinérgicos adequados são antagonistas muscarínicos, tais como iodeto de (3-endo)-3- (2,2-di-2-tieniletenil)-8,8- dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1] octano, brometo de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2- difeniletil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1] octano, brometo de 4- [hidróxi(difenil)metil] -1 - {2- [(fenilmetipóxi] etil} -1 -azonia-biciclo [2,2,2] octano, brometo de (lR,5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2- [(fenilmetipóxi]etil}-8-azonia-biciclo[3.2.1] octano, iodeto de (endo)-3-(2- metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano, iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo [3.2.1]octano, iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo[3.2.1]octano, iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il- etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano, e brometo de (endo)-3-{2,2- difenil-3-[(l-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo [3.2.1]octano.

Anticolinérgicos particularmente adequados incluem ipratrópio (por exemplo, como o brometo), vendido sob o nome Atrovent, oxitrópio (por exemplo, como o brometo) e tiotrópio (por exemplo, como o brometo) (CAS-139404-48-1). Também de interesse são: metantelina (CAS- 53-46-3), brometo de propantelina (CAS- 50-34-9), brometo de metil anisotropina ou Valpin 50 (CAS- 80-50-2), brometo de clidínio (Quarzan, CAS-348562-9), copirrolato (Robinul), iodeto de isopropamida (CAS-71-81-

8), brometo de mepenzolato (patente U.S. 2.918.408), cloreto de tridiexetila (Pathilone, CAS-4310- 35-4), e metilsulfato de hexocílio (Trai, CAS-115-63-

9). Ver também cloridreto de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4), cloridreto de triexifenidila (CAS-144-11-6), pirenzepina

(CAS-29868-97-1), telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 116, ou metoctramina, e os compostos divulgados na WOO1/04118. Também de interesse são revatropato (por exemplo, como o bromidreto, CAS 262586-79- 8) e LAS-3.4273 que é divulgado na WOO1/04118, darifenacin (CAS 133099- 04-4, ou CAS 133099-07-7 para o bromidreto vendido sob o nome Enablex), oxibutinina (CAS 5633-205, vendido sob o nome Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5, ou CAS 124937-52-6 para o tartrato, vendido sob o nome Detrol), otilônio (por exemplo, como o brometo, CAS 26095-59-0, vendido sob o nome Spasmomen), cloreto de tróspio (CAS 10405-02-4) e solifenacina (CAS 242478-37-1, ou CAS 242478-38-2 para o succinato também conhecido como YM-905 e vendido sob o nome Vesicare).

Outros agentes anticolinérgicos incluem compostos divulgados em USSN 60/487.981 e USSN 60/511.009.

Antiistaminas adequadas (também referidas como antagonistas de Hi-receptor) incluem qualquer um ou mais dos antagonistas numerosos conhecidos que inibem os receptores de H1, e são seguros para o uso humano. Todos são reversíveis, inibidores competitivos da interação de histamina com receptores de Hj. Exemplos incluem etanolaminas, etilenodiaminas, e alquilaminas. Além disso, outras antiistaminas de primeira geração incluem aquelas que podem ser caracterizadas como fundamentada em piperizina e fenotiazinas. Antagonistas da segunda geração, que não são sedativos, têm um relação estrutura-atividade similar em que eles retêm o grupo etileno central (as alquilaminas) ou imitam o grupo amina terciária com piperizina ou piperidina.

Exemplos de antagonistas de Hl incluem, sem limitação, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproeptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina,.norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina e fexofenadina.

Antagonistas de Hl exemplares são como seguem:

Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, cloridreto de difenilidramina, e dimenidrinato.

Etilenodiaminas: maleato de pirilamina, HCl de tripelenamina, e citrato de tripelenamina.

Alquilaminas: clorfeniramina e seus sais tais como o sal de maleato, e acrivastina.

Piperazinas: HCl de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, HCl de ciclizina, lactato de ciclizina, HCl de meclizina, e HCl de cetirizina.

Piperidinas: Astemizol, HCl de levocabastina, loratadina ou seu análogo descarboetóxi, e terfenadina e cloridreto de fexofenadina ou um outro sal farmaceuticamente aceitável.

Cloridreto de azelastina é ainda um outro antagonista do receptor de Hl que pode ser usado em combinação com um inibidor de PDE4.

