LU101085B1 - Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung - Google Patents

Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung mit einer Fluidkammer, in die eine flüssige Probe eingebracht wird, die eine Flüssigkeit und Zellen und/oder Partikel aufweist, wobei die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration, insbesondere in einem Bereich, der Dispensiereinrichtung bestimmt wird und die bestimmte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert verglichen wird und abhängig von einem Ergebnis des Vergleichs die in der Fluidkammer befindlichen Zellen und/oder Partikel, insbesondere wahlweise, bewegt werden oder nicht bewegt werden.

Description

27.12.2018 058A0005LU 1 LU101085 Beschreibung Titel: Verfahren zum Einstellen einer Zelkonzentration und/oder Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung. Außerdem betrifft die Erfindung eine Dispensiervorrichtung. Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Computerprogramm, einen Datenträger auf dem das Computerprogramm gespeichert ist und ein Datenträgersignal, das das Computerprogramm überträgt.
Aus dem Stand der Technik ist eine Vielzahl von Vorrichtungen bekannt, mittels denen eine flüssige Probe, die eine Flüssigkeit und wenigstens eine Zelle aufweist, ausgegeben werden kann. Es sind Vorrichtungen bekannt, bei denen die Ausgabe der Flüssigkeit mittels Freistrahldruckmethoden erfolgt. Dabei wird nach Vorrichtungen unterschieden, bei denen die Ausgabe der Flüssigkeit nach einer Drop-on-Demand-Methodik oder einer Continuous-Jet-Methodik erfolgt. Bei der Drop-on-Demand-Methodik werden gezielt einzelne Tropfen aus einer Dispensiereinrichtung der Vorrichtung zu einem gewählten Zeitpunkt erzeugt. Dies bedeutet, dass einzelne Tropfen auf Befehl unter Verwendung eines separaten Ansteuersignals erzeugt werden.
Im Gegensatz zur Drop-on-Demand-Methodik wird bei der Continuous-Jet- Methodik druckgetrieben ein dünner FlUssigkeitsstrahl aus der Dispensiervorrichtung abgegeben, wobei der Flüssigkeitsstrahl nach Ausgabe aus der Dispensiervorrichtung in einzelne Tropfen zerfällt, die elektrostatisch abgelenkt werden können. Bei der Continuous-Jet | 30 Methodik ist somit nicht für jeden einzelnen Tropfen ein separates Ansteuersignal vorgesehen und die einzelnen Tropfen können nicht gezielt zu einem gewählten Zeitpunkt erzeugt werden.
27.12.2018 058A0005LU 2 LU101085 Bei den aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen stellt sich oftmals das Problem, dass die Zellkonzentration in der flüssigen Probe zu hoch ist, sodass für die weitere Verarbeitung unbrauchbare FlUssigkeitstropfen mit mehr als einer Zelle ausgegeben werden.
Andererseits kann das Problem auftreten, dass die Zellkonzentration in der flüssigen Probe zu niedrig ist, sodass eine Vielzahl von Flüssigkeitstropfen nacheinander ausgegeben werden muss, die keine Zellen aufweisen, sodass das Verfahren zum Ausgeben der Flüssigkeitstropfen nicht effizient ist.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein verbessertes Verfahren bereitzustellen.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung mit einer Fluidkammer, in die eine flüssige Probe eingebracht wird, die eine Flüssigkeit und Zellen und/oder Partikel aufweist, wobei die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration, insbesondere in einem Bereich der Dispensiereinrichtung, bestimmt wird und die bestimmte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert verglichen wird und abhängig von einem Ergebnis des Vergleichs die in der Fluidkammer befindlichen Zellen und/oder Partikel, insbesondere wahlweise, bewegt werden oder nicht bewegt werden.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine verbesserte Dispensiervorrichtung bereitzustellen.
Die Aufgabe wird durch eine Dispensiervorrichtung gelöst, die ein erfindungsgemäßes Verfahren ausführt.
27.12.2018 058A0005LU 3 LU101085 Die Aufgabe wird außerdem gelöst durch eine Dispensiervorrichtung mit einer Steuervorrichtung, einer Dispensiereinrichtung, die eine Fluidkammer zur Aufnahme einer flüssigen Probe aufweist, die eine Flüssigkeit und Zellen und/oder Partikel aufweist, und einer Auswertevorrichtung zum Bestimmen der Zelkonzentration und/oder Partikelkonzentration, wobei die Steuervorrichtung zum Einstellen einer Zelkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung abhängig von einem Ergebnis eines Vergleichs der bestimmten Zellkkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert, insbesondere wahlweise, ein Bewegen der in der Fluidkammer befindlichen Zellen und/oder Partikel veranlasst oder nicht veranlasst. Die erfindungsgemäße Lösung weist den Vorteil auf, dass die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration aktiv eingestellt werden kann. Das Einstellen der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration ist einfach möglich, indem die in der Fluidkammer befindlichen Zeilen und/oder Partikel, insbesondere wahlweise, bewegt oder nicht bewegt werden. Dadurch kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration auf einfache Weise eingestellt werden.
Insbesondere kann die Anzahl der Flüssigkeitstropfen, die mehrere Zellen und/oder Partikel aufweisen, reduziert werden. Darüber hinaus kann auch das Verfahren effizienter durchgeführt werden, weil die Flüssigkeitsmenge, insbesondere die Anzahl der Flüssigkeitstropfen, die keine Zelle und/oder Partikel enthalten, reduziert wird. So kann das Verfahren derart betrieben werden, dass maximal nach 50 Dispensiervorgängen, bei denen die jeweils ausgegebene flüssige Probe keine Zelle und/oder kein Partikel aufweist, ein Dispensiervorgang durchgeführt wird, bei dem die flüssige Probe eine Zelle und/oder ein Partikel aufweist.
Die ausgegebene flüssige Probe kann im Sinne der Erfindung ein, insbesondere frei fliegender, Flüssigkeitstropfen sein. Alternativ kann die
27.12.2018 058A0005LU 4 LU101085 ausgegebene flüssige Probe ein Flüssigkeitsstrahl sein, der gegebenenfalls nach Ausgeben aus der Flüssigkeitsausgabeeinrichtung in einzelne Flüssigkeitstropfen zerfällt. Der Flüssigkeitstropfen kann ein Volumen in einem Bereich zwischen 10 pl (Pikoliter) bis 50 nl (Nanoliter) aufweisen. Außerdem kann der ausgegebene Flüssigkeitstropfen eine, insbesondere einzige, Zelle und/oder, insbesondere ein einziges, Partikel aufweisen.
Die Flüssigkeit der flüssigen Probe kann eine Zusammensetzung aufweisen, die für ein Zellwachstum förderlich ist. Das Partikel kann ein Glas- oder PolymerkUgelchen sein und im Wesentlichen ein ähnliches Volumen wie die Zelle aufweisen. Die Zelle ist eine biologische Zelle, insbesondere ist die Zelle die kleinste Einheit des Lebens, die autonom zur Reproduktion und Selbsterhaltung fähig ist.
Die Zellen und/oder Partikel können abhängig von dem Ergebnis des Vergleichs aus einem Ruhezustand bewegt werden. Es ist jedoch auch möglich, dass bereits bewegte Zellen und/oder Partikel abhängig von dem Ergebnis des Vergleichs bewegt werden. In diesem Fall ändert sich die Art der Bewegung der Zellen und/oder Partikel. So können die Zellen und/oder Partikel derart bewegt werden, dass sich beispielsweise ihre Geschwindigkeit und/oder Bewegungsrichtung im Vergleich zum Zustand vor der Bestimmung der Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration Ändert.
