DE60028990T2 - Verfahren zur herstellung von aliphatischen carboxylatenmit piperazinsubstituenten - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung aliphatischer Ester und Carbonsäuren, die mit einer substituierten Piperazingruppe substituiert sind. Genauer gesagt, betrifft diese Erfindung die Herstellung aliphatischer Carbonsäuren, die mit einer 4-Aralkylpiperazinylgruppe substituiert sind.
  • Das U.S.-Patent Nr. 4,525,358 offenbart die Herstellung aliphatischer Carbonsäuren, die mit 1-Alkoxy-4-alkylpiperazinen der Formel
    Figure 00010001
    substituiert sind, wobei Y eine Ester-, Hydroxy- oder Aminogruppe ist, X und X' unabhängig Wasserstoff, Halogen, gerades oder verzweigtes Niederalkoxy oder Trifluormethyl sind und m und n die ganzen Zahlen 1 oder 2 sind. Eine Reihe von Reaktionswegen zur Herstellung dieser Essigsäurederivate ist dargestellt, z.B. die Reaktion von 1-(Diphenylmethyl)-piperazin mit einem omega-Halogenacetamid, gefolgt von Hydrolyse, die Reaktion des Alkalimetallsalzes eines omega-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]alkanols mit einem 2-Halogenacetamid, gefolgt von Hydrolyse, usw.
  • Die GB-Patentanmeldung 2,225,321, veröffentlicht am 30. Mai 1990, offenbart, dass 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure, d.h. die vorstehend dargestellte Verbindung, wobei Y Hydroxy ist, X Wasserstoff ist, X' Chlor ist und m und n die ganze Zahl 1 sind, durch Hydrolysieren von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy]acetonitril mit Base oder Säure hergestellt werden kann. Das Nitril wird durch Reaktion von racemischem 1[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]piperazin mit 2-Chlorethoxyacetonitril hergestellt.
  • Die GB-Patentanmeldung 2,225,321, veröffentlicht am 30. Mai 1990, offenbart die Herstellung von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure durch Umsetzen von 2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl)-1-piperazinyl]ethan-1-ol mit einem Alkalimetallhalogenacetat in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, gefolgt von Entfernen des Alkalimetallsalzes mit Säure unter Bildung der freien Säure oder ihres Säuresalzes.
  • Bei einer Reaktion, die eines der gleichen Ausgangsmaterialien verwendet, wie in der GB’320-Anmeldung offenbart, offenbart das polnische Patent PL 163415 B1, veröffentlicht am 21. April 1992, die Herstellung von 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure durch Umsetzen von 2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenyl-methyl)-1-piperazinyl]ethan-1-ol mit Chloressigsäure in einem Zweiphasensystem, das aus einer organischen Phase (dem Substrat und einem inerten Lösungsmittel) und einer anorganischen Phase (dem Hydroxid eines Alkalimetalls in Wasser) besteht. Eine Ausbeute von 67% wurde beschrieben.
  • Die japanische Patentanmeldung JP 04112852 A2 , veröffentlicht am 14. April 1992, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Halogenalkoxyessigsäurederivaten mit der Formel X-(CH2)m–O–CH(R)-CO(O)R' wobei X ein Halogenid ist, m eine Zahl zwischen 2 und 7 ist, R Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R' Wasserstoff oder eine Estergruppe ist. Diese Bezugsstelle offenbart ferner, dass die obige Verbindung ein geeignetes Zwischenprodukt zur Herstellung von Cetirizin [(2-(4-(4-Chlorphenyl)phenylmethyl)-1-piperazinyl)ethoxyessigsäure] ist. Einzelheiten einer derartigen Herstellung sind jedoch in dieser Bezugsstelle nicht gezeigt.
  • Es wäre wünschenswert, wenn man über Synthesewege zur Herstellung der physiologischen Wirkstoffe, ähnlich den im U.S.-Patent Nr. 4,525,358 offenbarten, verfügte, die zu höheren Ausbeuten oder reineren Produkten führen.
