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Hintergrund der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist auf das Messen und Regeln des Niveaus
von Flüssigkeiten
gerichtet, und insbesondere auf das Messen und Regeln des Niveaus
eines Biofluids innerhalb von Tropfenausstoßeinrichtungen.
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Für das Ausstoßen von
Biofluiden wurden verschiedene Aufbauten vorgeschlagen, die das Hochgeschwindigkeitsdrucken
von Abfolgen und Feldern von Tropfen von Biofluiden erlauben, die
in verschiedenen Prüfungen
und Versuchen verwendet werden sollen. In der vorliegenden Erörterung
kann ein Biofluid, ebenso als Reagenz bezeichnet, irgendeine Substanz
sein, die in einer chemischen Reaktion verwendet wird, um andere
Substanzen zu detektieren, zu messen, zu überprüfen oder herzustellen, oder
es ist die Substanz, welche detektiert, gemessen oder geprüft werden
soll.
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Einrichtungen
zum Ausstoßen
von Biofluid finden insbesondere bei der Ablagerung von Tropfen auf
ein Substrat in der Form einer biologischen Probe Anwendung. Beim
derzeitigem Prüfen
von genetischen Defekten und anderen biochemischen Fehlern werden
beispielsweise tausende von individuellen Biofluiden auf einem Glassubstrat
an unterschiedlichen, klar definierten Stellen abgelegt. Daraufhin können zusätzliche
Ablagerungsfluide auf denselben Stellen abgelagert werden. Diese
gedruckte biologische Probe wird daraufhin mit einem Laser abgetastet,
um Änderungen
in einer optischen Eigenschaft, wie etwa Fluoreszenz, zu beobachten.
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In
diesen Fällen
ist es kritisch, dass die Einrichtung zum Tropfenausstoßen nicht
eine Quelle für Verunreinigung
ist, oder unbeabsichtigte Querverunreinigung zwischen unterschiedlichen
Biofluiden ermöglicht.
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Da
diese Biofluide teuer sind, ist es wünschenswert, nur kleine Volumen
bei den Untersuchungsvorgängen
zu verwenden und sicherzustellen, dass die ausgestoßenen Tropfen
zusätzlich
zur Vermeidung von Verunreinigung, vollständig ausgebildet werden. Diese
Anforderung bedingt ein Problem hinsichtlich einer geeigneten Niveausteuerung des
Biofluids und Aussaugen der Ausstoßeinrichtungen, um eine sehr
effiziente und nützliche
Tropfenausgabe zu erzeugen.
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Im
Blick auf das Vorstehende wurde es als wünschenswert erachtet, einen
Mechanismus bereitzustellen, der die richtige Abgabe des Biofluids
zu einer Ausstoßeinrichtung
in einer zeitgerechten, nützlichen
Art sicherstellt.
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EP0294172 beschreibt einen
akustischen Tintendrucker. Es werden polychromatische akustische
Tintendrucker offenbart, die mehrere Ausführungen einschließen, die
einen einzigen Druckkopf für
das Ausstoßen
von Tintentropfen auf Befehl von einem Transport nutzen, der die
unterschiedlich gefärbten
Tinten an dem Druckkopf vorbei in zeitlicher Synchronisation mit
dem Drucken der entsprechenden Farbtrennungen befördert.
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EP1008451A beschreibt
Verfahren und Vorrichtungen zum lasergesteuerten Tintenstrahldrucken.
Eine Druckeinrichtung, die einen Laser zur Erzeugung von mindestens
einem Laserstrahl, eine Steuerung, einen Druckkopf mit einer Vielzahl
von Düsen,
und ein Tintenvorrat zum Zuführen
von Tinte zu dem Druckkopf einschließt. Ein Niveausensor zum Erfassen
der Höhe
des auszustoßenden
Fluides wird nicht beschrieben.
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EP0683048A2 beschreibt
lithografisch festgelegte Ausstoßeinheiten. Ein Materialablagerungskopf
weist lithografisch festgelegte Ausstoßeinheiten auf. Vorzugsweise
schließt
jede Ausstoßeinheit
eine Vielzahl von lithografisch festgelegten Tropfenejektoren ein.
Jeder Tropfenejektor schließt
einen akustischen Wandler und eine Linse zum fokussieren der akustischen
Energie auf die Oberfläche
einer Flüssigkeit
ein.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Einrichtung zum Ausstoßen von
Biofluidtropfen insbesondere im Hinblick auf die Verbesserung der Leistungsfähigkeit
und der Zuverlässigkeit
zu verbessern. Dieses Ziel wird durch Bereitstellen von Einrichtungen
zum Ausstoßen
von Biofluidtropfen gemäß Ansprüchen 1 und
8 erreicht. Ausführungsformen
der Erfindung sind in den abhängigen
Ansprüchen
niedergelegt.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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1 veranschaulicht
eine akustische Tropfenausstoßeinheit,
mit der die vorliegende Erfindung implementiert werden kann;
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2A und 2B stellen
Fluidniveaus in einem Reagenzeinsatz dar;
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3 zeigt
einen Mechanismus zur Niveaudetektion von Biofluid mit Laser;
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4A und 4B zeigen
die Konfiguration eines Niveaudetektors für Biofluid mit einem akustischen
Strahl;
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5 veranschaulicht
einen Detektionsmechanismus zum Tropfenzählen;
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6 zeigt
eine erste Ausführung
zur Bewegung eines Reagenzeinsatzes in einer zweistückigen akustischen
Tropfenausstoßeinheit;
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7 zeigt
eine zweite Ausführung
einer ergänzenden
Versorgung für
einen zweistückigen akustischen
Tropfenausstoßmechanismus;
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8 zeigt
einen einstückigen
akustischen Tropfenausstoßmechanismus,
in welchen die Konzepte der vorliegenden Erfindung implementiert
werden können;
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9 zeigt
eine erste Ausführungsform
für das
Zuführen
von zusätzlichem
Biofluid in einem einstückigen
System;
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10 zeigt
eine zweite Ausführungsform für einen
einstückigen
akustischen Tropfenausstoßmechanismus;
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11 zeigt
eine zweite Ausführung
für einen
einstückigen
akustischen Tropfenausstoßmechanismus;
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12 veranschaulicht
einen einstückigen piezoelektrischen
Tropfenausstoßmechanismus
mit einem sekundären
Biofluidbereich;
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13 zeigt
einen zweistückigen
piezoelektrischen Tropfenausstoßmechanismus
mit einem sekundären
Biofluidbereich;
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14 zeigt
eine Absaugkonfiguration für
einen piezoelektrischen Tropfenausstoßmechanismus; und
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15 veranschaulicht
einen modifizierten, einstückigen
piezoelektrischen Tropfenausstoßmechanismus,
der ein Saugreservoir beinhaltet.
