DE60100949T2

DE60100949T2 - Injiezierbares knochenersatzmaterial enthaltend knochenzement und öl

Info

Publication number: DE60100949T2
Application number: DE60100949T
Authority: DE
Inventors: Lars Lidgren
Original assignee: BONE SUPPORT LUND AB; Bone Support AB
Current assignee: Bone Support AB
Priority date: 2000-04-11
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2004-09-09
Anticipated expiration: 2021-04-11
Also published as: SE0001320D0; WO2001076649A1; SE0001320L; JP2003530363A; JP4975934B2; EP1272230A1; US7972630B2; SE520688C2; ES2208580T3; ATE251469T1; AU2001247026A1; US20030161858A1; EP1272230B1; DE60100949D1

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung. Genauer gesagt betrifft die Erfindung eine injizierbare, Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung mit einem anorganischen Knochenzementpulver und einem biologisch verträglichen Öl. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Mischen eines Pulvers aus einem Implantiermatieral und eines biologisch verträglichen Öls zu einer Zusammensetzung.
Stand der Technik
Während des letzten Jahrzehntes hat sich die Anzahl von Frakturen aufgrund von Osteoporose, d. h. aufgrund einer reduzierten Knochenmasse und Veränderungen in der Mikrostruktur, die zu einem erhöhten Risiko von Frakturen führen, nahezu verdoppelt. Wegen des kontinuierlich steigenden Durchschnittsalters werden schätzungsweise im Jahre 2020 Menschen mit einem Alter über 60 Jahren 25% der europäischen Population darstellen und 40% aller Frauen mit einem Alter über 50 Jahren unter einer durch Osteoporose hervorgerufenen Fraktur leiden.
Recherchen nach geeigneten Materialien zur Reparatur oder zur Substitution von Knochenabschnitten des Bewegungsap parates wurden schon länger als ein Jahrhundert durchgeführt. Transplantationsoperationen mittels eines autogenen Knochens, d. h. eines Knochens, der aus einem anderen Bereich des Körpers entnommen wurde, ist eines der eingesetzten Verfahren, um einen Knochenhohlraum auszufüllen, einen Knochenverlust während einer Tumorentfernung zu ersetzen usw. Autotransplantationen sind eindeutig osteogenisch, aber es besteht eine begrenzte Zufuhr von Knochen. Auch der Bedarf nach einem zweiten medizinischen Eingriffsbereich, um das Transplantat zu erhalten, setzt den Patienten einem zusätzlichen Trauma aus. Um das zusätzliche Trauma zu verhindern, können Fremdimplantate, d. h. ein Knochenimplantat zwischen Individuen der gleichen Spezies aber ungleichartigen Genotyps anstelle von Autotransplantaten eingesetzt werden. Fremdimplantate zeigen jedoch eine geringere osteogenische Kapazität, und die neue Knochenformation kann mit einer geringeren Geschwindigkeit erfolgen. Dieser Transplantationstyp zeigt auch eine höhere Resorbtionsrate, eine größere immunologische Reak-tion und weniger Revascularisation. Ein anderes Problem der Fremdtransplantate ist, daß sie Viren übertragen können, beispielsweise den Hepatitis- und den HIV-Virus. Daher sind sorgfältige mikrobiologische Kontrollen notwendig, bevor die Transplantation durchgeführt werden kann.
Mit dem Wunsch, den Bedarf an Knochentransplantationen zu verringern oder zu beseitigen, wurden Recherchen durchgeführt, um einen geeigneten, künstliches Knochenmaterialersatzstoff zu finden. Es bestehen jedoch wesentliche Erfordernisse für solche Materialien. Erstens sollte es möglich sein, sie bei Knochendefekten einzusetzen, und sie sollten resorbiert und/oder vollständig innerhalb des Knochens über eine zeit integriert werden. Wenn ein Tumor von dem Knochen entfernt wurde, sollte es möglich sein, das Material zu injizieren und den Hohlraum in dem Knochen auszufüllen. Der Knochenmaterialersatzstoff sollte auch für den Einsatz einer zusätzlichen Fixierung osteoporotischer Frakturen geeignet sein. Zusätzlich sollte es möglich sein, das Material einzuspritzen und gleichzeitig, wenn notwendig, bei der Fixierung der Fraktur mitzuwirken. Es ist nicht wesentlich für den Knochenmaterialersatzstoff, stark genug zu sein, die Fraktur zu stabilisieren. Das Material sollte jedoch stark genug sein, um die Zeit signifikant herabzusetzen, in welcher eine externe Schiene oder ein Stützapparat notwendig ist, indem es die Stabilität und die Einstellung der Fraktur unterstützt. Wenn dies möglich ist, wird die Mobilität des Patienten nicht auf die gleiche Weise begrenzt als es der Fall sein würde, wenn eine Schiene für eine lange Zeit notwendig wäre. Dies führt zu einem verminderten Risiko einer Steifheit, einer reduzierten Mobilität und einer Sterblichkeit nach der Operation und führt auch zu einer Verminderung der Kosten für die Gesellschaft.