Dabei können die Zellen und/oder Partikel bewegt werden, indem die flüssige Probe bewegt wird. Bei einem Bewegen der in der Fluidkammer befindlichen flüssigen Probe ändert sich insbesondere die Anordnung der in der Flüssigkeit angeordneten Zellen und/oder Partikel. Dabei ändert sich die Anordnung der Zellen und/oder Partikel umso stärker je stärker die flüssige Probe in Bewegung versetzt wird.
27.12.2018 058A0005LU LU101085 Alternativ können ausschließlich die Zellen und/oder Partikel, beispielsweise durch Beaufschlagung mit einem Schallfeld, bewegt werden, das heißt insbesondere durch Akustophorese. In diesem Fall wird die Flüssigkeit nicht in Bewegung versetzt. Andere Beispiele, mittels denen 5 Zellen und/oder Partikel bewegt werden können, sind Elektrophorese, Magnetophorese, Optofluidik oder Hydrodynamik. Auch beliebige Kombinationen der oben genannten Möglichkeiten sind anwendbar.
Dabei kann das Schallfeld und/oder die zuvor genannten anderen Beispiele alternativ dazu eingesetzt werden die Zellen und/oder Partikel in ihrer aktuellen Position zu Halten und somit gerade nicht zu bewegen. Infolge der Bewegung der in der Fluidkammer befindlichen Flüssigkeit und damit der in der Flüssigkeit befindlichen Zellen und/oder Partikel kann eine homogenere oder je nach Bedarf eine inhomogenere Verteilung der Zellen und/oder der Partikel in der Flüssigkeit realisiert werden. Dadurch kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung auf einfache Weise eingestellt werden.
Die Art und Weise der Bewegung, insbesondere die Geschwindigkeit und/oder die Bewegungsrichtung der Zellen und/oder Partikel, kann durch entsprechendes Ansteuern der Dispensiereinrichtung eingestellt werden. Insbesondere kann durch ein Einstellen der Intensität beispielsweise des Schallfelds und/oder der Flussrate oder eines aufgrund der Betätigung resultierenden Drucks eingestellt werden, ob sich die Zellen und/oder Partikel bewegen oder wie die Bewegung erfolgt.
Der Sollwert kann ein vorgegebener oder vorgebbarer Wert sein. Dabei kann der Sollwert durch den Benutzer eingegeben oder automatisch bestimmt werden. Der Sollwert kann in einem elektrischen Speicher hinterlegt sein. Der Sollwert kann einen Wert im Bereich von 100 Zellen pro Milliliter bis 108 Zellen pro Milliliter aufweisen.
27.12.2018 058A0005LU 6 LU101085 Das Ergebnis des Vergleichs kann sein, dass die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner oder gleich oder größer als der Sollwert ist.
Das Verfahren kann automatisch durchgeführt werden. Dies bedeutet, dass das Verfahren ohne Einwirkung des Benutzers die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration selbsttätig einstellt.
Bei einer besonderen Ausführung können die Zellen und/oder Partikel bewegt werden, wenn die bestimmte Zelkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner als der Sollwert ist. Darüber hinaus kann bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert oder gleich dem Sollwert ist, die Zellen und/oder Partikel anders, insbesondere weniger stark, vorzugsweise nicht, bewegt werden als bei einem anderen Zustand, bei dem die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert. Dies bedeutet, dass es nicht zwingend notwendig ist, dass sich die Zellen und/oder Partikel nicht bewegen, wenn die ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist. Weniger stark bedeutet in diesem Fall, dass die Geschwindigkeit der Zellen und/oder Partikel kleiner ist als bei dem anderen Fall. Dabei können die Zellen und/oder Partikel nicht und/oder weniger und/oder andersartig bewegt werden, wenn die bestimmte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist oder gleich dem Sollwert ist. Darüber hinaus kann bei diesem Fall wenigstens ein Dispensiervorgang durchgeführt werden, der eine vorgegebene Zeitdauer dauert oder ein vorgegebenes Volumen dispensiert. Dabei kann ein FlUssigkeitsstrahl oder Tropfen ausgegeben werden. Alternativ oder zusätzlich kann in diesem Fall eine vorgegebene Anzahl an Dispensiervorgängen durchgeführt werden. Dadurch kann eine vorgegebene Anzahl an Flüssigkeitstropfen ausgegeben werden.
27.12.2018 058A0005LU 7 LU101085 In beiden Fällen kann auf einfache Weise in kurzer Zeit eine große Menge an flüssiger Probe ausgegeben werden. Dadurch kann die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration auf einfache Weise reduziert werden. Dieser Effekt kann dann unter anderem entstehen, wenn so ein Bereich der flüssigen Probe mit hoher Zell- und/oder Partikelkonzentration ausgestoßen wird und in einem anderem oder dem gleichen Bereich die Zellen und/oder Partikel sich durch Sedimentation absetzen.
Dabei ist ein Verfahren und/oder eine Dispensiervorrichtung besonders vorteilhaft, bei dem eine wahlweise Durchführung der zuvor genannten Betriebsweisen möglich ist. Das Bewegen der Zellen und/oder Partikel kann durch die Steuervorrichtung veranlasst werden.
Dabei kann nach einem Bewegen der Zellen und/oder Partikel ein Dispensiervorgang durchgeführt werden. Alternativ oder zusätzlich kann nach einer vorgegeben Zeitdauer ab der Zelkonzentrationsbestimmung und/oder Partikelkonzentrationsbestimmung der Dispensiervorgang durchgeführt werden. Bei dem Dispensiervorgang wird flüssige Probe ausgegeben. Im Anschluss an den Dispensiervorgang kann sich, wie nachfolgend noch näher beschrieben wird, die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem betrachteten Bereich der Dispensiereinrichtung in die gewünschte Richtung ändern.
Die ausgegebene flüssige Probe kann keine Zelle und/oder kein Partikel aufweisen. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel aufweisen. Die ausgegebene flüssige Probe kann alternativ mehr als eine einzige Zeile und/oder mehr als ein einziges Partikel aufweisen.
27.12.2018 058A0005LU 8 LU101085 Bei einer besonderen Ausführung kann zum Bewegen der Zellen und/oder Partikel in der Fluidkammer die flüssige Probe und/oder die Zellen und/oder die Partikel durchmischt werden.
Dies kann durch die Steuervorrichtung veranlasst werden.
Infolge des Durchmischens der flüssigen Probe wird eine homogenere Verteilung oder je nach Bedarf eine innomogenere Verteilung der Zellen und/oder Partikel in der Fluidkammer und/oder innerhalb der Flüssigkeit realisiert.
Dies ist insbesondere vorteilhaft, weil die Zellen und/oder Partikel sich vorzugsweise auf einem Boden der Fluidkammer sammeln und aufgrund des Durchmischens der flüssigen Probe wieder innerhalb der Fluidkammer verteilt angeordnet sind.
Eine homogenere oder inhomogenere Verteilung der Zellen und/oder Partikel in der Fluidkammer führt je nach Fall dazu, dass sich nach dem Dispensiervorgang durch die Dispensiereinrichtung die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem Bereich der Dispensiereinrichtung, insbesondere in einer Ausgabeleitung der Dispensiereinrichtung, erhöht.
Dies erfolgt, weil nach dem Dispensiervorgang flüssige Probe mit einer höheren Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration aus der Fluidkammer in die Ausgabeleitung nachstrômt.
Wie zuvor beschrieben ist, sind infolge des Durchmischens die Zellen und/oder Partikel in der Flüssigkeit und/oder in der Fluidkammer homogener oder inhomogener verteilt, sodass nach dem Dispensiervorgang die Wahrscheinlichkeit höher ist, dass die in die Ausgabeleitung nachströmende flüssige Probe mehr Zellen und/oder Partikel aufweist, als bei Ausführungen, bei denen kein Durchmischen der in der Fluidkammer befindlichen flüssigen Probe erfolgt.
