DE60103857T2

DE60103857T2 - Verwendung von indoloquinoxalinen zur behandlung der multiplen sklerose

Info

Publication number: DE60103857T2
Application number: DE60103857T
Authority: DE
Inventors: Lennart Möller; Jan Bergman
Original assignee: OxyPharma AB
Current assignee: OxyPharma AB
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-16
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2021-02-17
Also published as: RU2002124771A; SE0000537D0; CA2400236C; ES2222981T3; CA2400236A1; SE516067C2; HUP0204547A3; JP2003522792A; CN1192777C; ATE269083T1; WO2001060371A1; HUP0204547A2; NO323783B1; NO20023892L; EP1261344B1; EP1261344A1; DE60103857D1; RU2266117C2; SE0000537L; NO20023892D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I):
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von MS (Multiple Sklerose).
MS ist eine chronische Erkrankung mit ihrem Ursprung im zentralen Nervensystem (ZNS), die häufig zu schweren Konsequenzen führt. MS kann mild sein, mit geringfügigen Symptomen bis zur schweren Paralyse und dem Verlust der Sehfähigkeit. Die Diagnose liegt am häufigsten in einem Alter von 20 bis 40, und danach setzt sich die Erkrankung über die verbleibende Lebensspanne fort. Manchmal entwickelt sich MS schnell, während die betroffenen Personen in anderen Fällen für viele Jahrzehnte mit nur einigen Behinderungen leben können.
MS ist in nördlichen Breitengraden häufiger. Abhängig von der Region in der westlichen Welt variiert die Prävalenz zwischen 50–150 Fällen je 100.000. Allein in den USA haben 250.000–350.000 die MS-Diagnose. Frauen haben verglichen mit Männern ein doppelt so hohes Risiko, MS zu entwickeln.
Es ist allgemein akzeptiert, daß die Immunabwehr eines Patienten mit MS das ZNS angreift, während die exakten Mechanismen unbekannt sind. Aufgrund der Entzündung der Nervenisolierungen (Myelin) gibt es Fehlfunktionen und Kurzschlüsse von Nervenfasern und dadurch Auswirkungen auf die durch diese Nerven kontrollierten Muskeln.
Die Behandlung von MS zielt auf die Reduzierung der Symptome. MS zu heilen oder zu stoppen ist nach dem heutigen Wissen nicht möglich. Daraus folgt, daß es kein Medikament gibt, das Einsetzen der Erkrankung zu heilen oder zu verzögern. Verwendete Behandlungsformen sind:

• Transplantation von Knochenmark und Behandlung von mit Zytostatika und lebenslange Verabreichung immunsupprimierender Medikamente. Dieses Verfahren kann für einige Patienten wirken, aber es ist sehr teuer und schließt einige Risiken für den Patienten ein. Die Verabreichung von Zytostatika wird bei der Behandlung von MS immer noch kontrovers betrachtet, da die Wirkungen unklar sind und mögliche Nebenwirkungen schwer sind.
• Es gibt zwei Medikamente, die mit dem Ziel verwendet werden, die MS-Erkrankung zu heilen oder zu verzögern; Interferon-beta (Handelsmarken Avonex^® und Betaseron^®) können die Symptome bei einigen Gruppen von Patienten reduzieren und werden deswegen aus ethischen Gründen an die meisten Patienten verabreicht. Die Wirkung ist unklar für die Population der MS-Patienten und ist eine sehr teuere Behandlung.