Daher sollte Idealerweise ein ausgehärtetes, Knochenmaterial ersetzendes Material Osteoinduktion zeigen, d. h. das Ersatzmaterial sollte mesenchymale Zellen, welche sich nahe des Implantates befinden, bereitstellen und von der Revascularisation sollten die Zellen in knochenherstel- lende Zellen unterteilt werden. Des weiteren sollte das ausgehärtete Material auch Osteokonduktion zeigen, d. h. das Ersatzmaterial sollte als ein Gitter für die neue Knochenbildung dienen.
Die mechanischen Eigenschaften des Knochenmaterial ersetzenden Materials sollten möglichst nahe an der Spongiosa, d. h. spongiosisch, liegen, ohne dabei spröde zu sein, aber muß nicht stark genug sein, um zum Tragen des vollen Gewichtes ohne eine zusätzliche Unterstützung einsetzbar zu sein.
Der Ersatzstoff sollte auch biologisch verträglich, d. h. von dem Gewebe mit kleinen oder ungünstigen Reaktionen angenommen werden. Es sollte anti-allergisch, nicht toxisch und nicht krebserregend sein. Des weiteren sollte der Ersatzstoff vorzugsweise zumindest teilweise biologisch abbaubar sein, was aber postoperativ mit einer gewissen Festigkeit für 1 bis 6 Monate beginnen sollte, in einigen Umständen sollte er durch einen neuen Knochen in ein bis zwei Jahren vollständig ersetzt werden.
Momentan werden zumindest die folgenden Knochenmaterialersatzstoffe zur Heilung oder Stabilisierung von Knochendefekten und Knochenfrakturen eingesetzt, nämlich Kaliziumsulfate, wie beispielsweise Kalziumsulfathemihydrat, auch bekannt als Modell-Gibs, Kalziumphosphate, beispielsweise Hydroxylapatit, und Kunststoffe wie beispielsweise Polymethylmetacrylat (PMMA).
In der WO 00/45867 ist eine hydraulische Zementzusammensetzung zur Implantation in den menschlichen oder tierischen Körper gezeigt, welcher eine Kalziumquelle, Wasser und ein hydrophobes Fluid umfaßt. Das hydrophobe Fluid wird in Mengen zwischen 10 und 90 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 30 und 60 Gew.-% eingesetzt und ist in der Lage, eine Emulsion mit der Kalziumquelle und Wasser zu bilden. Der Zweck des hydrophoben Fluids in der Zusammensetzung ist es, die Viskosität der Zusammensetzung zu erhöhen und eine offene makroporöse Kalziumphosphatmatrix nach dem Aushärten zu erhalten. Die Komponenten dieser Zusammensetzung sind zu einer Emulsion des hydrophoben Fluids vermengt. Jedoch kann solch eine Emulsion nicht eingesetzt werden, wenn eine große Oberflächenzone von Zementpartikeln mit einer kleinen Menge hydrophoben Fluides umhüllt werden soll.
Kürzlich wurde in der PCT/SE99/02475 ein verbessertes injizierbares, Knochenmaterial ersetzendes Material zur Füllung von Defekten in einem osteoporotischen Knochen und zur zusätzlichen Fixierung einer Fraktur, vorzugsweise in die Spongiosa entwickelt, welches Kalziumsulfathemihydrat, Hydroxylapatit und einen Beschleuniger umfaßt. Aufgrund der Zugabe eines Beschleunigers konnte die Erstarrungszeitdauer kontrolliert und wesentlich verkürzt werden, während die Injektionszeit immer noch lang genug war, es zu ermöglichen, das Material in beispielsweise einen Knochenhohlraum zu injizieren.
Diese Arten von Ersatzmaterialien sind aus einer Pulverkomponente und einer Fluidkomponente zusammengesetzt, welche während der Operation vermengt werden, wobei sie eine Erstarrungsreaktion einleiten. Das Material wird in einem flüssigen oder zähflüssigen vorgehärteten Zustand direkt in den Hohlraum in dem Knochen oder in dem Bereich der Fraktur injiziert. In der nachfolgenden Erstarrungsreaktion sollte das Material eine Temperatur (≥ 44°C), welche eine Schädigung des umgebenden Gewebes hervorrufen kann, nicht erreichen. Die ausgehärtete Masse stellt eine Unterstützung durch mechanisches Verschließen von gebrochenen Knochenteilen sowie durch Anpassung der Konturen der Lücken und Unterstützung der Spongiosa dar. Nach der Aushärtung sollte die Festigkeit zumindest gleich der der Spongiosa sein.
Knochenfrakturen, insbesondere nicht geheilte Frakturen, benötigen im allgemeinen viele Wochen und Monate, um vollständig auszuheilen. Während dieser Periode beeinflussen verschieden physikalische und biochemische Faktoren den natürlichen Heilungsprozeß. Beispielsweise sind eine Vielzahl von genetisch angetriebenen, biochemischen Ereignissen, insbesondere Änderungen im Ionentransport, die Proteinsynthese und dergleichen bei der Regeneration der gebrochenen Knochen beteiligt. Die Menge freier Radikale ist während der Regeneration der Fraktur besonders im entzündlichen Gewebe erhöht. Die Kallusbildung beginnt mit mesenchymalen Zellen, welche in Knorpelzellen umgewandelt werden und die Stabilität des Knochens steigern.