Als Durchmischen der flüssigen Probe wird ein Vorgang verstanden, bei dem die Bestandteile der flüssigen Probe derart relativ zueinander bewegt werden, dass ein neues Anordnungsschema entsteht.
27.12.2018 058A0005LU 9 LU101085 Ein Durchmischen der flüssigen Probe in der Fluidkammer kann auf einfache Weise dadurch erfolgen, dass wechselweise ein Teil der in die Fluidkammer befindlichen Flüssigkeit in eine Leitung eingesaugt und wenigstens ein Teil der in der Leitung befindlichen flüssigen Probe in die Fluidkammer ausgegeben wird (reziprokes Pumpen). Das wechselweise Einsaugen der Flüssigkeit in die Leitung und Ausgeben der Flüssigkeit aus der Leitung kann mehrmals hintereinander durchgeführt werden. Dadurch wird die in der Fluidkammer verbliebene flüssige Probe besonders gut durchmischt. Andere Arten um die Bewegung der Flüssigkeit zu erreichen sind: Rührer, Propeller, Magnetrührer, Schittler oder Begasung. Die Leitung kann in die flüssige Probe eintauchen und/oder fluidisch mit einer Druck- oder Pumpeinheit verbunden sein, mittels der ein Unterdruck oder ein Überdruck in der Leitung erzielbar ist. Nach Erzeugen des Uberdrucks und dem Ausgeben der Flüssigkeit wird die Leitung entlüftet. Dadurch wird erreicht, dass sich der Füllstand der Flüssigkeit innerhalb der Leitung auf den Füllstand der flüssigen Probe in der Fluidkammer einpendelt. Zum Entlüften wird die Leitung mit der Umgebung fluidisch verbunden.
Das zuvor beschriebene Durchmischen der flüssigen Probe durch Einsaugen eines Teils der flüssigen Probe und Ausgeben wenigstens eines in der Leitung befindlichen Teils der flüssigen Probe kann durch die Steuervorrichtung veranlasst werden. Von Vorteil ist, dass das Durchmischen der flüssigen Probe durch einen Teil der in der Fluidkammer befindlichen flüssigen Probe selbst erfolgen kann. Dies bedeutet, dass keine weiteren Bauteile und/oder Fluide notwendig sind, um ein Durchmischen der flüssigen Probe zu realisieren. Der aus der Leitung ausgegebene Teil der flüssigen Probe kann wenigstens der zuvor eingesaugte Teil der flüssigen Probe sein.
27.12.2018 058A0005LU 10 LU101085 Die Leitung kann in die Dispensiereinrichtung, insbesondere die Fluidkammer, wieder entnehmbar eingebracht werden und/oder eine Pipettenform aufweisen. Insbesondere kann die Leitung mit der Dispensiereinrichtung wieder lösbar verbunden sein. Dies bietet den Vorteil, dass die Dispensiereinrichtung nach einem Gebrauch ausgetauscht werden kann, was oftmals gewünscht ist, um Kontaminationen zwischen zwei unterschiedlichen flüssigen Proben zu vermeiden. Die Fluidkammer kann mittels der Leitung, insbesondere erstmalig, mit der flüssigen Probe befüllt werden.
Bei einer besonderen Ausführung kann ein Teil der flüssigen Probe in die Leitung eingesaugt werden. Dabei kann der eingesaugte Teil der flüssigen Probe für eine vorgegebene Zeitdauer in der Leitung gehalten werden. Diese Verfahrensschritte können durch die Steuervorrichtung veranlasst werden. Das Halten der flüssigen Probe in der Leitung bietet den Vorteil, dass die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration der in der Fluidkammer verbliebenen flüssigen Probe ansteigt. Dies erfolgt, weil in die | Leitung eingesaugte Zellen und/oder Partikel im Laufe der Zeit sedimentieren und somit aus der Leitung in die Fluidkammer eintreten oder sich in schmalen Bereichen, insbesondere der Düse der Ausgabeleitung, ansammeln können und in extremen Fällen diese Bereiche verstopfen können. Nach Ablauf der vorgegebenen Zeitdauer kann ein anderer Teil der eingesaugten flüssigen Probe, der kleiner ist als der eingesaugte Teil der flüssigen Probe, ausgegeben werden. Im Ergebnis verbleibt nach dem Ausgabevorgang eine Restmenge der eingesaugten flüssigen Probe in der Leitung. Bei diesem Vorgehen wird ausgenutzt, dass sich die in die Leitung eingesaugten Zellen und/oder Partikel aufgrund Sedimentation in einem unteren Teil der Leitung sammeln. Dies bedeutet, dass die in die Leitung
27.12.2018 058A0005LU 11 LU101085 eingesaugte Flüssigkeit zwei unterschiedliche Flüssigkeitsbereiche mit unterschiedlichen Zellkonzentrationen und/oder Partikelkonzentrationen aufweist. Dabei weist ein zu dem Fluidkammerboden näher angeordnete Flüssigkeitsbereich eine höhere Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration auf als der andere FlUssigkeitsbereich. Der ausgegebene andere Teil der Flüssigkeit kann dem Flüssigkeitsbereich mit der höheren Zelkonzentration und/oder Partikelkonzentration entsprechen. Durch Ausgeben ausschließlich des Flüssigkeitsbereichs mit der höheren Ielkonzentration und/oder Partikelkonzentration wird erreicht, dass die Zelkonzentration und/oder Partikelkonzentration der in der Fluidkammer verbliebenen flüssigen Probe ansteigt.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann im Anschluss an das wechselweise Einsaugen der Flüssigkeit in die Leitung und Ausgeben der Flüssigkeit aus der Leitung durchgeführt werden. Bei diesem Fall wird eine gute Durchmischung der flüssigen Probe in der Fluidkammer und ein Erhöhen der Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration der in der Fluidkammer verbliebenen flüssigen Probe realisiert.
Das zuvor beschriebene Verfahren, insbesondere das Einsaugen des Teils der flüssigen Probe in die Leitung, kann durchgeführt werden, wenn die bestimmte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert.
Bei einer anderen besonderen Ausführung wird eine bestimmte Zeitdauer gewartet bis die Zellen und/oder Partikel, insbesondere durch Sedimentation, in einem unteren Bereich der Fluidkammer aufkonzentriert wurden. Dieser untere Bereich kann mit der Ausgabeleitung in fluidischem Kontakt stehen, so dass der Teil der Probe, der in die Ausgabeleitung | 30 strömen kann so eine höhere Konzentration hat. Durch leichtes Bewegen der Zeilen und/oder Partikel der Fluidkammer kann sichergestellt werden,
27.12.2018 058A0005LU 12 LU101085 dass die Zellen und/oder Partikel sich nicht komplett am Boden der Fluidkammer absetzen. Bei einer anderen besonderen Ausführung wird eine größere Menge der Probe in die Leitung aufgenommen und nur eine kleinere Menge der Probe für das reziproke Pumpen verwendet. Die Zellen und/Partikel können so in der Leitung sedimentieren, dass der obere Teil der Leitung eine geringere Konzentration enthält und der untere Teil eine hôhere Konzentration enthält. Da nur die kleinere Menge der Probe im unteren Teil der Leitung für die Mischung mit der restlichen Probe in der Fluidkammer verwendet wird, kann so eine hôhere Partikel- und/oder Zellkonzentration in der Fluidkammer erreicht werden.
