DE60129468T2

DE60129468T2 - Verfahren zur vernetzung eines acrylpolymers oder copolymers oder eines acrylderivats eines copolymers und dadurch erhaltenes vernetztes acrylpolymer

Info

Publication number: DE60129468T2
Application number: DE60129468T
Authority: DE
Inventors: Gerardo Balestrieri; Carmelo Protopapa
Original assignee: Polymekon SRL
Current assignee: Polymekon SRL
Priority date: 2000-12-27
Filing date: 2001-12-24
Publication date: 2008-02-21
Anticipated expiration: 2021-12-25
Also published as: US6770711B2; ITBO20000745A1; DK1353964T3; ES2290096T3; ATE367407T1; ITBO20000745A0; BR0116143A; EP1353964B1; EP1353964A1; PT1353964E; WO2002051888A1; US20040209997A1; US20030171509A1; DE60129468D1

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Vernetzung eines Acrylpolymers oder Copolymers oder eines Acrylderivats eines Copolymers sowie das dadurch erhaltene vernetzte Acrylpolymer.
Stand der Technik
Die Verwendung von mini-invasiven Techniken ist bei moderner plastischer Chirurgie vom ästhetischen und rekonstruktiven Typ gut bekannt. Viele von diesen Techniken umfassen die Verwendung eines Füllmaterials ("Filler" auf Englisch).
Bislang bekannte Füllmaterialien besitzen viele Vorteile sondern auch relevante Anwendungsbegrenzungen. Zum Beispiel werden natürliche Produkte (wie Kollagen und Hyaluronsäure) schnell resorbiert. Methylacrylate werden langsamer resorbiert aber deren Biokompatibilität ist zu gering. Das geläufige Polyacrylamid ist sehr biokompatibel aber besitzt nicht eine ausreichende chemische und physische Stabilität und ist daher zur Verwendung in hohen Mengen zur Befüllung von großen Räumen nicht geeignet.
Es bleibt deshalb die Notwendigkeit eines Materials, das alle Eigenschaften besitzt, die man von einem guten Füllmaterial erwartet. Bekannt sind zahlreiche Verfahren zur Polymervernetzung, die sich durch das zu vernetzende Polymertyp und das erforderte Vernetzungstyp unterscheiden.
Die Vernetzung eines Polymers kann durch chemische Bindung von Monomeren, Polymerfragmenten oder Stücken von Polymerketten an die Molekularketten des Polymers erhalten werden. Für die Vernetzungsreaktion eines Polymers werden verschiedene Katalysatoren oder Katalysatorsysteme verwendet. Die Natur des Katalysators hängt von der Vernetzungsreaktion ab, die in den Molekularketten des Polymers erreicht werden soll.
Die Katalysatoren können aus Verbindungen mit Peroxydgruppen, Silanprodukten oder Stickstoffverbindungen ausgewählt werden. Alternativ kann die Polymerisation (und die Vernetzung) in bestimmten Fällen durch Elektronenbündel initiiert werden.
Gut bekannte Beispiele von Vernetzungsreaktionen sind die Reaktionen von Schwefel mit Gummi und einer großen Anzahl von Elastomeren (Vulkanisation) sowie die Reaktion von Glykol, Maleinsäure und Styrol zu verstärkten Polyestern.
Im Bereich der vernetzten Acrylpolymere, die durch ei ne Polymerisationsreaktion zwischen Acrylmonomeren oder deren Derivaten erhalten werden, ist ein Verfahren benötigt, bei dem die Vernetzung des Polymers im Reaktionsmittel während des Monomerpolymerisationsschrittes stattfindet.
Insbesondere bleibt die Notwendigkeit eines Vernetzungssystems, das während des Monomerpolymerisationsschrittes reagieren kann.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Acrylpolymers als Hydrogel aus wasserlöslichen Acrylamidmonomeren und Katalysatoren, deren Vernetzung zur Reaktion während und nach dem Polymerisationsschritt ausgesetzt ist, bereitzustellen.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung besteht darin, ein wasserlösliches vernetztes Acrylpolymer, das unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt wird, bereitzustellen.