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Eingehende
Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
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Die 1 ist
eine Querschnittsansicht einer akustischen Tropfenausstoßeinheit 10,
die einen Reagenzeinsatz 12 aufweist, der innerhalb eines
akustischen Tropfenausstoßme chanismus 14 eingesetzt ist.
Ein Wandler 16 wird von einer Leistungsversorgungsquelle 18 mit
Energie versorgt. Der Wandler 16 wird auf einer Oberfläche des
Substrates 20, wie etwa Glas, bereitgestellt. Gemustert
oder angeordnet auf einer gegenüberliegenden
Oberfläche
des Glassubstrates 20 ist eine Konfiguration von Fokussierungslinsen 22,
wie etwa eine Fresnellinse. Es ist anzumerken, dass andere Typen
von Fokussierungskonfigurationen anstelle der Fresnellinse 22 ebenso verwendet
werden können.
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Eine
Verbindungsschicht 24, wie etwa ein akustisches Kopplungsfluid,
ist zwischen der Fresnellinse 22 und dem Reagenzeinsatz 12 angeordnet. Das
akustische Kopplungsfluid 24 ist mit einer niedrigen akustischen
Abschwächung
ausgewählt.
Ein Beispiel eines akustischen Kopplungsfluids mit günstigen
akustischen Eigenschaften für
diese Anmeldung schließt
Wasser ein. In einer alternativen Ausführung kann die Verbindungsschicht 24 als
eine dünne
Schicht aus Fett bereitgestellt werden. Die Fettverbindung wird
nützlich
sein, wenn die zusammentreffenden Oberflächen relativ eben sind, um
die Möglichkeit
von eingeschlossenen Blasen zu minimieren.
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Auf
der Oberseite des Glassubstrats 20 befinden sich Wände 26, 28,
die die innere Kammer 30 festlegen, in der der Reagenzeinsatz 12 angeordnet ist.
Die Seitenwand 31 des Einsatzes 12 schließt eine Dichtung 32 ein,
die sich aus deren äußerer Oberfläche erstreckt.
Die Dichtung 32 sichert den Einsatz 12 innerhalb
der Kammer 30 und hält
das akustische Kopplungsfluid 24 unterhalb der Dichtung 32.
Ein präziser
Tiefenanschlag 34 hält
den Einsatz 12 bei der gewünschten Einsetzposition. Eine
dünne Membran 36 ist
auf einer unteren Fläche 37 des
Einsatzes 12 ausgebildet, die im Wesentlichen oberhalb
der Fresnellinse 32 angeordnet ist. Die Membran 36 ist eine
akustisch dünne
Membran, wobei akustisch dünn
in diesem Zusammenhang definiert ist, zu bedeuten, dass die Dicke
der Membran ausreichend gering ist, so dass diese mehr als 50% ihrer
einfallenden akustischen Energie zu dem Biofluid 38 innerhalb
des Einsatzes 12 durchleitet.
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Im
Betrieb emittiert die Ansteuerung des Wandlers 16 eine
akustische Welle, die durch das Glassubstrat 20 zu der
Fresnellinse 22 läuft.
Die Linse erzeugt eine fokussierte akustische Energiewelle 39,
die durch das akustische Kopplungsfluid 24 und die Membran 36 läuft und
einen Apex an der Biofluid-Meniskusoberfläche 40 des Biofluids 38 erreicht. Das
Zuführen
der fokussierten Energie zu der Oberfläche 40 bewirkt Unterbrechungen
in der Oberfläche,
die das Ausstoßen
eines Biofluidtropfens 42 von dem Einsatz 12 zu
einem Substrat 43, wie etwa Papier, Glas, Kunststoff oder
andere geeignete Materialien bedingt. Das ausgestoßene Biofluid
kann bis zu ungefähr
15 μm im
Durch messer klein sein. Diese Größenlimitierung
basiert jedoch auf den verwendeten physikalischen Komponenten und
es ist hervorzuheben, dass die durch eine akustische Tropfenausstoßeinheit
ausgestoßenen
Tropfen kleiner oder größer sein
können
im Einklang mit Auslegungsänderungen
an den physikalischen Komponenten.
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Die
Oberfläche,
von der die Biofluidtropfen 42 ausgestoßen werden, kann entweder vollständig offen
oder durch eine Aperturplatte oder Deckel 44 zurückgehalten
werden. Der Deckel 44 wird eine Apertur 45 von
geeigneter Größe aufweisen,
die größer ist als die ausgestoßene Tropfengröße, um irgendwelche
Beeinflussung mit der Tropfenausstoßung zu vermeiden. Die Apertur 45 muss
eine derartige Größe aufweisen,
dass die Oberflächenspannung
des Meniskus 40 über
die Apertur 45 hinweg die Gravitationskraft auf das Biofluid 38 in
ausreichendem Maße übersteigt.
Diese Auslegung wird vermeiden, dass Biofluid 38 aus dem
Reagenzeinsatz 12 herausfällt, wenn der Einsatz 12 mit
der Apertur 45 nach unten gerichtet umgedreht wird. Die
Konfiguration mit nach unten gerichteter Apertur weist einen Vorteil
auf, das Biofluid 38 sauber zu haften in Bezug auf Material,
welches von dem Substrat 43 herunterfallen kann.
