ES2222981T3 - Uso de indoloquinoxalinas para el tratamiento de esclerosis multiple. - Google Patents
Uso de indoloquinoxalinas para el tratamiento de esclerosis multiple.Info
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Abstract
El uso de un compuesto que es una indoloquinoxalina sustituida de la **fórmula** en la que R1 representa hidrógeno o uno o varios, preferiblemente 1 a 4, sustituyentes similares o diferentes en las posiciones 1-4 y/o 7-10, seleccionados entre halógeno, preferiblemente Br, grupo alquilo inferior/alcoxi que no tiene más de 4 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo triclorometilo; y en una de las posiciones 7-10, R1 puede ser un grupo hidroxilo; X es un grupo -(CH2)n-R2, en el que R2 representa un residuo básico que contiene nitrógeno tal como NH2, NHR4 o NR5R6, en los que R4, R5 y R6 son independientemente alquilo C1-C4 o cicloalquilo y n es un número entero de 1 a 4 y R3 representa hidrógeno, grupo alquilo C1- C4-cicloalquilo que no tiene más de 4 átomos de carbono, y los productos de adición fisiológicamente aceptables de los compuestos con ácidos y aductos de halógeno, preferiblemente aductos con yodo, monocloruro de yodo o monobromuro de yodo, para preparar un fármaco para el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Description
Uso de indoloquinoxalinas para el tratamiento de
esclerosis múltiple.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto de la fórmula general I
para preparar un fármaco para el
tratamiento de la MS (esclerosis
múltiple).
La MS es una enfermedad crónica cuyo origen está
en el sistema nervioso central (CNS), que a menudo tiene graves
consecuencias. La MS puede ser desde leve con síntomas menores hasta
una grave parálisis y pérdida de visión. El diagnóstico se realiza
lo más comúnmente entre las edades de 20 a 40 años y después la
enfermedad continúa durante el resto de la vida. Algunas veces la MS
se desarrolla rápidamente, mientras que en otros casos las personas
afectadas pueden vivir durante muchas décadas únicamente con
algunas discapacidades.
La MS es más frecuente en las latitudes
septentrionales. Dependiendo de la región del mundo occidental la
prevalencia varía entre 50-150 casos por 100.000.
Sólo en los Estados Unidos, alrededor de
250.000-350.000 han sido diagnosticados de MS. Las
mujeres tienen doble riesgo de desarrollar MS en comparación con los
hombres.
Se acepta de modo general que las defensas
inmunitarias de un paciente con MS atacan al CNS, aunque los
mecanismos exactos son desconocidos. Debido a la inflamación del
aislamiento de los nervios (mielina) hay disfunciones y
cortocircuitos de las fibras nerviosas y por tanto se ven afectados
los músculos controlados por estos nervios.
El tratamiento de la MS se enfoca a la reducción
de los síntomas. Curar o detener la enfermedad de la MS no es
posible con los conocimientos actuales. Por consiguiente, no existe
ningún fármaco para curar o retrasar la aparición de la enfermedad.
Los tratamientos usados son:
- Transplante de médula ósea y tratamiento con
citostáticos y administración a lo largo de la vida de fármacos
inmunodepresores. Este método puede funcionar para algunos
pacientes pero es muy caro e incluye diferentes riesgos para el
paciente. La administración de citostáticos se considera todavía
discutible en el tratamiento de la MS porque los efectos no son
claros y los efectos secundarios potenciales son graves.
- Hay dos fármacos que se usan con el fin de
curar o retrasar la enfermedad de la MS; el
beta-interferón (marcas de fábrica Avonex® y
Betaseron®) puede reducir los síntomas entre ciertos grupos de
pacientes y se administra por tanto a la mayoría de los pacientes
por razones éticas. El efecto no es claro para el conjunto de los
pacientes de MS y es un tratamiento muy caro.
El acetato de glatiramero (marca de fábrica
Copaxone®) puede reducir en algunos pacientes la frecuencia de los
ataques, pero los efectos secundarios son considerables y hay un
problema para distinguir los síntomas de la enfermedad de MS y los
efectos secundarios.
Hoy no existe un tratamiento eficaz para la MS.
El tratamiento se enfoca a la reducción de los síntomas. Los ensayos
con trasplantes y tratamientos con diferentes fármacos para curar
la enfermedad no han demostrado hasta ahora ninguna solución.
Pueden funcionar en algunos pacientes, aunque están implicados
riesgos, efectos secundarios y costes muy altos. La MS es una
enfermedad bastante común que aparece tempranamente en la vida.
Además, es una enfermedad que dura toda la vida con graves
síntomas. La demanda de fármacos que puedan proteger a los
pacientes de MS del desarrollo grave de la enfermedad es por tanto
de alta prioridad.