Auch die Protonenkonzentration und die Superoxidradikale beeinflussen die Knochenbildung und die Knochenregeneration. Superoxidradikale und andere hochreaktive Sauerstoffarten werden in jeder respirierenden Zelle als Nebenprodukte eines oxidativen Stoffwechsels produziert und führen nachgewiesener Weise zu einer extensiven Schädigung in vielen verschiedenen Makromolekülen und zellulären Komponenten. Solch eine oxidative Überlastung kann aus einem Überfluß der Menge von aktiviertem Sauerstoff oder aus einer verminderten Menge solcher Moleküle, welche in der Lage sind, die Energie dieser Radikale einzufangen, sogenannte Scarvenger, hervorgerufen werden. Die Unfähigkeit der Zellen, diese freien Radikale zu beseitigen, wird zu einer Zerstörung der Biomoleküle und der Zellstrukturen beispielsweise mittels Lipidperoxidation und eventuell zu einem Absterben der Zelle führen. Systematisch zugeführte Antioxidantien haben bei Tierversuchen eine Verbesserung des Frakturheilungsprozesses gezeigt.
In der DE 197 13 229 A1 ist ein Kalziumphosphatknochenzement beschrieben. Die injizierbare und aushärtbare Knochenzementmasse ist auf biologisch abbaubaren Hydroxylapatitartigen Kalziumphosphat basiert, welches Komponenten, die jedoch ein kationisches Antibiotikum als aktivierendes Agens beinhalten, enthält. Während des Aushärtens wird das Antibiotikum in biologisch aktiven Konzentrationen über eine lange Zeitdauer zur Behandlung und zur Prophylaxe von Osteomyelitis und -ostitis besonders in Verbindung mit Knochendefekten und Frakturen freigesetzt. Dies ist auch eine sehr bekannte Behandlung.
Während der Preparation eines Knochenmaterial ersetzenden Materials ist es oft schwierig, die Substanzen derart zu mischen, daß die Mischung innerhalb einer vernünftigen Zeitdauer während der Operation in einem Operationssaal dem Patienten zugeführt werden kann. wenn beispielsweise die Pulverkomponente eines Zementes auf einer Kalziumsulfat- oder einer Kalziumphosphatbasis mit Wasser vermischt wird, findet dieses in einem Behälter statt, von welchem die Mischung in den Behandlungsbereich über eine Düse gebracht wird, wobei das Material unter Druck injiziert wird. Während der Injektion kann die Düse verstopft werden. Die Situation ist verschlechtert, wenn beispielsweise eine Fraktur durch ein kleines Loch in der Trochanteregion behandelt werden muß und der Zement 10 cm von dem Injektionsbereich entfernt injiziert werden muß, wodurch sich ein Druck aufbaut. Deshalb muß das Knochenmaterial ersetzende Material auf eine Weise hergestellt werden, daß es einfach injiziert werden kann, und die Mischung des Zementes sollte schnell, reproduzierbar und mit ausreichender Homogenität erfolgen. Solch ein keramisches Material sollte innerhalb von 6 bis 12 min, vorzugsweise zwischen 5 und 10 min aushärten und die Viskosität des Materials sollte geeignet sein, einfach innerhalb von 5 min injiziert werden zu können. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, Rißbildungen oder Defekte in dem ausgehärteten Zement zu vermeiden, welche durch unzureichendes Verpacken des Knochenersatzmaterials nach der Injektion hervorgerufen werden kann.
Die Viskosität des Materials sollte derart angepaßt sein, daß sie einfach in den Knochen für 1 bis 5 Minuten nach dem Beginn des Mischvorgangs injiziert werden kann. In diesem Zusammenhang treten Probleme häufig auf, wenn das Knochenzementmaterial injiziert wird, wenn es nicht mit extremer Sorgfalt behandelt wird. Dies tritt besonders dann auf, wenn der Zement durch eine lange Düse mit einem kleinen Durchmesser injiziert werden muß. Daher ist es auch wichtig, die Nachteile einer hohen Viskosität während der Zuführung zu beheben, indem die Rheologie des Knochenmaterial ersetzenden Materials verbessert wird.
Es besteht auch ein Bedarf an einem Knochenmaterial ersetzenden Material, das die negativen Effekte während des Knochenregenerationsvorganges verhindert, wie beispielsweise das Risiko von Infektionen und anderen Komplikationen zu minimieren und die Heilung des Gewebes und des Knochens im Behandlungsbereich zu verbessern und zu beschleunigen.
Des weiteren ist es bei der Fixierung von Gelenkimplantaten, beispielsweise Hüft- und Kniegelenkimplantaten, in den Knochen mittels sogenannter zementloser Fixierung wichtig, daß die Form des Knochenhohlraumes, in welchen das Implantat eingesetzt werden soll, genau der Form des Implantates entspricht. In der Praxis verursacht die Präparation des Knochenhohlraums immer eine größere oder kleinere Ausdehnung des Versatzes zwischen dem Knochenhohlraum und dem Implantat. Dieser Versatz führt zu einer Reduktion der Stabilität und zu einer verminderten Wahrscheinlichkeit eines erfolgreichen Verwachsens und Anwachsens des Knochens an der Implantatoberfläche. Der Grad des Verwachsens/Anwachsens des Knochens ist wiederum extrem kritisch bei der Langzeitfixierung und daher für das Überleben des Implantates.