O medicamento, ou um dos medicamentos, pode ser um antagonista de H3 (e/ou agonista inverso). Exemplos de antagonistas de H3 incluem, por exemplo, aqueles compostos divulgados na W02004/035556 e na W02006/045416.

Outros antagonistas do receptor de histamina que podem ser usados incluem antagonistas (e/ou agonistas inversos) do receptor de H4, por exemplo, os compostos divulgados em Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).

Em formas de realização, a formulação de medicamento inclui um ou mais de um agonista de p2-adrenorreceptor, um corticosteróide, um inibidor de PDE-4 e um anticolinérgico.

No geral, partículas de medicamento em pó adequadas para a liberação à região bronquial ou alveolar do pulmão têm um diâmetro aerodinâmico de menos do que 10 micrômetros, preferivelmente de 1 a 6 micrômetros. Outras partículas dimensionadas podem ser usadas se a liberação para outras porções do trato respiratório for desejada, tal como a cavidade nasal, boca ou garganta.

A quantidade de qualquer medicamento particular ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional deste que é necessário para obter um efeito terapêutico, certamente, variará com o composto particular, a via de administração, o paciente sob tratamento, e o distúrbio ou doença particular sendo tratada. Os medicamentos para o tratamento de distúrbios respiratórios aqui podem por exemplo, ser administrados por inalação em uma dose de 0,0005mg a IOmg, preferivelmente 0,005mg a 0,5mg. A faixa de dose para seres humanos adultos é no geral de 0,0005mg a IOOmg por dia e preferivelmente 0,0 Img a l,5mg por dia.

Em uma forma de realização, o medicamento é formulado como qualquer formulação de aerossol adequada, opcionalmente contendo outros componentes aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Em formas de realização, a formulação de aerossol compreende uma suspensão de um medicamento em um propulsor. Em formas de realização, o propulsor é um propulsor de fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogênio.

Propulsores adequados incluem, por exemplo, cloro- fluorocarbonetos contendo hidrogênio C1 -4 tais como CH2CIF, CCIF2CHC1F, CF3CHClF, CHF2CCIF2, CHC1FCHF2, CF3CH2Cl e CCIF2CH3; fluorocarbonetos contendo hidrogênio C1-4 tais como CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 e CF3CHFCF3; e perfluorocarbonetos tais como CF3CF3 e CF3CF2CF3.

Onde misturas dos fluorocarbonetos ou clorofluorocarbonetos contendo hidrogênio são utilizadas elas podem ser misturas de compostos ou misturas identificadas acima, preferivelmente misturas binárias, com outros fluorocarbonetos ou cloro-fluorocarbonetos contendo hidrogênio por exemplo CHClF2, CH2F2 e CF3CH3. Preferivelmente um único fluorocarboneto ou clorofluorocarboneto contendo hidrogênio é utilizado como o propulsor. Particularmente preferidos como propulsores são fluorocarbonetos contendo hidrogênio C1-4 tais como 1,1,1,2-tetrafluoro-etano (CF3CH2F) e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3) ou misturas destes.

As formulações de medicamento são preferíveis e substancialmente livres de clorofluorocarbonetos tais como CCl3F, CCl2F2 e CF3CCl3. Preferivelmente, o propulsor é HFA 134a ou HFA-227 liqüefeito ou misturas destes.

O propulsor pode adicionalmente conter um adjuvante volátil tal como um hidrocarboneto saturado por exemplo propano, n-butano, liqüefeito, pentano e isopentano ou um éter dialquílico por exemplo éter dimetílico. No geral, até 50% p/p do propulsor pode compreender um hidrocarboneto volátil, por exemplo 1 a 30% p/p. Entretanto, formulações, que são livres ou substancialmente livres de adjuvantes voláteis são preferidas. Em certos casos, pode ser desejável incluir quantidades apropriadas de água, que pode ser vantajoso na modificação das propriedades dielétricas do propulsor.

Um co-solvente polar tal como álcoois alifáticos C2-6 e polióis por exemplo, etanol, isopropanol e propileno glicol, preferivelmente etanol, podem ser incluídos na formulação de medicamento na quantidade desejada para melhorar a dispersão da formulação, como único excipiente ou além disso para outros excipientes tais como tensoativos. Em formas de realização, a formulação de medicamento pode conter 0,01 a 5% p/p com base no propulsor de um co-solvente polar por exemplo, etanol, preferivelmente 0,1a 5% p/p por exemplo, cerca de 0,1 a 1% p/p. Em formas de realização aqui, o solvente é adicionado em quantidades suficientes para solubilizar parte ou todo do componente do medicamento, tais formulações sendo comumente referidas como formulações de medicamento em aerossol 'solução'.