Diese und weitere Gegenstände, die in der folgenden detaillierten Beschreibung klar werden, wurden von der Anmelderin unter Verwendung eines Verfahrens erreicht, bei dem die Vernetzung eines Polymers oder eines Copolymers durch Reaktion der wasserlöslichen Amidmonomere in Anwesenheit von Molekularsauerstoff während des Polymerisationsschrittes erhalten wird.
Beschreibung der Erfindung
Der erste Gegenstand der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Acrylpolymers bereitzustellen, wie es im beigefügten unabhängigen Anspruch beschrieben ist.
Der zweite Gegenstand der Erfindung besteht darin, ein vernetztes Acrylpolymer bereitzustellen, wie es im beigefügten unabhängigen Anspruch beschrieben ist.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen beschrieben.
Weitere technische Merkmale der Erfindung sind in der folgenden detaillierten Beschreibung enthalten, die die Vorteile der Erfindung erklärt.
Das Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Acrylpolymers gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst einen ersten Schritt, worin eine wässrige Polymerisierlösung umfassend das Acrylamidmonomer, Katalysatormittel und gegebenenfalls einen Chelatbildner wie z.B. Ethylen-bis(oxyethylennitrilo)-tetraessigsäure hergestellt wird.
Neben dem Acrylamid umfasst die Polymerisierlösung bevorzugt weitere Monomere, ausgewählt aus N,N'-Methylen-bis-acrylamid und N,N'-Ethylen-bis-acrylamid. Dabei stellt das Polymerisierverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ein Acrylpolymer oder ein Acrylde rivat eines Copolymers bereit.
Bevorzugt umfasst die wässrige Polymerisierlösung das Acrylamidmonomer, dessen Derivat wie Methylolacrylamid, ein oder mehrere Monomere ausgewählt aus N,N'-Methylen-bis-acrylamid und N,N'-Ethylen-bis-acrylamid, Katalysatormittel und gegebenenfalls einen Chelatbildner wie Ethylen-bis(oxyethylennitrilo)-tetraessigsäure.
Das Polymer, das aus Amidmonomeren hergestellt wird, liegt als Hydrogel mit Imid-Amid Vernetzungen vor, das schematisch wie unten dargestellt werden kann:
Unter bestimmten Bedingungen kann Ammoniak freigelassen werden.
Die Mengen sind als Gewicht angegeben und liegen bevorzugt im Bereich von 2 bis 7% Acrylamid, bevorzugt 3 bis 5%, von 0,2 bis 4% N,N'-Methylen-bis-acrylamid, und von 0,1 bis 4% N,N'-Ethylen-bis-acrylamid.
Bevorzugt ist das Katalysator Ammoniumpersulfat oder Wasserstoffperoxyd oder irgendeiner Katalysator, das bei Redox-Polymerisationsreaktionen in der Regel verwendet wird.
Die Polymerisierlösung ist eine wässrige Lösung, die mit destilliertem Wasser hergestellt wird, bevorzugt bidestilliertem apyrogenem Wasser.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst einen folgenden Schritt, worin die Monomere in der Polymerisierlösung polymerisiert werden.
Die Polymerisation wird durch Rühren und Erhitzen der Polymerisierlösung bei einer Temperatur von 30 bis 80°C erreicht.
Die Polymerisationsreaktion dauert von 1 bis 48 Stunden, bevorzugt von 1 bis 24 Stunden und noch bevorzugter von 4 bis 16 Stunden.
Der Polymerisationsschritt soll mit Sauerstoffgas durchgeführt werden. Die Anwesenheit von Sauerstoffgas bei der Polymerisationsreaktion ermöglicht die Vernetzung des Acrylpolymers wie unten beschrieben. Die Anwesenheit von Sauerstoffgas bei der Reaktion moduliert die Polymerisation (einschließlich Vernetzung und Copolymerisation), so daß ein Hydrogel mit einem unterschiedlichem Molekulargewicht erhalten wird.
