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Die
vorliegende Erfindung betrifft einen Glykämie-Detektor und näherhin eine
Elektrode sehr kleiner Abmessungen, welche die elektrische Aktivität einer
Zelle oder eines Zellhaufens mit anregbarer Membran, beispielsweise
Neuronen, autonome Zellen des Herzens oder Langerhans-Inseln, zu
detektieren vermag.
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Derartige
Elektroden sind in der Technik bekannt und wurden insbesondere in
der amerikanischen Patentschrift 5 513 636 der israelischen Firma CB-Carmel Biotechnology
Ltd. beschrieben.
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Dieses
Patent beschreibt eine Elektrode des in 1 dargestellten
Typs, die eine Tragplatte bzw. -plakette 1 aus einem starren
Isoliermaterial wie beispielsweise Silizium oder Glas aufweist.
Auf dieser Plakette ist eine Elektrode angeordnet, die aus einer mit
einer Drahtleitung 3 verbundenen Leiterschicht 2 besteht.
Diese Leiterschicht besitzt beispielsweise eine Dicke von weniger
als 0,1 μm.
Die Plakette 1 als Ganzes ist mit einer Isolierschicht 4 überzogen,
die mit einer Öffnung 5 in
Ausrichtung mit der Leiterschicht 2 versehen ist. Auf der Öffnung 5 ist
eine Zelle, beispielsweise eine Langerhans-Insel, so angeordnet,
dass sie an der Leiterschicht 2 und an den Wandungen der
Isolierschicht 4 anhaftet. Es ist angegeben, dass "die freiliegende
Oberseite der Isolierschicht, auf welcher die Zellen wenigstens
teilweise zum Wachsen gebracht werden müssen (ein Teil jeder Zelle
wächst
auf der Leiterplatte und ein Teil der Zelle wächst auf der Isolierschicht),
behandelt werden muss, damit die Zellen auf dieser Schicht wachsen
und fest und dichtschließend
an ihr zu haften bestrebt sind" (Spalte
4, Zeilen 14 bis 18). Es ist auch angegeben, dass "die feste Haftung
und Abdichtung zwischen der Zelle und der Isolierschicht verhindern, dass
das von der Zelle kommende elektrische Signal durch einen Kurzschluss
zwischen der Zelle oder der Leiterplatte und dem die Zelle umgebenden
Medium gedämpft
wird" (Spalte 4,
Zeilen 22 bis 26).
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Somit
ist in diesem Patent vorgesehen, dass die Zelle oder Langerhans-Insel
sich sehr nahe zu der entsprechenden Elektrode oder in Kontakt mit dieser
befindet. Es ist auch vorgesehen, dass der zwischen der Zelle und
der Elektrode befindliche Teil des umgebenden Strömungsmittels
sich in einem Hohlraum bzw. einer Kammer befindet, die durch die Wandungen
der Öffnung 5,
die Leiterplatte 2 und die Zelle 7 abgeschlossen
ist.
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Außerdem sieht
dieses Dokument vor, dass mehrere Gebilde wie das in 1 im
Schnitt gezeigte parallel miteinander auf ein und derselben Plakette angeordnet
werden können:
Die Öffnungen 5 liegen nebeneinander
und die Leitungen 3 sind untereinander parallel in einer
zur Anordnungsrichtung der Zellen rechtwinkligen Richtung.
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Die
deutsche Patentanmeldung DE-A-197 12 309 hat eine Mikroelektrode
für Zellen
kleinen Durchmessers (10 μm)
zum Gegenstand, in der ebenfalls ein Kontakt zwischen Zellen und
Elektroden angestrebt wird. Die Merkmale des Oberbegriffs von Anspruch
1 sind in diesem Dokument offenbart.
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Die
Anmelderin hat festgestellt, dass in der Praxis die mit derartigen
Elektroden detektierten elektrischen Signale nicht optimal sind,
und sie hat versucht, das Detektionsvermögen ('Detektivität') der Elektroden zu erhöhen.
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Im übrigen ist
das in 1 veranschaulichte Gebilde zur Inkorporation in
einer Kapsel bestimmt. Es hat in der Praxis den Anschein, dass bei
dieser Einkapselung wenigstens ein Teil der Langerhans-Inseln sich
von der Öffnung, über welcher
sie liegen sollen, lösen
oder sich untereinander anlagern.
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Ein
Ziel gemäß der vorliegenden
Erfindung ist, den Nachteilen dieser bekannten Elektrode abzuhelfen
und eine Elektrode mit höherer
Detektivitätsschwelle
zu schaffen.