Um tensoativo também pode ser utilizado na formulação de aerossol. Exemplos de tensoativos convencionais são divulgados na EP-A- 372.777. A quantidade de tensoativo utilizado é desejável na faixa de 0,0001% a 50% em peso para razão peso relativa ao medicamento, em particular, 0,05 a 10% em peso para a razão peso.

A formulação de medicamento em aerossol desejavelmente contém 0,005 a 10% p/p, preferivelmente 0,005 a 5% p/p, especialmente 0,01 a 2% p/p, de medicamento relativo ao peso total da formulação.

Em uma outra forma de realização, o medicamento é formulado como qualquer formulação de fluido adequada, particularmente uma solução (por exemplo, aquosa) formulação ou uma formulação da suspensão, opcionalmente contendo outros componentes aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

Formulações adequadas (por exemplo, solução ou suspensão) podem ser estabilizadas (por exemplo, usando ácido hidroclórico ou hidróxido de sódio) por seleção apropriada de pH. Tipicamente, o pH será ajustado entre 4,5 e 7,5, preferivelmente entre 5,0 e 7,0, especialmente em torno de 6 a 6,5.

Formulações adequadas (por exemplo, solução ou suspensão) podem compreender um ou mais excipientes. Pelo termo "excipiente", aqui, é significado substancialmente materiais inertes que não são tóxicos e não interagem com outros componentes de uma composição em uma maneira deletéria incluindo, mas não limitados a, graus farmacêuticos de carboidratos, sais orgânicos e inorgânicos, polímeros, aminoácidos, fosfolipídeos, agentes umectantes, emulsificadores, tensoativos, poloxâmeros, plurônicos, e resinas de troca de íon, e combinações destes.

Carboidratos adequados incluem monosacarídeos, incluem frutose; dissacarídeos, tais como, mas não limitados à lactose, e combinações e derivados destes; polissacarídeos, tais como, mas não limitados a, celulose e combinações e derivados destes; oligossacarídeos, tais como, mas não limitados a, dextrinas, e combinações e derivados destes; polióis, tais como mas não limitados a sorbitol, e combinações e derivados destes.

Sais orgânicos e inorgânicos adequados incluem fosfatos de sódio ou cálcio, estearato magnésio, e combinações e derivados destes.

Polímeros adequados incluem polímeros de proteína biodegradável naturais, incluindo, mas não limitados a, gelatina e combinações e derivados destes; polímeros de polissacarídeo biodegradável naturais, incluindo, mas não limitados a, quitina e amido, amido reticulado e combinações e derivados destes; polímeros biodegradáveis semisintéticos, incluindo, mas não limitados a, derivados de quitosana; e polímeros biodegradáveis sintéticos, incluindo, mas não limitados a, polietileno glicóis (PEG), ácido poliláctico (PLA), polímeros sintéticos incluindo mas não limitados a álcool polivinílico e combinações e derivados destes;

Aminoácidos adequados incluem aminoácidos não polares, tais como leucina e combinações e derivados destes. Fosfolipídeos adequados incluem lecitinas e combinações e derivados destes. Agentes umectantes adequados, tensoativos e/ou emulsificadores incluem goma arábica, colesterol, ácidos graxos incluindo combinações e derivados destes, poloxâmeros e/ou Plurônicos adequados incluem poloxâmero 188, Plurônico® F-108, e combinações e derivações destes. Resinas de troca de íon adequadas incluem amberlita IRl 20 e combinações e derivados destes;

Formulações de solução adequadas podem compreender um agente de solubilização tal como um tensoativo. Tensoativos adequados incluem polímeros α-[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenil]-ro-hidroxipoli(óxi-1,2- etanodiil) incluindo aqueles da série Triton por exemplo, Triton X-100, Triton X-114 e Triton X-305 em que o número X é amplamente indicativo do número médio de etóxi que repete unidades no polímero (tipicamente em torno de 7 a 70, particularmente em torno de 7 a 30 especialmente em torno de 7 a 10) e polímeros 4-(l,l,3,3-tetrametilbutil)fenol com formaldeídos e oxirano tal como aqueles tendo um peso molecular relativo de 3500 a 5000 especialmente 4000 a 4700, particularmente Tiloxapol. O tensoativo é tipicamente utilizado em uma concentração de em torno de 0,5 a 10%, preferivelmente em torno de 2 a 5% p/p com base no peso da formulação.