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Der
Betrieb des Wandlers 16 der Stromversorgung 18 des
Glassubstrates 20 und der Linse 22 funktioniert
auf eine Weise, die den vorher erörterten Tropfenaustoßeinheiten
auf dem Feld des akustischen Tintendruckens ähnlich ist. Derartiger Betrieb ist
im Stand der Technik wohlbekannt.
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Die
vorstehende Auslegung isoliert Biofluid 38 innerhalb des
Reagenzeinsatzes 12 und vermeidet, dass dieses in Berührung mit
dem Tropfenausstoßmechanismus 14 oder
anderen möglichen
Quellen der Verschmutzung kommt, wie etwa luftbedingte Verschmutzung
oder Verschmutzung aus Biofluiden, die früher mit dem Ausstoßmechanismus
verwendet wurden. Der Reagenzeinsatz 12 ist von dem akustischen
Kopplungsfluid 24 durch die Membran 36 getrennt.
Der gesamte Einsatz kann aus einem biologisch inerten Material,
wie etwa Polyethylen oder Polypropylen spritzgegossen werden. Der
Einsatz 12 ist funktionsmäßig mit dem akustischen Tropfenausstoßmechanismus 14 durch
eine Verbindungsschnittstelle verbunden, die die Membran 36 und
das akustische Kopplungsfluid 24 einschließt.
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In
einer bestimmten Auslegung der vorliegenden Erfindung kann die Breite
des Reagenzeinsatzes 12 ungefähr 300 μm sein und die Membran 36 kann
3 μm dick
sein. In dieser besonderen Ausführungsform
wird eine Auslegungseinschränkung
einer Fokallänge
der akustischen Welle von 300 μm
und bei einer Betriebsfrequenz von bekannten akustischen Tropfenausstoßmechanismen,
sollte die Meniskusanordnung innerhalb plus oder minus 5 μm von einem
idealen Oberflächenniveau
gehalten werden.
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Die
Stromversorgungsquelle 18 ist steuerbar variabel. Durch Ändern des
Ausgangs der Stromversorgungsquelle 18 wird die durch den
Wandler 16 erzeugte Energie angepasst, was wiederum genutzt werden
kann, um das Volumen eines emittierten Biofluidtropfens 42 zu
verändern.
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Wie
vorstehend erörtert,
muss für
einen geeigneten Betrieb der akustischen Tropfenausstoßeinrichtung 10 die
Position der Meniskusoberfläche 40 innerhalb
von Toleranzen gehalten werden, die durch die Konfiguration der
Einrichtung festgelegt sind. Aufgrund des besonderen akustischen
Tropfenausstoßmechanismus,
der verwendet wird, ist diese Toleranz +/–5 μm wie in der vorstehend erörterten
Ausführungsform.
Es ist anzumerken, dass andere Bereiche für unterschiedlich konfigurierte
Einrichtungen bestehen.
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Das
Konzept, die Biofluidniveaus eines Reagenzeinsatzes 12 innerhalb
eines festgesetzten Niveaus von Parametern zu halten, ist in den 2A und 2B veranschaulicht.
Die 2A zeigt beispielsweise den Reagenzeinsatz 12,
wenn dieser mit Biofluid 38 gefüllt ist. In der 2B wird
derselbe Einsatz 12 in einem Leerzustand gezeigt. Es ist
anzumerken, dass sich leer in dieser Ausführung darauf bezieht, dass
dort weniger Biofluid 38 vorhanden ist, als die vorbestimmte
Parameterhöhe 46,
in diesem Fall 10 μm.
Daher befindet sich immer noch Biofluid innerhalb des Einsatzes 12.
Aufgrund der Betriebseigenschaften der akustischen Tropfenausstoßeinheit 10 können Biofluidtropfen
jedoch nicht zuverlässig ausgestoßen werden,
sobald das Biofluid 38 außerhalb des vorbestimmten Niveaus 46 ist.
Diese Situation besteht, da der Apex der akustischen Welle 39 sich
nicht an der Oberfläche 40 des
Biofluids 38 befindet und nicht ausreichend Energie übertragen wird,
um die Oberfläche
in einem Ausmaß zu
stören, dass
ein Tropfen an diesem niedrigeren Niveau ausgestoßen werden
wird.
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Es
ist daher für
den nutzbringenden Betrieb der Biofluidtropfenausstoßeinheit 10 wünschenswert, eine
Konfiguration bereitzustellen, die das Biofluidniveau detektiert,
während
der Einsatz 12 sich in dem akustischen Tropfenmechanismus 14 befindet.
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Mit
Bezug auf die 3 wird eine erste Ausführung eines
Detektionsmechanismus 50 für Biofluidniveau veranschaulicht,
die in der Lage ist, das Niveau des Biofluids 38 innerhalb
des Einsatzes 12 zu messen, wenn der Einsatz 12 sich
in dem Ausstoßmechanismus 14 befindet.
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Wenn
Biofluidtropfen von dem Einsatz 12 ausgestoßen werden,
wird sich das Niveau des Biofluids 30 ändern. Der Detektionsmechanismus 50 für das Biofluidniveau
schließt
einen Laser 52 ein, der derart angeordnet ist, dass der
Laserstrahl 54, der von diesem emittiert wird, von der
oberen Fläche 56 des
Biofluids 38 reflektiert wird. Eine Laserdetektionseinrichtung 58 schließt einen
ersten Laserstrahldetektor 60 und einen zweiten Laserstrahldetektor 62 ein.
Der erste Laserstrahldetektor 60 ist an einem Winkel in
Bezug auf die akustische Tropfenausstoßeinheit 10 derart
angeordnet, dass, wenn der Einsatz 12 Biofluid innerhalb
vorbestimmter Parameter aufweist, der Winkel des reflektierten Laserstrahls 64 auf den
Sensor 60 auffallen wird. Der Laserstrahldetektor 62 ist
bei einem Winkel in Bezug auf die akustische Tropfenausstoßeinheit 10 derart
angeordnet, dass dieser den reflektierten Laserstrahl 66 erfassen
wird, der sich bei einem Winkel befindet entsprechend zu dem Biofluid 38,
das sich außerhalb
des brauchbaren Bereiches für
den sachgerechten Betrieb befindet.