Bei einer besonderen Ausführung kann die Steuervorrichtung die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in dem Bereich der Dispensiereinrichtung bestimmen. Insbesondere kann die Steuervorrichtung die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Ausgabeleitung oder einem Bereich der Ausgabeleitung oder einem von der Fluidkammer beabstandeten Bereich der Dispensiereinrichtung bestimmen. Die Ausgabeleitung ist der Bereich der Dispensiereinrichtung durch den die flüssige Probe kurz vor Ausgeben geführt wird. Die Ausgabeleitung weist eine Ausgabeöffnung auf, durch die die flüssige Probe aus der Dispensiereinrichtung ausgegeben wird.
Alternativ oder zusätzlich kann mittels der Steuervorrichtung die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Leitung und/oder der Flüssigkeitsbereich mit der höheren Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Leitung bestimmt werden. Dadurch kann auf einfache Weise der Zeitpunkt ermittelt werden, zu dem der Flussigkeitsbereich mit der höheren Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration ausgegeben werden soll.
27.12.2018 058A0005LU 13 LU101085 Darüber hinaus kann mittels der Steuervorrichtung auch das Volumen des Flüssigkeitsbereichs mit hôherer Zelikonzentration und/oder Partikelkonzentration bestimmt werden, das aus der Leitung ausgegeben werden soll.
Die Dispensiervorrichtung kann derart ausgebildet sein, dass zum Bestimmen der Zel- und/oder Partikelkonzentration ein aus der Dispensiereinrichtung ausgestoBener Teil der flüssigen Probe, insbesondere ein oder mehrere Flüssigkeitstropfen, detektiert wird. Dabei kann detektiert werden, ob der ausgestoBene Teil der flüssigen Probe eine Zelle und/oder Partikel enthält. Insbesondere kann die Anzahl der in dem ausgestoBenen Teil der flüssigen Probe enthaltenen Zellen und/oder Partikel detektiert werden. Dabei kann die Dispensiervorrichtung wenigstens eine Abbildungsvorrichtung und/oder eine Auswertevorrichtung aufweisen. Die Auswerteeinrichtung kann Bestandteil eines Computers sein. Mittels der Abbildungsvorrichtung kann wenigstens eine optische Abbildung der ausgegebenen flüssigen Probe, insbesondere des Flüssigkeitstropfens, erzeugt werden. Darüber hinaus kann eine optische Abbildung von der Ausgabeleitung oder von einem Bereich der Ausgabeleitung der Dispensiereinrichtung erzeugt werden. Der Bereich der Ausgabeleitung kann einem Endbereich der Ausgabeleitung entsprechen. Insbesondere kann der betrachtete Bereich eine Düse der Ausgabeleitung umfassen. Die Abbildungsvorrichtung kann eine Kamera sein. Die Abbildung kann, wie nachfolgend näher beschrieben wird, dazu eingesetzt werden, die Zell- und/oder Partikelkonzentration zu bestimmen. Bei einer besonderen Ausführung kann eine Abbildung eines ausgestoßenen Teils der flüssigen Probe erzeugt werden. Dies bietet sich an, wenn die Zell- und/oder Partikelkonzentration nach dem Ausgeben der flüssigen Probe bestimmt werden soll. Das Bestimmen der Zell- und/oder Partikelkonzentration kann basierend auf wenigstens einer
27.12.2018 058A0005LU 14 LU101085 Abbildung der ausgestoBenen flüssigen Probe im Flug erzeugt werden.
Alternativ oder zusätzlich kann wenigstens eine Abbildung nach Auftreten der flüssigen Probe auf eine Oberfläche erzeugt werden, wobei die Zell- und/oder Partikelkonzentration basierend auf der Abbildung erzeugt wird. Es kann auch wenigstens eine Abbildung eines Behältnisses erzeugt werden, in das der ausgestoBene Teil der flüssigen Probe abgelegt wird.
Darüber hinaus kann mittels der Abbildungsvorrichtung oder einer anderen Abbildungsvorrichtung eine andere Abbildung der Leitung erzeugt werden.
Die Auswertevorrichtung kann die erzeugte Abbildung oder die erzeugten Abbildungen auswerten. Insbesondere kann basierend auf der erzeugten Abbildung ermittelt werden, ob die auszugebende flüssige Probe, insbesondere der auszugebende Flüssigkeitstropfen, oder die ausgegebene flüssige Probe eine Zelle und/oder Partikel aufweist.
Alternativ oder zusätzlich kann die Auswertevorrichtung basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der sich in der Ausgabeleitung und/oder in dem Bereich der Ausgabeleitung befindlichen Zellen und/oder Partikel ermitteln.
Die Auswertevorrichtung kann außerdem die andere Abbildung auswerten. Insbesondere kann die Auswertevorrichtung die Anzahl der in der Leitung befindlichen Zellen und/oder Partikel bestimmen und/oder den Flüssigkeitsbereich in der Leitung mit der höheren Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration ermitteln.
Die von der Auswertevorrichtung ermittelten Ergebnisse können an die Steuervorrichtung übermittelt werden. Die Steuervorrichtung kann einen Prozessor aufweisen und/oder Teil eines Computers sein. Darüber hinaus | kann die Steuervorrichtung mit der Auswertevorrichtung elektrisch verbunden sein. Die Steuervorrichtung kann darüber hinaus mit der Druck-,
058A0008LU 15 LU101085 Misch- oder Pumpeinheit elektrisch verbunden sein.
Insbesondere kann die Steuervorrichtung abhängig von dem Ergebnis der Auswertevorrichtung veranlassen, dass mittels insbesondere der Druck- oder Pumpeinheit ein Unterdruck oder ein Überdruck in der Leitung realisiert wird, um ein Durchmischen der in der Fluidkammer befindlichen flüssigen Probe zu bewirken.
Die Steuervorrichtung kann durch die ermittelte Anzahl der in einer Ausgabeleitung der Dispensiereinrichtung oder in einem Bereich einer Ausgabeleitung der Dispensiereinrichtung angeordneten Zellen und/oder Partikel die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration auf einfache Weise bestimmen.
Im Anschluss an die Prüfung, ob die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Ausgabeleitung oder dem Bereich der Ausgabeleitung zu hoch oder niedrig ist, kônnen die oben beschriebenen Verfahrensschritte durchgeführt werden, um die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Ausgabeleitung oder dem Bereich der Ausgabeleitung zu ändern.
Darüber hinaus kann die Steuervorrichtung durch die ermittelte Anzahl der in einer Leitung angeordneten Zellen und/oder Partikel die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Leitung bestimmen.
Alternativ oder zusätzlich kann die Steuervorrichtung zum Bestimmen der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration die Anzahl der abgegebenen Flüssigkeitstropfen bestimmen, die jeweils keine Zelle und/oder kein Partikel oder die eine einzige Zelle und/oder ein einziges Partikel oder mehrere Zellen und/oder mehrere Partikel aufweisen.
Die Zell- und/oder Partikelkonzentration kann dadurch bestimmt werden, dass die Anzahl an Zellen und/oder Partikel pro Volumen oder die Anzahl an Zellen oder ein Volumenverhältnis zwischen dem Zellvolumen und dem Probenvolumen bestimmt wird.
Alternativ oder zusätzlich kann ein Wert bestimmt werden, aus dem auf die Konzentration rückgeschlossen
27.12.2018 058A0005LU 16 LU101085 werden kann. Ein solcher Wert kann sich beispielsweise aus der Analyse der erzeugten Abbildung oder Abbildungen ergeben. Hierbei kônnen Parameter, wie Kontrast, Helligkeit, Morphologie, Farbe, Muster oder Ähnliches zu Grunde gelegt werden.
