DE60126498T2

DE60126498T2 - Biodegradierbare chirurgische Implantate

Info

Publication number: DE60126498T2
Application number: DE60126498T
Authority: DE
Inventors: Tero Valimaa; James Blue Bell HOGAN
Original assignee: Linvatec Biomaterials Oy
Current assignee: Bionx Implants Oy
Priority date: 2000-08-21
Filing date: 2001-08-15
Publication date: 2007-11-15
Anticipated expiration: 2021-08-16
Also published as: DE60126498D1; US6709452B1; EP1322254B1; WO2002015822A9; EP1322254A1; JP2004506478A; EP1322254A4; ATE353197T1; WO2002015822A1

Description

Die vorliegende Anmeldung bezieht sich auf die US-Anmeldung Nr. 09/465,789, die am 17. Dezember 1999 eingereicht wurde, die am 21. Juni 2001 als Internationale Patentanmeldung WO 01/43664 veröffentlicht wurde, die den Stand der Technik gemäß Artikel 54 (3) EPÜ darstellt.
In der Chirurgie ist es bekannt, biologisch abbaubare, längliche (typischerweise röhrenförmige) chirurgische Implantate einzusetzen, um längliche Organe, Gewebe oder Teile davon, wie Kanäle, Gänge, Tuben, Därme, Blutgefäße, Nerven etc. zu unterstützen, zu verbinden oder voneinander zu trennen. Das biologisch abbaubare Material wird in vivo abgebaut, und die bei Auflösen entstehenden Produkte verlassen das System, z. B. durch metabolische Kanäle, die Nieren, die Lungen, die Därme und/oder die Haut durch Sekretion.
Röhrenförmige, biologisch abbaubare chirurgische Implantate bringen mehrere Nachteile und Einschränkungen mit sich, zu denen die Wanderung des Implantats gehört. Eine Verletzung, die mit einem biologisch absorbierbaren Implantat behandelt wird, wird nur dann richtig heilen, wenn das Implantat an dem geplanten Ort innerhalb des Körpers bleibt, d.h. wenn das Implantat nach der Implantation nicht wandert. Die Implantate, die mit bereits bekannten Techniken und biologisch abbaubaren Materialien hergestellt werden, verhindern nicht notwendigerweise die Wanderung, weil sie sich oft nicht fest genug mit den Wänden des Körperhohlraums, z.B. einem Blutgefäß, das behandelt wird, verbinden.
Das US-Patent Nr. 5,792,400 von Talja et al. betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines chirurgischen Implantats oder eines Teils davon, das aus einem biologisch abbaubaren Material besteht, zum Un terstützen, Verbinden und Trennen von Gewebe und zum Offenhalten eines Gewebehohlraums. Das chirurgische Implantat ist spiralförmig ausgebildet.
Die biologisch abbaubaren Materialien, die geeignete Abbaugeschwindigkeiten haben, um für die Heilung von Verletzungen verwendet zu werden, haben jedoch normalerweise einen ziemlich langen Zeitraum, über den sie sich nach dem Einsetzen selbst ausdehnen, wodurch das Risiko erhöht wird, dass das Implantat nach dem Einsetzen wandert.
In der WO 97/11724 von Törmälä et al., die den nächstliegenden Stand der Technik darstellt, wird ebenfalls ein biologisch abbaubares Implantat offenbart. Die makroskopische Struktur des Implantats umfasst zwei oder mehrere Zonen, die in einer Weise erzeugt werden, dass sie verschiedene Abbauzeiten haben. Diese Technik definiert jedoch keinerlei vorbereitende Maßnahmen zum Erzielen einer funktionellen Modifizierung des chirurgischen Implantats, beispielsweise der Selbstausdehnungseigenschaft des Implantats, um die Wanderung des Implantats zu verhindern.
WO 93/15694 offenbart einen Träger, der im Grenzflächenbereich zwischen Gewebe implantiert werden kann, der verschiedene mechanische Eigenschaften hat, um das Wachstum und die Regeneration sich unterscheidender Gewebetypen zu unterstützen, der mindestens zwei biologisch erodierbare polymere Materialien umfasst, die voneinander verschiedene mechanische Eigenschaften haben, die nebeneinander angeordnet sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In der vorliegenden Erfindung ist überraschend festgestellt worden, dass die Wanderung von biologisch abbaubaren chirurgischen Implantaten, die zum Unterstützen, Verbinden oder Trennen von Organen, Geweben oder Teilen davon verwendet werden, weitgehend vermieden werden kann. Die vorliegende Erfindung betrifft ein biologisch abbaubares Implantat oder dergleichen, das aus einem Material auf Polymerbasis hergestellt wird und dafür vorgesehen ist, in vivo eingeführt oder eingebaut zu werden. Das biologisch abbaubare Implantat umfasst mindestens zwei Abschnitte, die aus verschiedenen Materialien auf Polymerbasis hergestellt werden und miteinander verbunden werden, um mindestens einen Teil des Implantats zu bilden, wobei

– der erste Abschnitt einen ersten Zeitraum für den Abbau und die Selbstausdehnung in vivo hat, und
– der zweite Abschnitt einen zweiten Zeitraum für den Abbau und die Selbstausdehnung in vivo hat.