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Die
Ausgaben des Sensordetektors 60 und des Sensordetektors 62 werden
zu einer Steuerung 68 geliefert. Diese Information wird,
zusammen mit vorprogrammierter Information bezüglich der Lage des Lasers 52 und
der Detektoren 60, 62 verwendet, um das Biofluidniveau
zu berechnen. Die durch die Steuerung 68 erhaltene Information
kann darauf in der weiteren Steuerung des Biofluidniveaus verwendet
werden, wie nachstehend eingehender beschrieben.
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Mit
Bezug auf die 4A und 4B wird eine
zweite Ausführung
für die
Niveauabtastung gemäß der vorliegenden
Erfindung gezeigt. Insbesondere steuert die Steuerung 70 die
Ausgabe der Stromversorgung 72, um einen kurzen Puls einer akustischen
Welle zu bewirken, der von der Fresnellinse 78 zu der oberen
Fläche 80 des
Biofluids 38 übertragen
wird. Die Steuerung 70 steuert die Ausgabe von der Stromversorgung 72 derart,
dass der kurze Puls der akustischen Welle 76 nicht ausreichend ist,
die Emission oder das Ausstoßen
eines Biofluidtropfens zu verursachen. Statt dessen wird ein kurzer
Puls der akustischen Welle 76 emittiert und durch die Linse 22 abgetastet.
Diese auslaufende akustische Welle 76 erreicht, wie in 4A gezeigt,
die Oberfläche 80 und
wird daraufhin zurückreflektiert 84 zu
der Linse 22, wodurch ein RF-Signal erzeugt wird, das für die Steuerung 70 bereitgestellt
wird mit einer Anzeige der Emission und der Rückkehr der akustischen Welle 76.
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Die
Zeit, die die akustische Welle 76 benötigt, um zu der Oberfläche 80 und
zurück
zu der Linse 22 zu laufen, wird verwendet, um festzustellen,
ob das Biofluid auf einem rich tigen Niveau ist. Diese Information
wird verwendet werden, um das Fluidniveau anzupassen, wie nachstehend
eingehender erörtert
wird. In einer alternativen Ausführung
ist es möglich,
die angewandte Frequenz zu variieren, um den Fokus zu verschieben,
um die akustische Welle bei der Meniskusfläche zu halten.
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Die
Steuerung 70 ist eingerichtet, die Zeit von der Emission
der auslaufenden akustischen Welle 76 bis zum Empfang der
reflektierten Welle 84 festzustellen, wobei diese mit Parametern
bezüglich
der Geschwindigkeit der akustischen Welle, der Tiefe des Biofluids
in dem Einsatz 12 in gefülltem Zustand, der Viskosität des Biofluids
ebenso wie anderer erforderlicher Parameter vorprogrammiert wurde.
Unter Verwendung dieser Information berechnet die Steuerung 70 das
Biofluidniveau innerhalb des Einsatzes 12. Diese Information
wird daraufhin bei späteren Aufbauten
für die
Niveausteuerung verwendet, was nachfolgend eingehender erörtert wird.
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In
einer alternativen Ausführung
kann die Steuerung 70 ausgelegt sein, eine Amplitude der rücklaufenden
Welle abzutasten. Die abgetastete Amplitude ist mit dem Niveau des
Biofluids korreliert. Insbesondere wird das zurückgeführte Signal der akustischen
Welle 76 Amplitudeninformation mit sich tragen. Wenn die
Fluidhöhe
sich nicht auf dem richtigen Niveau befindet, entweder zu hoch oder
zu tief, wird die Amplitude geringer sein als erwartet. Die zurückgelieferte
Amplitude wird bei einem Spitzenwert liegen, wenn sich das Fluid
bei einem richtigen Niveau für
den Ausstoßbetrieb
befindet. Um das richtige Niveau zu bestimmen, wird daher das Volumen des
Biofluids verändert
und es wird eine Messung durchgeführt, um festzustellen, ob die
zurücklaufende
Amplitude näher
oder weiter von der maximalen Amplitude entfernt ist. In Abhängigkeit
davon, ob Fluid hinzugefügt
oder entfernt wurde und der Reaktion der Amplitude, kann festgestellt
werden, ob mehr oder weniger Biofluid benötigt wird.
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Mit
Bezug auf 5 wird eine weitere Ausführung der
Detektion von Biofluidniveau gemäß der vorliegenden
Erfindung veranschaulicht. Schallpulse, die durch die Linse 22 emittiert
werden, werden zu der Steuerung 88 geliefert. Die Steuerung 88 ist
aufgebaut, die empfangenen Pulse zu akkumulieren und zu zählen und
diesen Wert zu dem bekannten mittleren Volumen des Biofluids zu
korrelieren, das in jeden Tropfen emittiert wird. Daraus folgernd
berechnet die Steuerung 88 das Niveau des Biofluids 38 innerhalb
des Einsatzes 12. Diese Niveauinformation über Biofluid
wird daraufhin verwendet, um das Biofluidniveau zu steuern.
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Es
ist anzumerken, dass, wenngleich alternative Ausführungen
der Biofluid-Niveaudetektion in dem Cartridge 12 in Verbindung
mit 3, 4A, 4B und 5 offenbart
worden sind, andere Konfigurationen ebenso implementiert werden
können.
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Wie
vorstehend erwähnt,
ist es durch Ändern der
Betriebsfrequenz unter Verwendung einer Auslegung mit Fresnellinse
möglich,
die Amplitude der emittierten akustischen Welle zu ändern. Unter
Verwendung dieser Möglichkeit
wird der Spitzenwert der emittierten akustischen Welle steuerbar.
Wenn das Biofluid emittiert wird, aber immer noch innerhalb eines
akzeptablen Bereiches, kann daher die Amplitude angepasst werden,
um das neue Oberflächenniveau
geeignet abzutasten. Durch diese Auslegung muss zusätzliches
Biofluid nicht hinzugefügt
werden, bis ein niedrigeres Oberflächenniveau abgetastet wird.