Bevorzugt wird die Polymerisierlösung mit Sauerstoffgas gesättigt.
Bevorzugt wird Sauerstoff durch die Polymerisierlösung für eine Zeitspanne von 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 30 bis 80°C durchgeblasen.
Das Polymerisationsverfahren kann unter Verwendung von Metallsalzen durchgeführt werden, die Metallkationen wie Aluminium, Zirkon und Titan mit den zur weiteren Chelation bestimmter Intramolekulargerüste geeigneten Wertigkeiten enthalten.
Vorteilhafterweise wird nach dem Polymerisationsschritt ein Schritt durchgeführt, worin das Polymer in einem wässrigen Mittel bei einer Temperatur von 80 bis 100°C für eine Zeitspanne im Bereich von 1 bis 5 Stunden, bevorzugt von 3 bis 4 Stunden, gewaschen wird.
Vorteilhafterweise wird nach dem Waschschritt das Polymer bei einer Temperatur von 110 bis 130°C für eine Zeitspanne von 0,5 bis 6 Stunden gehalten wird.
Alternativ umfasst die wässrige Polymerisierlösung das Acrylamidmonomer und ein oder mehrere weitere Monomere ausgewählt aus N,N'-Methylen-bis-acrylamid und N,N'-Ethylen-bis-acrylamid.
Die Reaktionen, die im oben beschriebenen Verfahren teilnehmen und zur Bildung der Vernetzungen im Acrylpolymer führen, können schematisch wie unten dargestellt werden:
Die Polymerisationsreaktion kann zwei Wege abhängig von den Betriebsbedingungen durchlaufen.
Zuerst bildet das bildende Polymer (a) in Anwesenheit von O₂ die Verbindung (b). Nun kann die Verbindung (b) die Polymerverbindung (c) bilden, die ein mögliches Endprodukt dieses Polymerisationsverfahren darstellt.
Alternativ kann die Verbindung (b) die Verbindung (a') durch Elimination von NO bilden. Nach der Bildung der Verbindung (a') endet die Reaktion mit der Bildung der Polymerverbindung (b'). Das Zeichen "*" gibt die Stickstoffatomen an, die in der Reaktion von NO-Elimination teilnehmen.
Die in der Polymerisation teilnehmende Reaktion ist die Substitution von N-O mit N-C-Bindungen. (OH) wird durch Oxydation von H-N-O erhalten. Nach Hoffman greift (OH) als basischer Katalysator eine NH₂-Gruppe an. Dieselbe Reaktion findet in der analogen Kette statt und so wird die Vernetzung erreicht.
Das Reaktionsmittel kann schwach sauer oder schwach alkalisch sein. Im ersten Fall wird die Polymerverbindung (b') hergestellt, im zweiten Fall die Polymerverbindung (b).
Im Laufe der Reaktion können auch die Ketogruppen angegriffen werden, so daß einige CO zu COOH umgewandelt werden.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ebenfalls ein vernetztes Acrylpolymer, das mit dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.
Ein weitere Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht darin, das vernetzte und/oder durch die Verwendung von Metallsalzen chelat-vernetzte Acrylpolymer als Material für plastische Chirurgie im Medizinbereich anzuwenden.
Vorteilhafterweise wird das vernetzte Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung im Chirurgiebereich bei Endoprothesen für Weichgewebe verwendet. Ziel dieser Anwendung ist eine Zunahme des Weichgewebevolumens und die Befüllung von Lücken unterschiedlicher Größe in solchem Gewebe.
