DE60026281T2

DE60026281T2 - Sammelsystem für thrombozyten

Info

Publication number: DE60026281T2
Application number: DE60026281T
Authority: DE
Inventors: E. Glen Marlboro JORGENSEN; III Bruce Palm Beach Gardens BERCKMANS
Original assignee: Implant Innovations Inc
Current assignee: Biomet 3I LLC
Priority date: 1999-03-15
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2006-11-23
Anticipated expiration: 2020-03-16
Also published as: KR20010043639A; EP1077733A1; US20020042336A1; AU3755200A; DE60026281D1; ATE318625T1; JP2002538900A; BR0005368A; US6592507B2; ES2259286T3; US20020151423A1; US6325750B1; WO2000054825A1; US6413200B1; EP1077733B1

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung bezieht sich auf die Verarbeitung von Vollblut in plättchenreiches Plasma und insbesondere auf Verbesserungen in Blutverarbeitungssystemen zur Erzeugung von plättchenreichem Plasma für autologes Blut.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Wissenschaft und die Effektivität der Verwendung von plättchenreichem Plasma, das in der Chirurgie aus dem eigenen Blut des Patienten gewonnen wird, sind in medizinischen, Fach- und Wissenschaftsjournalen dokumentiert. Ein bekanntes Verfahren für die Präparation von Plättchen aus Vollblut ist in dem technischen Handbuch der American Association of Blood Banks, 12. Auflage, 1996, auf den Seiten 700–701, Verfahren 9.11, beschrieben. Ein System, das dieses Verfahren verwendet, sammelt das Vollblut des Patienten in eine Sammeleinheit mit zwei integral miteinander angebrachten Transferbehältnissen. Das Blut wird in den Sammelbehältnissen gesammelt, die anderen beiden Transferbehälter werden kollabiert und die beiden Transferbehälter mit dem Sammelcontainer werden in einer Zentrifuge einem „soft spin" ausgesetzt, was das Plasma auf die Oberseite der Sammeleinheit bringt, wobei die roten Zellen am Boden übrig bleiben. Im nächsten Schritt wird das Sammelbehältnis, das das Blut enthält, in einem Plasmaextraktor ausgequetscht, um das plättchenreiche Plasma durch eine Verbindungsröhre hindurch in einen der Transferbehälter zu bewegen. Ein Bruchteil, der rote Zellen umfasst, bleibt in dem Sammelbehälter zurück, der dann entfernt wird. Als nächstes werden die beiden Transferbehältnisse, wobei das erste leer ist und das zweite das Plasma enthält, einem „heavy spin" in einer Zentrifuge ausgesetzt, um die Plättchen an dem „Boden" des zweiten Transferbehältnisses zu konzentrieren, was einen plättchenarmen Bruchteil des Plasmas (PPP) über dem Plättchenkonzentrat (PC) in dem zweiten Transferbehälter zurücklässt. Der folgende Schritt quetscht den zweiten Transferbehälter zusammen, um das PPP in den ersten Transferbehälter herauszudrücken. Das Plättchenkonzentrat (PC) wird dann wiederum suspendiert und zur Verwendung eingesammelt. Dieses System verwendet einen Prozess, der sechs separate Schritte erfordert, umfassend zwei Zentrifugierschritte und zwei Trennschritte. Die Begriffe „light spin" und „heavy spin" sind in Tabelle 10.5-1 auf der Seite 716 des Technischen AABB Handbuches definiert.