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Mit
Bezug auf die 6 wird eine erste Ausführung zur Änderung
der Position des Reagenzeinsatzes 12, der innerhalb eines
akustischen Tropfenausstoßmechanismus 14 angeordnet
ist, veranschaulicht. Die Positionsänderung wird in Reaktion auf
die Detektion der Biofluidniveaus durch die dargestellten Techniken,
beispielsweise in Verbindung mit den 3, 4A, 4B und 5,
durchgeführt.
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Wenn
festgestellt wird, dass das Niveau des Biofluids außerhalb
eines gewünschten
Bereiches ist, wird eine Anpassung auf das Niveau des Reagenzeinsatzes
durchgeführt.
Insbesondere wird eine Hilfsfluidkammer 90 bereitgestellt,
die in funktioneller Beziehung mit der Kammer 30 über die
Kammerverbindung 92 steht. Wenn festgestellt wird, dass
das Biofluidniveau sich außerhalb
eines akzeptablen Bereiches befindet, wird zusätzliches akustisches Kopplungsfluid 94 zu
der Kammer 30 durch Aktivieren des Kolbens 96 zugeführt. Der
Kolben 96 kann ein Hochpräzisionskolben sein, der durch
einen rechnerangetriebenen Aktuator 98 gesteuert wird.
Der rechnergetriebene Aktuator 98 wird über irgendeine der Steuerungen 68, 70 oder 88,
die vorstehend in Verbindung mit den 3, 4A, 4B und 5 erörtert wurden,
mit Signalen versorgt. Der Kolben 96 wird nach innen bewegt,
wodurch zugeführtes
akustisches Kopplungsfluid 94 in die Kammer 30 eingedrückt wird,
um den Reagenzeinsatz 12 in einem ausreichenden Ausmaß anzuheben,
um sicherzustellen, dass die Oberfläche 80 sich in einem
akzeptablen Höhenbereich
befindet.
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Die 7 ist
eine Seitenansicht einer zweistückigen
Tropfenausstoßeinheit 100,
die eine alternative Konfiguration des Reagenzeinsatzes 102 anwendet.
Zusätzlich
zu dem Auswurfreservoir 104, welches das Biofluid 38 enthält, wird
ebenso ein Hauptreservoir 106 bereitgestellt, um das Ausstoßreservoir 104 zu
versorgen. Ein Verbindungsweg zwi schen dem Ausstoßreservoir 104 und
dem Hauptreservoir 106 wird über die Reservoirverbindung 108 bereitgestellt.
In dieser Ausführung
wird, wenn Biofluid 38 aus dem Ausstoßreservoir 104 ausgestoßen wird,
zusätzliches
Biofluid 38 über
das Hauptreservoir 106 und die Reservoirverbindung 108 zugeführt.
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Der
Reagenzeinsatz 102 ist in funktionsmäßiger Anordnung mit dem akustischen
Tropfenausstoßmechanismus 110.
Das Ausstoßreservoir 104 ist über der
Linse 22, dem Glassubstrat 20 und dem Wandler 16 auf
eine Art und Weise angeordnet, die es ermöglicht, erzeugte akustische
Energie zu fokussieren und mit ausreichender Energie zu dem Ausstoßreservoir 104 zu übertragen,
um Biofluidtropfen auszustoßen.
Um diesen zweistückigen
Aufbau zu implementieren, wird eine Kopplungsschicht 24,
wie etwa ein akustisches Kopplungsfluid, bereitgestellt und ein
Bodenabschnitt des Einsatzes 102 ist mit der Membran 112 ausgebildet,
die ermöglicht,
ausreichend akustische Energie zu dem Tropfenausstoßreservoir
zu übertragen.
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Das
Hauptreservoir 106 wird durch den Füllstützen 114 gefüllt. Das
Hauptreservoir 106 und die Reservoirverbindung 108 verwenden
Kapillarwirkung, um ein anfängliches
Füllen
des Ausstoßreservoirs 104 zu
unterstützen,
wenn sich dieses in einem leeren Zustand befindet. Wenn Tropfen
von dem Ausstoßreservoir 104 ausgestoßen werden,
bewirkt daraufhin die Oberflächenspannung,
dass Biofluid von dem Hauptreservoir zu dem Ausstoßreservoir gesaugt
wird. Insbesondere ist die Öffnung 45 des Ausstoßreservoirs 104 ausreichend
kleiner ausgebildet als der Füllstützen 114 des
Hauptreservoirs 106 und ebenso klein genug, um Gravitationskräfte aufgrund
der Reservoirhöhe
zu überwinden,
so dass Biofluid in dem Hauptreservoir 106 in das Ausstoßreservoir 104 gezogen
wird.
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Mit
Bezug auf 8 wird eine einstückige akustische
Biofluidausstoßeinheit 120 gezeigt.
Unterschiede zwischen der zweistückigen
Biofluid-Tropfenausstoßeinheit 10 und
der einstückigen
Einheit 120 schließen
ein, dass die Dichtung 32 des Reagenzeinsatzes 12 nicht
mehr verwendet wird. Statt dessen weist der Reagenzeinsatz 122 eine
Seitenwand 124 mit einer ebenen äußeren Oberfläche 126 auf, die
in unmittelbarem Kontakt mit den Wänden 26, 28 des
Mechanismus 14 ist. Daher wird eine dauerhafte Verbindung
zwischen den Wänden 26, 28 und
dem Reagenzeinsatz 122 hergestellt. Eine derartige Verbindung
kann während
der Herstellung der Einrichtung über
lithografische Techniken und/oder durch bekannter Adhäsionstechnologie
durchgeführt
werden.
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In
einer weiteren Ausführung
kann die untere Fläche 128,
die die Membran 130 einschließt, entfernt werden, wodurch
ermöglicht
wird, dass Biofluid 38 in unmittelbare Berührung mit
der Linse 22 kommt. Noch eine weitere Ausführung besteht
darin, den Einsatz 112 zu entfernen und das Biofluid unmittelbar
in die Kammer 30 zu führen,
wobei die Kammer 30 als ein nicht verunreinigter Aufnahmebehälter für Biofluid
wirkt. Bei diesem Aufbau wird die Kammer 30 in einer verunreinigungsfreien
Umgebung mit Biofluid gefüllt.