Durch die Verwendung des Implantats der vorliegenden Erfindung und ein geeignetes Auswählen der Zeiträume für den Abbau und die Selbstausdehnung ist es möglich, eine schnelle und stabile Fixierung des Implantats, nachdem dieses eingeführt worden ist, zu gewährleisten. Der zweite Bereich des Implantats dehnt sich schnell aus, wodurch das Implantat sicher an dem vorgesehenen Ort, z. B. einem Blutgefäß oder einem anderen Kanal, fixiert wird. Der erste Abschnitt des Implantats, der langsamer abgebaut wird als der zweite Abschnitt des Implantats, dehnt sich langsamer aus als der zweite Abschnitt des Implantats. Während sich der erste Abschnitt des Implantats ausdehnt, hilft der zweite Abschnitt des Implantats, der sich bereits ausgedehnt hat, zu gewährleisten, dass das Implantat nicht wandert. Sobald sich der erste Abschnitt des Implantats ausgedehnt hat und zuverlässig an dem beabsichtigten Ort fixiert wurde, sorgt er für die länger andauernde strukturelle Unterstützung, die benötigt wird. Sobald sich der erste Abschnitt des Implantats ausgedehnt hat und sich zuverlässig an dem beabsichtigten Ort fixiert hat, kann der zweite Abschnitt biologisch abgebaut werden, wobei der erste Abschnitt des Implantats an seinem Platz verbleibt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Erfindung wird detaillierter in der folgenden Beschreibung beschrieben, in der auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen wird. In den Zeichnungen zeigt:
1 in einer ebenen Seitenansicht eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Implantats vor der Verbindung des ersten Abschnitts mit dem zweiten Abschnitt (hierauf wird auch in Beispiel 3 Bezug genommen),
2 in einer ebenen Seitenansicht eine zweite Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Implantats vor der Verbindung des ersten Abschnitts mit dem zweiten Abschnitt,
3 in einer ebenen Seitenansicht die zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats nach der Verbindung des ersten Abschnitts mit dem zweiten Abschnitt,
4 eine schematische ebene Seitenansicht des Implantats gemäß 3 während es in die Harnröhre eingeführt wird,
5 weiterhin eine schematische ebene Seitenansicht des Implantats gemäß 3, nachdem es in die Harnröhre eingeführt wurde,
6 Kurven, die die Erhaltung der Festigkeit des ersten Abschnitts und des zweiten Abschnitts des Testimplantats gemäß Beispiel 4 darstellen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
1 zeigt ein biologisch abbaubares Implantat, das zwei gewickelte spiralförmige Abschnitte umfasst, die den ersten Abschnitt 1 und den zweiten Abschnitt 2 des Implantats bilden. Die gewickelten Abschnitte werden aus verschiedenen Materialien auf Polymerbasis hergestellt. Das Implantat ist dafür vorgesehen, in vivo, z. B. in ein Blutgefäß oder eine Vene, eingeführt zu werden, um eine Verstopfung zu behandeln oder zu verhindern.
Der Abschnitt 1 hat einen Abbauzeitraum PD1 und einen Selbstausdehnungszeitraum PS1. Ähnlich hat der Abschnitt 2 einen Abbauzeitraum PD2 und einen Selbstausdehnungszeitraum PS2. Durch die Herstellung des ersten Abschnitts 1 und des zweiten Abschnitts 2 aus kompatiblen Materialien auf Polymerbasis ist es möglich, ein Implantat zu erzeugen, in dem der Abbauzeitraum PD1 des Abschnitts 1 länger als der Abbauzeitraum PD2 des Abschnitts 2 ist. Weiterhin ist der Selbstausdehnungszeitraum PS1 des Abschnitts 1 länger als der Selbstausdehnungszeitraum PS2 des Abschnitts 2. Demnach erfolgen die Ausdehnung und der Abbau von Abschnitt 2 schneller als die Ausdehnung und der Abbau von Abschnitt 1.
Die beiden Abschnitte 1 und 2 in 2 werden miteinander verbunden, um mindestens einen Teil des Implantats zu bilden. Um dies zu erreichen, greifen die Endbereiche 1a und 2a von Abschnitt 1 und Abschnitt 2 fest ineinander, wodurch der Abschnitt 1 mit dem Abschnitt 2 verbunden wird. Dies kann geschehen, indem beispielswei se die Wicklungen der Endbereiche 1a und 2a ineinander gedreht werden. Dies kann einfach erreicht werden, indem die Endabschnitte 1a und 2a gegeneinander gedrückt werden und entlang ihrer zentralen Längsachsen miteinander verdrillt werden, so dass die Endbereiche 1a und 2a ineinander hineinreichen und in den Räumen zwischen den aufeinanderfolgenden benachbarten Runden der spiralförmigen Wicklungen überlappen. Eine derartige Überlappung wird in 3 durch das Bezugszeichen 5 gezeigt. Der Abschnitt 2 sollte sich jedoch nicht so sehr und so schnell ausdehnen, dass er sich vor der Ausdehnung von Abschnitt 1 vom Abschnitt 1 trennt.
Eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Implantats, die in den 2–5 gezeigt wird, ist dafür vorgesehen, im Bereich der Harnröhre des Mannes angeordnet zu werden. Das Implantat umfasst einen spiralförmig gewickelten, länglichen Abschnitt 1, der mit dem Abschnitt 2 verbunden wird. Abschnitt 2 umfasst einen Verankerungsabschnitt 2b und einen länglichen stabförmigen Abschnitt 2c, der an seinem ersten Ende einen spiralförmig gewickelten Endbereich 2a aufweist, der verwendet werden kann, um den Abschnitt 2 mit dem Abschnitt 1 zu verbinden. Der Verankerungsabschnitt 2b ist mit dem zweiten Ende des länglichen stabförmigen Abschnitts 2c verbunden, und beim Einführen wird er in dem Bereich der Prostata 6 hinter dem Schließmuskel 7 der Harnröhre platziert, was in 5 gezeigt wird. Der längliche stabförmige Abschnitt 2c reicht durch den Bereich des Schließmuskels der Harnröhre 7 hindurch, was in 5 gezeigt wird. Durch das Zusammendrücken des Schließmuskels um den Abschnitt 2c, gekoppelt mit dem relativ schnellen Ausdehnen von Abschnitt 2, wird die Anordnung des Implantats gesichert, und der spiralförmig gewickelte langgestreckte Abschnitt 1 kann in der gewünschten Weise funktionieren, ohne das Risiko einer Wanderung.
Wie in 4 gezeigt wird, wird das Implantat eingeführt, indem das Implantat durch die äußere Harnröhrenöffnung in die Harnröhre gedrückt wird, was durch den Pfeil 8 gezeigt wird. Es wird so positioniert, dass der spiralförmig gewickelte längliche Abschnitt 1 im Bereich eines Verschlusses 9 in der Harnröhre platziert wird. Abschnitt 1, der anfänglich durch den Abschnitt 2 und später durch seine eigene Ausdehnung in vivo an Ort und Stelle gehalten wird, hält den unter dem Verschluss leidenden Bereich der Harnröhre offen, bis er gegebenenfalls abgebaut wird.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung und ihre Anwendbarkeit werden detaillierter mit Hilfe der folgenden nicht einschränkenden Beispiele beschrieben.
BEISPIEL 1
Polymere, die aus Tabelle 1 ausgewählt wurden, wurden für die Herstellung der erfindungsgemäßen spiralförmigen Implantate ("Stents"), wie der Implantate, die in den 1–3 gezeigt werden, verwendet. Die Stents hatten die folgenden Abmessungen: Drahtdicke, 1 mm; Außendurchmesser der Spirale, 8 mm; Innendurchmesser, 6 mm; Steigungswinkel: 15°; und Länge des Implantats, 50–100 mm. Die Stens wurde erzeugt, indem zunächst die Polymerschmelze extrudiert wurde, um Filamente herzustellen, die einen Durchmesser (∅) von 1,5–2,0 mm haben. Die Filamente wurden bei einer Temperatur von Tm > T > Tg (worin Tg die Glastemperatur des Polymers und Tm die Schmelztemperatur des Polymers ist) auf einen Durchmesser ∅ von 1 mm gezogen (um eine Orientierung und Selbstverstärkung hervorzurufen). Sie wurden dann im heißen Zustand um ein Metallrohr (Durchmesser 5 mm) gewickelt, abgekühlt und von der Oberfläche des Metallrohrs entfernt. Die Stents wurden in eine 0,1 M Na₂HPO₄-KH₂PO₄-Pufferlösung von pH 6,1 mit einer Temperatur von +37 °C eingetaucht. Um einen konstanten pH-Wert zu gewährleisten, wurden die Pufferlösungen regelmäßig ersetzt. Drei bis fünf Stents wurden in regelmäßigen Abständen aus den Lösungen entnommen, und die Veränderungen ihrer mechanischen Eigenschaften wurden ermittelt. Die Druckfestigkeit der Implantate wurde gemessen, indem ein Implantat zwischen zwei Stahlplatten mit einer äußeren Kraft in der Richtung senkrecht zur Längsachse des Implantats zusammengepresst wurde. Die Implantate wurden zusammengedrückt, bis sie zusammenbrachen oder zerbrachen, und die Maximalkraft und die Verschiebung in Richtung der Druckausübung wurden gemessen.
Die Festigkeit von Implantaten bei Druckbelastung, die aus verschiedenen Polymeren bestehen, wurde verglichen. Die Festigkeit bei Druckbelastung SP des Implantats, d. h. die Kraft, die erforderlich ist, um das Implantat zu zerbrechen, wurde ermittelt.