US-Patent Nr. 4,447,220 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Trennung von Blutkomponenten, wobei ein Korb einer Zentrifuge zwei Kammern aufweist. Ein erster Blutbeutel, der mit Blutflüssigkeit gefüllt ist, wird in die erste Kammer eingebracht, und ein zweiter Blutbeutel zum Aufnehmen des Blutplasmas ist in der zweiten Kammer platziert. Mittels eines Zentrifugiervorganges wurden die unterschiedlichen Komponenten in der Blutflüssigkeit in dem ersten Blutbeutel in Erythrozyten, Leukozytenfilm (buffycoat) und Blutplasma separiert. Bevorzugt wird der erste Blutbeutel während des langsamer werdens der Zentrifuge durch ein Druckpolster zusammengedrückt, das neben dem Beutel angeordnet ist, und Blutplasma wird in den zweiten Blutbeutel übertragen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Aspekte der Erfindung sind in den Ansprüchen 1 und 8 definiert. Die abhängigen Ansprüche sind auf optionale und bevorzugte Merkmale gerichtet.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, ein einmal zu verwendendes System zur Herstellung von Plättchenkonzentraten (PC) bereitzustellen. Bevorzugt liegt das System in der Form eines Bausatzes vor umfassend wegwerfbare Komponenten, die steril in wegwerfbaren Verpackungen bereitgestellt werden, und hat alle Komponenten, die dazu benötigt werden, Blut von dem Patienten zu entnehmen, Blutkoagulation zu verhindern, die Probe in Plättchenkonzentrat zu verarbeiten und das Plättchenkonzentrat an einen Operationsplatz zu liefern. Es ist eine besondere Aufgabe der Erfindung, solch ein System bereitzustellen, das nützlich ist für medizinische und zahnmedizinische praktische Ärzte, umfassend, aber nicht beschränkt auf, Zahnärzte, Periodontisten und Kiefer- und Gesichtschirurgen.
Die Erfindung stellt ein Blutplättchensammelsystem mit einem Beutelsatz bereit, umfassend zwei Beutel, die durch eine Röhre verbunden sind, die einen eingebauten Probenort in dem zweiten Beutel umfasst. Bevorzugt weist der Beutelsatz eine schräge obere Oberflächengeometrie an beiden Beuteln für eine verbesserte und effizientere Zellentrennung und Sammlung auf. Dieser Beutelsatz kann mit einem Antikoagulierungsmittel vorbehandelt sein. Ein bevorzugter Größenbereich ist 50–100 ml, aber der Beutelsatz ist nicht beschränkt auf irgendeinen bestimmten Größenbereich.
Jeder Beutel kann aus zwei Abteilen bestehen, wobei das erste zur Sedimentation des zellulären Materials dient und das zweite als eine aufblasbare Vorrichtung zum Zwecke des Ausdrückens überstehender Flüssigkeit aus dem ersten Abteil.
Ein gabelförmiger Zentrifugenkorb ist beschrieben, der zwei Vertiefungen aufweist, in die jeweils einer der Zellenbeutel zusammen mit einer aufblasbaren Vorrichtung hereingebracht wird, und ein Mittel zum sukzessiven Aufblasen jeder aufblasbaren Vorrichtung, um jeden Expressionsschritt durchzuführen, folgend auf den soft spin und den heavy spin, wodurch der Schritt des Entnehmens des Beutelsatzes aus dem Korb nach jedem spin eliminiert wird. Mittel können vorgesehen sein, um die überstehende Flüssigkeit von der Innenseite des Korbes aus herauszudrücken, wodurch die Notwendigkeit, den Beutelsatz nach dem heavy spin aus dem Korb zu entnehmen, eliminiert wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
Die Erfindung ist detaillierter unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben.
1 zeigt einen Satz zweier Beutel, die in dem Blutplättchensammelsystem der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
2 zeigt den Beutelsatz in einem gegabelten Zentrifugenkorb mit jeweiligen danebenliegenden aufblasbaren dritten und vierten Beuteln.
3 zeigt den dritten Beutel, der aufgeblasen ist.
4 zeigt den vierten Beutel, der aufgeblasen ist.
5a, b und c zeigen einen Zweikammerbeutel.
5a ist eine schematische Seitenansicht des Zweikammerbeutels.
5b ist eine Schnittansicht von der Kante aus des Beutels der 5a.
5c ist eine Draufsicht auf eine Querschnittsansicht, die die Röhren zeigt, die den Zugang zu dem Beutel der 5a bereitstellen.
6 ist eine Draufsicht auf einen einzelnen Satz zweier Beutel.
7 zeigt den Beutelsatz der 6, der zusammengesetzt ist mit einer Stützungsabdeckung für den Zentrifugenkorb.
8 ist eine isomere Ansicht eines Zentrifugenkorbs.