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Die 9 zeigt
eine Ausführung
zum Zuführen
von zusätzlichem
Biofluid zu dem Reagenzeinsatz 140, um das Biofluid 38 bei
einem gewünschten Niveau
zu halten. In dieser Ausführung
weist ein zusätzlicher
Fluidaufnahmebehälter 142 eine
balgförmige
Konfiguration auf, wobei ein Innenbereich 144 mit Biofluid 38 gefüllt ist.
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Beim
Empfangen eines Signals von einer Niveau-abtastenden Einrichtung
(z.B. 3, 4A, 4B und 5),
das anzeigt, dass das Biofluid innerhalb des Ausstoßreservoirs 146 sich
unterhalb eines gewünschten
Niveaus befindet, wird ein Präzisionskolben 148,
der durch einen rechnerbetriebenen Aktuator 150 gesteuert
wird, nach innen bewegt, wodurch die zusätzliche Biofluidaufnahmekammer 142 zusammengedrückt wird.
Dieses Vorgehen presst eine vorbestimmte Menge des Biofluids 38 in
die Hauptkammer 146 derart, dass die Meniskusoberfläche 152 des
Biofluids in ein akzeptables, brauchbares Niveau bewegt wird.
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Die 10 zeigt
eine zweite Ausführung zum
Zuführen
von zusätzlichem
Biofluid 38 zu der Reagenzkammer 160. In diesem
Fall wird ein zusammenfallender Zusatzbereich oder -kammer 162 in Fluidverbindung
mit dem Ausstoßreservoir 146 gebracht.
Beim Empfang eines Niveausignals, das anzeigt, dass das Niveau des
Biofluids 38 ergänzt
werden muss, wird der Mechanismus 166 zum Zusammendrücken durch
einen rechnergesteuerten Aktuator 168 aktiviert, um eine
nach innen weisende Kraft auf die zusammenfallende Kammer 162 auszuüben. Der
Druck wird in einem ausreichenden Ausmaß angewandt, um das Ausstoßreservoir 164 wieder
auf ein akzeptables, brauchbares Niveau aufzufüllen.
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Mit
Bezug auf die 11 wird eine alternative Ausführung für eine einstückige akustische
Tropfenausstoßeinheit 170 veranschaulicht.
In dieser Figur sind das Ausstoßreservoir 172 und
das Hauptreservoir 174 in Fluidverbindung durch die Reservoirverbindung 176 angeordnet.
Das Biofluid 38 wird von dem Hauptreservoir 174 zu
dem Ausstoßreservoir 172 aufgrund
von Oberflächenspannung
an dem Meniskus geführt,
wie in Ver bindung mit 7 erörtert. Der Wandler 16 steht
in funktionsmäßiger Verbindung
mit dem Substrat 178 auf einer ersten Fläche 180 und
die Linse 22 befindet sich auf einer zweiten Fläche 182,
wobei diese Komponenten als Teile der einstückigen Einheit 170 ausgebildet
sind. In dieser Ausführung
wird die Kopplungsschicht 24 der 7 aufgrund
der einkomponentigen, entsorgbaren Natur der vorliegenden Ausführung nicht
benötigt.
In dem Ausstoßreservoir 172 kommt
das Biofluid in unmittelbare Berührung
mit der Linse 22. Es besteht daher keine Notwendigkeit
für das
in 7 bereitgestellte, akustische Kopplungsfluid.
Das Hauptreservoir 174 wird durch den Füllstützen 183 gefüllt.
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Die 12 ist
eine Seitenansicht einer einstückigen,
piezoelektrischen Tropfenausstoßeinheit 190.
Das Ausstoßreservoir 192 ist
mit dem Hauptreservoir 194 über die Reservoirverbindung 196 verbunden.
Das Biofluid wird über
den Füllstützen 198 dem
Hauptreservoir 194 zugeführt. Ein Piezoaktuator 200 steht
in funktioneller Verbindung mit einer unteren Fläche 202 des Ausstoßreservoirs 192.
Eine obere Fläche,
die das Ausstoßreservoir 192 festlegt,
hat in derselben eine Ausstoßdüse 204 ausgebildet.
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Im
Betrieb wird der Piezoaktuator 200 durch die Spannungsversorgung 210 angesteuert,
die in Kombination mit der unteren Fläche 202 ein Unimorph
festlegt, und wird in Reaktion auf eine angelegte Spannung ausgelenkt.
In diesem Fall wird eine Kraft derart eingebracht, dass sich die
unimorphe Konfiguration in das Ausstoßreservoir 192 hinein
bewegt, wodurch das Volumen des Ausstoßreservoirs 192 verändert wird,
was wiederum Biofluid aus dem Ausstoßreservoir 202 durch
die Düse 204 als
einen ausgestoßenen
Biofluidtropfen herausdrückt.
Die Größe der Düse 204 ist
ein steuernder Faktor für
die Größe der ausgestoßenen Tropfen.
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Wenn
Biofluidtropfen aus dem Ausstoßreservoir 192 ausgesandt
werden, bewirkt die Oberflächenspannung
in dem Ausstoßreservoir,
dass Biofluid, das in dem Hauptreservoir 194 vorhanden
ist, durch die Reservoirverbindung 196 in das Ausstoßreservoir 192 gezogen
wird, wodurch das Biofluidniveau aufgefüllt wird. In der vorliegenden
Ausführung
weist das Hauptreservoir 194 eine integrale Abmessung von
1 cm in der Länge
und 2,5 mm in der Höhe
auf. Die Breite der gesamten piezoelektrischen Tropfenausstoßeinheit
ist 5 mm. In einer Ausführung beträgt das Volumen
des Biofluids in einem vollen Hauptreservoir von 50 bis 150 μl und das
Biofluid in dem Ausstoßreservoir
kann zwischen 5 und 25 μl
betragen. Das Verhältnis
des Biofluids in den Reservoiren kann von 2:1 bis 10:1 betragen.
In anderen Fällen kann
das Verhältnis
größer sein.
Das Volumen der Biofluidtropfen kann im Bereich von Picolitern sein.