Según la presente invención, se ha encontrado de
modo sorprendente que se puede usar una
indolo-quinoxalina sustituida, de la siguiente
fórmula general I, para preparar un fármaco para el tratamiento de
la MS.
El compuesto que según presente invención se usa
para preparar un fármaco para el tratamiento de la MS, es un
compuesto de la siguiente fórmula general I
en la que R_{1} representa
hidrógeno o uno o varios, preferiblemente 1 a 4, sustituyentes
similares o diferentes en las posiciones 1-4 y/o
7-10, seleccionados entre halógeno, preferiblemente
Br, grupo alquilo inferior/alcoxi que no tiene más de 4 átomos de
carbono, grupo trifluorometilo, grupo triclorometilo; y en una de
las posiciones 7-10, R_{1} puede ser un grupo
hidroxilo;
X es un grupo
-(CH_{2})_{n}-R_{2}, en el que R_{2}
representa un residuo básico que contiene nitrógeno tal como
NH_{2}, NHR_{4} o NR_{5}R_{6}, en los que R_{4}, R_{5}
y R_{6} son independientemente alquilo inferior o cicloalquilo y
n es un número entero de 1 a 4 y R_{3} representa hidrógeno, grupo
alquilo inferior/cicloalquilo que no tiene más de 4 átomos de
carbono, y los productos de adición fisiológicamente aceptables de
los compuestos con ácidos y aductos de halógeno, preferiblemente
aductos con yodo, monocloruro de yodo o monobromuro de yodo.
R_{1} se selecciona preferiblemente entre
hidrógeno y grupos alquilos inferiores, especialmente metilo. Más
preferiblemente R_{1} es metilo en las posiciones 2 y 3 e
hidrógeno en las otras posiciones.
Los compuestos adecuados son aquellos compuestos
en los que R_{1} es hidroxi en una de las posiciones
7-10, especialmente en la posición 9.
Los compuestos que se usan según la presente
invención y su preparación, están descritos en la patente EP 0238459
y en la patente US 4.990.510 que se incorporan aquí como
referencia.
Un compuesto que ha demostrado ser especialmente
eficaz es el compuesto de la siguiente fórmula II
En los dibujos:
La Figura 1 muestra los resultados obtenidos en
un ensayo con un modelo de EAE.
La Figura 2 muestra los resultados obtenidos en
un ensayo con un modelo de EAE en rata con diferentes dosis de un
compuesto usado según la presente invención.
La Figura 3 muestra el efecto del pretratamiento
con un compuesto usado según la presente invención.
La Figura 4 muestra el efecto después del
tratamiento con un compuesto usado según la presente invención.
El modelo de EAE (encefalomielitis autoinmune
experimental) es un modelo animal generalmente aceptado para los
síntomas de MS aguda ((1) Ruuls et al., J. Immunology, 1996,
157, 5721-5731; (2) van der Medide et al.,
J. Neuroimmunology, 1998, 84, 14-23; (3) Smith et
al., Nature Medicine, 2000, 6, 1, 62-66). El
modelo se basa en ratas Lewis que el día 0 son inducidas por 20
\mug de péptido de mielina (MBP 68-86) y 2 mg de
Myobacterium tuberculosis. Después de una semana aparecen síntomas
graves en el CNS a los que se asigna un valor, una puntuación
clínica, mediante un examen en doble ciego. Cuanto más alto es el
valor, más grave es el efecto. La escala es de 0-5.
Después de unos 14 días hay un pico en los síntomas seguido por una
reducción con vuelta a la situación normal.
El testigo negativo no recibió tratamiento
excepto la inmunización (día 0) para inducir la respuesta de MS
aguda. En la Figura 1 se muestran los resultados del testigo
negativo, del beta-interferón y de un compuesto
usado según la presente invención,
2,3-dimetil(dimetilaminoetil)-5H-indolo-(2,3-b)quinoxalina,
(B-220). En la figura, se puede ver que el
beta-interferón no tiene ningún efecto reductor de
los síntomas del CNS. La curva inferior representa la sustancia
ensayada usada según la presente invención, cuya sustancia reduce de
forma sorprendente e inesperada los síntomas del CNS en 2/3.