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Zur
Erreichung dieser Ziele sieht die vorliegende Erfindung vor eine
Mikroelektrode zur Aufnahme wenigstens einer in ein Strömungsmittel
eingetauchten Zelle mit einer anregbaren Membran, welche eine isolierende
Tragplatte bzw. -plakette und eine mit Öffnungen versehene isolierende
Schicht aufweist, wobei jede Öffnung über einer
Detektionselektrode mündet
und von Mauern bzw. Wandungen aus einem isolierenden Material umgeben
ist, die im wesentlichen senkrecht zu der Plakette sind, um die wenigstens
eine Zelle in ihrer Stellung zu blockieren bzw. zu fixieren, wobei
Abstandsmittel vorgesehen sind, um die genannte wenigstens eine
Zelle in einem vorgegebenen Abstand von der entsprechenden Elektrode
zu halten.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass die Abstandsmittel
Mauern bzw. Wandungen aus einem isolierenden Material im wesentlichen
senkrecht zu der Plakette sind.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass die Mauern bzw.
Wandungen ausgehend von einer Mehrschicht-Struktur aus isolierendem Material gebildet sind.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass die Mehrschicht-Struktur
mittels aufeinanderfolgender Stufen von Schleuder-Abscheidung und
Glühvergütung eines
Polyimids gebildet werden.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass die genannte Öffnung durch
eine isolierende Plakette geschlossen ist, auf welcher die Elektrode
aufruht.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist vorgesehen, dass die genannte wenigstens
eine Zelle mit anregbarer Membran eine Langerhans-Insel ist.
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Gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung werden mehrere Mikroelektroden übereinander
gestapelt, wobei die Wandungen aus isolierendem Material als Zwischenabstandslagen zwischen
zwei übereinander
liegenden Elektroden dienen.
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Diese
sowie weitere Ziele, Gegenstände,
Eigenschaften, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung
werden in der folgenden nichteinschränkenden Beschreibung spezieller
Ausführungsbeispiele
im einzelnen auseinandergesetzt, unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungsfiguren;
in diesen zeigen:
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1 in
schematischer Teilschnittansicht eine Elektrode gemäß dem Stande
der Technik,
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2 in
schematischer Teilschnittansicht eine Elektrode gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung,
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3 in
schematischer Draufsicht die Elektrode von 2,
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4 eine
Teilschnittansicht zur Veranschaulichung einer anderen Ausführungsform,
die nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist,
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5 eine
Teilschnittansicht zur Veranschaulichung einer anderen Ausführungsform,
die nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist,
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6 eine
Teilschnittansicht zur Veranschaulichung einer anderen Ausführungsform,
die nicht Teil der vorliegenden Erfindung ist.
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In
den verschiedenen Zeichnungsfiguren sind die Dicken der verschiedenen
Schichten und Träger
nicht maßstabsgerecht
und können
in herkömmlicher
Weise durch den Fachmann gewählt werden.
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2 ist
eine Schnittansicht, welche in schematischer Teildarstellung eine
erste Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wiedergibt. Es wird von einer isolierenden
Tragplatte bzw. -plakette 11 ausgegangen, beispielsweise
einem Film geringer Dicke (einige μm), auf welchem beispielsweise
durch Aufdampfen eine dünne
Schicht eines Leiters, üblicherweise
eines Metalls, beispielsweise Gold, abgeschieden wird, die geeignet
geätzt
wird, um Leiterplatten zu definieren, welche Elektroden und Verbindungspfade
bilden. Im rechten Teil der teilweise aufgebrochenen Draufsicht
von 3 ist ein Beispiel von Leiterplatten 13 und
von Verbindungspfaden 14 sichtbar. Sodann wird, beispielsweise
durch Schleuder-Abscheidung, eine Isolierschicht 19 abgeschieden.
Diese Technik gestattet die Abscheidung von Schichten mit Dicken
von einigen μm
bis einigen Zehntel μm,
je nach der Drehgeschwindigkeit der Schleudervorrichtung. Man kann
beispielsweise eine Schicht aus mit einem Lösungsmittel gemischtem Polyimid
abscheiden und sodann vergüten.
Die Isolierschicht 19 ist mit Öffnungen über den jeweiligen Stellen
der Detektorelektroden versehen, entsprechend den Stellen der Positionierung
von Langerhans-Inseln 17.