Das Ziel der Erfindung ist es, eine Zusammensetzung bereitzustellen, die ein Knochenmaterial ersetzendes Material umfaßt, in welchem die oben genannten Nachteile vermindert oder behoben worden sind.
Um dieses Ziel zu erreichen, weist die erfindungsgemäße Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung die charakterisierenden Merkmale des Anspruches 1 auf.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung weist eine verbesserte Rheologie im Vergleich mit anderen dem Stand der Technik entsprechenden Zusammensetzungen auf, ohne die mechanische Festigkeit des keramischen Materials zu vermindern. Die mittels der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestellten Knochenzemente können einfach mit geringen Kosten hergestellt werden und haben sowohl schnelle als auch lang haltende pharmakologische Effekte, welche die Heilungskapazität verbessern. Es kann auch in subkutanen Anwendungen für eine kontrollierte, langsame Freisetzung von pharmazeutischen Arzneimitteln wie beispielsweise bei chronischen Erkrankungen wie Osteoporose, rheumatische Arthritis, Diabetes oder Asthma eingesetzt werden.
Um die Erfindung genauer zu erläutern, wird auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen, in welchen
1 den Unterschied bezüglich der Injektionszeit zwischen einer erfindungsgemäßen Knochenmaterial ersetzenden Materialzusammensetzung und einem Kontrollzement zeigt;
2 die Erstarrungszeiten zeigt, welche mit den entsprechenden Zementen erreicht werden; und
3 die Kompressionsfestigkeit zeigt, welche mit den entsprechenden Zementen erreicht wird.
Durch die Verwendung eines Knochenersatzmaterials, welches durch die injizierbare, erfindungsgemäße Zusammensetzung als ein Reservoir für eine biologisch aktive Substanz hergestellt wurde, werden positive Effekte erreicht, welche die Geweberegeneration steigern. Die Knochenverwachsung, die Knochenanwachsung sowie die Heilung einer Fraktur werden beschleunigt und die Entzündung vermindert, wenn beispielsweise ein Antioxidant in dem Zement enthalten ist.
Biologische Effekte werden auch in dem Knochenregenerationsvorgang erreicht, wenn Antibiotika und Kortikoide als die aktive, über eine Zeitdauer freizusetzende Substanz eingesetzt werden. Andere nützliche Substanzen, welche die Knochenbildung und die Knochenregeneration beeinflussen, sind in erster Linie Hormone (Calcitonin, Insulin, Glucokortokoid, PTH) und Wachstumfaktoren auf Proteinbasis-(Knochenmorphogenes Protein, Osteoquinin, Osteonektin, insulinartige Wachstumsfaktoren). Diese Substanzen werden allein oder in Kombination mit anderen Substanzen wie Zytostatika, Bisphosphonaten und Wachstumshormonen eingesetzt, um die Kapazität der Wundheilung des Knochenzementes zu steigern. Ein bevorzugt einzusetzendes Hormon in dem Zement ist Oxytozin.
Die biologisch aktive Substanz sollte 0,05 bis 10 Gew.-% des Knochenmaterialersatzendproduktes, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, umfassen. Durch schrittweise Abgabe wird örtlich eine hohe Konzentration erreicht, und die Konzentration der aktiven Substanz ist auf bestimmte Bereiche fokussiert. Das Freisetzen der aktiven Substanz findet während einer Zeit von nahezu sechs Wochen statt, wobei die maximale Freisetzung während der ersten Woche erfolgt.
Um die Frakturheilung zu beschleunigen und einen positiven Effekt auf die Frakturhämatome zu bewirken, ist die biologisch aktive Substanz ein Antioxidant. Vorzugsweise ist das Antioxidant ein Vitamin E, am besten α-Tokopherol, aber es können auch andere Vitamine eingesetzt werden, um positive Effekte auf die Frakturheilung auszuüben.
Eine systematische Antioxidantbehandlung verringert örtlich die Anzahl freier Radikale im Bereich der Fraktur. Mit Vitamin E als Antioxidant werden weder irgendwelche systematisch negativen Effekte noch irgendwelche toxischen Reaktionen erzeugt. Bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung entsprechen 50 g der Zusammensetzung, welche 10 Gew.-% Vitamin E enthalten, einer Konzentration von 0,007 Gew.-% der Knochenmasse in einem Menschen (70 kg). Selbst wenn die Konzentration in dem Material zu verschiedenen Zeiten höher wäre, würde es nicht zu irgendwelchen Problemen führen, da das Vitamin E nur langsam von dem Material in den Körper freigesetzt wird.
In diesem Hinblick kann auch ein nicht invasives radiographisches Kontrastmittel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sein, um die Röntgenfähigkeit zu steigern.