Implantate wurden aus den folgenden biologisch abbaubaren Polymeren, Copolymeren und Polymerzusammensetzungen hergestellt: Polylactid (Mw 120000), Polyglycolid (Mw 60000), Glycolid/Lactid-Copolymer (Mw 40000), Glycolid/Trimethylencarbonat-Copolymer (Mw 60000), PLLA (Mw 260000), PDLLA (Mw 100000), Lactid/6-Valerolacton-Copolymer (Mw 60000), Lactid/6-Caprolacton-Copolymer (Mw 60000), PHBA (Mw 700000), PHPA (Mw 50000) und PU (Mw 40000). Die zu Beginn resultierenden SP-Werte lagen im Bereich von 50 bis 430 N. Die Erhaltung der Festigkeit SP bei Eintauchen in Phosphatpufferlösung (80 % Abnahme vom Anfangswert) lag im Bereich von 1 Woche bis 1 Jahr.
BEISPIEL 2
Aus Tabelle 1 ausgewählte Polymere wurden verwendet um röhrenförmige Teile (Länge der Röhre 10 mm, Außendurchmesser 6 mm, Innendurchmesser 4 mm) durch Spritzgießen einer Polymerschmelze in eine gekühlte röhrenförmige Form herzustellen. Die Röhren wurden in 0,1 M Na₂HPO₄-KH₂PO₄-Pufferlösung von pH 6,1 mit einer Temperatur von +37 °C eingetaucht. Um einen konstanten pH-Wert zu gewährleisten, wurden die Pufferlösungen regelmäßig ausgetauscht. Drei bis fünf Röhren wurden in regelmäßigen Abständen aus den Lösungen entnommen, und Änderungen der mechanischen Eigenschaften wurden ermittelt. Die Druckfestigkeit der Implantate wurde gemessen, indem ein Implantat zwischen zwei Stahlplatten mit einer äußeren Kraft in der Richtung senkrecht zu seiner Längsachse zusammengepresst wurde. Das Implantat wurde zusammengedrückt, bis es zusammenbrach oder zerbrach, und die maximale Kraft und die Verschiebung in Richtung der Druckausübung wurden gemessen.
Die Festigkeit von Implantaten bei Druckbelastung, die aus verschiedenen Polymeren bestehen, wurde gemessen. Die Festigkeit bei Druckbelastung (SP), d. h. die Kraft, die erforderlich ist, um das Implantat zu zerbrechen, der aus verschiedenen Polymeren hergestellten Implantate wurde ermittelt. Die Röhren wurden aus den folgenden biologisch abbaubaren Polymeren, Copolymeren und Polymerzusammensetzungen hergestellt: Polylactid (Mw 120000), Polyglycolid (Mw 60000), Glycolid/Lactid-Copolymer (Mw 40000), Glycolid/Trimethylencarbonat-Copolymer (Mw 60000), PLLA (Mw 260000), PDLLA (Mw 100000), Lactid/ε-Valerolacton-Copolymer (Mw 60000), Lactid/ε-Caprolacton-Copolymer (Mw 60000), PHBA (Mw 700000), PHPA (Mw 50000) und PDS (Mw 40000). Die zu Beginn resultierenden SP-Werte lagen im Bereich von 70 bis 410 N. Die Erhaltung der Festigkeit SP beim Eintauchen in die Phosphatpufferlösung (80 % Abnahme von anfänglichen Wert) lag im Bereich von einer Woche bis einem Jahr.
BEISPIEL 3
Selbstverstärkte Implantate (im Folgenden "Stents"), wie sie in 1 gezeigt werden, wurden in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wird, hergestellt. Die Stents wurden aus einem dicken, extrudierten Polymerstab hergestellt, der bei Temperaturen von +70 bis 160 °C auf ein Ziehverhältnis von 4 bis 8 gezogen wurde. Die selbstverstärkten Stäbe, die eine Dicke von 1 mm hatten, wurden dann wie in Beispiel 1 beschrieben aufgewickelt, um "Spiralen" zu erzeugen. Die Spiralen wurden bei Temperaturen im Bereich von + 100 bis + 180 °C über einen Zeitraum von 1 bis 30 min getempert. Die Stents wurden dann zu Stücken mit einer Länge von 50 mm zugeschnitten. Die Stents wurden in 0,1 M Na₂HPO₄-KH₂PO₄-Pufferlösung von pH 6,1 mit einer Temperatur von +37 °C eingetaucht. Um einen konstanten pH-Wert zu gewährleisten, wurden die Pufferlösungen in regelmäßigen Abständen ausgetauscht. Der Außendurchmesser von drei Stents wurde regelmäßig an drei Punkten der Spirale gemessen, und die Änderungen wurden ermittelt. Die Ausdehnungsgeschwindigkeiten der Spiralen hingen von der Tempertemperatur und der Temperzeit der Stents ab. Die Ausdehnung der selbstausdehnenden, biologisch absorbierbaren Stents war während der ersten wenigen Minuten am größten. Der sich am schnellsten ausdehnende Stent bestand aus PLLA. In 30 min dehnte sich der PLLA-Stent um 41 % aus. Die anfängliche Ausdehnung der anderen Stents war langsamer, und lag im Bereich von 0 bis 66 % nach 24 h und im Bereich von 30 bis 150 % nach 48 h.