  • Es wird ein Verfahren offenbart zur Herstellung eines piperazinsubstituierten aliphatischen Carboxylats mit der Formel
    Figure 00030001
    worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl sind, das unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, bei dem es sich um Halogen, C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkoxy handelt, und R'' verzweigtes C3- bis C12-Alkyl oder ein organisches oder anorganisches Kation ist. Das Verfahren umfasst das Behandeln eines im Wesentlichen wasserfreien Gemischs, umfassend eine Verbindung der Formel
    Figure 00040001
    worin R und R' wie oben definiert sind, und einen Alkoxyester der Formel X-(CH2)n–O–CH2–CO(O)R'' worin X eine Abgangsgruppe ist und n und R'' wie oben definiert sind, in Gegenwart einer wirksamen Menge einer organischen oder anorganischen Base für einen Zeitraum und eine Temperatur, die ausreichen, ein piperazinsubstituiertes aliphatisches Carboxylat zu bilden. Hydrolyse des Carboxylats mit Säure erzeugt eine piperazinsubstituierte aliphatische Carbonsäure oder deren Säuresalz.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines piperazinsubstituierten aliphatischen Carboxylats gelten die folgenden Definitionen:
    Der Begriff "C1- bis C6-Alkyl" soll gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen bedeuten und umfassen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sekundäres bzw. sek.-Butyl, tertiares bzw. tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl oder n-Hexyl.
  • Der Begriff "C1- bis C6-Alkoxy" soll gerade oder verzweigte Alkoxygruppen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen bedeuten und umfassen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso propoxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, 2-Methylbutoxy oder n-Hexyloxy.
  • Der Begriff "Aryl oder Heteroaryl, das unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten, bei dem es sich um Halogen, C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkoxy handelt, substituiert ist" soll die unsubstituierten Arylgruppen, wie durch Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl veranschaulicht, die unsubstituierten Heteroarylgruppen, wie durch Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyranyl oder Pyridinyl veranschaulicht, sowie die veranschaulichten unsubstituierten Aryl- oder Heteroarylgruppen, die mit mindestens einem Halogen, wie Chlor oder Brom, C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkoxy substituiert sind, wie die vorstehend dargestellten, bedeuten und umfassen.
  • Der Begriff "verzweigtes C3- bis C12-Alkyl" soll verzweigte Alkylgruppen mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen bedeuten und beinhalten, wie Isopropyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylhexyl oder 3-Methyloctyl.
  • Der Ausdruck "X ist eine Abgangsgruppe" soll Abgangsgruppen bedeuten und umfassen, die die organischen Einheiten sind, die üblicherweise der Gegenstand unimolekularer, mehrstufiger oder bimolekularer, konzertierter Eliminationsreaktionen sind, und die durch Halogen (Cl, Br oder I), OSO2R, OCOR, OR, NR3, PR3, SR3 oder SO2R, wobei R vorstehend definiert ist, dargestellten Einheiten beinhalten. Solche Abgangsgruppen sind im Stand der Technik bekannt.
  • Der Ausdruck "organische oder anorganische Base" soll ein Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder (wenn anwendbar) -bicarbonat, -hydrid oder -amid bedeuten und umfassen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Lithiumhydrid oder Sodamid.
  • Der Ausdruck "organisches oder anorganisches Kation" soll das Kation bedeuten und umfassen, das zur Bildung der organischen oder anorganischen Base, wie vorstehend definiert, eingesetzt wird, und umfasst Kationen, wie Natrium, Kalium, Lithium oder Ammonium.
  • Die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten piperazinsubstituierten aliphatischen Carboxylate umfassen eine oder mehrere Verbindungen der folgenden Formel
    Figure 00060001
    worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl sind, das unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, bei dem es sich um Halogen, C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkoxy handelt, und R'' verzweigtes C3- bis C12-Alkyl oder ein organisches oder anorganisches Kation ist.