Glatirameracetat (Handelsmarke Copaxon^®) kann bei einigen Patienten die Häufigkeit von Schüben reduzieren, aber die Nebenwirkungen sind wesentlich und es gibt das Problem, die Symptome der MS-Erkrankung und der Nebenwirkungen zu unterscheiden.
Heute gibt es keine wirksame Behandlung von MS. Die Behandlung richtet sich darauf, die Symptome zu reduzieren. Tests mit Transplantation und verschiedenen Medikamentenbehandlungen, um die Erkrankung zu heilen, haben bis heute noch keine Lösungen ergeben. Sie können für einige Patienten wirken, obwohl es die Risiken von Nebenwirkungen gibt und sehr hohe Kosten beteiligt sind. MS ist eine eher häufige Erkrankung, die früh im Leben auftritt. Zusätzlich ist es eine lebenslange Erkrankung mit sehr schweren Symptome. Die Notwendigkeit für Medikamente, die MS-Patienten vor der schweren Entwicklung der Erkrankung schützen können, ist deswegen von hoher Priorität.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, daß ein substituiertes Indolchinoxalin der folgenden allgemeinen Formel (I) verwendet werden kann, um eine Medikament zur Behandlung von MS herzustellen.
Die Verbindung, die erfindungsgemäß zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung von MS verwendet ist, ist eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (I):
wobei R₁ Wasserstoff oder einen oder mehrere, bevorzugt 1 bis 4, ähnliche oder verschiedene Substituenten an den Positionen 1 bis 4 und/oder 7 bis 10 darstellt, die ausgewählt werden aus Halogen, vorzugsweise Br, einer Niederalkyl/Niederalkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, einer Trifluormethylgruppe, einer Trichlormethylgruppe; und an einer der Positionen 7 bis 10 kann R₁ eine Hydroxylgruppe sein;
X ist eine -(CH₂)_n-R₂-Gruppe, wobei R₂ einen stickstoffhaltigen basischen Rest, wie beispielsweise NH₂, NHR₄ oder NR₅R₆, darstellt, wobei R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander Niederalkyl oder Cycloalkyl sind, und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und R₃ Wasserstoff, eine Niederalkyl/Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die physiologisch annehmbaren Additionsprodukte dieser Verbindungen mit Säuren und Halogen-Addukten, bevorzugt Addukte mit Iod, Iodmonochlorid oder Iodmonobromid.
R₁ ist bevorzugt ausgewählt aus Wasserstoff und Niederalkylgruppen, insbesondere Methyl. Bevorzugt ist R₁ an den Positionen 2 und 3 Methyl und Wasserstoff an den anderen Positionen.
Geeignete Verbindungen sind solche Verbindungen, in denen R₁ Hydroxy an einer der Positionen 7–10 ist, insbesondere an Position 9.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen und ihre Herstellung sind im EP-Patent 0 238 459 und dem US-Patent 4,990,510 beschrieben, die hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen werden.
Eine Verbindung, die sich als besonders wirksam herausgestellt hat, ist die Verbindung der folgenden Formel (II):
In den Zeichnungen zeigen:
1 die Ergebnisse, die im EAE-Modell-Test erhalten wurden;
2 die Ergebnisse, die im EAE-Rattenmodell-Test mit verschiedenen Dosen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung;
3 die Wirkung einer Vorbehandlung mit einer Verbindung, die erfindungsgemäß verwendet wird;
4 die Wirkung der Nachbehandlung mit einer Verbindung, die erfindungsgemäß verwendet wird.
Das EAE (experimentelle Autoimmun-Enzephalomyelitis)-Modell ist ein allgemein angenommenes Tiermodell für die akuten MS-Symptome ((1) Ruuls et al., J. Immunology 1996, 157, 5721–5731; (2) van der Medide et al., J. Neuroimmunology 1998, 84, 14–23; (3) Smith et al, Nature Medicine 2000, 6, 1, 62–66). Das Modell beruht auf Lewis-Ratten, die am Tag 0 mit 20 μg Myelinpeptid (MBP 68–86) und 2 mg Myobacterium tuberculosis induziert werden. Nach einer Woche treten schwere ZNS-Symptome auf, denen mittels Doppelblinduntersuchung ein Wert – ein klinischer Index – gegeben wird. Je höher der Wert desto schwerer die Wirkung. Die Skala reicht von 0–5. Nach etwa 14 Tagen gibt es einen Gipfel an Symptomen, der von einer Abnahme zurück auf den normalen Zustand gefolgt wird.
Die Negativkontrolle erhält keine Behandlung, außer der Immunisierung (Tag 0), um die akute MS-Antwort zu induzieren. In 1 werden die Ergebnisse der Negativkontrolle, Interferon-beta und einer Verbindung, die erfindungsgemäß verwendet wird, 2,3-Dimethyl(dimethylaminoethyl)-5H-indolo(2,3-b)chinoxalin, (B-220), gezeigt. Aus der Figur kann erkannt werden, daß Interferon-beta keine reduzierende Wirkung auf die ZNS-Symptome ausübt. Die niedrigere Kurve stellt die getestete Substanz, die erfindungsgemäß verwendet wird, dar, wobei die Substanz überraschend und unerwarteterweise die ZNS-Symptome um 2/3 reduziert.
In dem Test wurde Interferon-beta täglich zu 3 × 10⁵ Einheiten/Tier verabreicht, welches eine mittlere Dosis ist (2). Die getestete Substanz (B-220) wurde täglich zu 6 mg/Tier verabreicht, einer Dosis, die erhöht werden kann, da die Grenze zu den toxischen Wirkungen entfernt ist und am wahrscheinlichsten die Symptome weiter reduziert. Es sollte bemerkt werden, daß die akute Toxizität der getesteten Substanz, die erfindungsgemäß verwendet wird, niedrig ist, was durch das Folgende beispielhaft dargestellt wird:
LD50, oral, Ratte; > 800 mg/kg Körpergewicht
LD50, intravenös, Ratte; > 100 mg/kg Körpergewicht
NOEL, intravenös, Ratte; 12,5 mg/kg Körpergewicht
NOEL, kutan, Kaninchen; 200 mg/kg Körpergewicht
(NOEL = kein beobachtbares Wirkniveau)
Die chronische Toxizität ist bis zu 270 Tagen an Mäusen getestet worden, und die Substanz hat keine Toxizität induziert, im Gegenteil hat die Substanz hinsichtlich verschiedener Gesundheitswirkungen geschützt.
In dem gut etablierten EAE-Rattenmodell für Multiple Sklerose (MS) zeigte eine Verbindung, die erfindungsgemäß verwendet wurde, B-220, eine Herunterregulierung der klinischen Symptome (klinischer Grad) in einer dosisabhängigen Weise. Die Ergebnisse werden in 2 gezeigt. Bei der höchsten Dosis, 12 mg/Tier (untere Kurve), wird das Einsetzen um ungefähr 4 Tage verzögert, wobei die Erholung ungefähr 3 Tage früher startet und die Gesamtwirkung dramatisch abgesenkt ist. Eine Mehrzahl der Tiere in dieser Gruppe zeigen überhaupt keine Symptome. Symptomgrad 1 ist deswegen eine sehr schwache und milde Wirkung, während eine Graduierung in 3 eine schwere Paralyse ist. Die mittlere Kurve stellt eine Dosis von 6 mg/Tier dar, und das Einsetzen ist um ungefähr 2 Tage verzögert, die Erholung startet ungefähr 2 Tage früher und die Gesamtwirkung ist wesentlich niedriger im Vergleich mit der Kontrolle, der höchsten Kurve, wo kein B-220 hinzugegeben wird.
In 3 wird eine Vorbehandlung mit B-220 vor dem Einsetzen der Erkrankung gezeigt. Die höchste Kurve stellt die Kontrolle ohne irgendwelches hinzugegebenes B-220 dar, während die niedrigere Kurve nach der Verabreichung von B-220 zu 6 mg/Tier ist. Wie aus der Figur ersichtlich wird, resultiert die Vorbehandlung in einer klar erniedrigten und verzögerten MS-Wirkung. Die Verabreichung von B-220 war von –7 bis +7 Tage unter Bezugnahme auf das Einsetzen der Erkrankung (Tag 0).
In 4 nach der Behandlung mit B-220, die am Tag 7 nach dem Zeitpunkt, wo die Erkrankung initiiert wurde (Tag 0) startet, und während des Experiments wird gezeigt, daß die höchste Kurve eine Kontrolle ohne irgendwelche Hinzugabe von B-220 ist und die niedrigere Kurve eine Dosis von 6 mg/Tier an B-220 darstellt. Wie aus der Figur gesehen wird, erniedrigte die Nachbehandlung mit B-220 die MS-Wirkung in den Ratten.
Die vertikalen Linien in beiden 3 und 4 stellen den Mittelwert ± Standardabweichung dar.
Ein geeigneter Dosisbereich für Menschen liegt bei 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht.