Erfindungsgemäß kann die biologisch aktive Substanz zersetzt, suspergiert oder in ein biologisch verträgliches Öl emulgiert werden. In diesem Zusammenhang bedeutet Öl eine Substanz oder eine Mischung aus Substanzen, welche natürlich, viskos, flüssig oder durch Erwärmung einfach verflüssigbar fest ist, und nicht mit Wasser mischbar ist, und welche tierischen, pflanzlichen, mineralischen oder synthetischen Ursprungs ist.
Mineralöle oder Lipide, Öle oder Fette von terrestrischen Tieren und Meerestieren sowie Pflanzen können eingesetzt werden, solange sie pharmazeutisch inert sind und keine Wechselwirkung mit dem pharmazeutischen aktiven Inhaltsstoff (Inhaltsstoffen) zeigen, welche in dem erfindungsgemäßen Knochenmaterialersatz eingesetzt wird, aufweist. Diese Öle können in einer unbearbeiteten oder in einer gereinigten Form eingesetzt werden.
Beispiele von Mineralölen sind ein Siliziumöl von der Dow Corning Corp. (Dow 200 Fluid, 3,5 × 10^–4m²/s, 350 cSt) und Mineralöl Seppic mit der Bezeichnung ISA 724.
Vorzugsweise werden die eingesetzten Öle aus Ölsamen gewonnen, wie beispielsweise Kolzasamen, Baumwollsamen, Krotonsamen, Bassiersamen, Kapoksamen, Leinsamen und Sonnenblumen. Andere geeignete pflanzliche Öle sind Kakaoöl, Reisöl, Rapsöl, Olivenöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Kolzaöl, Mandelöl, Erdnußöl, Palmöl und Kokosnusöl. Beispiel tierischer Öle sind Rizinusöl, Specköl, Walöl, Fischöle und Knochenöl. Ein Öl kann allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Ölen eingesetzt werden.
Fette, welche in die erfindungsgemäße Knochenmaterial ersetzenden Materialzusammensetzung eingesetzt werden können, sind im folgenden erläutert, wobei ihre Schmelzpunkte in Klammern angegeben sind. Hydriertes Rizinusöl (79– 88°C), hydrierter Rindertalg (38–62°C), hydriertes Specköl (38–62°C), Kakaobutter (45–50°C), Fettsäureglycerinester wie Glycerinmonolaurat (44–63°C), Glycerinmonomyrisat (56–70,5°C), Glycerinmonopalmitat (66,5–77°C), Glycerinmonostearat (74,5°C), Glycerindi laurat (39–54°C), Glycerindimyristat (54–63°C), Glycerindipalmitat (50–72,5°C), Glycerindistearat (71– 77°C), Glycerindistearaet (71–77°C), Glycerintrimyristat (44–55,5°C), Glycerintripalmitat (55,5–65,5°C), Glycerintristearat (64–73,1°C), Wachsmaterialien wie Bienenwachs (60–67°C), Karnauberwachs (80–86°C), Japanwachs (50–54°C) und Spermöl (42–54°C), Hydrocarbone wie Paraphin (50–75°C), Mikrokristallinwachs (74– 91°C), Fettalkohole wie Cetylalkohol (47–53°C), Stearyalkohol (56–62°C) sowie höhere Fettsäuren wie Laurinsäure (42–42,2°C), Myristinsäure (53,4–53,6°C), Palmitinsäure (63,8–64,0°C), Stearinsäure (70,7°C), Behenensäure (86–86,3°C) und Nußsäure (77,5–77,7°C).
Die biologisch aktive Substanz wird in die erfindungsgemäße Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung eingemischt, indem sie zersetzt, dispergiert oder in dem biologisch kompatiblen Öl emulgiert werden. Wenn die Substanz hydrophobischer Natur ist, kann sie in dem Öl zersetzt werden. wenn sie hydrophil ist, wird sie vorzugsweise zersetzt oder als ein feines Pulver in dem Öl suspensiert. Dies geschieht nur, wenn die biologisch aktive Substanz selbst ein Fluid ist, das in dem Öl emulgiert werden muß.
Durch Zugabe eines biologisch verträglichen Öls in die injizierbare erfindungsgemäße Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung werden Rißbildungen und die Bildung von Poren in dem ausgehärteten Knochenmaterialersatzstoff sowie der Qualitätsverlust einer einfachen, in Wasser löslichen Keramik vermindert. Des weiteren wird die Festigkeit des entstehenden, ausgehärteten Materials nur sehr wenig angegriffen. Um diese Effekte zu erreichen, sollte die Konzentration des Öls mehr als 1 Gew.-% aber weniger als 10 Gew.-% des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung betragen, um die Rheologie derselben zu steigern. Vorzugsweise sollte die Konzentration des Öls zwischen 2 und 6 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung betragen.
Um eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zu erhalten, muß ein Puder des Implantiermaterials zunächst mit dem Öl vermischt werden. Dies kann vorteilhaft in einer Schwenkflasche durchgeführt werden. Geeignete pulverisierte Implantiermaterialien umfassen pulverisierte Knochenersatzmaterialstoffe auf Mineralbasis, wie beispielsweise Hydroxylapatit sowie pulverisierte Polymere, welche in endoprosthetischen, künstlichen Gelenken eingesetzt werden.