Bei einer besonderen Ausführung kann die Dispensiervorrichtung ein Betätigungsmittel aufweisen. Das Betätigungsmittel kann zum Betätigen eines Abschnitts der Dispensiereinrichtung dienen, um ein Ausgeben von flüssiger Probe, insbesondere des FlUssigkeitstropfens, aus der Dispensiereinrichtung zu bewirken. Das Betätigungsmittel kann ein piezo- elektrischer Aktor sein. Im Ergebnis kann die Betätigung der Dispensiereinrichtung auf einfache Weise erfolgen. Nach dem Ausgeben von flüssiger Probe aus der Dispensiereinrichtung strömt die in der Fluidkammer befindliche flüssige Probe in die Ausgabeleitung nach. | Der Dispensiervorgang, insbesondere das Dispensieren der flüssigen Probe, kann nach einer Drop-on-Demand Betriebsweise ausgeführt werden. Bei dieser erfolgt durch die Dispensiervorrichtung eine diskrete und keine kontinuierliche Probenausgabe.
Die Steuervorrichtung kann die — Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration derart regeln, dass sie den Sollwert oder einen Wert aus einem vorgegebenen oder vorgebbaren Sollbereich erreicht.
Die Dispensiervorrichtung kann eine Ablenk- und/oder Absaugeinrichtung aufweisen. Die Ablenkeinrichtung dient zum Ablenken der ausgegebenen flüssigen Probe, insbesondere des ausgegebenen Flüssigkeitstropfens. Die Absaugeinrichtung dient zum Absaugen der ausgegebenen flüssigen Probe, insbesondere des ausgegebenen Flüssigkeitstropfens. Die ausgegebene flüssige Probe kann in ein Ausschussbehältnis abgelenkt und/oder abgesaugt werden. Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe in ein Behältnis, insbesondere ein Behältnis der Mikrotiterplatte,
27.12.2018 058A0005LU 17 LU101085 zugeführt werden.
Das Ablenken und/oder Absaugen kann erfolgen, bevor die ausgegebene flüssige Probe in das Behältnis, insbesondere das Behältnis der Mikrotiterplatte eintritt. Dabei kann die ausgegebene flüssige Probe abhängig von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration abgelenkt und/oder abgesaugt werden.
Insbesondere kann die ausgegebene flüssige Probe abgelenkt werden, wenn die flüssige Probe keine Zeilen und/oder keine Partikel enthält.
Alternativ kann die ausgegebene flüssige Probe abgelenkt und/oder abgesaugt werden, wenn die Anzahl der in der flüssigen Probe enthaltenen Zellen und/oder Partikel größer ist als ein vorgegebener Wert, insbesondere größer als 1.
Die Dispensiervorrichtung kann eine Verfahreinrichtung aufweisen. Mittels der Verfahreinrichtung kann die Dispensiereinrichtung und/oder das Behältnis und/oder das Ausschussbehältnis verfahren werden. Dabei kann der Verfahrvorgang von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration und/oder einem Dosiervorgang abhängen. So kann die flüssige Probe in das Ausschussbehältnis zugeführt werden, wenn in der ausgegebenen flüssigen Probe keine Zelle und/oder keine vorgegebene Anzahl an Zellen und/oder Partikel enthalten ist. Dagegen kann die ausgegebene flüssige Probe in das Behältnis zugeführt werden, wenn in der flüssigen Probe eine einzige Zeile und/oder ein einziges Partikel angeordnet ist.
Die Dispensiereinrichtung kann wieder lösbar mit den restlichen Bestandteilen der Dispensiervorrichtung, insbesondere mechanisch, verbunden sein. Dadurch kann auf einfache Weise die Dispensiereinrichtung ausgetauscht werden.
27.12.2018 058A0005LU 18 LU101085 Von besonderem Vorteil ist ein Computerprogramm, das Befehle umfasst, die bei der Ausführung des Programms durch einen Computer diesen veranlassen, das erfindungsgemäße Verfahren durchzuführen. Außerdem ist ein Datenträger vorteilhaft, auf dem das erfindungsgemäße Computerprogramm gespeichert ist. Darüber hinaus ist ein Datenträgersignal von Vorteil, das ein erfindungsgemäßes Computerprogramm überträgt.
In den Figuren ist der Erfindungsgegenstand schematisch dargestellt, wobei gleiche oder gleichwirkende Elemente zumeist mit denselben Bezugszeichen versehen sind. Dabei zeigt: Figur 1eine erfindungsgemäße Dispensiervorrichtung bei einem Zustand, bei dem ein Flüssigkeitstropfen ausgegeben wird, Figur 2eine Dispensiereinrichtung der erfindungsgemäBen Dispensiervorrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzentration in einer Ausgabeleitung der Dispensiereinrichtung zu gering ist, Figur 3 die Dispensiereinrichtung der erfindungsgemäBen Dispensiervorrichtung, bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung zu gering ist und nachdem ein Teil der in einer Fluidkammer befindlichen flüssigen Probe in eine Leitung eingesaugt wurde, Figur 4 die Dispensiereinrichtung der erfindungsgemäBen Dispensiervorrichtung nach einem Ausgeben der in die Leitung eingesaugten flüssigen Probe, Figur 5 die Dispensiereinrichtung der erfindungsgemäBen Dispensiervorrichtung, nachdem eine vorgegebene Zeitdauer nach
27.12.2018 058A0005LU 19 LU101085 Einsaugen der flüssigen Probe in die Leitung vergangen ist, Figur 6 die Dispensiereinrichtung der erfindungsgemäBen Dispensiervorrichtung, nachdem ein Teil der eingesaugten flüssigen Probe aus einer Leitung ausgegeben wurde, Figur 7 die Dispensiereinrichtung der erfindungsgemaBen Dispensiervorrichtung bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung zu hoch ist, Figur 8die Dispensiereinrichtung der in Figur 7 gezeigten Dispensiereinrichtung nach einer vorgegebenen Zeitdauer.
Figur 1 zeigt eine Dispensiervorrichtung 1, die eine Dispensiereinrichtung 3 zum Ausgeben eines Flüssigkeitstropfens 4 aufweist, und eine Leitung 9, die in die Dispensiereinrichtung 3 eingebracht ist. In einem Teil der Fluidkammer 5 ist eine flüssige Probe 21 angeordnet. Die flüssige Probe 21 _ weist eine Flüssigkeit 7 und Zellen 6 auf. Bei dem in Figur 1 gezeigten Zustand sind die Zeilen 6 nahezu homogen innerhalb der in der Fuidkammer 5 angeordneten Flüssigkeit 7 verteilt.
Darüber hinaus weist die Dispensiervorrichtung ] eine Abbildungsvorrichtung 10 zum Erzeugen einer optischen Abbildung und eine Auswertevorrichtung 12 auf. Die Auswertevorrichtung 12 dient zum Auswerten der erzeugten Abbildung. Insbesondere kann mittels der Auswertevorrichtung 12 ermittelt werden, ob der au der Dispensiereinrichtung 3 auszugebende Flüssigkeitstropfen 4 oder ausgegebene Flüssigkeitstropfen 4 eine Zelle 6 aufweist. Alternativ oder zusätzlich kann mittels der Auswertevorrichtung 12 die Anzahl der in der Ausgabeleitung 11 oder in einem Bereich der Ausgabeleitung 11 oder in der ausgegebenen flüssigen Probe 21 angeordneten Zellen und somit die Zellkonzentration ermittelt werden.
058A0005LU 20 LU101085 Die Dispensiervorrichtung 1 weist eine Steuervorrichtung 2 auf, die mit der Auswertevorrichtung 12 elektrisch verbunden ist und Bestandteil eines nicht näher dargestellten Computers ist.
Die Steuervorrichtung 2 ist außerdem mittels einer Druck- oder Pumpeinheit 16 elektrisch verbunden, die mit der Leitung 9 fluidisch verbunden ist.