BEISPIEL 4
Selbstverstärkte Implantate, wie sie in 3 gezeigt werden (im Folgenden als "Doppelstents" bezeichnet), wurden aus Polymeren, die aus Tabelle 1 ausgewählt wurden, hergestellt. Die Doppelstents wur den aus dicken, extrudierten Polymerstäben hergestellt, die bei Temperaturen von +500 bis +160 °C auf ein Ziehverhältnis im Bereich von 2 bis 9 gezogen wurden, um das Material selbstzuverstärken. Die selbstverstärkten Stäbe, die eine Dicke von einem Millimeter hatten, wurden gewickelt, um Spiralen zu erzeugen, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wird. Die Spiralen wurden wie in Beispiel 3 getempert, um eine ähnliche Ausdehnung der beiden Teile des Stents zu gewährleisten.
Die Spiralen wurden zu Stücken mit einer Länge von 50 mm zugeschnitten. Die Enden der Spiralen wurden zusammengeschraubt, wie dies in 3 gezeigt wird. Die Materialien wurden in folgender Weise paarweise zusammengestellt: Spiralen, deren Festigkeitsverlust beim Eintauchversuch in die Phosphatpufferlösung in Beispiel 1 schneller erfolgte, wurden mit Spiralen zusammengeschraubt, deren Festigkeitsverlust langsamer erfolgte. Drei bis fünf Stents wurden in regelmäßigen Abständen aus den Lösungen entnommen, und Veränderungen der mechanischen Eigenschaften wurden ermittelt. Die Druckfestigkeit der Implantate wurde gemessen, indem ein Implantat zwischen zwei Stahlplatten mit einer äußeren Kraft in der Richtung senkrecht zu seiner Längsachse zusammengepresst wurde. Das Implantat wurde zusammengedrückt, bis die Konstruktion zusammenbrach oder zerbrach, und die maximale Kraft und die Verschiebung in Richtung der Druckausübung wurden gemessen.
Die Festigkeit bei Druckbelastung der beiden Teile des Implantats wurde verglichen. Die Festigkeit bei Druckbelastung (SP) der beiden Teile des Implantats, d. h. die Kraft, die erforderlich ist, um das Implantat zu zerbrechen, wurde ermittelt. Die Kurven, die die Erhaltung der Festigkeit der Abschnitte 1 und 2 zeigen, sind in 6 dargestellt. Die anfänglich resultierenden SP-Werte lagen im Bereich von 50 bis 430 N. Die Erhaltung der Festigkeit SP beim Eintauchen in die Phosphatpufferlösung (80 % Abnahme von anfänglichen Wert) lag im Bereich von einer Woche bis einem Jahr. Wie in 6 zu sehen ist, verlor der zweite Teil des Implantats schneller an Festigkeit als der erste Teil des Implantats.
BEISPIEL 5
Ein Implantat aus einem selbstverstärkten Polylactid/Glycolid/Lactid-Copolymer, wie es in 3 gezeigt wird (im Folgenden als "Doppelstent" bezeichnet), wurde unter Verwendung von Poly-L-lactid (PLLA, Mw 140000) und Glycolid/Lactid-Copolymer (PLGA, Lactid/Glycolid-Verhältnis 80L/20G, Mw = 90000) hergestellt. Die Doppelstents wurden aus dicken, extrudierten PLLA- und PLGA-Stäben hergestellt, die bei 100 °C bzw. 90 °C auf ein Ziehverhältnis von 7 bzw. 4 gezogen wurden, wodurch das Material selbstverstärkt wurde. Die selbstverstärkten PLLA-Stäbe, die eine Dicke von 1 mm hatten, wurden dann zur Erzeugung von Spiralen aufgewickelt, wie dies in Beispiel 1 beschrieben wird. Die PLGA-Stäbe wurden zu der in 1 gezeigten Form gewickelt. Die Spiralen wurden wie in Beispiel 3 getempert, um die ähnliche Ausdehnung der beiden Teile der Stents zu gewährleisten.
Die PLLA-Spiralen wurden zu Stücken mit einer Länge von 50 mm zugeschnitten. Das Ende der PLGA-Spirale und das Ende der PLLA-Spirale wurden ineinandergeschraubt. Die Doppelstents wurden in 0,1M Na₂HPO₄-KH₂PO₄-Pufferlösung von pH 6,1 mit einer Temperatur von +37 °C eingetaucht. Um einen konstanten pH-Wert zu gewährleisten, wurden die Pufferlösungen regelmäßig austauscht. Die Außendurchmesser der drei Stents wurden regelmäßig an vier Punkten der Spirale gemessen (zwei Punkte in dem PLLA-Abschnitt und zwei Punkte in dem PLGA-Abschnitt), und die Veränderungen wurden ermittelt. Die Ausdehnungsgeschwindigkeit des PLLA-Abschnitts war ähnlich der Ausdehnungsgeschwindigkeit des PLGA-Abschnitts. Die beiden Abschnitte der Doppelstents blieben zusammen während die Ausdehnung stattfand.
BEISPIEL 6