Jedoch ist es wichtig, daß die Mischung des pulverisierten Implantiermaterials und des Öls bei einer hohen Temperatur, d. h. zwischen 30°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 90°C, beispielsweise in einem Ofen stattfindet. Vorzugsweise wird das Mischen bei 80°C für 24 Stunden durchgeführt.
Während nicht gewünscht ist, an irgendeine besondere Theorie der Operationsweise gebunden zu sein, ist es er sichtlich, daß das Öl einen dünnen Film um einige oder alle Pulverpartikel des Implantiermaterials bildet.
Die Mischung des Implantiermaterials und des Öls, welche immer noch die Eigenschaften eines Pulvers aufweisen, kann dann bei Umgebungstemperatur mit den verbleibenden Inhaltsstoffen zu einer Zusammensetzung vermischt werden. Wenn ein Kalziumsulfat/Hydroxyapatitzement hergestellt wird, umfassen die verbleibenden Inhaltsstoffe Wasser und Körner aus Kalziumsulfatdihydrat, welche dann eine injizierbare Zusammensetzung in der Form einer Paste umfassen.
Da Vitamin E eine ölige Substanz ist, kann es in der Knochenmaterial ersetzenden Zusammensetzung als die aktive Substanz und gleichzeitig als das biologisch verträgliche Öl eingesetzt werden.
Mit Bezugnahme auf 1 wurde eine erfindungsgemäße Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung, die Vitamin E umfaßt, in eine Kompressionstestapparatur mit einem Zement ohne ein biologisch verträgliches Öl verglichen. Beide Zemente bestanden aus einem Pulver mit 40 Gew.-% Hydroxylapatit, 0,4 Gew.-% Beschleuniger (aus Partikeln bestehendes Kalziumsulfatdihydrat), und 59,6 Gew.-% Kalziumsulfathemihydrat, welches mit Wasser zu einem Flüssig/Pulver (L/P)-Verhältnis von 0,25 ml/g gemischt wurde. In der erfindungsgemäßen Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung wurde 1 Gew.-% Vitamin E dem Pulver (a) zugesetzt.
Die Maschine wurde mit einer Spritze (19 mm Durchmesser), welche jeweils mit behandeltem und unbehandeltem Zement gefüllt war, verbunden, wobei die Last gegenüber der Zeit nach dem Beginn des Mischens (Zeit der Injektion) gemessen wurde, wenn die Spritze mit einer Rate von 10 mm/min entlehrt wurde. Vier Vergleichstests wurden durchgeführt, die jeweils die mit (a) und ohne (b) Vitamin E erhaltenen Kurven representieren.
Wie in 1 gezeigt ist es vergleichsweise einfacher einen Zement mit Vitamin E zu injizieren als ohne letzteres. Die Last zu einer bestimmten Zeit ist vergleichsweise geringer. Beispielsweise war bei einer Injektionszeit von ungefähr 3 Minuten der Lastunterschied 100 N groß.
Kein signifikanter Unterschied bezüglich der Erstarrungszeit (2) oder der Kompressionsfestigkeit (3), wie durch die Standardverfahren bestimmt, wurden den Kontrollzementen und der erfindungsgemäßen, Vitamin E als die biologisch aktive Substanz enthaltenen Zementzusammensetzungen erzielt. In 2 stellen a' und a jeweils die Anfangs- und Enderstarrungszeit einer Knochenmaterial ersetzenden Materialzusammensetzung mit 1 Gew.-% Vitamin E dar. Die mit b' und b bezeichneten Balken zeigen die entsprechenden Erstarrungszeiten für die gleiche Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung ohne Vitamin E. In 3 stellen a und b die mit einer Knochenmaterial ersetzenden Materialzusammensetzung mit (a) und ohne (b) 1 Gew.-% Vitamin E erhaltener Kompressionsfestigkeit jeweils dar.
Die bevorzugten Hauptarten der in die erfindungsgemäßen Knochenmaterial ersetzenden Knochenmaterialien einzusetzenden Zemente sind aus Kalziumsulfaten und/oder Kalziumphosphaten zusammengesetzt. Beispiele von verschiedenen Arten von in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung einzusetzenden anorganischen Zementen sind amorphes Kalziumphosphat I (ACP), amorphes Kalziumphosphat II (ACP), Monokalziumphosphat Monohydrat (MCPM; Ca (HP₂O₄)₂·H₂O), Dikalziumphosphatdihydrat DCPD (Brushit; CaHPO₄·2H₂O), Octakalziumsulfat (Ca₈(HPO₄)₂(PO₄)₄·5H₂O), kalziumdefizientes Hydroxylapatit (CDHA; Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅(OH)), Trikalziumphosphat (TCP; Ca₃(PO₄)₂), und Hydoxylapatit (HA; Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)
Vorzugsweise wird eine Mischung aus Kalziumsulfathemihydrat, Kalziumphosphat und einem Beschleuniger eingesetzt.
Die am meisten bevorzugten Knochenmaterialersatzstoffe sind Hydroxylapatit und Kalziumsulfathemihydrat. Der Beschleuniger umfaßt reagiertes Kalziumsulfatdihydrat in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 10 Gew.-% der Knochenmaterial ersetzenden Materialzusammensetzung, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis ungefähr 2 Gew.-%. Der Beschleuniger sollte eine Partikelgröße von weniger als 1 mm aufweisen.