  • Bei den vorstehenden piperazinsubstituierten aliphatischen Carboxylatverbindungen ist bevorzugt, dass n eine ganze Zahl ist, die 1 oder 2 ist, R und R' verschieden sind und entweder unsubstituiertes oder mit mindestens einem Substituenten, bei dem es sich um Methyl, Ethyl oder Chlor handelt, substituiertes Aryl sind, und R'' Isopropyl, sekundäres Butyl, tertiäres Butyl oder Neopentyl ist. Am stärksten bevorzugt ist n gleich 2, R unsubstituiertes Aryl, R' mit Chlor substituiertes Aryl und R'' tertiäres Butyl.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert, dass ein wasserfreies Gemisch hergestellt wird, umfassend eine Piperazinverbindung der Formel
    Figure 00070001
    worin R und R' wie oben definiert sind, und einen Ester der Formel X-(CH2)n–O–CH2–CO(O)R'' worin X eine Abgangsgruppe ist und n und R'' wie oben definiert ist bzw. sind.
  • Die Abgangsgruppe in dem vorstehenden Ester ist vorzugsweise Halogen oder ein Alkyl- oder Arylsulfonat, am stärksten bevorzugt Chlor oder Toluolsulfonat.
  • Die Piperazinverbindung und der Ester werden mit einer wirksamen Menge der organischen oder anorganischen Base in einem im Wesentlichen wasserfreien Gemisch vereinigt und für eine Zeit und bei einer Temperatur erhitzt, die ausreichen, ein piperazinsubstituiertes aliphatisches Carboxylat herzustellen. In der Regel reicht diese Temperatur von etwa 90°C bis etwa 150°C, was zu einer Schmelze der Komponenten des Gemischs führt. Bei diesen Temperaturen erfolgt die Reaktion über einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 24 Stunden, wonach die Reaktionsmasse abgekühlt und ein inertes organisches Lösungsmittel (mit oder ohne Wasser) hinzugefügt wird. Das Carboxylat wird gewöhnlich durch Umkristallisation aus einem solchen Lösungsmittel als kristalliner Feststoff erhalten.
  • Die organische oder die anorganische Base, die benötigt wird, um die Umsetzung der Piperazinverbindung und des Esters herbeizuführen, sind vorzugsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide oder -carbonate, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat. Diese Basen werden gewöhnlich als Feststoffe verwendet oder können als konzentrierte wässrige Lösungen, z.B. 15 N, verwendet werden.
  • Es werden molare Äquivalente von Ester und Piperazinverbindung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet, obwohl ein leichter Überschuss an Ester (1,2 bis 1,5 Äquivalente) manchmal nötig ist, um die Ausbeuten zu maximieren.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist bevorzugt, dass ein wasserfreies Lösungsmittel eingesetzt wird, um die Reaktanten (aber nicht die organische oder anorganische Base) zu lösen und ein gleichmäßigeres Gemisch der Verbindung, des Esters und der Base zu erzielen. Üblicherweise ist ein solches Lösungsmittel inert (es reagiert nicht mit einer der Substanzen des Reaktionsgemischs) und ist vor der Herstellung der Schmelze, wie zuvor erläutert, leicht entfernbar. Das Entfernen dieses Lösungsmittels erfolgt gewöhnlich durch Destillation, und es bildet sich ein relativ gleichmäßiger Schmelzrückstand. Dieser Rückstand kann dann auf die vorstehend genannten 90°C bis 150°C erhitzt werden. Bei dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendbare Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder 2-Butanon.
  • Die erfindungsgemäße Reaktion erzeugt ein aliphatisches Carboxylat, d.h. eine Verbindung, wobei R'' verzweigtes C3-C12-Alkyl ist (höhere Konzentrationen der anorganischen oder anorganischen Base erzeugen Verbindungen, in denen R'' ein organisches oder anorganisches Kation ist). Zwar sind die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen selbst physiologisch aktiv, aber die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbin dungen eignen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer physiologischer Wirkstoffe.