En el ensayo, se administró
beta-interferón diariamente a una dosis de 3 x
10^{5} U/animal que es una dosis media (2). La sustancia ensayada
(B-220), se administró diariamente a una dosis de 6
mg/animal, una dosis que se puede aumentar porque el margen hasta
los efectos tóxicos es amplio y porque lo más probablemente reduce
además los síntomas. Se debe observar que la toxicidad aguda de la
sustancia ensayada usada según la presente invención es baja, lo que
se pone de manifiesto con lo siguiente:
LD_{50}, oral, en rata; >800 mg/kg de peso
corporal
LD_{50}, intravenoso, en rata; >100 mg/kg de
peso corporal
NOEL, intravenoso, en rata; 12,5 mg/kg de peso
corporal
NOEL, cutáneo, en conejo; 200 mg/kg de peso
corporal
(NOEL = nivel de efectos no observable)
La toxicidad crónica ha sido ensayada hasta
durante 270 días sobre ratones y la sustancia no ha producido
toxicidad, al contrario, la sustancia ha protegido a los animales
para diferentes efectos de salud.
En el bien establecido modelo de EAE en rata para
esclerosis múltiple (MS), se ha demostrado que un compuesto usado
según la presente invención, B-220, regula por
disminución los síntomas clínicos (puntuación clínica) de una manera
dependiente de la dosis. Los resultados se muestran en la Figura 2.
En la dosis más alta, 12 mg/animal, (curva inferior), el comienzo
se retrasa aproximadamente 4 días, la recuperación empieza
aproximadamente 3 días antes y el efecto total se reduce
notablemente. Una mayoría de los animales no muestran ningún síntoma
en absoluto en este grupo. La graduación 1 de los síntomas, es por
tanto un efecto muy débil y suave mientras que la graduación 3 es
una parálisis grave. La curva intermedia ilustra una dosis de 6
mg/animal y el comienzo se retrasa aproximadamente 2 días, la
recuperación empieza aproximadamente 2 días antes y el efecto total
se reduce notablemente en comparación con el testigo, la curva
superior, donde no se añade B-220.
En la Figura 3 se muestra el pretratamiento con
B-220 antes del comienzo de la enfermedad. La curva
superior representa el testigo sin ningún B-220
añadido mientras que la curva inferior representa después de la
administración de B-220 a una dosis de 6 mg/animal.
Como se ve en la figura, el pretratamiento da como resultado un
efecto claro de reducción y retraso de los efectos de la MS. La
administración de B-220 se realizó desde -7 a +7
días en relación con el comienzo de la enfermedad (día 0).
En la Figura 4 se muestra el periodo después del
tratamiento con B-220 empezando el día 7 a partir
del punto de tiempo en el que se inició la enfermedad (día 0) y a
lo largo del experimento, en la que la curva superior es un testigo
sin ninguna adición de B-220 y la curva inferior
representa una dosis de 6 mg/animal de B-220. Como
se ve en la figura, en el periodo después del tratamiento con B- 220
se redujo el efecto de la MS en las ratas.
Las líneas verticales tanto en la Figura 3 como
en la Figura 4 representan la media \pm la desviación
estándar.
Un intervalo adecuado de dosis para los seres
humanos es 1 a 50 mg/kg de peso corporal.
Claims (4)
1. El uso de un compuesto que es una
indoloquinoxalina sustituida de la fórmula general I
en la que R_{1} representa
hidrógeno o uno o varios, preferiblemente 1 a 4, sustituyentes
similares o diferentes en las posiciones 1-4 y/o
7-10, seleccionados entre halógeno, preferiblemente
Br, grupo alquilo inferior/alcoxi que no tiene más de 4 átomos de
carbono, grupo trifluorometilo, grupo triclorometilo; y en una de
las posiciones 7-10, R_{1} puede ser un grupo
hidroxilo;
X es un grupo
-(CH_{2})_{n}-R_{2}, en el que R_{2}
representa un residuo básico que contiene nitrógeno tal como
NH_{2}, NHR_{4} o NR_{5}R_{6}, en los que R_{4}, R_{5}
y R_{6} son independientemente alquilo
C_{1}-C_{4} o cicloalquilo y n es un número
entero de 1 a 4 y R_{3} representa hidrógeno, grupo alquilo
C_{1}-C_{4}/cicloalquilo que no tiene más de 4
átomos de carbono, y los productos de adición fisiológicamente
aceptables de los compuestos con ácidos y aductos de halógeno,
preferiblemente aductos con yodo, monocloruro de yodo o monobromuro
de yodo,
para preparar un fármaco para el tratamiento de
la esclerosis múltiple.
2. El uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque es un compuesto en el que R_{1} es
metilo en las posiciones 2 y 3 e hidrógeno en las otras
posiciones.
3. El uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, caracterizado porque es un compuesto en el
que R_{1} es hidroxi en una de las posiciones
7-10, especialmente en la posición 9.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es un
compuesto en el que X es CH_{2}N(CH_{3})_{2} y
R_{3} es hidrógeno.
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