Erfindungsgemäße Implantate, wie diejenigen, die in 4 gezeigt werden (im Folgenden als "Doppelstents" bezeichnet), wurden aus einer biologisch abbaubaren Polymatrix hergestellt, die biologisch abbaubaren verstärkende Fasern enthielt. Zunächst wurde ein Bündel paralleler Fasern, das mit einem feinkörnigem Polymerpulver (Partikelgröße 1–10 μm) vermischt war, oberhalb des Schmelzpunkts (im Fall von teilweise kristallinen Polymeren) oder oberhalb des Glaspunktes (im Fall von amorphen Polymeren) des Matrixpolymers in einer stabförmigen Form (Länge 8 cm, ∅ 1,5 mm) durch Pressen geformt. Die verstärkenden Fasern machten 40 bis 60 Vol.-% aus. Die Stäbe wurden erhitzt und spiralförmig um eine heiße zylindrische Form gewickelt (Außendurchmesser der Spirale 8 mm), wonach die Form abgekühlt wurde. Bei Verwendung eines n-Butylcyanoacrylatreaktionspolymers als Matrix wurde das Bündel verstärkender Fasern schnell mit Cyanoacrylat imprägniert, und das nicht gehärtete benetzte Bündel von Fäden wurde spiralförmig um ein teflonbeschichtetes Stahlrohr gewickelt, wonach benetzt wurde und das Implantat abgenommen wurde. Ein entsprechendes Implantat wurde unter alleiniger Verwendung von Cyanoacrylat hergestellt. Die Imprägniertechnik wurde auch angewendet, wenn eine Matrix verwendet wurde, die ein segmentiertes Polyurethan enthielt (S. Gagolewski und A. Perinings, Makromol. Chem. Rapid Comm. 4, 1983, S. 213), das in N,N''-Dimethylformamid/Tetrahydrofuran-Lösemittel (Gewichtsverhältnis 3/2) gelöst wurde. Anschließend wurde das Faserbündel, das spiralförmig auf die Oberfläche eines teflonbeschichteten Rohrs gewickelt war, bei 80 °C mit einer Polyurethanlösung imprägniert, und das Rohr wurde in ein Gemisch aus Ethanol und destilliertem Wasser (1:1) eingetaucht. Dieser Vorgang wurde mehrfach wiederholt, um das Implantat herzustellen. Ein entsprechendes Implantat wurde unter alleiniger Verwendung von Polyurethan hergestellt. Implantate, die solchen verstärkten Implantaten entsprechen, wurden ebenfalls aus thermoplastischen Matrixpolymeren unter Anwendung bekannter Schmelzarbeitstechniken hergestellt.
Tabelle 2 veranschaulicht die Matrixpolymere und die faserigen Verstärkungen für die hergestellten Implantate.
Die Ausdehnungsgeschwindigkeiten der verschiedenen Stents wurden wie in Beispiel 3 geprüft. Die Stents, die ähnliche Ausdehnungsgeschwindigkeiten hatten, wurden wie in 3 gezeigt zusammengeschraubt. Die Doppelstents wurden in 0,1 M Na₂HPO₄-KH₂PO₄-Pufferlösung von pH 6,1 und mit einer Temperatur von +37 °C eingetaucht. Um einen konstanten pH-Wert zu gewährleisten, wurden die Pufferlösungen in regelmäßigen Abständen ausgetauscht. Die Außendurchmesser von drei Stents wurden regelmäßig an vier Punkten der Spirale (zwei Punkte auf jedem Teil) gemessen, und die Änderungen wurden ermittelt. Die Ausdehnungsgeschwindigkeiten der beiden Teile des Stents waren ähnlich, und sie blieben miteinander verbunden, wenn die Ausdehnung stattfand.
BEISPIEL 7
Ein Implantat aus selbstverstärktem Polylactid/Glycolid/Lactid-Copolymer, wie es in 3 gezeigt wird (im Folgenden als Doppelstent" bezeichnet), wurde aus Poly-L-lactid (PLLA, Mw 140000) und Polyglycolid (PGA Mw ∼ 90000) hergestellt. Doppelstents wurden aus dicken, extrudierten PLLA- und PGA-Stäben hergestellt die bei einer Temperatur von 100 °C bzw. 90 °C auf ein Ziehverhältnis von 7 bzw. 4 gezogen wurden, um das Material selbstzuverstärken. Die selbstverstärkten PLLA-Stäbe, die eine Dicke von 1 mm hatten, wurden dann wie in Beispiel 1 beschrieben gewickelt, um Spiralen zu erzeugen. Die PGA-Stäbe wurden zu der Form von Abschnitt 2 gewickelt, die in 2 gezeigt wird. Die Spiralen wurden wie in Beispiel 3 getempert, um eine ähnliche Ausdehnung der beiden Abschnitte der Stents zu gewährleisten. Die PLLA-Spiralen wurden zu Stücken mit einer Länge von 50 mm zugeschnitten. Die PGA-Spiralen und die PLLA-Spiralen wurden zusammengeschraubt, wie dies in 3 gezeigt wird.