Mittels der Druck- oder Pumpeinheit 16 kann eingestellt werden, ob in der Leitung 9 ein Unterdruck oder ein Überdruck anliegt.
Alternativ oder zusätzlich kann die Druck- oder Pumpeinheit 16 derart ausgebildet sein, dass nach Erzeugen des Überdrucks die Leitung 9 entlüftet wird.
Dazu wird die Leitung 9 mit der Umgebung fluidisch verbunden.
Die Steuervorrichtung 2 bestimmt auf Basis der von der Auswertevorrichtung 12 gelieferten Information die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung 11 oder in dem Bereich der Ausgabeleitung 11. Darüber hinaus prüft die Steuervorrichtung 2, ob die Zellkonzentration kleiner oder größer ist als ein Sollwert oder gleich dem Sollwert ist.
Die Druck- oder Pumpeinheit 16 wird abhängig von der Prüfung durch die Steuervorrichtung 2 angesteuert, um einen Unterdruck oder einen Überdruck in der Leitung 9 anzulegen.
Der Flüssigkeitstropfen 4 wird aus der Dispensiereinrichtung 3 ausgegeben, wenn die Dispensiereinrichtung 3 mittels eines Betätigungsmittels 14 betätigt wird.
Dabei kann das Betätigungsmittel 14 ein piezo-elektrischer Aktor sein, der zum Ausgeben des Flüssigkeitstropfens 4 einen Abschnitt 13 der Dispensiereinrichtung 3 verformt.
Figur 2 zeigt die erfindungsgemäße Dispensiervorrichtung 1 bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung 11 der Dispensiereinrichtung 3 zu gering ist.
Dies bedeutet, dass die Steuervorichtung 2 auf Basis der von der Auswertevorrichtung 12 gelieferten Information bestimmt hat, dass die Zellkonzentration in dem
27.12.2018 058A0005LU : 21 LU101085 Bereich der Ausgabeleitung 11 oder in der Ausgabeleitung 11 kleiner ist als der Sollwert.
Dieser Zustand kann eintreten, wenn sich, wie aus Figur 2 ersichtlich ist, eine Vielzahl von Zellen 6 an einem Fluidkammerboden 17 ansammeln. In diesem Fall strömt nach einem Ausgeben eines Flüssigkeitsiropfens 4 aus der Dispensiereinrichtung 3 ein Teil der in der Fluidkammer 5 befindlichen flüssigen Probe 21 in die Dispensiereinrichtung 3. Wie aus Figur 2 ersichtlich ist, ist die Zellkonzentration der flüssigen Probe 21 in einem der Ausgabeleitung 11 benachbarten Bereich 18 der Fluidkammer 5 sehr gering, sodass tendenziell sehr viele Dispensiervorgänge getätigt werden müssen, damit Zellen 6 gemeinsam mit Flüssigkeit aus der Fluidkammer 5 in die Ausgabeleitung 11 strömen.
Um die Zeilkonzentration in der Ausgabeleitung 11 schnell zu erhöhen, wird durch die Steuervorrichtung 2 veranlasst, dass die in der Fluidkammer 5 befindliche flüssige Probe 21 in Bewegung versetzt wird. Dies wir anhand der Figuren 3 und 4 näher beschrieben, bei denen eine Agitation der in der Fluidkammer 5 befindlichen flüssigen Probe 21 durch Durchmischen der flüssigen Probe 21 erreicht wird.
Figur 3 zeigt die Dispensiervorrichtung 1, bei einem Zustand, bei dem ein Teil der in der Fluidkammer 5 befindlichen flüssigen Probe 21 in die Leitung 9 eingesaugt ist. Insbesondere wird mittels der Druck- oder Pumpeinheit 16 ein Unterdruck in der Leitung 9 angelegt, so dass ein Teil der in der Fluidkammer 5 befindlichen flüssigen Probe 21 in die Leitung 9 eingesaugt wird. Figur 4 zeigt die Dispensiervorrichtung 1 bei einem Zustand, bei dem der in Figur 3 in die Leitung 9 eingesaugte Teil der flüssigen Probe 21 aus der Leitung 9 derart ausgegeben wurde, dass sich in der Leitung 9 keine flüssige Probe 21 mehr befindet. Dies kann durch Anlegen eines Überdrucks in der Leitung 9 mittels der Druck- oder Pumpeinheit 16 realisiert werden.
27.12.2018 058A0005LU 22 LU101085 Das Einsaugen der Flüssigkeit 7 in die Leitung 9 und Ausgeben der Flüssigkeit 7 aus der Leitung 9 erfolgt wechselweise.
Darüber hinaus kann das Einsaugen und Absaugen mehrmals hintereinander wiederholt werden, sodass, wie aus Figur 4 ersichtlich ist, eine im Vergleich zu Figur 3 homogenere Verteilung der Zellen 6 in der Fluidkammer 5 erreicht wird.
Bei einem Ausgeben eines Flüssigkeitstropfens 4 au der Dispensiereinrichtung 3 weist der zur Ausgabeleitung 11 benachbarte Bereich 18 der Fluidkammer 5 eine höhere Zellkonzentration auf als bei dem in Figur 3 dargestellten Zustand.
Daher erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass im Anschluss an einen Dispensiervorgang Zellen 6 gemeinsam mit Flüssigkeit in die Ausgabeleitung 11 strömen.
Im Ergebnis erhöht sich dadurch nach einem oder mehreren Dispensiervorgängen die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung 11 oder in dem Bereich der Ausgabeleitung 11. Eine Agitation der in der Fluidkammer 5 befindlichen Flüssigkeit 7 und/oder ein Erhöhen der Wahrscheinlichkeit, dass nach einem Dispensiervorgang flüssige Probe 21, die wenigstens eine Zelle aufweist, in die Ausgabeleitung 11 einstrômt, kann außerdem durch einen anderen Verfahrensablauf realisiert werden.
Dieser wird anhand der Figuren 3 und 5 näher erläutert.
Wie oben bereits beschrieben ist, wird zum Realisieren des in Figur 3 dargestellten Zustands ein Teil der in der Fluidkammer 5 befindlichen flüssigen Probe 21 in die Leitung 9 eingesaugt.
Im Gegensatz zu dem bei Figur 4 beschriebenen Verfahrensablauf wird der eingesaugte Teil der Flüssigkeit 7 im Anschluss an das Einsaugen nicht sofort ausgegeben, sondern es wird eine vorgegebene Zeitdauer abgewartet.
Der sich nach Ablauf der Zeitdauer eingestellte Zustand ist in Figur 5 dargestellt.
Der in die Leitung 9 eingesaugte Teil der flüssigen Probe 21 weist zwei
27.12.2018 058A0005LU 23 LU101085 Flüssigkeitsbereiche auf, die sich in ihrer Zellkonzentration voneinander unterscheiden.
Dabei treten innerhalb der Zeitdauer in der Leitung 9 befindliche Zellen 6 aus der Leitung 9 aus, sodass sich die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der in der Fluidkammer 5 verbliebenen flössigen Probe 21 erhöht.
Dabei weist in der Leitung 9 ein zu dem Fluidkammerboden 17 naher erster Flüssigkeitsbereich 19 eine höhere Zellkonzentration auf als ein zweiter Flüssigkeitsbereich 20. Der zweite Flüssigkeitsbereich 20 ist innerhalb der Leitung 9 oberhalb des ersten Flüssigkeitsbereichs 19 angeordnet.
Die beiden FlUssigkeitsbereiche resultieren daraus, dass innerhalb der Zeitdauer die Zellen 6 innerhalb der Leitung 9 sedimentieren und sich daher in dem zum Fluidkammerboden 17 nahen ersten Flüssigkeitsbereich 19 sammeln.