Vorzugsweise hat das Kalziumphosphat ein CA/P-Verhältnis zwischen 0,5 und 2. Ebenfalls ist es bevorzugt, daß das aus Partikeln bestehende Kalziumphosphat Hydroxylapatit (HA), Trikalziumphosphat (TCP) oder eine Mischung daraus ist. Das aus Partikeln bestehende Kalziumphosphat würde vorzugsweise eine Partikelgröße von weniger als 20 μm, vorzugsweise weniger als 10 μm aufweisen, aber bei gewissen Indikationen können größere Größen bis zu 10 mm eingesetzt werden.
Ein Keramikpulver kann beispielsweise in einem Turbomixer mit einer hohen Geschwindigkeit erzeugt werden. Das aus Partikeln bestehende Kalziumphosphat in dem trockenen Pulver sollte zwischen 20 und 80 Gew.-% des Gesamtgewichts des Pulvers umfassen, vorzugsweise zwischen 30 und 60 Gew.-%. Das Pulver wird mittels Bestrahlung und Gas (Ethylenoxid, ETO) sterilisiert.
Dann wird die Pulverkomponente entweder beispielsweise in eine Papiertüte eingepackt oder in einen Mischpolymerbehälter abgepackt. Die Verpackung (Papiertüte oder Mischungsbehälter) wird mittels Gas oder Bestrahlung, vorzugsweise Gamma-Strahlung, sterilisiert.
Wenn die injizierbare Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung hergestellt wird, kann das biologisch verträgliche Öl, welches die aktive Substanz zersetzt, suspergiert oder darin emulgiert enthält, zugesetzt werden und entweder mit der Pulverkomponente oder der Fluidkomponente vermischt werden, wodurch die Erstarrungsreaktion initialisiert wird. Dies kann beispielsweise durch Ultraschalldispersion, Vibration usw. erfolgen. Das Öl kann auch in einem separaten Behälter abgepackt werden, um zum Benutzungszeitpunkt mit den anderen Komponenten vermengt zu werden. In diesem Zusammenhang wird Sorgfalt angewendet, um den Gesamtwassergehalt im Hinblick auf den Endersatzstoff abzustellen.
Beispielsweise kann Vitamin E einfach als beständige Emulsion in destilliertem Wasser vorbereitet werden. Die Emulsion wird dann verpackt oder steril in beispielsweise einem Plastikbeutel, welcher vorzugsweise durch einen Aluminiumumschlag vor Licht schützt, in eine aluminiumenthaltende Polymerfolie oder in eine Glasampulle eingefüllt.
Ein effizientes Mischsystem muß bereitgestellt werden, um die erfindungsgemäße Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung herzustellen. Das Mischen kann in einem herkömmlichen Zementmischsystem erfolgen. Jedoch ist der Mischbehälter vorzugsweise eine Ausführung, welche die flüssige Komponente in die Pulverkomponente (Deutsches Patent 44 09 610) ansaugen kann. Dieses Prepack^TM-System ist ein geschlossenes Mischsystem in Kombination mit abgepackten Komponenten in einem flexiblen Folienbeutel. Andere Mischvorrichtungen können natürlich auch benutzt werden, beispielsweise zwei miteinander verbundene weiche Beutel, welche an einen Zuführzylinder angebracht sind. Es ist nicht notwendig, das Mischen in Vakuum durchzuführen, weil keine giftigen Substanzen in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten sind.
Das Mischen der Zusammensetzung wird erfindungsgemäß unter Unterdruckbedingungen, beispielsweise im Vakuum, durchgeführt. Jedoch kann auch ein atmosphärischer Druck eingesetzt werden. Vorzugsweise wird die Pulverkomponente der Zusammensetzung mittels Bestrahlung sterilisiert, bevor sie mit der sterilen Fluidkomponente vermischt wird.
Wenn eine Hüftfraktur behandelt werden soll, wird eine Düse mit einem Durchmesser von 6 bis 8 mm zur Injektion der Zementmasse eingesetzt, zur Behandlung eines Tumors ist ein Durchmesser von 10 mm geeignet. Wenn jedoch ein kleiner Knochendefekt behandelt werden soll oder die Injektion mit einem beträchtlichen Abstand von dem Injektionsbereich durchgeführt wird, muß die Zusammensetzung durch eine kleine Spritze oder Düse injiziert werden. Dies kann überraschenderweise mittels Injektion der erfindungsgemäßen Knochenmaterial ersetzenden Materialzusammensetzung aufgrund der verringerten Viskosität der Zusammensetzung durchgeführt werden. Dadurch kann eine Düse mit einem Durchmesser zwischen 1 mm und 10 mm eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise zur Herstellung eines Knochenmaterialersatzstoffes als ein Implantat, das ein aktives pharmazeutisches Arzneimittel enthält, das die aktive Substanz (Substanzen) für ein nachfolgendes Freisetzen in dem Körper ummantelt, verwendet. Die Zusammensetzung kann auch zur Herstellung eines vorgefertigten Zementes zur lokalen Anwendung in anderen Bereichen innerhalb des Körpers eingesetzt werden, um eine fortwährende Arzneimittelfreisetzung dort durchzuführen. Diese vorgefertigten Zemente können eine Konfiguration aus quadratischen Blöcken, Pellets, Stäben und kleinen runden Kügelchen mit einem Durchmesser von ungefähr 10 mm bis ungefähr 3 mm aufweisen, um die Oberflächenzone zu vergrößern. In diesem Fall wird die aktive Substanz zur Verbesserung der Gewebecharakteristika und der Gewebereaktion eingesetzt.