Claims

Verwendung einer Verbindung, die ein substituiertes Indolchinoxalin der allgemeinen Formel (I) ist:
wobei R₁ Wasserstoff oder eine oder mehrere, bevorzugt 1 bis 4, ähnliche oder verschiedene Substituenten an den Positionen 1 bis 4 und/oder 7 bis 10 darstellt, die ausgewählt werden aus Halogen, vorzugsweise Br, einer Niederalkyl/Niederalkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, einer Trifluormethylgruppe, einer Trichlormethylgruppe; und an einer der Positionen 7 bis 10 kann R₁ eine Hydroxylgruppe sein; X ist eine -(CH₂)_n-R₂-Gruppe, wobei R₂ einen stickstoffhaltigen basischen Rest, wie beispielsweise NH₂, NHR₄ oder NR₅R₆, darstellt, wobei R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl oder Cycloalkyl sind, und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und R₃ Wasserstoff, eine C_1-4-Alkyl/Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die physiologisch annehmbaren Additionsprodukte dieser Verbindungen mit Säuren und Halogen-Addukten, bevorzugt Addukte mit Iod, Iodmonochlorid oder Iodmonobromid, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Multipler Sklerose.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung ist, wobei R₁ an den Positionen 2 und 3 Methyl und an den anderen Positionen Wasserstoff ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung ist, wobei R₁ an einer der Positionen 7 bis 10, bevorzugt an der Position 9, Hydroxy ist.
Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung ist, in der X CH₂N(CH₃)₂ ist und R₃ Wasserstoff ist.