Formulações de solução adequadas também podem compreender hidroxila contendo orgânico agentes de co-solvatação incluem glicóis tais como polietileno glicóis (por exemplo, PEG 200) e propileno glicol; açúcares tais como dextrose; e etanol. Dextrose e polietileno glicol (por exemplo, PEG 200) são preferidos, particularmente dextrose. Propileno glicol é preferivelmente usado em uma quantidade de não mais do que 20%, especialmente não mais do que 10% e é mais preferivelmente evitado no geral. Etanol é preferivelmente evitado. Os agentes orgânicos de co- solvatação contendo hidroxila são tipicamente utilizados em uma concentração de 0,1 a 20% por exemplo, 0,5 a 10%, por exemplo, em torno de 1 a 5% p/p com base no peso da formulação. Formulações de solução adequadas também podem compreender agentes de solubilização tais como polisorbato, glicerina, álcool benzílico, derivados de óleos de mamona de polioxietileno, polietileno glicol e éteres alquílicos de polioxietileno (por exemplo, Cremophors, Brij).

Formulações de solução adequadas também podem compreender um ou mais do seguintes componentes: agentes intensificadores de viscosidade; conservantes; e agentes ajustadores de isotonicidade.

Agentes intensificadores de viscosidade adequados incluem carboximetilcelulose, veegum, tragacanto, bentonita, hidroxipropilmetil- celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, poloxâmeros (por exemplo, poloxâmero 407), polietileno glicóis, alginatos gomas xantana, caragenanos e carbopóis.

Conservantes adequados incluem compostos de amônio quaternário (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida e cloreto de cetilpiridínio), agentes mercuriais (por exemplo, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico e timerosal), agentes alcoólicos (por exemplo, clorobutanol, álcool feniletílico e álcool benzílico), ésteres antibacterianos (por exemplo, ésteres de ácido para-hidroxibenzóico), agentes quelantes tais como edetato disódio (EDTA) e outros agentes anti- microbianos tais como clorexidina, clorocresol, ácido sórbico e seus sais e polimixina.

Agentes ajustadores de isotonicidade adequados agem tal como para obter isotonicidade com fluidos corporais (por exemplo, fluidos da cavidade nasal), resultando em níveis reduzidos de irritação associados com várias formulações nasais. Exemplos de agentes ajustadores de isotonicidade adequados são cloreto de sódio, dextrose e cloreto de cálcio.

Formulações de suspensão adequadas compreendem uma suspensão aquosa de medicamento particulado e opcionalmente agentes de suspensão, conservantes, agentes umectantes ou agentes ajustadores de isotonicidade.

Agentes de suspensão adequados incluem carboximetil- celulose, veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulose e polietileno glicóis.

Função dos agentes umectantes adequada para umedecer as partículas de medicamento para facilitar a dispersão desta na fase aquosa da composição. Exemplos de agentes umectantes que podem ser usados são álcoois graxos, ésteres e éteres. Preferivelmente, o agente umectante é um tensoativo não iônico, hidrofílico, mais preferivelmente polioxietileno (20) monooleato de sorbitano (fornecido como o produto da marca Polisorbato 80).

Conservantes adequados e agentes ajustadores de isotonicidade são como descritos acima em relação às formulações de solução.

O dispositivo dispensador de medicamento aqui está em uma forma de realização adequada para a dispensação de medicamento pulverizado (por exemplo, para inalação por intermédio da boca) para o tratamento de distúrbios respiratórios tais como distúrbios dos pulmões e tratos bronquiais incluindo asma e distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD). Em uma outra forma de realização, a invenção é adequada para a dispensação de medicamento pulverizado (por exemplo, para inalação por intermédio da boca) para o tratamento de uma condição necessitando de tratamento pela circulação sistêmica de medicamento, por exemplo enxaqueca, diabete, alívio da dor por exemplo, inalado morfina.