Nach Ablauf der vorgegebenen Zeitdauer wird ein anderer Teil der in die Leitung 9 eingesaugten Flüssigkeit ausgegeben.
Der andere Teil ist kleiner als der in die Leitung 9 eingesaugte Teil.
Insbesondere umfasst der aus der Leitung 9 ausgegebene andere Teil den ersten Flüssigkeitsbereich 19 mit der hohen Zellkonzentration.
Da nicht die gesamte in die Leitung 9? eingesaugte Flüssigkeit 7 ausgegeben wird, sondern nur der erste Flüssigkeitsbereich 19 mit der hohen Zellkonzentration, erhöht sich die Zellkonzentration in der in der Fluidkammer 5 befindlichen verbleibenden flüssigen Probe 21. Darüber hinaus wird durch das Einsaugen und Ausgeben der Flüssigkeit ein Durchmischen der Flüssigkeit 7 in der Fluidkammer 5 erreicht.
Beides wirkt sich vorteilhaft darauf aus, dass nach einem Ausgeben eines Flüssigkeitstropfens 4 aus der Dispensiereinrichtung 3 Zellen 6 gemeinsam mit Flüssigkeit 7 in die Dispensiereinrichtung 3 einströmen und sich somit die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung 11 erhöht.
Dies ergibt sich, weil in dem zur Ausgabeleitung 11 benachbarten Bereich 18 der Fluidkammer 5 aufgrund des zuvor beschriebenen Verfahrensablaufs mehr Zellen 6 angeordnet sind als vor dem Durchführen des Verfahrens.
27.12.2018 058A0005LU 24 LU101085 Figur 7 zeigt die Dispensiervorrichtung 1 bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung 11 und/oder einem Bereich der Ausgabeleitung 11 zu hoch ist. Dies bedeutet, dass die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung 11 oder in einem Bereich der Ausgabeleitung 11 größer ist als der Sollwert.
Um die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung 11 zu verkleinern, erfolgt für eine gewisse Zeitdauer keine Agitation der in der Fluidkammer 5 befindlichen flüssigen Probe 21, d.h. die flüssige Probe 21 wird nicht in Bewegung versetzt. Dadurch sedimentieren die Zellen 6 am Fluidkammerboden 17, was dazu führt, dass sich die Zellkonzentration in dem der FlUssigkeitsausgabeeinrichtung 8 benachbarten Bereich 18 der Fluidkammer 5 reduziert.
Dieser Zustand ist in Figur 8 gezeigt. Insbesondere ist in Figur 8 ersichtlich, dass ein Großteil der in der Fluidkammer 5 befindlichen Zeilen 6 am Fluidkammerboden 17 angeordnet sind.
Zur Reduktion der in der Ausgabeleitung 11 befindlichen Zeilen 6 wird anschließend, insbesondere nach einer vorgegebenen Zeitdauer, eine vorgegebene Anzahl an Flüssigkeitstropfen 4 ausgegeben. Die ausgegebenen Flüssigkeitstropfen 4 sind in Figur 8 dargestellt und weisen jeweils eine oder mehrere Zellen auf. Nach jedem Dispensiervorgang strömt ein Teil der in dem zu der Ausgabeleitung 11 benachbarten Bereich 18 vorhandenen flüssigen Probe 21 in die Ausgabeleitung 11 ein. Da die Zellkonzentration der in die FlUssigkeitsausgabeeinrichtung 8 einströmenden Flüssigkeit 7 gering ist, verringert sich im Ergebnis auch die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung 11, was in Figur 8 dargestellt ist. So ist die Zellkonzentration in der Ausgabeleitung 11 geringer als bei dem in Figur 7 dargestellten Zustand.
27.12.2018 058A0005LU 25 LU101085 Bezugszeichenliste: ] Dispensiervorrichtung 2 Steuervorrichtung 3 Dispensiereinrichtung 4 Flüssigkeitstropfen 5 Fluidkammer 6 Zelle 7 Flüssigkeit 9 Leitung 10 Abbildungsvorrichtung 11 Ausgabeleitung 12 Auswertevorrichtung 13 Abschnitt der Dispensiereinrichtung 14 Betätigungsmittel 16 Druck- oder Pumpeinheit 17 Fluidkammerboden 18 benachbarter Bereich 19 erster Flüssigkeitsbereich 20 zweiter Flüssigkeitsbereich 21 flüssige Probe A i.

Claims (1)

  1. 27.12.2018 058A0005LU | 26 LU101085 Patentansprüche
    1. Verfahren zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder einer Partikelkonzentration in einer Dispensiereinrichtung (3) mit einer Fluidkammer (5), in die eine flüssige Probe (21) eingebracht wird, die eine Flüssigkeit (7) und Zellen (6) und/oder Partikel aufweist, wobei die Zellkonzentration und/oder die Partikelkonzentration, insbesondere in einem Bereich der Dispensiereinrichtung, bestimmt wird und die bestimmte Zeilkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert verglichen wird und abhängig von einem Ergebnis des Vergleichs die in der Fluidkammer (5) befindlichen Zellen und/oder Partikel, insbesondere wahlweise, bewegt werden oder nicht bewegt werden.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellen (6) und/oder Partikel bewegt werden, wenn die bestimmte Zeilkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner als der Sollwert ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist, die Zellen (6) und/oder Partikel anders, insbesondere weniger stark, bewegt werden als bei einem anderen Zustand, bei dem die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner ist als der Sollwert.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellen (6) und/oder Partikel nicht bewegt werden, wenn die bestimmte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist oder gleich dem Sollwert ist.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass nach einem Bewegen der Zellen (6) und/oder Partikel und/oder nach einem Abwarten einer vorgegebenen Zeitdauer
    27.12.2018 058A0005LU | 27 LU101085 ab der Zellkonzentrationsbestimmung und/oder Partikelkonzentrationsbestimmung ein Dispensiervorgang durchgeführt wird,
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass zum Bewegen der Zellen (6) und/oder Partikel in der Fluidkammer (5) die flüssige Probe (21) und/oder die Zellen (6) und/oder Partikel durchmischt werden.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Durchmischen der flüssigen Probe (21) in der Fluidkammer (5) durch wechselweises Einsaugen eines Teils der in der Fluidkammer (5) befindlichen flüssigen Probe (21) in eine Leitung (9) und Ausgeben wenigstens eines Teils der in der Leitung (9) befindlichen flüssigen Probe (21) in die Fluidkammer (5) durchgeführt wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das wechselweise Einsaugen und Ausgeben mehrmals hintereinander durchgeführt wird.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, dass ein Teil der flüssigen Probe (21) in eine Leitung (9) eingesaugt und der eingesaugte Teil der flüssigen Probe (21) für eine vorgegebene Zeitdauer in der Leitung (9) gehalten wird.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass nach Ablauf der vorgegebenen Zeitdauer ein anderer Teil der eingesaugten flüssigen Probe (21), der kleiner ist als der eingesaugte Teil der flüssigen Probe (21), ausgegeben wird.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der ausgegebene andere Teil der eingesaugten flüssigen Probe (21) eine
    | 27.12.2018 058A0005LU | 28 LU101085 höhere Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration aufweist als der in der Leitung (9) verbleibende Teil der flüssigen Probe (21).
    12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Teil der flüssigen Probe (21) in die Leitung (9) eingesaugt wird, wenn die bestimmte Zelkonzentration und/oder Partikelkonzentration kleiner als der Sollwert ist.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, das zum Bestimmen der Zel- und/oder Partikelkonzentration ein aus der Dispensiereinrichtung (3) ausgestoBener Teil der flüssigen Probe (21) detektiert wird.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, das zum Bestimmen der Zel- und/oder Partikelkonzentration wenigstens eine Abbildung erzeugt wird.