Männliche Hunde wurden mit Dormitor^®- und Ketalar^®-Injektionen anästhesiert. Die Harnröhre der Hunde wurde durch die Implantation einer Naht verengt. Nach zwei Monaten wurden die Hunde wieder mit Dormitor^®- und Ketalar^®-Injektionen anästhesiert. Der Doppelstent wurde in die Harnröhre der Hunde eingesetzt mit direkter visueller Kontrolle durch die Verwendung eines pädiatrischen Cytoskops Ch 10. Der PLLA-Abschnitt des Doppelstents wurde in den verengten Bereich der Harnröhre der Hunde gedrückt, und der PGA-Abschnitt wurde teilweise in der Prostata und im Schließmuskelbereich angeordnet, wie in 5 gezeigt wird. Der Endbereich 2c des Doppelstents wurde im Schließmuskelbereich angeordnet und half dabei, den Stent an Ort und Stelle zu fixieren. Nach dem Aufwachen aus der Anästhesie durften sich die Hunde frei bewegen. Die Tiere wurden nach einer Woche, einem Monat, 6 Monaten und einem Jahr unter Verwendung einer intravenösen Mebunat^®-Injektion getötet. Der verengte Harnröhrenbereich wurde für die Untersuchung präpariert. Nach einer Woche hatten sich beide Abschnitte der Stents ausgedehnt und waren fest mit den Wänden der Harnröhre verbunden, und der verengte Bereich war offen. Nach einem Monat war der PBA-Abschnitt verschwunden, und der PLLA-Abschnitt war fest mit dem verengten Bereich verbunden. Nach sechs Monaten hatte sich der PLLA-Abschnitt in das Harnröhrengewebe eingefügt, und die Harnröhre war offen und hatte ein normales Volumen. Nach einem Jahr war der PLLA-Abschnitt nahezu verschwunden, und die Harnröhre hatte eine normale Ausdehnung und ein normales Volumen, und die Verengung war makroskopisch nicht mehr beobachtbar.
BEISPIEL 8
Die in Tabelle 1 aufgeführten Polymere können für die Herstellung röhrenförmiger Teile (z. B. Länge der Röhre 10 mm, Außendurchmesser 6 mm und Innendurchmesser 4 mm), z. B. durch Spritzgießen einer Polymerschmelze in eine gekühlte röhrenförmige Form, verwendet werden. Die Röhren können auch mit den in Beispiel 1 beschriebenen Spiralen verbunden werden, um ein Implantat zu bilden.
Die Materialien können in der folgenden Weise paarweise zusammengebracht werden: das Material (Röhre oder Spirale), das in der Phosphatpufferlösung schnell an Festigkeit verliert, wird mit dem Material (Röhre oder Spirale) verbunden, dessen Festigkeit langsamer abnimmt. Drei bis fünf dieser Proben wurden in regelmäßigen Abständen aus den Phosphatpufferlösungen entnommen, und alle Veränderungen der mechanischen Eigenschaften wurden ermittelt.
Die Druckfestigkeit der Implantate wurde gemessen, indem ein Implantat zwischen zwei Stahlplatten mit einer äußeren Kraft in der Richtung senkrecht zu seiner Längsachse zusammengepresst wurde. Das Implantat wird zusammengedrückt, bis es zusammenbricht oder zerbricht, und die maximale Kraft und die Verschiebung in Richtung der Druckausübung wurden gemessen.
Die Festigkeit der beiden Abschnitte des Implantats bei Druckbelastung wird ermittelt und verglichen. Die Festigkeit bei Druckbelastung (SP) entspricht der Kraft, die erforderlich ist, um das Implantat zu brechen. Die Kurven, die die Erhaltung der Festigkeit der Abschnitte 1 und 2 zeigen, sind in 7 dargestellt. Die anfänglich resultierenden SP-Werte liegen typischerweise im Bereich von 60 bis 360 N. Die Erhaltung der Festigkeit SP beim Eintauchen in eine Phosphatpufferlösung (80 % Abnahme vom anfänglichen Wert) liegt typischerweise im Bereich von einer Woche bis einem Jahr. Abschnitt 1 hält länger als Abschnitt 2.
Die Geometrien der Abschnitte der erfindungsgemäßen Implantate sind nicht auf die in den Figuren und Beispielen gezeigten Implantate eingeschränkt. Andere Geometrien erschließen sich dem Fachmann ohne weiteres von selbst. Beispielsweise zeigen die zu Beginn der Beschreibung zitierten Quellen, nämlich das US-Patent Nr. 5 792 400 von Talja et al. und WO 97/11724 von Törmälä et al. verschiedene brauchbare Abänderungen, die ebenfalls im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung angewendet werden können. Konische Formen des Implantats können anstelle der zylindrischen Formen, die in den Figuren der vorliegenden Erfindung gezeigt werden, oder zusammen mit diesen verwendet werden. Zusätzlich können verschiedene Querschnittsformen, wie sie in den 11a–11f der US 5 792 400 gezeigt werden, verwendet werden. Außerdem können in Abhängigkeit von der speziellen Anwendung mehr als zwei Abschnitte verwendet werden, um erfindungsgemäße Implantate zu erzeugen.
Tabelle 1. Biologisch abbaubare Polymere