Administração de medicamento em forma pulverizada pode ser indicada para o tratamento de sintomas suave, moderado ou severo, agudo ou crônico ou para o tratamento profilático. Será avaliado que a dose exata administrada dependerá da idade e condição do paciente, o medicamento particulado particular usado e a freqüência da administração e basicamente será na discrição do médico presente. Quando as combinações de medicamentos são utilizadas a dose de cada componente da combinação no geral será aquela utilizada para cada componente quando usado sozinho. Tipicamente, administração pode ser de uma ou mais vezes, por exemplo de 1 a 8 vezes por dia, fornecendo por exemplo 1, 2, 3 ou 4 pulverizações de aerossol a cada vez. Cada acionamento da válvula, por exemplo, pode liberar ^g, 5(^g, 10(^g, 20(^g, ou 25C^g, de um medicamento. Tipicamente, cada recipiente enchido para o uso em um inalador de dose medida contém 60, 100, 120 ou 200 doses medidas ou pulverizações de medicamento; a dosagem de cada medicamento é conhecida ou facilmente determinável por aqueles habilitado na técnica.

Em uma outra forma de realização, o dispositivo dispensador de medicamento aqui é adequado para a formulações de medicamento fluido de dispensação para o tratamento de condições inflamatórias e/ou alérgicas das passagens nasais tais como rinite por exemplo, rinite sazonal e constante assim como outras condições inflamatórias locais tais como asma, COPD e dermatite. Um regime de dosagem adequado seria para o paciente inalar lentamente através do nariz subseqüente à cavidade nasal sendo limpa. Durante a inalação a formulação seria aplicada a uma narina enquanto a outra é manualmente comprimida. Este procedimento depois seria repetido para a outra narina. Tipicamente, uma ou duas inalações por narina seria administrada pelo procedimento acima até três vezes por dia, idealmente uma vez diariamente. Cada dose, por exemplo, pode liberar 5μg, 50μg, 100μg, 200μg, ou 250μg, de medicamento ativo. A dosagem exata é conhecida ou facilmente determinável por aqueles habilitados na técnica.

Será entendido que a presente invenção foi descrita acima por via de exemplo apenas e que a descrição acima pode ser modificada em muitos modos diferentes sem divergir do escopo da invenção como definido pelas reivindicações anexas.

Será ainda entendido que a inclusão de numerais de referência nas reivindicações é apenas para propósitos ilustrativos, e não significa ter, nem ser tomados como tendo, um efeito limitante no escopo das reivindicações.

Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente citados aqui são por meio destes incorporados aqui por referência em suas totalidades na mesma extensão como se cada pedido, patente, ou pedido de patente fosse especial e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

Deve ser notado que, como usado na especificação e reivindicações anexas, as formas singulares "um/uma", "o/a", incluem múltiplas referências a menos que o conteúdo claramente declare de outro modo.

Claims (39)

1. Acionador para um inalador para a liberação de medicamento por inalação, caracterizado pelo fato de que compreende: um alojamento (11; 111) para receber um recipiente (5; 106) que compreende um corpo (7; 107) que inclui uma base e uma cabeça e define uma câmara para conter o medicamento, e uma haste da válvula (8; 108) que estende-se a partir do corpo (7; 107) e a partir do qual o medicamento em uso é liberado no acionamento do recipiente (5; 106); uma saída (13; 105) através da qual um usuário em uso inala; e uma montagem de bico (4; 104) que propicia a liberação de medicamento através da saída (13; 105), em que a montagem de bico (4; 104) compreende um bloco do bico (17; 127) para receber a haste da válvula (8; 108) do recipiente (5; 106) e, como um componente formado separadamente, uma saída do bico (19; 121) que é conectada fluidamente ao bloco do bico (17; 127) e inclui um orifício de saída (41; 123) a partir do qual o medicamento em uso é liberado.

2. Acionador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o bloco do bico (17; 127) é acoplado ao alojamento (11; 111).

3. Acionador de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o bloco do bico (17; 127) é integralmente formado com o alojamento (11; 111).

4. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a saída (105) é formada separadamente do alojamento (111).

5. Acionador de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a saída do bico (121) é acoplada à saída (105).

6. Acionador de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a saída do bico (121) é integralmente formada com a saída

7. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a saída (13; 105) é integralmente formada com o alojamento (11; 111).

8. Acionador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o bloco do bico (17; 127) é acoplado à saída (13; 105).

9. Acionador de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o bloco do bico (17; 127) é integralmente formado com a saída (13; 105).

10. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o bloco do bico (17; 127) inclui uma cavidade lateralmente direcionada (35; 145) que recebe a saída do bico (19; 121).

11. Acionador de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a saída do bico (19; 121) está disposta de modo cativo na cavidade lateralmente direcionada (35; 145).