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Gemäß einem
Aspekt der vorliegenden Erfindung ist jede Ablagerungsstelle von
Zellen, beispielsweise Langerhans-Inseln, von seitlichen Blockiermitteln
eingerahmt, beispielsweise vier vertikalen Mauern bzw. Wandungen 21–24.
Der Abstand zwischen diesen Wandungen wird so gewählt, dass er
größer oder
gleich dem Mittelwert des Durchmessers der betreffenden Zelle(n)
ist, wobei dieser Mittelwert im allgemeinen in der Größenordnung
von 100 μm
für eine
Langerhans-Insel liegt. Die Wandungen 21–24 können durch
Dickschicht-Abscheidung hergestellt werden oder vorzugsweise durch
aufeinanderfolgende Abscheidungen eines Isoliermaterials und Ätzung. Sie
haben beispielsweise eine Höhe,
die geringfügig
kleiner als der Durchmesser einer Langerhans-Insel ist. Die Ätzung kann
beispielsweise mittels reaktiver Ionen-Ätzung (RIE) in Gegenwart von
O2 oder von CHF3 erfolgen
oder mittels Excimer-Laser, was die im wesentlichen vertikale Ätzung der
Schichten mit Dicken in der Größenordnung
von 100 μm
gestattet. Wie aus 3 ersichtlich, sind die Wandungen
,durchbrochen',
d. h. sie bilden keine kontinuierliche Kontur. Im dargestellten
Beispiel sind sie an den Ecken des von ihnen gebildeten Rechtecks
nicht miteinander verbunden. Dies soll gewährleisten, dass Nährstoffe
(das Milieu oder Medium, in welchem die Vorrichtung angebracht wird)
alle Zellen der Langerhans-Inseln erreichen können.
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Gemäß einem
zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung sind Abstandsmittel vorgesehen,
um zu gewährleisten,
dass der untere Teil jeder Langerhans-Insel sich in einer im wesentlichen
konstanten Höhe
relativ bezüglich
der entsprechenden Detektionselektrode befindet. Tatsächlich wurde
gemäß diesem
Aspekt der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass sich die durch
eine Elektrode detektierte Spannung bedeutend erhöhen lässt, wenn
der Abstand zwischen dem unteren Teil einer Langerhans-Insel und
der entsprechenden Detektionselektrode einen bestimmten Betrag besitzt,
der klein, aber nicht Null ist. Man kann einen Abstand in der Größenordnung der
Hälfte
des Durchmessers der Langerhans-Insel wählen, beispielsweise im Bereich
zwischen dem 0,2- und dem 0,7-fachen des Durchmessers der Langerhans-Insel,
wenngleich andere Werte möglich sind.
Für andere
Zellen oder Zellgruppen kann man in gleicher Weise eine optimale
Distanz wählen.
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Im
Falle der 2 und 3 werden
diese Abstandsmittel durch kleine Mauern bzw. Wandungen 26–29 gebildet,
auf deren Spitzen bzw. Scheiteln die Langerhans-Insel sich abstützt.
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Die
Materialien für
die Elemente der in den 2 und 3 veranschaulichten
Elektrode werden so gewählt,
dass sie eine einfache Herstellung gestatten und biokompatibel sind.
Beispielsweise können
die verschiedenen Isoliermaterialien Polyimide wie beispielsweise
das Polyimid PI 2611 der Firma Dupont de Nemours sein, und die Leitermaterialien können Goldschichten
sein.
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Wie
in 3 dargestellt, kann man auf einer Elektrodenplakette
bzw. -platte mehrere Detektionsstätten vorsehen, die hintereinander
entlang der Längsrichtung
der Plakette angeordnet sind. Dies ergibt eine Gruppe bzw. ein Aggregat
von Elektroden kleiner Abmessung, das besonders einfach in einer zur
Einbringung in den Körper
eines Patienten bestimmten Kapsel implantierbar ist. Zwar sind zur deutlicheren
Wiedergabe die Zellen mit Abständen größer als
ihr Durchmesser dargestellt, jedoch kann vorgesehen werden, dass
die Wandungen so angeordnet werden, dass zwei benachbarte Zellen
sehr nahe zueinander liegen, wobei die Wandungen eine Aneinanderhaftung
zweier benachbarter Zellen vermeiden.
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Gemäß einem
Aspekt der vorliegenden Erfindung kann man Trennwandungen vorsehen,
die höher
als der Durchmesser einer Zelle sind, und mehrere Mikroelektroden übereinander
schichten, wobei die Trennwandungen als Zwischenabstandslagen zwischen
zwei übereinander
angeordneten Mikroelektroden dienen.