  • Es sollte beachtet werden, dass der verzweigte Substituent R'' bei der Herstellung der anschließenden physiologischen Wirkstoffe wünschenswerte Wirkungen hervorruft. So werden reinere Produkte aus den Verbindungen, die aus dem erfindungsgemäßen Verfahren hervorgehen, hergestellt. Erhöhte Ausbeuten solcher Produkte treten ebenfalls durch Verwendung solcher verzweigter Substanzen auf.
  • Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten aliphatischen Carboxylate können mittels Basenhydrolyse in eine Verbindung umgewandelt werden, wobei R'' -OH ist, (Cetirizin), d.h. 2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure. Diese Verbindung wird üblicherweise mit einer Base hydrolysiert, um Verbindungen zu erhalten, wobei R'' je nach der für die Hydrolyse eingesetzten Base ein organisches oder anorganisches Kation ist. Weitere Hydrolyse mit Säure erzeugt die gewünschte freie Carbonsäure. Natürlich kann Säurehydrolyse anstelle von Base verwendet werden, wodurch direkt die freie Carbonsäure oder das Säuresalz hergestellt wird. Zum Beispiel erzeugt Hydrolyse durch verdünnte Schwefelsäure die freie Carbonsäure in hohen Ausbeuten und mit guter Reinheit. Diese Hydrolysereaktionen sind im Stand der Technik bekannt.
  • Die folgenden Beispiele werden nur zu Veranschaulichungszwecken gegeben. Sie sollen die Erfindung, wie hier definiert, in keiner Weise beschränken und auch nicht so aufgefasst werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Eine Lösung von tert.-Butylbromacetat (100 g, 5,12 mol) und 2-Chlorethanol (495 g, 6,15 mol) in Dimethylforma mid (1 l) wird unter Verwendung eines gekühlten Zirkulationsbads auf –2°C abgekühlt. Natriumhydroxid (246 g, 6,15 mol) wird dann portionsweise zugefügt, um die Temperatur unter 10°C zu halten. Das Abkühlen wird beendet, und die Reaktion wird für insgesamt 6,5 Stunden gerührt, wonach die Temperatur etwa 22°C erreicht. Wasser (1 l) wird hinzugefügt, gefolgt von Heptanen (3 l). Nach Rühren und Absetzen werden die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wird mit 1 l Heptanen reextrahiert und abgetrennt. Die Heptanextrakte werden vereinigt, mit Wasser (1 l) gewaschen, die organische Schicht wird abgetrennt, und die Heptane werden unter verringertem Druck entfernt. Ein blassgelbes Öl wurde erhalten, bei dem es sich um tert.-Butyl-2-(2-Chlorethoxy)acetat handelt, 661 g (66% Ausbeute).
  • Beispiel 2
  • Eine Suspension von 1-((4-Chlorphenyl)phenylmethyl)piperazin (25 g, 90 mmol), tert.-Butyl-2-(2-chlorethoxy)acetat (19,4 g, 100 mmol) und Natriumcarbonat (10,6 g, 100 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wird für 4 Stunden auf 110°C erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in Wasser (50 ml) gegossen und mit Toluol (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (100 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt, um ein hellbraunes Öl zu erhalten, bei dem es sich um den tert.-Butylester von 2-[2-[-4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäure(t-Butylcetirizin) handelt.