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Wie
aus 12 ersichtlich, ist die untere Fläche 202,
die mit dem Piezoaktuator 200 verbunden ist, in die gesamte
piezoelektrische Tropfenausstoßeinheit 190 integriert.
Bei diesem Aufbau wird die gesamte Einheit 190 entsorgt,
wenn das Biofluid der Einheit 190 erschöpft ist.
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Mit
Bezug auf die 13 wird eine Seitenansicht einer
zweistückigen
piezoelektrischen Tropfenausstoßeinheit 220 für Biofluid
veranschaulicht, die einen entsorgbaren Abschnitt und einen wieder
verwendbaren Abschnitt aufweist. Der entsorgbare Abschnitt schließt ein Hauptreservoir 222 und
ein Ausstoßreservoir 224 ein,
welches integriert in demselben eine Auswurfdüse 226 aufweist. Das
Ausstoßreservoir 224 ist über die
Reservoirverbindung 232 mit dem Hauptreservoir 222 verbunden.
Die Übertragung
von Biofluid von dem Hauptreservoir 222 zu dem Ausstoßreservoir 224 über die
Reservoirverbindung 230 findet aufgrund von Oberflächenspannung statt,
die in der Ausstoßeinheit 224 vorliegt.
Es ist ebenso ein Füllstützen 232 eingeschlossen.
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Der
wieder verwendbare Abschnitt der Einheit 220 schließt den Piezoaktuator 240 ein,
der durch eine Stromversorgungsquelle 234 versorgt wird.
Der Piezoaktuator 240 wird auf einem wieder verwendbaren
Rahmen 244 getragen.
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Eine
untere Fläche
des Ausstoßreservoirs 224 ist
als eine Membran 264 ausgebildet und ist mit einer oberen
Fläche
oder Diaphragma 248 des wieder verwendbaren Rahmens 244 verbunden.
Das Diaphragma 248 ist an dem Piezoaktuator 240 angebondet
oder anderweitig mit diesem derart verbunden, dass das Diaphragma 248 als
ein Teil einer unimorphen Struktur wirkt, um eine notwendige Volumenänderung
innerhalb des Ausstoßreservoirs 224 zu
erzeugen, um einen Biofluidtropfen von der Ausstoßdüse 226 auszustoßen. Die
Membran 264 des Einsatzes 222 hat die Wirkung,
die Volumenänderung
in dem wieder verwendbaren Abschnitt 244 in den entsorgbaren
Abschnitt zu übertragen.
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In
einer weiteren Ausführung
weist der wieder verwendbare Abschnitt eine flexible Membran mit einem
Piezoaktuator auf einer Fläche
auf, um die Volumenverschiebung zu erzeugen, die notwendig ist, um
einen Biofluidtropfen auszustoßen.
Es kann ein Behälter
hergestellt werden, um eine Kopplungsflüssigkeit in Berührung mit
dem Wandler/der Membran anzuordnen. Diese Flüssigkeit unterstützt die Übertragung
der von dem Wandler verursachten Volumenänderung zu einer zweiten Membran
auf einer unterschiedlichen Behälterfläche. Die
Behälterkanten
sind so aufgebaut, dass dieselben eine hermetische Dichtung zwischen
den wieder verwendbaren und den entsorgbaren Teilen herstellen.
Der Behälter ist
so vorgesehen, dass derselbe Luftblasen aus der Verbindungsflüssigkeit
entfernt (bleeding). Die gegenüberliegende
Fläche
ist vor dem Zusammenbau mit dem entsorgbaren Teil offen.
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Zwischen
dem entsorgbaren und dem wieder verwendbaren Abschnitt wird eine
hermetische Dichtung bereitgestellt und der entsorgbare Abschnitt ist
mit einer Kopplungsflüssigkeit
gefüllt,
um Volumenänderungen
von dem Wandler zu dem entsorgbaren Abschnitt zu übertragen.
Um die Nachgiebigkeit und die Absorption von Volumenänderungen
zu minimieren, werden alle Luftblasen in diesem Fluid vor dem Betrieb
durch Ausbluten derselben durch einen Ausblutmechanismus in dem
wieder verwendbaren Abschnitt entfernt.
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Der
Fachmann wird erkennen, dass weitere Konfigurationen für den Piezoaktuator,
wie etwa "bulk mode"- oder "shear mode"-Aufbauten ebenso
in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
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In
der vorstehenden Erörterung
werden Konfigurationen offenbart, deren Funktion sicherstellt, dass
die notwendigen Biofluidniveaus in einem System aufrechterhalten
werden. In einer alternativen Ausführung können die in Verbindung mit 4A und 4B erörterten
Konzepte in Systemen verwendet werden, in denen zusätzliches
Biofluid nicht zugefügt
wird.
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In
einer Ausführung
wird eine Anpassung der erzeugten akustischen Weite verwendet, um
die Betriebsmöglichkeiten
des Systems auszudehnen. Diese Ausführung ist sowohl auf eine Fresnellinse
als auch auf eine sphärische
Linse anwendbar.
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Mit
Bezug auf die 4A und 4B versorgt
die Steuerung 70 den Signalgenerator 12 mit einem
Hinweis, die Ausgangsamplitude zu erhöhen oder zu vermindern, wenn
festgestellt wird, dass die Fluidhöhe sich nicht auf dem gewünschten
Niveau befindet, anstatt die Steuerung 70 zu verwenden,
um einen Aktuator wahlweise zu aktivieren. Bei dieser Vorgehensweise
wird der Fokuspunkt der akustischen Welle so angepasst, dass dieser
an der tatsächlichen
Meniskushöhe
auftritt.