Das vernetzte und/oder (durch die Verwendung von Metallsalzen) chelat-vernetzte Acrylpolymer, das mit dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, hat die folgenden chemischen und physikalischen Eigenschaften:
pH von 6,5 bis 7,5, bevorzugt 7;
ppm < 0,2;
radiotransparent;
farblos;
Oxydationswert < 1;
Trockenrückstand von 3 bis 4, bevorzugt 3,5;
keine freien Schwermetallionen im Molekül;
durch den Spektrophotometer nachweisbare Bindungen Imid-Typs; und
wasserunlöslich.
Vorteilhafterweise liegt das vernetzte und/oder durch die Verwendung von Metallsalzen chelat-vernetzte Acrylpolymer gemäß der vorliegenden Erfindung als Hydrogel vor.
Das vernetzte Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung wurde in verschiedenen Forschungsinstituten getestet. Die Tests haben nicht nur die hohe Biokompatibilität des Materials sondern auch dessen ganze Unfähigkeit zur Zellwachstumsstimulierung gezeigt.
Das vernetzte Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt solche chemischen und physikalische Eigenschaften, daß es seine strukturelle Stabilität auch in der Zeit aufrechtgehalten kann. Nach dessen Implantierung wird eine permanente Kapsel gebildet, die die Verbindung vom umgebenden Gewebe isoliert. Dank dieser Eigenschaften stellt das vernetzte Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung ohne Zweifel eine Neuigkeit. Es kann in den Körper eines Patienten (zur endogenen Prothesenbildung) in viel größeren Mengen als den bisher verwendeten durchschnittlichen Mengen injiziert. Bis zu verschiedenen Hunderten Gramme davon können ohne Gefahr für die Gesundheit des Patienten implantiert werden.
Diese biologische Sicherheit wurde nicht nur durch biologische Forschungen sonder auch durch eine multizentrische klinische Forschung bei verschiedenen italienischen Universität gezeigt.
Nun wird die Erfindung mit Bezug auf die folgenden Anwendungsbeispiele ausführlicher beschrieben, ohne den Erfindungsbereich keineswegs beschränken zu wollen.
Beispiel 1
Eine Polymerisierlösung, die mit den unten aufgelisteten Bestandteilen hergestellt wird, wird in einen Reaktor unter ständigem Rühren vorgelegt:
24,5 g Acrylamid,
0,025 g Ethylen-bis(oxyethylennitrilo)-tetraessigsäure
1,63 g N,N'-Methylen-bis-acrylamid, und
2 g Ammoniumpersulfat in 1.000 ml bidestilliertes Wasser pH 5,6.
Die Polymerisierlösung wird auf 80°C erhitzt. Um das Polymer zu erhalten, wird Sauerstoff durch die Lösung durchgeblasen und die Lösung wird gerührt, wobei das Reaktionsmittel bei einem Temperatur von 80°C für zwei Stunden gehalten wird.
Das Produkt wird dann in warmem Wasser bei 90°C für vier Stunden gewaschen.
Danach wird das Produkt bei einer Temperatur von 125°C für fünf Stunden gehalten.
Das Endprodukt ist das vernetzte Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 2
Die folgenden Bestandteile werden in 1.000 ml bidestilliertes Wasser reagiert:
27,4 g Acrylamid,
0,50 N,N'-Ethylen-bis-acrylamid,
2,5 g Ammoniumpersulfat, und
0,1 g AgNO₂.
Das Acrylamid wird mit N,N'-Ethylen-bis-acrylamid in Anwesenheit von Ammoniumpersulfat reagiert. Nach 30-minutigem Mischen wird O₂ durchgeblasen und mit Silbernitrat reagiert. Die Lösung wird für 30 Minuten bei 37°C stehen gelassen. Das Endprodukt besitzt einen pH-Wert von 4,8 und einen Trockenrückstand von 7,2%.
Beispiel 3
Die folgenden Bestandteile werden in 500 ml apyrogenes Wasser reagiert:
48 g Methylolacrylamid,
0,60 g N,N'-Methylen-bis-acrylamid,
0,45 g N,N'-Ethylen-bis-acrylamid, und
4 g Ammoniumpersulfat.