Die verschiedenen Konfigurationen der vorgefertigten Zemente können auch auf einen Strang aus einem nichtbioresorbierbaren oder bioresobierbaren Material, beispielsweise Polylactid oder Polyglycol, aufgefädelt sein. Diese Zemente werden alle vor der Zuführung zu dem Verbraucher verpackt und sterilisiert.
Die Möglichkeit einer erfolgreichen Knochenverwachsung und einer Knochenanwachsung an eine Implantatoberfläche kann wesentlich gesteigert werden, indem die Implantatoberfläche mit der resorbierbaren und injizierbaren erfindungsgemäßen Knochenmaterial ersetzenden Materialzusammensetzung umhüllt wird. Wenn das Implantat während der Operation in den Knochenhohlraum eingesetzt wird, füllt die Zusammensetzung – welche zu dieser Zeit in einem pastenartigen Stadium vorliegt – die Spalten zwischen dem Knochen und dem Implantat aus und setzt sich, nachdem das Implantat in den Knochenhohlraum eingebracht wurde, fest. Nach der Operation bewirkt die ausgehärtete Knochenmaterial ersetzende Materialkomposition eine zusätz liche Stabilisierung des Implantats. Noch wichtiger sind die erhaltenen verbesserten Bedingungen zur Knochenverwachsung/-anwachsung an dem Implantat, wodurch die Langzeitfixierung sowie die Lebensdauer des Implantats verbessert wird. In diesem Zusammenhang werden die Bedingungen für die Knochenverwachsungen/-anwachsungen durch die biologisch aktive Substanz (en) in der Knochenmaterial ersetzenden Materialzusammensetzung wie beispielsweise knochenmorphogene Proteine, Vitamin E, oder Antibiotika weiter verbessert.

Claims

Eine injizierbare, Knochenmaterial ersetzende Materialzusammensetzung mit einem anorganischen Knochenzementpulver und einem biologisch verträglichen Öl, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl mit dem Zementpulver in einer Konzentration von weniger als 10% Gewichtsanteilen des Gesamtgewichts der Zusammensetzung zur Steigerung der Rheologie der Zusammensetzung gemischt ist.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die biologisch aktive Substanz in dem biologisch verträglichen Öl aufgelöst, dispergiert oder emulgiert ist, um nach Aushärtung der Zusammensetzung zu einem Knochenmineralersatz über eine bestimmte Zeit hinweg von dieser freigesetzt zu werden.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die biologisch aktive Substanz ein Antioxidant, ein Vitamin, ein Hormon, ein Antibiotikum, ein Cytostatikum, ein Bisphosphonat, ein Wachstumsfaktor, oder ein Protein, einzeln oder in Kombination ist.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Antioxidant und das biologisch verträgliche Öl ein Vitamin E sind.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Vitamin E ein α-Tocopherol ist.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Hormon ein Oxytocin ist.
Eine Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Hormon ein Wachstumshormon ist.
Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die biologisch aktive Substanz 0,05 bis 10% Gewichtsanteile des ausgehärteten Knochenmineralersatzmaterials umfaßt.
Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch verträgliche Öl Baumwollsamenöl, Leinöl, Sonnenblumenöl, Olivenöl, Sojaöl, Maiskeimöl, Mandelöl, Erdnußöl, Palmenöl, oder Knochenöl, einzeln oder in Kombination ist.
Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Zementpulver ein Kalziumsulfatpulver, ein Hydroxylapatitpulver oder ein Kalziumphosphatpulver, einzeln oder in Kombination ist.
Ein Knochenmineralersatz, welches aus der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 hergestellt ist, dadurch gekennzeichnet, daß es aus gehärteten Pellets, kleinen Kügelchen, Stäben oder Blöcken besteht.
Ein Knochenmineralersatz nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es auf einen Strang aus einem nicht-bioresorbierbaren oder bioresorbierbarem Material aufgefädelt ist.
Ein Knochenmineralersatz nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das bioresorbierbare Material Polylacetid oder Polyglykol ist.
Ein Verfahren zum Mischen eines Pulvers aus einem Implantiermaterial und eines biologisch verträglichen Öls zu einer Zusammensetzung, wobei das Öl weniger als 10% Gewichtsanteile des Gesamtgewichts der Zusammensetzung umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl mit dem Implantiermaterialpulver bei einer Temperatur zwischen 30°C und 120°C gemischt wird.
Ein Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl mit dem Implantiermaterialpulver bei einer Temperatur zwischen 50°C und 90°C gemischt wird.
Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl mit dem Implantiermaterialpulver durch Walzmittel gemischt wird.