BESCHREIBUNG DER EXEMPLARISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
1–4 verdeutlichen die Prinzipien, mittels derer die Beutel, die in dem Blutplättchensammelsystem der Erfindung verwendet werden, betrieben werden. 5–8 illustrieren ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel.
In 1 kann ein Standardnadelsatz (nicht gezeigt), über die Zugangsröhre 10 mit einem ersten Beutel 12 gekoppelt werden, der über die Transferröhre 14 mit einem zweiten Beutel 16 verbunden ist. Ein Probenort ist an einer Zugangsröhre 18, die an dem zweiten Beutel befestigt ist, vorgesehen. Die obere Wand 13, 15 jedes Beutels kann zur effizienteren Zellentrennung und Sammlung wie gezeigt geneigt sein. Die Prinzipien, nach denen die Erfindung betrieben wird, sind schematisch in 2–4 gezeigt.
In 2 ist der Beutelsatz 12, 14 in einem gabelförmigen Zentrifugenkorb 20 gezeigt, der zwei Vertiefungen 24, 26 aufweist, die durch eine Trennwand 21 voneinander getrennt sind. Jeder Zellenbeutel 12, 16 ist in einer der jeweiligen Vertiefungen 24, 26 zusammen mit jeweils einem dritten oder vierten aufblasbaren Beutel 22, 28 angeordnet, der nicht mit der Innenseite des damit verbundenen Zellbeutels verbunden ist. Die Transferröhre 14 verbindet das Innere der beiden Zellbeutel 12, 16. Jeder aufblasbare Beutel hat jeweils eine Zugangsröhre 22', 28'. Jede der Zugangsröhren 10, 18, 22' und 28' kann mit einem Ventil 30 ausgerüstet sein, um einen Zugang zum Inneren des jeweiligen Beutels zu steuern. Wie gezeigt kann die Transferröhre 14 ebenso mit einem Ventil 30 versehen sein, um die Zellbeutel während des Zentrifugierens voneinander zu isolieren. Der vierte aufblasbare Beutel 28 ist kürzer als sein benachbarter Zellenbeutel 16, so dass ein gewünschtes Volumen (zum Beispiel ungefähr 5 ml) von Plasmakonzentrat in dem Beutel 16 übrig bleibt, wenn der Beutel 28 mit einem gewünschten Druck aufgeblasen wird.
Bei der Verwendung wird der erste Beutel 12 mit der Blutprobe des Patienten zur Präparation des soft spin beladen. Die aufblasbaren Beutel 22 und 28 sind nicht aufgeblasen. Die Inhalte des Korbes 20 werden dann wie oben beschrieben einem soft spin ausgesetzt. Nach dem soft spin, wie in 3 gezeigt, wird eine Pumpe (nicht gezeigt) oder eine andere Luftquelle über die Zugangsröhre 22' mit dem dritten Beutel 22 verbunden und der dritte Beutel wird aufgeblasen, wobei er den ersten Beutel 12 zusammendrückt und den Bruchteil des Plasmas über die Transferröhre 14 in den zweiten Beutel 16 hereintreibt, wodurch der Bruchteil der roten Zellen in dem ersten Beutel zurückbleibt. Die Inhalte des Korbes 20 werden dann wie oben beschrieben einem heavy spin ausgesetzt. Der dritte Beutel kann während des Zentrifugierens des Korbes und seiner Inhalte aufgeblasen bleiben. Nachfolgend auf den heavy spin sind die Inhalte des zweiten Beutels 16 ein Pellet aus Plättchenkonzentrat 29 (siehe 4) am Boden des Beutels und dem plättchenarmen Plasma über dem Plättchenkonzentrat. Eine Pumpe (nicht gezeigt) oder eine andere Luftquelle kann an der Zugangsröhre 28' des kleineren vierten Beutels 28 angebracht werden und dieser Beutel wird aufgeblasen und plättchenarmes Plasma kann über die Transferröhre 14 in den ersten Beutel 12 gepresst werden, wie in 4 gezeigt. Das Auspressen wird fortgesetzt, bis das plättchenarme Plasma über dem Plättchenkonzentrat in den ersten Beutel 12 ausgedrückt ist, wodurch das plättchenreiche Plasma in dem zweiten Beutel 16 zurückbleibt. Mit dieser Anordnung der Erfindung wird der Bruchteil des Plättchenkonzentrats in den zweiten Beutel 16 hereingebracht, ohne der Notwendigkeit, die Beutel während des Verfahrens aus dem Zentrifugenkorb herauszunehmen. Weiterhin kann, gemäß der Erfindung, das Plättchenkonzentrat aus dem zweiten Beutel 16 über die Probenseitenröhre 18 unter Verwendung einer bekannten Extraktionsspritze entfernt werden.