12. Acionador de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a saída do bico (19) é um encaixe por pressão na cavidade lateralmente direcionada (35).

13. Acionador de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a cavidade lateralmente direcionada (35) inclui um recesso (39) e a saída do bico (19) inclui uma projeção (47) que é utilizada de modo cativo no recesso (39) ou vice-versa.

14. Acionador de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a saída do bico (121) é um encaixe por interferência na cavidade lateralmente direcionada (145).

15. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a saída (105) inclui pelo menos um trajeto de fluxo de ar (122) que propicia um fluxo de ar substancialmente anular em uma superfície periférica interna da saída (105) na inalação pelo usuário através da saída (105), tal como para propiciar um fluxo de ar previsto a uma pulverização em aerossol quando liberado da saída do bico (121).

16. Acionador de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o fluxo de ar anular está em uma direção longe da saída do bico (19; 121).

17. Acionador de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que a saída (105) inclui uma pluralidade de trajetos de fluxo de ar (122) que juntos fornecem o fluxo de ar substancialmente anular na superfície periférica interna da saída (105).

18. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a saída (105) tem uma seção traseira fechada que separa a saída (105) do alojamento (111), tal que, na inalação através da saída (105), um fluxo de ar é retirado apenas de uma superfície periférica externa da saída (105).

19. Acionador de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a seção traseira da saída (105) tem uma forma arqueada.

20. Acionador de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a seção traseira da saída (105) tem uma forma elíptica.

21. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18 a 20, caracterizado pelo fato de que a saída (105) compreende uma seção externa (116) que é configurada para ser segurada nos rebordos do usuário e define uma extremidade aberta através da qual o medicamento em uso é liberado e uma seção interna (119) que define a seção traseira à qual a saída do bico (121) é acoplada.

22. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a saída do bico (19; 121) inclui um canal de liberação (43; 125) que é conectado fluidamente ao orifício de saída (41; 123) e estreita-se em direção ao mesmo.

23. Acionador de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o canal de liberação (43) tem seções de parede arqueadas.

24. Acionador de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o canal de liberação (125) tem seções de parede substancialmente retas.

25. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o orifício de saída (41; 123) é um orifício de pulverização que propicia a liberação de uma pulverização em aerossol de medicamento.

26. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 25, caracterizado pelo fato de que a saída (13; 105) é um bocal.

27. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um trajeto de fluxo de ar que propicia um fluxo de ar substancialmente anular em uma superfície periférica interna da saída (213; 313) é permitido pela provisão de uma ou mais entradas de ar (222; 322) à saída do bico (221; 321).

28. Acionador de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a saída do bico (221; 321) é integralmente formada com a saída (213; 313).

29. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que de 3 a 20 entradas de ar (222; 322) são fornecidas à saída do bico (221; 321).

30. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27 a 29, caracterizado pelo fato de que a área da seção transversal combinada de uma ou mais entradas de ar (222; 322) é de 10 a 100 mm .

31. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27 a 30, caracterizado pelo fato de que uma ou mais entradas de ar (222; 322) são selecionadas do grupo que consiste de seção transversal de forma circular, seção transversal de forma oval, seção transversal de forma de cunha ou seção transversal de forma de ranhura.

32. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 27 a 31, caracterizado pelo fato de que a saída do bico (221; 321) está essencialmente na forma de balde e o orifício de saída (223; 323) e uma ou mais entradas de ar (222; 322) são fornecidas à base de balde deste.

33. Acionador de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que uma ou mais entradas de ar (222; 322) são arranjadas em torno do orifício de saída (223; 323).

34. Acionador de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que uma ou mais entradas de ar (222; 322) adotam um arranjo simétrico em torno do orifício de saída (223; 323).

35. Acionador de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que uma ou mais entradas de ar (222; 322) adotam um arranjo radial em torno do orifício de saída (223; 323).

36. Acionador de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que uma ou mais entradas de ar (222; 322) adotam um arranjo circular em torno do orifício de saída (223; 323).

37. Acionador de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que uma ou mais entradas de ar (222; 322) adotam um arranjo que irradia-se do orifício de saída (223; 323).

38. Inalador, caracterizado pelo fato de que compreende o acionador como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37 e um recipiente (5; 106) contendo o medicamento.

39. Kit de peças, caracterizado pelo fato de que compreende o acionador como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 37 e um recipiente (5; 106) contendo o medicamento.