  • Das vorstehend isolierte Öl wird in 6 N Salzsäure (100 ml) suspendiert und das Gemisch bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Ammoniumhydroxid, 28%, wird zugegeben, bis der pH der Lösung etwa 8,5 erreichte. Das erhaltene Gemisch wird mit Methyl-tert.-butylether (25 ml) behandelt, wodurch sich das Gemisch in drei Schichten auftrennt. Die beiden unteren Schichten werden abgetrennt, mit Methyl-tert.-butylether (2 × 25 ml) reextrahiert, und die drei Extrakte der organischen Schicht vereinigt, mit 37% Salzsäure auf einen pH von etwa 1 angesäuert, und festes Natriumhydroxid wird zugegeben, bis der pH etwa 4,2 erreicht. Dieses Gemisch wird mit Chloroform (2 × 100 ml) extrahiert, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Aceton (200 ml) gelöst, Aktivkohle (1,0 g) wird zugefügt und die Aufschlämmung durch ein CELITE®-Filtermediumkissen filtriert. Das Filtrat wird mit 37% Salzsäure (14,6 ml, 177 mmol) angesäuert und die Lösung mit Kristallen von Cetirizindihydrochlorid angeimpft. Das Gemisch wird für 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der Niederschlag abfiltriert und bei 0,1 mm Hg und 20–30°C 16 Stunden getrocknet, wodurch 23,7 g (57%) Cetirizindihydrochlorid als weißer Feststoff erhalten werden.
  • Beispiel 3
  • Ein Gemisch von t-Butylcetirizin (630 g) und 20%iger Schwefelsäurelösung (1250 ml) wird in einem bei 65°C gehaltenen Wasserbad 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmasse wird abgekühlt, und 28% Ammoniumhydroxid wird zugegeben, bis ein pH von etwa 8,5 erhalten wird. Das erhaltene Gemisch wird wie im Beispiel 2 offenbart in 420 g (68%) Cetirizindihydrochlorid umgewandelt.
  • Beispiel 4
  • Eine Suspension von 1-((4-Chlorphenyl)phenylmethyl)piperazin (260 g, 0,9 mol), tert.-Butyl-2-(2-chlorethoxy)acetat (195 g, 1,0 mol), Natriumhydroxid (106 g, 1 mol) und tert.-Butylammoniumbromid ("TABB", 3,22 g, 0,01 mol, HINWEIS – TABB ist ein Katalysator für diese Re aktion) wird in 2-Butanon ("MEK", 300 ml), das auf 150°C erhitzt wird, gelöst, und das Reaktionswasser wird über einen Zeitraum von etwa 4 Stunden azeotrop abdestilliert. Das Erhitzen wird beendet, und zu dem Reaktionsgemisch wird MEK (500 ml) hinzugefügt. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert, und das Lösungsmittel wird aus der erhaltenen Lösung durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methyl-tert.-butylether (800 ml) gelöst, mit Wasser (2 × 200 ml), gesättigtem Natriumchlorid (2 × 100 ml) gewaschen, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Hexanen (1,8 ml) behandelt, um tert.-Butyl-(RS)-2-[2-[-4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetat als weißes kristallines Pulver (260 g, 96% Ausbeute) zu erhalten.
  • Beispiel 5
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, ausgenommen dass Natriumiodid anstelle von TABB verwendet wird. Der Ester, tert.-Butyl-(RS)-2-[2-[-4-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetat, wird in 96%iger Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 6
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, ausgenommen dass kein Katalysator verwendet wird. Der Ester, tert.-Butyl-(RS)-2-[2-[-4-[(4-chlorphenyl)phenyl-methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetat, wird in 91%iger Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 7
  • Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, ausgenommen dass das Wasser nicht durch azeotrope Destillation aus der Reaktionsmasse entfernt wird. Der Ester, tert.-Butyl-(RS)-2-[2-[4-[(4-chlorphenyl)phenyl-methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetat, wird in 60%iger Ausbeute erhalten.
  • Beispiel 8
  • Eine Suspension von (RS)-2-[2-[-4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid (100 g) wurde unter Erhitzen in einem Wasser-Aceton-Gemisch (1:1, 100 ml) gelöst, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die klare Lösung wurde heiß filtriert, und Aceton (1,5 l) wird hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde 8 Stunden unter Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt, gereinigtes (RS)-2-[2-[-4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid, wird in 85%iger Ausbeute erhalten (85 g).