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Eine
weitere Ausführung
würde darin
bestehen, wiederum die Konzepte der 4A und 4B zu
verwenden, um zu detektieren, dass die Fluidhöhe nicht auf dem gewünschten
Niveau ist. Wenn eine Fresnellinse verwendet wird, ist es daraufhin
möglich,
die Betriebsfrequenz zu ändern,
um den Fokalpunkt auf die genaue Fluidhöhe einzustellen, die zu einem
bestimmten Zeitpunkt innerhalb der Einrichtung besteht. Für eine Fresnellinse
ist die Fokalposition im Wesentlichen eine lineare Funktion der
Frequenz. Daher ist in den 4A und 4B der
anfängliche
Schritt die Messung des tatsächlichen
Biofluidniveaus. Daraufhin stellt die Steuerung 70 die Betriebsfrequenz
derart ein, dass der Fokalpunkt dorthin bewegt wird, wo sich die
Meniskusfläche
tatsächlich
befindet.
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Unter
der Verwendung des vorstehenden Aufbaus ist es möglich, ein System vorzustellen,
das auf die Verwendung eines Aktuators verzichtet. Statt dessen
erweitert die Verwendung der Frequenzsteuerung und/oder der Amplitudensteuerung
den Bereich des geeigneten Biofluidniveaus für den Betrieb der Einrichtung.
Ohne die vorstehend beschriebene Amplituden- oder Frequenzsteuerung
wäre beispielsweise
der Bereich für
geeignete Verwendung +/–5 μm von dem
idealen Niveau. Durch die Implementierung der Amplitudensteuerung
kann dieser jedoch auf möglicherweise
+/–10 μm und durch
Frequenzsteuerung auf +/–30 μm ausgedehnt
werden.
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Die
Konzepte der Frequenz- und Akustiksteuerung können alleine verwendet werden,
ohne die Verwendung eines Aktuators, oder in Verbindung mit Aktuatorkonzepten,
um eine verfeinerte Steuerung bereitzustellen.
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Bei
piezoelektrischen Tropfenausstoßeinheiten
könnte
der anfängliche
Betrieb die gewünschte Tropfenausgabe
nicht erzeugen. Wenn Luftblasen innerhalb des Ausstoßreservoirs
vorhanden sind, können
insbesondere nicht-sphärische
Tropfen oder Tropfen ausgestoßen
werden, die nicht die geeignete Konsistenz oder Größe aufweisen
und noch wahrscheinlicher werden keine Tropfen erzeugt. Daher ist ein
Absaugen der Ausstoßeinheit
wünschenswert.
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Die 14 veranschaulicht
eine Absaugverbindung oder Mechanismus 250, der gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden kann. Wie in 14 gezeigt,
ist die Absaugverbindung 250 über einer Düse 204, 226 angeordnet,
die so konfiguriert ist, dass dieselbe Biofluid aus dem Ausstoßreservoir 192, 224 emittiert.
Im Betrieb kann die entsorgbare Absaugverbindung 250 eine
robotisch angesteuerte Einrichtung sein, die sich über eine
Ausstoßdüse 204, 226 bewegt.
Die Absaugverbindung 250 schließt eine dauerhafte Vakuumverbindung 252 ein, die
mit einer Vakuumeinheit 254 verbunden ist. Um den dauerhaften
Vakuumanschluss 252 herum ist ein entsorgbarer Schlauchstutzen 256 angeordnet,
der aus einem elastomerischen oder einem anderen passenden Material
hergestellt ist. Sobald dieser über
einer Ausstoßdüse 204, 224 angeordnet
ist, wird der Vakuumanschluss 252 nach unten bewegt, wodurch der
entsorgbare Schlauchstutzen 256 in einen losen Kontakt
mit der Düse 204, 226 gebracht
wird. Die Wirkung des Vakuums saugt Luft aus dem Ausstoßreservoir 204, 226.
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Ein
robotisch gesteuerter Detektionssensor 258 für die Flüssigkeitshöhe stellt
fest, wann das Biofluid ein Niveau derart außerhalb der Düse erreicht hat,
dass sichergestellt ist, dass die Luft innerhalb des Ausstoßreservoirs
entfernt worden ist. Dieser Absaugbetrieb ermöglicht einen sachgerechten
anfänglichen
Betrieb der Tropfenausstoßung.
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Mit
Bezug auf 15 wird eine modifizierte, einstückige piezoelektrische
Tropfenausstoßeinheit 260 veranschaulicht,
die auf eine Weise aufgebaut ist ähnlich zu der Ausstoßeinheit 190,
die in 12 veranschaulicht ist. Daher
werden gemeinsame Elemente ähnlich
nummeriert. Die vorliegend konfigurierte Einheit 260 schließt jedoch
ebenso ein Absaugreservoir 262 ein, das eine Absaugöffnung 246 aufweist.
Das Absaugen wird durch Bewegung des Absaugsystems 250 zu
einer Position über
der Absaugöffnung 264 erreicht.
Sobald die Hülse 256 mit der Öffnung 264 in
Eingriff steht, wird ein Vakuumdruck angewandt, um das Biofluid
zum Zweck des Absaugens zu saugen. Während dieses Vorgangs erzeugt
die Spannungsversorgung 210 Pulse für die Aktivierung des Piezoaktuators 200,
um Biofluid innerhalb des Ausstoßreservoirs 192 zu
der Düse 204 zu
bewegen.
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Es
ist anzumerken, dass Reagenzeinsätze, die
in den vorstehenden Ausführungen
erörtert
wurden, nur repräsentative
Aufbauten für
eine derartige Einrichtung sind, und dass es viele mögliche Abwandlungen
für die
Konfiguration des Einsatzes gibt.
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Wenngleich
die vorstehende Beschreibung Ausführungen für akustische Tropfenausstoßeinheiten
und piezoelektrische Tropfenausstoßeinheiten darstellt, können die
Konzepte der vorliegenden Erfindung auf andere Tropfenausstoßmechanismen und
auf andere Fluide als Biofluide ausgedehnt werden, für die das
Vermeiden von Kontamination günstig
ist.
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Es
ist weiterhin anzumerken, dass, wenngleich die Figuren in der vorstehenden
Beschreibung die vorliegende Erfindung veranschaulichen, diese nur
exemplarisch sind. Weitere Personen werden viele Modifikationen
und Anpassungen der veranschaulichten Ausführungen erkennen, die im Einklang
mit den Prinzipien der vorliegenden Erfindung sind. Daher wird der
Umfang der vorliegenden Erfindung durch die anhängigen Ansprüche festgelegt.