5a, 5b und 5c zeigen einen Zweikammerbeutel 40, der eine Sammelkammer 42 und eine Expressionskammer 44 in einer einzelnen Struktur kombiniert. Dieser Beutel 40 korrespondiert zu den Beuteln 16 und 28 in den 2–4. In der Ansicht von der Kante aus, die in 5b gezeigt ist, werden drei Lagen 52, 54 und 56 an ihren Umfängen mit einer Schweißnaht 46 verbunden (siehe 5a). Typischerweise werden die Lagen aus einem flexiblen Plastik sein. Die äußeren Lagen 52 und 56 sind aus Gründen der Klarheit expandiert gezeigt. Zusätzlich zur Verwendung der Sammelkammer 42 zum Sammeln der Plättchen (zum Beispiel Beutel 16 in 1) verbindet eine zweite Schweißnaht 48 die mittlere Lage 54 mit der Expressionskammerlage 56, um die Expressionskammer zu verkürzen, um ein gewünschtes Volumen des Plättchenkonzentrats mit dem PC zu isolieren, das durch die Erfindung hergestellt wird. 5b zeigt den Effekt des Aufblasens der Expressionskammer 44. Es gibt eine ähnliche Zweikammerstruktur 70 (siehe 6) ohne die zweite Schweißnaht 48, dem Äquivalent des ersten Beutels 12 und seiner damit verbundenen Expressionsvorrichtung 22, wie sie in 2–4 gezeigt ist.
Wie in 5a gezeigt sind Stutzen 58, 64 und 68 in dieser integrierten Struktur 40 vorgesehen, um einen Zugang zu den Kammern 42 und 44 bereitzustellen (5b). Der erste Stutzen 58 ist zwischen den Lagen 54 und 56 abgedichtet, die die Expressionskavität 44 definieren, und stellt einen Zugang korrespondierend zu der Zugangsröhre 28' bereit, die in den aufblasbaren Beutel 28 in 2 hereinführt. Der zweite Stutzen 54 ist zwischen den Lagen 52 und 54 abgedichtet, welche die Plättchensammelkammer 42 definieren, und stellt einen Zugang für eine Transferröhre (zum Beispiel Röhre 14 in 1) bereit. Der dritte Stutzen 68 ist ebenso in der Sammelkammer vorgesehen und stellt einen Zugang korrespondierend zu der Röhre auf der Probenseite 18 in 1 bereit. Eine Draufsicht, 5c, zeigt weiterhin die Stutzen 58, 64 und 68, die Zugang zu der Expressionskavität 44 und der Sammelkammer 42 der 5b bereitstellen.
6 zeigt ein Paar Zweikammerstrukturen 40, 70, die durch eine optionale Brücke 80 zwischen ihren jeweiligen Enden verbunden sind, die mit Stutzen (58, 64 und 68 für die Struktur 40 und 58', 64' und 68' für die Struktur 70) versehen sind, um den Beutelsatz 85 auszubilden. Die Brücke kann gleichfalls fortgelassen werden. Wie gezeigt, umfasst die Struktur 40 eine Plättchensammelkammer 42 (5b) korrespondierend zum Beutel 16 in den 2–4 (nach oben zeigend) und eine Expressionskavität 44 (5b) korrespondierend zum Beutel 28 in den 2–4 (nach unten zeigend). Die Struktur 70 umfasst eine Sammelkammer korrespondierend zum Beutel 12 in den 2–4 (nach oben zeigend) und eine Expressionskavität (nach unten zeigend) korrespondierend zum Beutel 22 in den 2–4. Die Stutzen 58, 64 und 68, die in 5 gezeigt sind, sind in 6 mit den korrespondierenden Stutzen 58', 64' und 68' gezeigt, die mit der Struktur 70 verbunden sind. Zur Verwendung wird dieser Beutelsatz in den gabelförmigen Korb 20 (2–4) eingesetzt, wobei die Struktur 70 mit dem Zellenbeutel 12 in dem Schacht 24 korrespondiert und die Struktur 40 mit dem Zellenbeutel 16 in dem Schacht 26 korrespondiert. Die optionale Brücke 80 kann flexibel oder starr sein, aber in jedem Fall wird sie die Trennwand 21 (2–4) mit den Paaren der Beutel auf der gewünschten Seite des Zentrifugenkorbs kontaktieren. Wie gezeigt ist die Brücke flexibel und kann ein Teil der Zweikammerstrukturen sein. Alternativ könnte die Brücke ein relativ starres Plastik sein, das in einer U-Form geformt ist, um über die Trennwand 21 hinweg zu passen.