  • Beispiel 9
  • Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, ausgenommen dass 1,0 Liter Aceton zu der zuerst hergestellten Wasser:Aceton-Suspension gegeben wird. Gereinigtes (RS)-2-[2-[-4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid wird in 77%iger Ausbeute erhalten (77 g).
  • Beispiel 10
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wird wiederholt, ausgenommen dass die zuerst hergestellte Wasser:Aceton-Suspension in einer Menge von 150 ml verwendet wird. Gereinigtes (RS)-2-[2-[-4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid wird in 67%iger Ausbeute erhalten (77 g).
  • Beispiel 11
  • Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, ausgenommen dass 1,6 Liter Aceton zu der zuerst hergestellten Wasser:Aceton-Suspension gegeben werden. Gereinigtes (RS)-2-[2-[4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid wird in 99%iger Ausbeute erhalten (99 g).
  • Beispiel 12
  • Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, ausgenommen dass Acetonitril während des gesamten Reinigungsverfahrens anstelle von Aceton verwendet wird. Gereinigtes (RS)-2-[2-[-4-[(4-Chlorphenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid wird in 75%iger Ausbeute erhalten (75 g).
  • Beispiel 13
  • Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, ausgenommen dass 2-Propanol während des gesamten Verfahrens anstelle von Aceton verwendet wird. Gereinigtes (RS)-2-[2-[-4-[(4-Chlorphenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]essigsäuredihydrochlorid wird in 40%iger Ausbeute erhalten (40 g).

Claims (13)

  1. Verfahren zur Herstellung eines piperazinsubstituierten aliphatischen Carboxylats mit der Formel
    Figure 00150001
    worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl sind, das unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, bei dem es sich um Halogen, C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkoxy handelt, und R'' verzweigtes C3- bis C12-Alkyl ist, wobei das Verfahren das Behandeln eines wasserfreien Gemischs, umfassend eine Verbindung der Formel
    Figure 00150002
    worin R und R' wie oben definiert sind, und einen aliphatischen Ester der Formel X-(CH2)n–O–CH2–CO(O)R'' worin X eine Abgangsgruppe ist und R'' wie oben definiert ist, mit einer organischen oder anorganischen Base unter Bildung des piperazinsubstituierten aliphatischen Carboxylats umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die organische oder anorganische Base ein Alkalimetallhydroxid ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die organische oder anorganische Base Natriumhydroxid ist.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei n die ganze Zahl 2 ist, R unsubstituiertes Aryl ist, R' mit Halogen substituiertes Aryl ist und R'' tertiäres Butyl ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R und R' gleich oder verschieden sind und unsubstituiertes oder mit mindestens einem Substituenten, der Halogen ist, substituiertes Phenyl sind, und R'' Isopropyl, sekundäres Butyl oder tertiäres Butyl ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die organische oder anorganische Base ein Alkalimetallcarbonat ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die organische oder anorganische Base Natriumcarbonat ist.
  8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das wasserfreie Gemisch ein Lösungsmittel umfasst, das die Verbindung und den Ester, aber nicht die Base löst.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Lösungsmittel aus dem wasserfreien Gemisch nach 5 Minuten bis 24 Stunden unter Bildung eines Schmelzrückstands entfernt wird.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Metallrückstand auf eine Temperatur von 90°C bis 150°C erhitzt wird.
  11. Piperazinverbindung der Formel
    Figure 00170001
    worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, R und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1- bis C6-Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl sind, das unsubstituiert oder mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, bei dem es sich um Halogen, C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkoxy handelt, und R'' verzweigtes C3- bis C12-Alkyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R'' Isopropyl, sekundäres Butyl, tertiäres Butyl oder Neopentyl ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R'' tertiäres Butyl ist.
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