Das Methylolacrylamid wird mit den Vernetzungsmitteln in Anwesenheit von Ammoniumpersulfat für ungefähr 15 Minuten bei 37°C reagiert. Der Sauerstoff wird dann für 20 Minuten durchgeblasen und die Lösung wird in einem Heizapparat bei 60°C für 12 Stunden stehen gelassen. Das erhalten Produkt besitzt eine pH-Wert von 7 (und ppm < 4). Das Produkt wird dann bei 90°C für 30 Minuten zur Elimination der Restmonomere gewaschen.
Beispiel 4
Die folgenden Bestandteile werden in 500 ml apyrogenes Wasser reagiert:
400 ml bidestilliertes Wasser pH 5,7,
20 g Acrylamid,
2 ml 30%-iges Wasserstoffperoxyd, und
0,04 g Ammoniumpersulfat.
Die obige Lösung wird in einen Reaktor vorgelegt und unter ständigem Rühren mit Sauerstoff für 16 Stunden bei 55°C durchgeblasen. Das erhaltene Polymer wird wie im vorherigen Beispiel gewaschen. Das Polymer wird dann bei 125°C für 3 Stunden behandelt.
Beispiel 5
20 g Acrylamid, 2 ml 30%ige Wasserstoffperoxyd und 0,04 g Ammoniumpersulfat werden in 400 ml bidestilliertes Wasser pH 5,7 reagieren.
Die Lösung wird in einen Reaktor wie im vorherigen Beispiel vorgelegt und unter ständigem Rühren mit Sau erstoff für 16 Stunden bei 55°C durchgeblasen.
Das erhaltene Polymer wird wie im vorherigen Beispiel gewaschen und bei 125°C für 3 Stunden behandelt.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines vernetzten Acrylpolymeren aus wasserlöslichen Acrylamidmonomere, umfassend die folgenden Schritte: Herstellung einer wässrigen Polymerisierlösung umfassend das Acrylamidmonomer und Katalysiermittel; Polymerisation der Monomere in der Polymerisierlösung, indem die Polymerisierlösung gerührt und erhitzt wird; wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß der Polymerisationsschritt in Anwesenheit von Sauerstoffgas durchgeführt wird, um ein vernetztes Acrylpolymer zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Polymerisierlösung mit Sauerstoffgas gesättigt wird.
Verfahren nach Anspruch 2, worin der Sauerstoff durch die Polymerisierlösung für eine Zeitspanne von 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 30 bis 60°C durchgeblasen wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin nach dem Polymerisationsschritt das Polymer einem weiteren Waschschritt in einem wässrigen Mittel bei einer Temperatur von 80 bis 100°C für eine Zeitspanne von 3 bis 5 Stunden ausgesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, worin nach dem Wasch schritt das Polymer bei einer Temperatur von 110 bis 130°C für eine Zeitspanne von 1 bis 6 Stunden gehalten wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Polymerisation der Monomere bei einer Temperatur von 30 bis 80°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, worin die Polymerisation der Monomere für eine Zeitspanne von 1 bis 24 Stunden durchgeführt wird.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin die wässrige Polymerisierlösung das Acrylamidmonomer und ein oder mehrere andere Monomere ausgewählt aus N,N'-Methylen-bis-acrylamid und N,N'-Ethylen-bis-acrylamid umfasst.
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, worin die Polymerisierlösung Ethylen-(bis(oxyethylennitrilo)-tetraessigsäure weiter umfasst.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Polymerisationsschritt in Anwesenheit von Metallsalzen mit einem Metallkation ausgewählt aus Aluminium, Zirkonium und Titan durchgeführt wird.
Vernetztes Acrylpolymer erhältlich unter Verwendung des Verfahrens nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 10.
Acrylpolymer nach Anspruch 11 zur Verwendung als Füllmaterial bei der plastischen Chirurgie vom ästhetischen und rekonstruktiven Typ.