    15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Abbildung von wenigstens einem Bereich einer Ausgabeleitung (11) der Dispensiereinrichtung (3) erzeugt wird.
    16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass eine Abbildung eines ausgestoßenen Teils der flüssigen Probe (21) erzeugt wird.
    17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass a. basierend auf der erzeugten Abbildung ermittelt wird, ob die auszugebende flüssige Probe (21), insbesondere ein Flüssigkeitstropfen (4), eine Zelle (6) und/oder Partikel aufweist und/oder dass
    27.12.2018 058A0005LU | 29 LU101085 b. basierend auf der erreugten Abbildung die Anzahl der sich in der Ausgabeleitung (11) und/oder in einem Bereich der Ausgabeleitung (11) und/oder in der Fluidkammer (5) befindlichen Zellen (6) und/oder Partikel ermittelt wird.
    18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in einer Ausgabeleitung (11) der Dispensiereinrichtung (3) oder in einem Bereich einer Ausgabeleitung (11) der Dispensiereinrichtung (3) bestimmt wird.
    19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass a. zum Ausgeben von flüssiger Probe (21) aus der Dispensiereinrichtung ein Abschnitt (13) der Dispensiereinrichtung betätigt, insbesondere verformt, wird und/oder dass b. nach einem Dispensiervorgang, insbesondere nach einer Ausgabe eines Flüssigkeitstropfens (4), flüssige Probe (21) aus der Fluidkammer (5) in die Ausgabeleitung (11) strômt.
    20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dispensieren von flüssiger Probe (21) nach einer Drop-on-Demand-Betriebsweise ausgeführt wird.
    21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass zum Bestimmen der Zellkonzentration und/oder der Partikelkonzentration die Anzahl der abgegebenen Flüssigkeitstropfen bestimmt wird, die jeweils keine Zelle und/oder kein Partikel oder die eine einzige Zeile und/oder ein einziges Partikel oder mehrere Zellen und/oder mehrere Partikel aufweisen.
    27.12.2018 058A0005LU 30 LU101085
    22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration derart geregelt wird, dass sie den Sollwert oder einen Wert aus einem vorgegebenen oder vorgebbaren Sollbereich erreicht.
    23. Dispensiervorrichtung (1) zur Ausführung eines Verfahrens nach einem der Ansprûche 1 bis 22.
    24. Dispensiervorrichtung (1), insbesondere nach Anspruch 23, mit einer Steuervorrichtung (2), einer Dispensiereinrichtung (3), die eine Fluidkammer (5) zur Aufnahme einer flüssigen Probe (21) aufweist, die eine Flüssigkeit (7) und Zellen (6) und/oder Partikel aufweist, und einer Auswertevorrichtung zum Bestimmen der Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration, wobei die Steuervorrichtung (2) zum Einstellen einer Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung (3) abhängig von einem Ergebnis eines Vergleichs der bestimmten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration mit einem Sollwert, insbesondere wahlweise, ein Bewegen der in der Fluidkammer (5) befindlichen Zellen und/oder Partikel veranlasst oder nicht veranlasst.
    25. Dispensiervorrichtung (1) nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (2) ein Bewegen der Zellen (6) und/oder Partikel veranlasst, wenn die bestimmte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung (3) kleiner als der Sollwert ist.
    26. Dispensiervorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (2) veranlasst, dass bei einem Zustand, bei dem die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist, die Zellen und/oder Partikel anders, insbesondere weniger stark, bewegt werden als bei einem
    27.12.2018 058A0005LU | 31 LU101085 anderen Zustand, bei dem die Zelkonzentration und/oder die Partikelkonzentration kleiner als der Sollwert ist.
    27. Dispensiervorrichtung nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (2) veranlasst, dass, insbesondere für eine vorgegebene Zeitdauer, die Zellen (6) und/oder Partikel nicht bewegt werden, wenn die bestimmte Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration größer als der Sollwert ist oder gleich dem Sollwert ist.
    28. Dispensiervorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass a. die Steuervorrichtung (2) zum Bewegen der Zellen und/oder Partikel in der Fluidkammer (5) ein Durchmischen der flüssigen Probe (21) und/oder der Zellen und/oder Partikel veranlasst oder dass b. die Steuervorrichtung (2) zum Bewegen der flüssigen Probe (21) in der Fluidkammer (5) ein Durchmischen der flüssigen Probe veranlasst, indem ein, insbesondere mehrmaliges, wechselweises Einsaugen eines Teils der in der Fluidkammer (5) befindlichen flüssigen Probe (21) in eine in die Fluidkammer (5), insbesondere wieder entnehmbar, einbringbare Leitung (9) und Ausgeben wenigstens eines Teils der in der Leitung (9) befindlichen flüssigen Probe (21) in die Fluidkammer (5) erfolgt.
    29. Dispensiervorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 23 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (2) ein Einsaugen eines Teils der flüssigen Probe (21) in die Leitung (9) und ein Halten des eingesaugten Teils der flüssigen Probe (21) in der Leitung (9) für eine vorgegebene Zeitdauer veranlasst.
    27.12.2018 058A0005LU 32 LU101085
    30. Dispensiervorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 23 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuervorrichtung (2) die Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration in der Dispensiereinrichtung (3), insbesondere in der Ausgabeleitung (11) oder einem Bereich der Ausgabeleitung (11), bestimmt.
    31. Dispensiervorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 23 bis 30, gekennzeichnet durch eine Abbildungsvorrichtung (10), die eine Abbildung der ausgegebenen flüssigen Probe erzeugt und/oder die eine Abbildung wenigstens eines Bereichs einer Ausgabeleitung (11) der Dispensiereinrichtung (3) erzeugt.
    32. Dispensiervorrichtung (1) nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswertevorrichtung (12) a. basierend auf der erzeugten Abbildung ermittelt, ob die auszugebende flüssige Probe (21), insbesondere der Flüssigkeitstropfen (4), eine Zelle (6) und/oder Partikel aufweist und/oder die b. basierend auf der erzeugten Abbildung die Anzahl der sich in der Ausgabeleitung (11) und/oder in einem Bereich der Ausgabeleitung (11) befindlichen Zellen (6) und/oder Partikel ermittelt.
    33. Dispensiervorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 23 bis 32, gekennzeichnet durch ein Betätigungsmittel (14), das zum Ausgeben von flüssiger Probe (21) aus der Dispensiereinrichtung (3) einen Abschnitt (13) der Dispensiereinrichtung (3) betätigt, insbesondere verformt.
    34. Dispensiervorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 23 bis 33, gekennzeichnet durch eine Ablenkeinrichtung zum Ablenken der ausgegebenen flüssigen Probe (21) und/oder eine Absaugeinrichtung zum Absaugen der ausgegebenen flüssigen Probe (21), wobei ein
    27.12.2018 058A0005LU 33 LU101085 Ablenkvorgang und/oder Absaugvorgang von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration abhängt.
    35. Dispensiervorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 23 bis 34, gekennzeichnet durch eine Verfahreinrichtung, mittels der die Dispensiereinrichtung (3) und/oder ein Behältnis zum Aufnehmen der flüssigen Probe (21) und/oder ein Ausschussbehältnis zum Aufnehmen der flüssigen Probe (2) verfahrbar ist, wobei ein Verfahrvorgang von der ermittelten Zellkonzentration und/oder Partikelkonzentration abhängt.
    36. Computerprogramm, umfassend Befehle, die bei der Ausführung des Programms durch einen Computer diesen veranlassen, die Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22 durchzuführen.
    37. Datenträger, auf dem das Computerprogramm nach Anspruch 36 gespeichert ist.
    38. Datenträgersignal, das das Computerprogramm nach Anspruch 36 überträgt.
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