Die Installation des Beutelsatzes 85 in einer Stützabdeckung 89, bereit zum Einsetzen in einen gabelförmigen Korb (20 in 2–4 und 90 in 8) ist in den 7–8 gezeigt. In der 7 sind die zusammengesetzten Beutel gezeigt, so wie sie gesehen werden würden, wenn 40 und 70 der 6 in der Mitte gefaltet wären und von der Seite der 6 aus betrachtet werden würde. Die größere Zweikammerstruktur 70 liegt auf der rechten Seite der Zeichnung und die kleinere Zweikammerstruktur 40, die verwendet wird, um das PC Produkt zu sammeln, liegt auf der linken Seite der 7. Die Stutzen, die zum Zugang zu den Beuteln, die das Blut oder die Blutprodukte beinhalten, vorgesehen sind, können mit Ventilen 84, 88 ausgerüstet sein. Diese Ventile haben eine hinreichend große Masse um ein Rückhalten gegen das sich Hereinbewegen in die Vertiefungen 24, 26 (siehe 2–4) unter der Zentrifugalkraft bereit zu stellen und die Stützabdeckung 89 ist vorgesehen, um sie zu halten und sie gegen eine solche Bewegung zurückzuhalten und um das Herstellen und Brechen von Verbindungen mit den Ventilen zu vereinfachen.
Die Stützabdeckung 89 ist in 8 ohne die beiden Kammerstrukturen 40 und 70 der 7 gezeigt. In 8 kann gesehen werden, dass die Stützabdeckung 89 dazu gedacht ist, auf dem Zentrifugenkorb 90 aufzusitzen. Die beiden Kammerstrukturen 40 und 70 werden in die beiden Seiten des Zentrifugenkorbes eingesetzt, wo sie gemäß dem Verfahren verwendet werden, das in Verbindung mit den 2–4 beschrieben ist. Der Zentrifugenkorb wird typischerweise aus einem Plastik hergestellt sein, das klar oder durchscheinend ist, um die Beobachtung des Verarbeitens des Blutes in seine Komponenten, wie oben beschrieben, zu vereinfachen.

Claims

Blutplättchensammelsystem umfassend (a) einen Zentrifugenkorb (20) zur Aufnahme zweier Paare von Beuteln, wobei der Zentrifugenkorb (20) eine interne Wand (21) zur Trennung der Paare von den Beuteln aufweist, (b) ein erstes Paar Beutel (12, 16) zur Trennung von Vollblut in die Komponenten plättchenarmes Plasma, rote Zellen und Plättchenkonzentrat, wobei die Beutel (12, 16) an der Oberseite mit einer hohlen Röhre (14), die in Kommunikation mit der Innenseite der Beutel steht, verbunden sind, wodurch ein Transfer der Konzentrate eines Beutels in den zweiten Beutel ermöglicht wird, wobei die Beutel (12, 16) dazu ausgebildet sind, auf jeder Seite der Innenwand (21) in den Zentrifugenkorb (20) hereinzupassen, (c) ein zweites Paar Beutel (22, 28) zum Komprimieren des ersten Paars Beutel (12, 16) aus (b), wobei jeder des zweiten Paares der aufblasbaren Beutel (22, 28) dazu ausgebildet ist, in den Zentrifugenkorb (20) neben einen der Beutel (12, 16) aus (b) zu passen.