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Die 4 bis 6 zeigen
verschiedene Ausführungsvarianten
einer Detektionselektrodenstätte.
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In
den Ausführungsformen
der 4 und 5 wird die Gesamtheit der seitlichen
Blockierwandungen und der Abstandswandungen durch ein und dieselbe
Struktur gebildet.
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In
dem Fall von 4 sind die Wandteile 21–24 durch
Wandteile 31–34 ersetzt
(von denen in der Schnittansicht nur die Wandteile 31 und 33 sichtbar
sind). Die Wandung 31 gewährleistet die Funktionen der
seitlichen Blockierwandung 21 und der Abstandswandung 26.
Ebenso erfüllt
die Wandung 33 die Funktionen der seitlichen Blockierwandung 23 und
der Abstandswandung 28. Zu diesem Zweck sind die Wandungen 31 und 33 verhältnismäßig groß und haben
einwärts
abgeschrägte
Oberseiten.
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5 zeigt
eine Struktur, die insgesamt von gleicher Art wie die von 4 ist,
jedoch aus einer Abscheidung mehrerer Schichten hervorgeht, die aufeinanderfolgend
geeignet geätzt
werden zur Bildung der stufenförmigen
Schrägflächen. So
werden aufeinanderfolgend Schichten 41, 42, 43, 44 ...
abgeschieden, beispielsweise ca. zehn aufeinanderfolgende Schichten,
die jeweils jede eine Dicke in der Größenordnung von einigen μm bis einigen
Zehntel μm
besitzen, wobei jeweils jede Schicht aus einem ersten Material mit
einer sehr dünnen
Schicht aus einem zweiten Material besteht, das als Ätzstopper dient.
Dann nimmt man aufeinanderfolgende Ätzungen gemäß konzentrischen, immer engeren
Fenstern vor, um so die dargestellten stufenförmigen Strukturen zu erhalten.
Umgekehrt könnte
man auch nach jeder Abscheidung eine Ätzung vornehmen, wobei die
aufeinanderfolgenden Schichten zur Bildung größerer Öffnungen als die vorhergehenden Öffnungen geätzt werden,
und auf diesen zentriert.
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6 stellt
eine andere Ausführungsform dar,
welche sich von den vorhergehenden Ausführungsformen im wesentlichen
durch die Tatsache unterscheidet, dass die die Detektionselektrode
bildende Leiterschicht nicht am Boden einer einem Sackloch entsprechenden Öffnung angeordnet
ist, sondern auf der relativ bezüglich
der Langerhans-Insel gegenüberliegenden
Seite einer durchgehenden Öffnung.
Bei der Ausführungsform
gemäß 6 wird von
einem verhältnismäßig dicken,
aber nachgiebig-biegsamen Träger 51 ausgegangen,
dessen Unterseite mit einer Metallisierung 52 überzogen
ist. Auf dieser Metallisierung wird eine isolierende Schutzschicht 53 abgeschieden.
Die Schicht 53 wird örtlich stellenweise
entfernt, um jeweils an jeder Detektionsstelle eine Detektorelektrodenzone 54 freizulegen. An
jeder dieser Detektionsstellen wird die Tragplatte bzw. -plakette 51 durch
ein Durchgangsloch 55 geöffnet, derart dass die Detektionselektrode 54 einen Ring
am Umfang der Öffnung
auf der Unterseite der Plakette 51 bildet. Bei dieser Ausführungsform
stellt die Dicke der Plakette 51 das Abstandsmittel dar, welches
den Abstand zwischen dem Unterteil der Langerhans-Insel 17 und
der Detektionselektrode 54 festlegt. Auf der Oberseite
wird eine dicke Schicht aus einem Isoliermaterial 56 abgeschieden,
welche jeweils am Ort jeder Detektionsstelle Öffnungen aufweist, die größer als
die Öffnungen 55 sind.
Diese Schicht 56 und die entsprechenden Öffnungen
entsprechen den zuvor beschriebenen seitlichen Blockiermitteln.
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Bei
der Ausführungsform
von 6 erkennt man, dass infolge des Umstands, dass
die Öffnung 55 eine
Durchgangsöffnung
ist, durch diese Öffnung Nährstoffe
an die Unterseite der Langerhans-Insel gelangen können. Daher
ist es nicht erforderlich, dass die Wandung 56, welche
die Langerhans-Insel seitlich blockiert, mit Öffnungen versehen wird. Man kann
beispielsweise eine kreisförmige Öffnung in
einer dicken Schicht vorsehen.