1. Polyglycolid (PGA)

Glycolid-Copolymere

2. Glycolid/Lactid-Copolymere (PGA/PLA)
3. Glycolid/Trimethylencarbonat-Copolymere (PGA/TMC) Polylactide (FLA)

Stereoisomere und Copolymere von PLA

4. Poly-L-lactid (PLLA)
5. Poly-D-lactid (PDLA)
6. Poly-DL-lactid (PDLLA)
7. L-Lactid/DL-Lactid-Copolymere L-Lactid/D-Lactid-Copolymere

PLA-Copolymere

8. Lactid/Tetramethylenglycolid-Copolymere
9. Lactid/Trimethylencarbonat-Copolymere
10. Lactid/δ-Valerolacton-Copolymere
11. Lactid/ε-Caprolacton-Copolymere
12. Polydepsipetide (Glycin-DL-lactid-Copolymer)
13. PLA/Ethylenoxid-Copolymere
14. Asymmetrisch 3,6-substituierte Poly-1,4-dioxan-2,5-dione
15. Poly-β-hydroxybutyrat (PHBA)
16. PHBA/β-Hydroxyvalerat-Copolymere (PHBA/PHVA)
17. Poly-β-hydroxypropionat (PHPA)
18. Poly-β-dioxanon (PDS)
19. Poly-δ-valerolacton
20. Poly-ε-caprolacton
21. Methylmethacrylat-N-vinylpyrrolidon-Copolymere
22. Polyesteramide
23. Polyester von Oxalsäure
24. Polydihydropyrane
25. Polyalkyl-2-cyanoacrylate
26. Polyurethane (PU)
27. Polyvinylalkohol (PVA)
28. Polypeptide
29. Poly-β-maleinsäure (PMLA)
30. Poly-β-alkansäuren
31. Polyethylenoxid (PEO)
32. Chitinpolymere Tabelle 2. Strukturelle Komponenten für faserverstärkte biologisch abbaubare Implantate

Claims

Biologisch abbaubares Implantat zum Einbringen in lebendes Gewebe, das einen ersten Abschnitt (1), der aus einem ersten biologisch absorbierbaren Material hergestellt wird, und einen zweiten Abschnitt (2), der aus einem zweiten biologisch absorbierbaren Material hergestellt wird, das von dem ersten biologisch absorbierbaren Material verschieden ist, umfasst, wobei der erste Abschnitt (1) und der zweite Abschnitt (2) verbunden sind, wobei der erste Abschnitt (1) eine erste Abbaugeschwindigkeit in lebendem Gewebe und eine erste Ausdehnungsgeschwindigkeit in lebendem Gewebe aufweist und der zweite Abschnitt (2) eine zweite Abbaugeschwindigkeit in lebendem Gewebe und eine zweite Ausdehnungsgeschwindigkeit in lebendem Gewebe aufweist, wobei der erste Abschnitt (1) und der zweite Abschnitt (2) aufeinanderfolgend in Längsrichtung des Implantats angeordnet sind, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Abbaugeschwindigkeit von der zweiten Abbaugeschwindigkeit verschieden ist und die erste Ausdehnungsgeschwindigkeit von der zweiten Ausdehnungsgeschwindigkeit verschieden ist.
Biologisch abbaubares Implantant nach Anspruch 1, wobei die erste Abbaugeschwindigkeit kleiner als die zweite Abbaugeschwindigkeit ist.
Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 1 oder 2, wobei die erste Ausdehnungsgeschwindigkeit kleiner als die zweite Ausdehnungsgeschwindigkeit ist.
Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 1, wobei sich, bei Anordnung in vivo, der erste Abschnitt (1) schneller ausdehnt als der zweite Abschnitt (2) und er dann nach Ausdehnung des zweiten Abschnitts (2) abgebaut wird.
Biologisch abbaubares Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei mindestens einer der Abschnitte eine spiralförmige Struktur hat.
Biologisch abbaubares Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei mindestens einer der Abschnitte eine röhrenförmige Struktur hat.
Biologisch abbaubares Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei einer der Abschnitte eine spiralförmige Struktur aufweist und einer der Abschnitte eine röhrenförmige Struktur aufweist.
Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 5, wobei die Abschnitte durch ineinander verdrillte spiralförmige Strukturen verbunden sind.
Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 1, wobei der zweite Abschnitt (2) umfasst: einen Verbindungsabschnitt (2a) zum Verbinden des zweiten Abschnitts (2) mit dem ersten Abschnitt, einen Verankerungsabschnitt (2b), der einen Querschnitt aufweist, der breit genug ist, um den zweiten Abschnitt in vivo an Ort und Stelle zu verankern, und einen Zwischenabschnitt (2c), der den Verankerungsabschnitt (2b) mit dem Verbindungsabschnitt (2a) verbindet.
Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 9, wobei der Verbindungsabschnitt (2a) eine spiralförmige Struktur aufweist.
Biologisch abbaubares Implantat nach Anspruch 9 oder 10, wobei der Verankerungsabschnitt (2b) eine spiralförmige Struktur aufweist.
Biologisch abbaubares Implantat nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei der Zwischenabschnitt (2c) einen engeren Querschnitt als der Verbindungsabschnitt (2a) und der Verankerungsabschnitt (2b) aufweist.
Biologisch abbaubares Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Implantat ein Stent, vor allem ein Harnröhrenstent ist.
Biologisch abbaubares Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Ausdehnungsgeschwindigkeit von mindestens einem der Abschnitte durch die Relaxation von viskoelastischem Gedächtnis verursacht wird.
Biologisch abbaubares Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Ausdehnungsgeschwindigkeit von mindestens einem der Abschnitte durch das Quellen des Materials verursacht wird.
Biologisch abbaubares Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der erste Abschnitt Polyglykolsäure umfasst und der zweite Abschnitt Poly-L-milchsäure umfasst.