Blutplättchensammelsystem gemäß Anspruch 1, wobei zumindest einer des ersten Paars Beutel (12, 16) aus (b) und einer des zweiten Paars aufblasbare Beutel (22, 28) aus (c) eine integrierte Struktur (40) sind, wobei jede dieser Strukturen ein erstes inneres Volumen (42) zum Aufnehmen von Vollblut und der Komponenten aus (b) und ein zweites Innenvolumen (44) zum Aufnehmen von Luft unter Druck und zum Expandieren, um das erste Innenvolumen (42) zu komprimieren, aufweist.
Blutplättchensammelsystem gemäß Anspruch 2, wobei die integrierte Struktur (40) drei Bahnen (52, 54, 56) umfasst, die mit einer Schweißnaht (46) an ihrem Umfang verbunden sind.
Blutplättchensammelsystem gemäß Anspruch 3, wobei die integrierte Struktur (40) Stutzen (64, 58, 68) aufweist, um einen Zugang zum Inneren der Innenvolumina (42, 44) bereitzustellen.
Blutplättchensammelsystem gemäß Anspruch 4, wobei eine der integrierten Strukturen (40) durch eine Brücke (80) mit einer zweiten integrierten Struktur (70) verbunden ist.
Blutplättchensammelsystem gemäß Anspruch 5, wobei eine der integrierten Strukturen (40) eine Schweißnaht (48) aufweist, die eine der Bahnen (56) mit einer mittleren Bahn (54) verbindet, um das Innenvolumen zur Aufnahme von Luft unter Druck zu verkleinern.
Blutplättchensammelsystem gemäß Anspruch 4, wobei zumindest eine der integrierten Strukturen (40) eine abfallende Oberkante (13, 15) aufweist, um eine effiziente Sammlung und Trennung von Blutkomponenten bereitzustellen.
Verfahren zum Sammeln von Blutplättchen umfassend (a) Einbringen von Vollblut in einen ersten expandierbaren Beutel (12), wobei der expandierbare Beutel (12) mit einem zweiten expandierbaren Beutel (16) durch eine hohle Röhre (14) verbunden ist, die mit dem Inneren eines jeden der ersten und zweiten expandierbaren Beutels (12, 16) kommuniziert, (b) Anordnen der ersten und zweiten expandierbaren Beutel (12, 16) in einen Zentrifugenkorb (20), der eine innere Wand (21) hat, wobei die ersten und zweiten expandierbaren Beutel (12, 16) auf gegenüberliegenden Seiten der Innenwand (21) angeordnet sind, (c) Zentrifugieren des Korbes (20), um das Vollblut des ersten Beutels (12) in rote Zellen konzentriert am Boden des ersten Beutels (12) und plättchenreiches Plasma, das an der Oberseite des ersten Beutels (12) konzentriert ist, zu trennen, (d) Aufblasen eines ersten aufblasbaren Beutels (22), der neben dem ersten aufblasbaren Beutel in dem Zentrifugenkorb (20) angeordnet ist, um plättchenreiches Plasma in den zweiten expandierbaren Beutel (16) herauszudrücken, (e) Zentrifugieren des Korbes (12), um das plättchenreiche Plasma in dem zweiten expandierbaren Beutel (16) in plättchenarmes Plasma und Plättchenkonzentrat (29) zu trennen, (f) Aufblasen eines zweiten aufblasbaren Beutels (28), der neben dem zweiten expandierbaren Beutel (16) in dem Zentrifugenkorb (20) angeordnet ist, um plättchenarmes Plasma in den ersten expandierbaren Beutel (12) herauszupressen, (g) Entnehmen des Plättchenkonzentrats (29) aus dem zweiten expandierbaren Beutel (16) durch eine Probenröhre, die einen Einlass am Boden des Beutels hat.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei der erste expandierbare Beutel (12) und der erste aufblasbare Beutel (22) eine integrierte Struktur (40) sind und der zweite expandierbare Beutel (16) und der zweite aufblasbare Beutel (28) eine integrierte Struktur (70) sind.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die integrierte Struktur (40) drei Bahnen (52, 54, 56) umfasst, die durch eine Schweißnaht (46) an ihrem Umfang verbunden sind.